Zejula 100 mg trde kapsule

Zdravilo Zejula je indicirano:

• kot monoterapija za vzdrževalno zdravljenje odraslih bolnic z napredovalim (stadij III in IV po FIGO) visokostopenjskim epitelijskim rakom jajčnikov, rakom jajcevodov ali primarnim peritonealnim rakom, ki so v (popolnem ali delnem) odzivu po dokončanju prve linije kemoterapije na osnovi platine.

• kot monoterapija za vzdrževalno zdravljenje odraslih bolnic z relapsom na platino občutljivega seroznega epitelijskega raka jajčnika, raka jajcevoda ali primarnega peritonealnega raka visoke stopnje, ki se (popolno ali delno) odzivajo na kemoterapijo na osnovi platine.

Zdravljenje z zdravilom Zejula mora začeti in nadzorovati zdravnik, ki je izkušen v uporabi zdravil

proti raku.

Odmerjanje

Prva linija vzdrževalnega zdravljenja raka jajčnikov

Priporočeni začetni odmerek zdravila Zejula je 200 mg (dve 100-miligramski kapsuli) enkrat na dan. Toda za bolnice, ki tehtajo ≥ 77 kg in imajo izhodiščno število trombocitov ≥ 150.000/µl, je priporočeni začetni odmerek zdravila Zejula 300 mg (tri 100-miligramske kapsule) enkrat na dan (glejte poglavji 4.4 in 4.8).

Vzdrževalno zdravljenje ponovitve raka jajčnikov

Odmerek so tri 100 mg trde kapsule enkrat dnevno, kar ustreza skupnemu dnevnemu odmerku

300 mg.

Bolnice je treba spodbujati, da svoj odmerek vzamejo vsak dan ob približno istem času. Jemanje zdravila pred spanjem lahko pomaga obvladati navzeo.

Z zdravljenjem je priporočljivo nadaljevati do napredovanja bolezni ali toksičnosti.

Izpuščeni odmerek

Če bolnica izpusti odmerek, naj vzame svoj naslednji odmerek ob naslednjem času skladno z načrtom

jemanja zdravila.

Prilagajanje odmerka zaradi neželenih učinkov

Priporočene prilagoditve odmerka zaradi neželenih učinkov so navedene v preglednicah 1, 2 in 3.

Na splošno je priporočljivo, da se najprej prekine zdravljenje (vendar ne za več kot 28 dni), da lahko bolnica okreva po neželenem učinku, nato pa se zdravljenje ponovno začne z enakim odmerkom. Če se neželeni učinek ponovi, je priporočljivo uporabo zdravila prekiniti in ga nato znova začeti uporabljati v nižjem odmerku. Če je neželeni učinek prisoten tudi po 28-dnevni prekinitvi zdravljenja, je priporočljivo zdravljenje z zdravilom Zejula ukiniti. Če neželenih učinkov ni mogoče obvladati z opisano strategijo prekinitev odmerjanja in zmanjševanja odmerka, je priporočljivo zdravljenje z zdravilom Zejula ukiniti.

Preglednica 1: Priporočene prilagoditve odmerka zaradi neželenih učinkov

aČe je potrebno nadaljnje zmanjšanje odmerka pod 100 mg/dan, prenehajte uporabljati zdravilo Zejula.

Preglednica 2: Prilagajanje odmerka zaradi nehematoloških neželenih učinkov

• Prekinite zdravljenje z zdravilom Zejula za največ 28 dni oziroma do izzvenenja neželenega učinka.

• Ponovno začnite zdravljenje z zdravilom Zejula z nižjo ravnjo odmerka v skladu s preglednico

• Prekinite zdravljenje z zdravilom Zejula za največ 28 dni oziroma do izzvenenja neželenega učinka.

