Fludara 10 mg filmsko obložene tablete

Zdravilo Fludara je indicirano za začetno zdravljenje odraslih bolnikov s kronično limfocitno levkemijo (KLL) celic B in bolnikov s KLL, ki se niso odzvali na zdravljenje s shemo, v katero je bilo vključeno vsaj eno standardno alkilirajoče zdravilo, ali jim je bolezen med takšnim zdravljenjem oz. po njem napredovala.

Odmerjanje

• odrasli

  Priporočeni odmerek je 40 mg fludarabinfosfata/m² telesne površine peroralno vsak dan 5 zaporednih dni na 28 dni.

  Trajanje zdravljenja je odvisno od uspeha zdravljenja in prenašanja zdravila. Zdravilo Fludara je treba uporabljati, dokler ni dosežen najboljši odziv (popolna ali delna remisija, ponavadi 6 ciklusov), nato pa je treba zdravljenje prekiniti.

  Posebne populacije

• bolniki z okvaro ledvic

  Pri bolnikih z zmanjšanim delovanjem ledvic je treba odmerek prilagoditi. Če je očistek kreatinina med 0,5 in 1,17 ml/s (30 in 70 ml/min), je odmerek treba zmanjšati do 50 %, pri bolniku pa je potreben natančen hematološki nadzor za oceno toksičnosti (glejte poglavje 4.4).

  Zdravljenje z zdravilom Fludara je kontraindicirano, če je očistek kreatinina < 0,5 ml/s (< 30 ml/min) (glejte poglavje 4.3).

• bolniki z okvaro jeter

  Na voljo ni podatkov glede uporabe zdravila Fludara pri bolnikih z okvaro jeter. Pri teh bolnikih je potrebno zdravilo Fludara uporabljati previdno.

• pediatrična populacija

  Varnost in učinkovitost zdravila Fludara pri otrocih nista bili dokazani. Uporaba zdravila Fludara pri

  otrocih pod 18 let zato ni priporočljiva.

• starejši bolniki

  Ker je na voljo le malo podatkov o uporabi zdravila Fludara pri starejših bolnikih (> 75 let), je pri teh bolnikih zdravilo Fludara potrebno uporabljati previdno.

  Pri bolnikih starejših od 65 let, je treba določiti očistek kreatinina, glejte poglavje 4.4, »Bolniki z okvaro ledvic«.

  Način uporabe

  Zdravilo Fludara sme prejemati bolnik le pod nadzorom zdravnika, ki ima izkušnje z zdravljenjem rakavih bolezni.

  Zdravilo Fludara se lahko vzame na prazen želodec ali s hrano. Tablete je treba pogoltniti cele, z vodo, in se jih ne sme žvečiti ali lomiti.

• preobčutljivost za zdravilno učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1

• bolniki z okvaro ledvic, ki imajo očistek kreatinina < 0,5 ml/s (< 30 ml/min)

• bolniki z dekompenzirano hemolitično anemijo

• dojenje.

• mielosupresija

  Pri bolnikih, zdravljenimi z zdravilom Fludara, so poročali o hudi supresiji kostnega mozga, zlasti anemiji, trombocitopeniji in nevtropeniji. V študiji faze I z intravensko obliko zdravila je bil pri odraslih bolnikih s solidnimi tumorji mediani čas do najmanjšega števila granulocitov 13 dni (razpon od 3 - 25 dni) in do najmanjšega števila trombocitov 16 dni (razpon od 2 - 32 dni). Večina bolnikov je bila že na začetku hematološko prizadetih, bodisi zaradi bolezni ali zaradi predhodnega mielosupresivnega zdravljenja.

  Pojavi se lahko kumulativna mielosupresija. S kemoterapijo izzvana mielosupresija je sicer pogosto reverzibilna, vendar je med uporabo fludarabinfosfata potreben natančen hematološki nadzor.

  Zdravilo Fludara je močno antineoplastično zdravilo s potencialno pomembnimi toksičnimi neželenimi učinki. Zdravljene bolnike je treba natančno opazovati, da bi odkrili znake hematoloških in nehematoloških neželenih učinkov. Priporočljivo je redno spremljanje periferne krvne slike, da bi odkrili pojav anemije, nevtropenije in trombocitopenije.