• Ponovno začnite zdravljenje z zdravilom Zejula z nižjo ravnjo odmerka ali zdravilo prenehajte uporabljati v skladu s

CTCAE = Terminološko poenoteni kriteriji za neželene učinke (Common Terminology Criteria for Adverse Events)

Preglednica 3: Prilagajanje odmerka zaradi hematoloških neželenih učinkov

• Pri bolnicah s številom trombocitov ≤ 10.000/μl je treba razmisliti o transfuziji trombocitov. Če so prisotni drugi dejavniki tveganja za krvavitev, kot je sočasno dajanje antikoagulacijskih ali antiagregacijskih zdravil, razmislite o prekinitvi dajanja teh zdravil in/ali transfuziji višjega števila trombocitov.

• Ponovno začnite zdravljenje z zdravilom Zejula z zmanjšanim odmerkom v skladu s preglednico 1.

• Prekinite zdravljenje z zdravilom Zejula za največ 28 dni in tedensko spremljajte število krvnih celic, dokler se število trombocitov ne povrne

• Ponovno začnite zdravljenje z zdravilom Zejula z enakim ali zmanjšanim odmerkom, v skladu s preglednico 1 na osnovi klinične presoje.

• Če je število trombocitov kadar koli < 75.000/μl, ponovno začnite zdravljenje z zmanjšanim odmerkom v

• Prekinite zdravljenje z zdravilom Zejula za največ 28 dni in tedensko spremljajte število krvnih celic, dokler se število trombocitov ne povrne

• Ponovno začnite zdravljenje z zdravilom Zejula z zmanjšanim odmerkom v skladu s preglednico 1.

• Ukinite zdravljenje z zdravilom Zejula, če se število

• Prekinite zdravljenje z zdravilom Zejula za največ

• Ponovno začnite zdravljenje z zdravilom Zejula z zmanjšanim odmerkom v skladu s preglednico 1.

• Ukinite zdravljenje z zdravilom Zejula, če se število nevtrofilcev in/ali raven hemoglobina ne povrne na sprejemljivo raven v 28-dnevnem obdobju prekinitve odmerjanja ali če je odmerek, ki ga prejema bolnica, že

• Trajno ukinite zdravljenje z zdravilom Zejula.

Bolnice z majhno telesno maso v vzdrževalnem zdravljenju ponovitve raka jajčnikov

Približno 25 % bolnic v študiji NOVA je tehtalo manj kot 58 kg in približno 25 % bolnic je tehtalo več

kot 77 kg. Pojavnost neželenih učinkov zdravila stopnje 3 ali 4 je bila višja pri bolnicah z majhno telesno maso (78 %) kot pri bolnicah z veliko telesno maso (53 %). Samo 13 % bolnic z majhno telesno maso je po 3. ciklu še vedno prejemalo odmerek 300 mg. Pri bolnicah, ki tehtajo manj kot 58 kg, lahko razmislite o začetnem odmerku 200 mg.

Starejše bolnice

Prilagoditev odmerka pri starejših bolnicah ni potrebna (≥ 65 let). Podatki za bolnice, starejše od

75 let, so omejeni.

Okvara ledvic

Pri bolnicah z blago do zmerno okvaro ledvic prilagoditev odmerka ni potrebna. Podatkov za bolnice s hudo okvaro ledvic ali končno ledvično odpovedjo, ki prejemajo hemodializo, ni; pri teh bolnicah zdravilo uporabljajte previdno (glejte poglavje 5.2).

Okvara jeter

Pri bolnicah z blago okvaro jeter (bodisi aspartat-aminotransferaza (AST) > zgornje meje normalnih vrednosti [ZMN] in celokupni bilirubin (CB) ≤ ZMN bodisi CB > 1,0- do 1,5-kratnik ZNM ne glede na vrednost AST) prilagoditev odmerka ni potrebna. Za bolnice z zmerno okvaro jeter (CB > 1,5- do 3-kratnik ZMN ne glede na vrednost AST ) je priporočeni začetni odmerek zdravila Zejula 200 mg enkrat na dan. Podatkov za bolnice s hudo okvaro jeter ni (CB > 3-kratnik ZMN ne glede na AST); pri teh bolnicah zdravilo uporabljajte previdno (glejte poglavji 4.4 in 5.2).

Bolnice z oceno zmogljivosti 2 do 4 po ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group)

Kliničnih podatkov za bolnice z oceno zmogljivosti 2 do 4 po ECOG ni na voljo.

Pediatrična populacija

Varnost in učinkovitost zdravila Zejula pri otrocih in mladostnikih, mlajših od 18 let, nista bili dokazani. Izven odobrenih indikacij so zdravilo Zejula v kombinaciji z dostarlimabom preučevali pri otrocih, starih 5 do manj kot 18 let, z rekurentnimi ali refraktarnimi solidnimi tumorji, vključno z osteosarkomom, vendar pa so podatki študije omejeni in rezultati študije niso omogočali sklepa, da koristi take uporabe pretehtajo tveganja. Trenutni razpoložljivi podatki so opisani v poglavjih 5.1 in 5.2.

Način uporabe

Zdravilo Zejula je za peroralno uporabo. Kapsule je treba pogoltniti cele z vodo. Kapsul se ne sme žvečiti ali zdrobiti.

Kapsule Zejula je mogoče jemati s hrano ali brez nje (glejte poglavje 5.2).

Preobčutljivost na učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1. Dojenje (glejte poglavje 4.6).

Hematološki neželeni učinki

Pri bolnicah, zdravljenih z zdravilom Zejula, so poročali o hematoloških neželenih učinkih (trombocitopeniji, anemiji, nevtropeniji) (glejte poglavje 4.8). Bolnice z manjšo telesno maso ali nižjim izhodiščnim številom trombocitov imajo lahko večje tveganje za trombocitopenijo stopnje 3+ (glejte poglavje 4.2).

Za spremljanje klinično pomembnih sprememb katerega koli hematološkega parametra med

zdravljenjem je priporočljivo vsakotedensko preverjanje celotne krvne slike v prvem mesecu, čemur

sledi vsakomesečno spremljanje naslednjih 10 mesecev, za tem pa periodično spremljanje (glejte

poglavje 4.2).

Če se pri bolnici razvije huda dolgotrajna hematološka toksičnost vključno s pancitopenijo, ki ne izzveni v 28 dneh po prekinitvi zdravljenja, je treba zdravljenje z zdravilom Zejula ukiniti.

Zaradi tveganja za trombocitopenijo je potrebna previdnost pri uporabi antikoagulantov in zdravil, za

katera je znano, da zmanjšujejo število trombocitov (glejte poglavje 4.8).

Mielodisplastični sindrom/akutna mieloična levkemija

Pri bolnicah, ki so zdravilo Zejula prejemale kot monoterapijo ali v kombiniranem zdravljenju, so v kliničnih preskušanjih in po prihodu zdravila na trg opazili primere mielodisplastičnega sindroma/akutne mieloične levkemije (MDS/AML), vključno s primeri s smrtnim izidom (glejte poglavje 4.8).

V kliničnih študijah je zdravljenje z zdravilom Zejula, preden so bolnice razvile MDS/AML, trajalo od 0,5 meseca do > 4,9 let. Primeri so bili značilni za sekundarna, z zdravljenjem proti raku povezana MDS/AML. Vse bolnice so prejele režime kemoterapije na osnovi platine in mnoge so prejele tudi druga zdravila, ki poškodujejo DNA, in radioterapijo. Nekatere bolnice so imele anamnezo supresije kostnega mozga. V preskušanju NOVA je bila incidenca MDS/AML višja v kohorti gBRCAmut (7,4

%), kot v kohorti ne-gBRCAmut (1,7 %).

Pri sumu na MDS/AML ali dolgotrajno hematološko toksičnost je treba bolnico napotiti k hematologu za nadaljnjo oceno. Če se MDS/AML potrdi, je treba zdravljenje z zdravilom Zejula prekiniti in bolnico ustrezno zdraviti.

Hipertenzija, vključno s hipertenzivno krizo

Pri uporabi zdravila Zejula so poročali o hipertenziji, vključno s hipertenzivno krizo (glejte poglavje 4.8).