  Pri odraslih bolnikih je opisanih več primerov trilinijske hipoplazije ali aplazije kostnega mozga s posledično pancitopenijo, ki je v nekaterih primerih povzročila smrt. Trajanje klinično pomembne citopenije je bilo od približno 2 mesecev do približno 1 leta v poročanih primerih. Ti dogodki so se pojavili tako pri predhodno zdravljenih kot tudi nezdravljenih bolnikih.

  Kot pri drugih citotoksičnih zdravilih je pri uporabi fludarabinfosfata potrebna previdnost, če načrtujete dodatno vzorčenje krvotvornih matičnih celic.

• avtoimunske bolezni

  Med zdravljenjem z zdravilom Fludara ali po njem so opisani življenjsko nevarni, včasih usodni avtoimunski pojavi (npr. avtoimunska hemolitična anemija, avtoimunska trombocitopenija,

  trombocitopenična purpura, pemfigus, Evansov sindrom, glejte poglavje 4.8), in sicer neodvisno od anamneze avtoimunskih dogajanj in izvida Coombsovega testa. Večini bolnikov, ki so doživeli hemolitično anemijo, se je ta po ponovnem prejemu zdravila Fludara ponovila. Bolnike, ki dobivajo zdravilo Fludara, je treba natančno spremljati glede znakov hemolize.

  V primeru hemolize je priporočljivo prekiniti zdravljenje z zdravilom Fludara. Najpogosteje se kot ukrep pri avtoimunski hemolitični anemiji uporabljata transfuzija krvi (obsevane, glejte spodaj) in uporaba adrenokortikoidov.

• nevrotoksičnost

  Učinek kronične uporabe zdravila Fludara na osrednje živčevje ni znan, a bolniki so prenesli priporočene odmerke – v nekaterih študijah razmeroma dolga obdobja zdravljenja (do 26 ciklusov zdravljenja).

  Bolnike je treba natančno spremljati glede znakov nevroloških učinkov.

  V študijah različnih odmerkov so se pri bolnikih z akutno levkemijo, ki so intravensko dobili velike odmerke zdravila Fludara, pojavljali hudi nevrološki učinki, vključno s slepoto, komo in smrtjo.

  Simptomi so se pojavili od 21 do 60 dni po zadnjem odmerku. Takšne hude toksične učinke na osrednje živčevje je doživelo 36 % bolnikov, ki so intravensko dobili odmerke, približno štirikrat večje (96 mg/m²/dan 5-7 dni) od priporočenega odmerka. Bolniki, ki so dobivali odmerke v območju, priporočenem za KLL, so doživeli hude toksične učinke na osrednjem živčevju redko (koma, konvulzije in agitacija) ali občasno (zmedenost) (glejte poglavje 4.8).

  Opisano je, da so se nevrotoksični učinki v obdobju trženja pojavili prej ali pozneje kot v kliničnih preskušanjih.

  Uporaba zdravila Fludara je lahko povezana z levkoencefalopatijo (LE), akutno toksično levkoencefalopatijo (ATL) ali sindromom reverzibilne posteriorne levkoencefalopatije (RPLS).

  Ti se lahko pojavijo:

• ob priporočenem odmerku

  o če je zdravilo Fludara uporabljeno po jemanju zdravil ali v kombinaciji z zdravili, za katera je znano, da so povezana z LE, ATL ali RPLS,

  o ali če zdravilo Fludara dobijo bolniki z drugimi dejavniki tveganja, npr. obsevanjem lobanje ali celotnega telesa, presaditvijo hematopoetskih celic, reakcijo presadka proti prejemniku, okvaro ledvic ali jetrno encefalopatijo.

• ob odmerkih, večjih od priporočenega odmerka

  Med simptomi LE, ATL ali RPLS so lahko glavobol, navzea in bruhanje, konvulzije, motnje vida (npr. izguba vida), spremenjen senzorij in fokalni nevrološki izpadi. Med dodatnimi učinki so lahko optični nevritis in papilitis, zmedenost, somnolenca, agitiranost, parapareza/kvadripareza, spastičnost mišic in inkontinenca.

  LE/ATL/RPLS so lahko ireverzibilne, smrtno nevarne in se lahko končajo s smrtjo.