Pred začetkom zdravljenja z zdravilom Zejula je treba ustrezno obvladati obstoječo hipertenzijo. Med zdravljenjem z zdravilom Zejula je treba prva dva meseca krvni tlak spremljati vsaj enkrat tedensko, nato enkrat mesečno prvo leto in nato periodično. Za ustrezne bolnice pride v poštev spremljanje krvnega tlaka doma; takšnim bolnicam je treba naročiti, da se morajo posvetovati z zdravnikom, če se jim krvni tlak zviša.

Hipertenzijo je treba medicinsko obvladati z zdravili proti hipertenziji in po potrebi tudi prilagoditvijo odmerka zdravila Zejula (glejte poglavje 4.2). V kliničnem programu so meritve krvnega tlaka izvajali

1. dan vsakega 28-dnevnega cikla, dokler je bila bolnica zdravljena z zdravilom Zejula. V večini primerov je bila hipertenzija zadostno obvladana s standardnim zdravljenjem proti hipertenziji ob zmanjšanju odmerka ali brez zmanjšanja odmerka zdravila Zejula (glejte poglavje 4.2). Če nastopi hipertenzivna kriza ali pa medicinsko pomembne hipertenzije ni mogoče zadostno obvladati z zdravljenjem proti hipertenziji, je treba zdravljenje z zdravilom Zejula ukiniti.

Sindrom posteriorne reverzibilne encefalopatije (PRES)

Pri bolnicah, ki so prejemale zdravilo Zejula, so poročali o primerih PRES (glejte poglavje 4.8). PRES je redka, reverzibilna nevrološka motnja, ki se lahko pokaže s hitro razvijajočimi se simptomi, vključno s konvulzijami, glavobolom, spremenjenim duševnim stanjem, motnjami vida ali kortikalno slepoto, s spremljajočim visokim krvnim tlakom ali brez njega. Za postavitev diagnoze PRES je potrebno slikanje možganov, po možnosti magnetnoresonančno slikanje (MR).

V primeru PRES je priporočljivo prenehanje uporabe zdravila Zejula in zdravljenje specifičnih simptomov, vključno z visokim krvnim tlakom. Varnost ponovne uvedbe zdravila Zejula pri bolnicah, ki so imele PRES, ni znana.

Nosečnost/kontracepcija

Zdravila Zejula ne smete uporabljati pri nosečnicah ali ženskah v rodni dobi, ki med zdravljenjem in še 6 mesecev po prejemu zadnjega odmerka zdravila Zejula niso pripravljene uporabljati visoko učinkovite kontracepcije (glejte poglavje 4.6). Pred zdravljenjem je treba pri vseh ženskah v rodni dobi narediti test nosečnosti.

Okvara jeter

Na podlagi podatkov o bolnicah z zmerno okvaro jeter bi lahko bile bolnice s hudo okvaro jeter bolj izpostavljene niraparibu, zato jih je treba skrbno spremljati (glejte poglavji 4.2 in 5.2).

Laktoza

Trde kapsule zdravila Zejula vsebujejo laktozo monohidrat. Bolnice z redko dedno intoleranco za galaktozo, odsotnostjo encima laktaze ali malabsorpcijo glukoze/galaktoze ne smejo jemati tega zdravila.

Tartrazin (E 102)

To zdravilo vsebuje tartrazin (E 102), ki lahko povzroči alergijske reakcije.

Farmakodinamično medsebojno delovanje

Kombinacije nirapariba s cepivi ali imunosupresivi niso proučili.

Podatki o niraparibu v kombinaciji s citotoksičnimi zdravili so omejeni. Zato je pri uporabi nirapariba v kombinaciji s cepivi, imunosupresivi ali drugimi citotoksičnimi zdravili potrebna previdnost.

Farmakokinetično medsebojno delovanje

Z niraparibom ni bilo izvedenih kliničnih študij o medsebojnem delovanju zdravil.

Učinek nirapariba na druga zdravila

Spodbujanje CYP1A2

In vitro niraparib inducira CYP1A2.. Zato je priporočljiva previdnost pri kombiniranju nirapariba z učinkovinami, katerih presnova je odvisna od CYP1A2, zlasti tistimi, ki imajo ozek terapevtski razpon (npr. klozapin, teofilin in ropinirol).

Zaviranje izločevalnih prenašalcev [P-glycoprotein (P-gp), protein odpornosti na raka dojke (BCRP -

Breast Cancer Resistance Protein) in MATE1/2K]

In vitro je niraparib zaviralec P-gp. Ker kliničnih podatkov ni na voljo, ni mogoče izključiti, da lahko niraparib poveča sistemsko izpostavljenost drugih zdravil, ki se prenašajo s P-gp in ki so občutljiva na intestinalno zaviranje P-gp (npr. dabigatran eteksilat).

In vitro je niraparib zaviralec BCRP. Klinično pomembnih interakcij s substrati BCRP ni mogoče izključiti. Zato je priporočljiva previdnost pri kombiniranju nirapariba s substrati BCRP (npr. irinotekan, rosuvastatin, simvastatin, atorvastatin in metotreksat) zaradi tveganja za povečano sistemsko izpostavljenost.

Niraparib je zaviralec MATE1 in -2K in vitro. Plazemske koncentracije metformina se lahko povečajo pri sočasni uporabi z niraparibom. Pri bolnikih, ki prejemajo metformin, je priporočljivo skrbno spremljanje glikemije ob začetku ali prekinitvi jemanja nirapariba. Morda bo potrebna prilagoditev odmerka metformina.

Ženske v rodni dobi/Kontracepcija pri ženskah

Ženske v rodni dobi med zdravljenjem ne smejo zanositi in ob začetku zdravljenja ne smejo biti noseče. Pred zdravljenjem je treba pri vseh ženskah v rodni dobi narediti test nosečnosti.

Ženske v rodni dobi morajo med zdravljenjem in še 6 mesecev po prejemu zadnjega odmerka zdravila Zejula uporabljati visoko učinkovito kontracepcijo.

Nosečnost

Podatkov o uporabi nirapariba pri nosečnicah ni oziroma so omejeni. Študije vpliva na sposobnost razmnoževanja in razvoj na živalih niso bile izvedene. Vendar bi lahko niraparib pri dajanju nosečnicam zaradi svojega mehanizma delovanja imel škodljiv učinek na zarodek ali plod, vključno s smrtjo zarodka in teratogenimi učinki.

Zdravila Zejula ne smete uporabljati pri nosečnicah.

Dojenje

Ni znano, ali se niraparib ali njegovi presnovki izločajo v materino mleko.

Dojenje je kontraindicirano med dajanjem zdravila Zejula in še 1 mesec po prejemu zadnjega odmerka (glejte poglavje 4.3).

Plodnost

Kliničnih podatkov o plodnosti ni. Pri podganah in psih so opazili reverzibilno zmanjšanje

spermatogeneze (glejte poglavje 5.3).

Zdravilo Zejula ima zmeren vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev. Pri bolnicah, ki jemljejo zdravilo Zejula, se lahko pojavijo astenija, utrujenost, omotičnost ali težave s koncentracijo. Bolnice, ki imajo te simptome, morajo biti pri vožnji ali upravljanju strojev previdne.

Povzetek varnostnega profila

Neželeni učinki vseh stopenj, ki so se pojavili pri ≥ 10 % od 851 bolnic, ki so prejemale monoterapijo z zdravilom Zejula, v združenih podatkih preskušanj PRIMA (začetni odmerek 200 mg ali 300 mg) in NOVA so bili: navzea, anemija, trombocitopenija, utrujenost, zaprtje, bruhanje, glavobol, nespečnost, zmanjšano število trombocitov, nevtropenija, bolečina v trebuhu, zmanjšan apetit, driska, dispneja, hipertenzija, astenija, omotica, zmanjšano število nevtrofilcev, kašelj, artralgija, bolečine v hrbtu, zmanjšano število levkocitov in valovi vročine.

Najpogostejša resna neželena učinka > 1 % (pogostnosti pojavljanja med zdravljenjem) sta bila trombocitopenija in anemija.

Seznam neželenih učinkov v preglednici

Naslednje neželene učinke so prepoznali na osnovi kliničnih preskušanjin spremljanja po prihodu na trg pri bolnicah, ki so prejemale monoterapijo z zdravilom Zejula (glejte preglednico 4).

Pogostnost pojavljanja neželenih učinkov je osnovana na združenih podatkih o neželenih učinkih

dobljenih iz preskušanj PRIMA in NOVA (fiksni začetni odmerek 300 mg/dan), kjer je izpostavljenost bolnice poznana in je opredeljena kot:

Zelo pogosti: ≥ 1/10 Pogosti: ≥ 1/100 do < 1/10

Občasni: ≥ 1/1.000 do < 1/100 Redki: ≥ 1/10.000 do < 1/1.000 Zelo redki: < 1/10.000

V razvrstitvah pogostnosti so neželeni učinki navedeni po padajoči resnosti.

Preglednica 4: Seznam neželenih učinkov v tabeli

CTCAE = merila Common Terminology Criteria for Adverse Events, verzija 4.02

aNa osnovi podatkov kliničnih študij za niraparib. Ni omejeno le na osrednjo študijo z monoterapijo ENGOT-OV16.

bVključuje preobčutljivost, preobčutljivost na zdravilo, anafilaktoidno reakcijo, medikamentozni izpuščaj, angioedem in urtikarijo.

cVključuje okvaro spomina, prizadetost koncentracije

Neželeni učinki, opaženi v skupini bolnic, ki so na osnovi izhodiščne telesne mase ali števila trombocitov prejemale začetni odmerek zdravila Zejula 200 mg, so bili podobno pogosti ali manj pogosti kot v skupini, ki je prejemala fiksen začetni odmerek 300 mg (preglednica 4).

Za specifične informacije o pogostnosti trombocitopenije, anemije in nevtropenije glejte spodaj. Opis izbranih neželenih učinkov

Hematološki neželeni učinki (trombocitopenija, anemija, nevtropenija), vključno s kliničnimi diagnozami in/ali laboratorijskimi izvidi, so se na splošno pojavljali zgodaj med zdravljenjem z niraparibom, njihova pojavnost pa je s časom upadala.

V študijah NOVA in PRIMA so imele bolnice, ki so bile primerne za zdravljenje z zdravilom Zejula, naslednje izhodiščne hematološke parametre: absolutno število nevtrofilcev (AŠN) ≥ 1.500 celic/µl, trombocite ≥ 100.000 celic/µl in hemoglobin ≥ 9 g/dl (NOVA) ali ≥ 10 g/dl (PRIMA) pred zdravljenjem. V kliničnem programu so hematološke neželene učinke vodili z laboratorijskim

spremljanjem in prilagoditvami odmerka (glejte poglavje 4.2).

V študiji PRIMA so se pri bolnicah, ki so prejemale začetni odmerek zdravila Zejula na osnovi izhodiščne telesne mase ali števila trombocitov, trombocitopenija, anemija in nevtropenija stopnje ≥ 3 znižale z 48 % na 21 %, s 36 % na 23 % in s 24 % na 15 % bolnic, v primerjavi s skupino, ki je prejemala fiksen začetni odmerek 300 mg. Zaradi trombocitopenije je zdravljenje prenehalo 3 % bolnic, zaradi anemije 3 % bolnic in zaradi nevtropenije 2 % bolnic.

Trombocitopenija

V študiji PRIMA se je trombocitopenija 3. ali 4. stopnje pojavila pri 39 % bolnic, zdravljenih z zdravilom Zejula, in pri 0,4 % bolnic, ki so prejemale placebo; mediani čas od prvega odmerka do prvega pojava je bil 22 dni (razpon: od 15 do 335 dni) in mediano trajanje je bilo 6 dni (razpon: od 1 do 374 dni). Zaradi trombocitopenije so zdravljenje prenehali 4 % bolnic, ki so prejemale niraparib.

V študiji NOVA se je pri približno 60 % bolnic pojavila trombocitopenija katere koli stopnje, pri 34 % bolnic pa se je pojavila trombocitopenija 3. ali 4. stopnje. Pri bolnicah z izhodiščnim številom trombocitov manj kot 180 × 10⁹/l se je trombocitopenija katere koli stopnje oziroma 3. ali 4. stopnje pojavila pri 76 % oziroma 45 % bolnic. Mediani čas do nastopa trombocitopenije katere koli stopnje je bil 22 dni, do dogodka 3. ali 4. stopnje pa 23 dni. Stopnja novih incidenc trombocitopenije po intenzivnih prilagajanjih odmerkov, ki so bila izvedena v prvih dveh mesecih zdravljenja od 4. cikla, je bila 1,2 %. Mediani čas trajanja dogodkov trombocitopenije katere koli stopnje je bil 23 dni in mediani čas trajanja trombocitopenije 3. ali 4. stopnje je bil 10 dni. Bolnice, zdravljene z zdravilom Zejula, pri katerih se razvije trombocitopenija, so lahko izpostavljene višjemu tveganju krvavitve. V kliničnem programu so trombocitopenijo obvladovali z laboratorijskim spremljanjem, prilagajanjem odmerka in, če je bilo to primerno, s transfuzijo trombocitov (glejte poglavje 4.2). Do ukinitve zdravljenja zaradi dogodkov trombocitopenije (trombocitopenije in znižanega števila trombocitov) je prišlo pri približno 3 % bolnic.

V študiji NOVA se je pri 13 % (48/367) bolnic pojavila krvavitev s sočasno trombocitopenijo; vsi dogodki krvavitev s sočasno trombocitopenijo so bili 1. ali 2. stopnje resnosti, z izjemo enega dogodka petehij in hematoma 3. stopnje, opaženega sočasno z resno neželeno reakcijo pancitopenijo.

Trombocitopenija se je pogosteje pojavila pri bolnicah z izhodiščnim številom trombocitov manj kot 180 × 10⁹/l. Pri približno 76 % bolnic z nižjim izhodiščnim številom trombocitov (< 180 × 10⁹/l), ki so prejele zdravilo Zejula, se je pojavila trombocitopenija katere koli stopnje, pri 45 % bolnic pa se je pojavila trombocitopenija 3./4. stopnje. Pancitopenijo so opazili pri < 1 % bolnic, ki so prejemale niraparib.

Anemija

V študiji PRIMA se je anemija 3. ali 4. stopnje pojavila pri 31 % bolnic, zdravljenih z zdravilom Zejula, in pri 2 % bolnic, ki so prejemale placebo; mediani čas od prvega odmerka do prvega pojava je bil 80 dni (razpon: od 15 do 533 dni) in mediano trajanje je bilo 7 dni (razpon: od 1 do 119 dni).

Zaradi anemije sta zdravljenje prenehala 2 % bolnic, ki so prejemale niraparib.

V študiji NOVA se je pri približno 50 % bolnic pojavila anemija katere koli stopnje, pri 25 % bolnic pa se je pojavila anemija 3. ali 4. stopnje. Mediani čas do nastopa anemije katere koli stopnje je bil 42 dni, do dogodka 3. ali 4. stopnje pa 85 dni. Mediani čas trajanja anemije katere koli stopnje je bil 63 dni, dogodkov 3. ali 4. stopnje pa 8 dni. Med zdravljenjem z zdravilom Zejula je lahko anemija katere koli stopnje dolgotrajna. V kliničnem programu so anemijo obvladovali z laboratorijskim spremljanjem, prilagajanjem odmerka (glejte poglavje 4.2) in, kjer je bilo primerno, s transfuzijami eritrocitov. Do ukinitve zdravljenja zaradi anemije je prišlo pri 1 % bolnic.

Nevtropenija

V študiji PRIMA se je nevtropenija 3. ali 4. stopnje pojavila pri 21 % bolnic, zdravljenih z zdravilom Zejula, in pri 1 % bolnic, ki so prejemale placebo; mediani čas od prvega odmerka do prvega pojava je bil 29 dni (razpon: od 15 do 421 dni) in mediano trajanje je bilo 8 dni (razpon: od 1 do 42 dni). Zaradi nevtropenije sta zdravljenje prenehala 2 % bolnic, ki so prejemale niraparib.

V študiji NOVA se je pri približno 30 % bolnic pojavila nevtropenija katere koli stopnje, pri 20 % bolnic pa se je pojavila nevtropenija 3. ali 4. stopnje. Mediani čas do nastopa nevtropenije katere koli stopnje je bil 27 dni, do dogodkov 3. ali 4. stopnje pa 29 dni. Mediani čas trajanja nevtropenije katere koli stopnje je bil 26 dni, dogodkov 3. ali 4. stopnje pa 13 dni. Poleg tega je približno 6 % bolnic, zdravljenih z niraparibom, prejelo rastne faktorje granulocitne vrste (G-CSF) kot sočasno terapijo za nevtropenijo. Do ukinitve zdravljenja zaradi dogodkov nevtropenije je prišlo pri 2 % bolnic.

Mielodisplastični sindrom/akutna mieloična levkemija

V kliničnih študijah se je MDS/AML pojavil(a) pri 1 % bolnic, zdravljenih z zdravilom Zejula, pri čemer je bilo 41 % primerov s smrtnim izidom. Incidenca je bila večja pri bolnicah s ponovitvijo raka jajčnikov, ki so prejele 2 ali več linij predhodne kemoterapije s platino in gBRCAmut po 75-mesečnem spremljanju preživetja. Vse bolnice so imele dejavnike, ki lahko prispevajo k razvoju MDS/AML, saj so predhodno prejemale kemoterapijo na osnovi platine. Mnoge so prejemale tudi druge učinkovine, ki poškodujejo DNK, in radioterapijo. Večina poročil je bila pri nosilkah gBRCAmut. Nekatere bolnice so imele v preteklosti raka ali supresijo kostnega mozga.

V študiji PRIMA je bila incidenca MDS/AML pri 74-mesečnem spremljanju 2,3 % pri bolnicah, ki so prejemale zdravilo Zejula, in 1,6 % pri bolnicah, ki so prejemale placebo.

V študiji NOVA je bila pri bolnicah s ponovitvijo raka jajčnikov, ki so prejele vsaj dve predhodni liniji kemoterapije s platino in zdravilo Zejula pri 74-mesečnem spremljanju skupna incidenca MDS/AML 3,8 %, pri bolnicah, ki so prejemale placebo pa 1,7%. V kohortah gBRCAmut in kohortah ne-gBRCAmut je bila incidenca MDS/AML 7,4 % oziroma 1,7 % pri bolnicah, ki so prejemale zdravilo Zejula, in 3,1 % oziroma 0,9 % pri bolnicah, ki so prejemale placebo.

Hipertenzija

V študiji PRIMA se je hipertenzija 3. ali 4. stopnje pojavila pri 6 % bolnic, zdravljenih z zdravilom Zejula, in pri 1 % bolnic, ki so prejemale placebo; mediani čas od prvega odmerka do prvega pojava je bil 50 dni (razpon: od 1 do 589 dni) in mediano trajanje je bilo 12 dni (razpon: od 1 do 61 dni).

Nobena bolnica ni prenehala z zdravljenjem zaradi hipertemzije.

V študiji NOVA se je hipertenzija katere koli stopnje pojavila pri 19,3 % bolnic, zdravljenih z zdravilom Zejula. Hipertenzija 3. ali 4. stopnje se je pojavila pri 8,2 % bolnic. Hipertenzijo so brez težav obvladovali z zdravili proti hipertenziji. Do ukinitve zdravljenja zaradi hipertenzije je prišlo pri < 1 % bolnic.

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.

Specifičnega zdravljenja v primeru prevelikega odmerjanja zdravila Zejula ni, simptomi prevelikega odmerjanja pa še niso ugotovljeni. V primeru prevelikega odmerjanja morajo zdravniki uporabljati splošne podporne ukrepe in bolnico zdraviti simptomatično.