  V primeru suma na LE, ATL ali RPLS je treba zdravljenje s fludarabinom prekiniti. Bolnike je treba nadzirati in opraviti morajo slikanje možganov, po možnosti magnetnoresonančno slikanje. Če je diagnoza potrjena, je treba zdravljenje s fludarabinom trajno končati.

• sindrom tumorske lize

  Pri bolnikih z veliko tumorsko maso je opisan sindrom tumorske lize. Pri bolnikih, ki jih ogroža ta zaplet, je potrebna previdnost, kajti zdravilo Fludara lahko izzove odziv že zgodaj, celo v prvem tednu zdravljenja.

• s transfuzijo povezana bolezen presadka proti prejemniku

  Pri bolnikih, zdravljenih z zdravilom Fludara, se je po transfuziji neobsevane krvi pojavljala transfuzijska reakcija presadka proti prejemniku (reakcija transfundiranih imunokompetentnih limfocitov proti prejemniku). Opisani so zelo pogosti usodni zapleti te bolezni. Da bi čim bolj

  zmanjšali tveganje s transfuzijo povezane bolezni presadka proti prejemniku, morajo bolniki, ki prejemajo ali so prejemali zdravljenje z zdravilom Fludara in potrebujejo transfuzijo krvi, dobiti le obsevano kri.

• kožni rak

  Poročali so, da so nekateri bolniki med zdravljenjem z zdravilom Fludara ali po njem doživeli poslabšanje ali intenziviranje obstoječih kožnih rakavih sprememb, kakor tudi nastanek novih rakavih bolezni kože.

• slabo zdravstveno stanje

  Pri bolnikih v slabem zdravstvenem stanju je treba zdravilo Fludara uporabljati previdno in po natančni oceni tveganj in koristi. To še posebej velja za bolnike s hudo okvarjenim delovanjem kostnega mozga (trombocitopenija, anemija in/ali granulocitopenija), imunsko pomanjkljivostjo ali anamnezo oportunistične okužbe.

• okvara ledvic

  Celotni telesni očistek glavnega plazemskega presnovka, 2-F-ara-A je soodvisen z očistkom kreatinina, kar kaže na pomen ledvičnega izločanja za odstranjevanje spojine. Pri bolnikih z zmanjšanim delovanjem ledvic je bila ugotovljena večja celotna telesna izpostavljenost (AUC 2F-ara-A). Glede uporabe zdravila Fludara pri bolnikih z okvaro delovanja ledvic (očistek kreatinina < 1,17 ml/s) je na voljo le malo kliničnih podatkov.

  Zdravilo Fludara je treba previdno uporabljati pri bolnikih z ledvično insuficienco. Pri bolnikih z zmerno ledvično okvaro (očistek kreatinina med 0,5 in 1,17 ml/s), je treba odmerek zmanjšati do 50

  %, bolnika pa natančno nadzirati (glejte poglavje 4.2). Zdravljenje z zdravilom Fludara je kontraindicirano, če je očistek kreatinina < 0,5 ml/s (glejte poglavje 4.3).

• starejši bolniki

  Ker so podatki o uporabi zdravila Fludara pri starejših (> 75 let) omejeni, je treba zdravilo Fludara pri

  takšnih bolnikih uporabljati previdno (glejte tudi poglavje 4.2).

  Pri bolnikih, starih 65 let ali več, morate pred začetkom zdravljenja izmeriti očistek kreatinina (glejte poglavji "Okvara ledvic" in poglavje 4.2).

• nosečnost

  Fludarabinfosfat je dokazano genotoksičen. Fludarabinfosfat je dokazano tudi embriotoksičen in fetotoksičen pri kuncih in podganah (glejte poglavje 5.3). Zdravilo Fludara lahko škoduje plodu, če ga jemljejo noseče ženske. Zato se zdravilo Fludara med nosečnostjo ne sme uporabljati, razen če morebitna korist za mater odtehta morebitno tveganje za plod.

  Ženskam v rodni dobi, ki prejemajo zdravilo Fludara, je treba svetovati, naj se izogibajo zanositvi in naj v primeru zanositve takoj obvestijo zdravnika (glejte poglavji 4.6 in 5.3).

• kontracepcija pri moških in ženskah

  Zaradi tveganja genotoksičnosti fludarabinfosfata morajo ženske v rodni dobi med zdravljenjem in vsaj še 6 mesecev po koncu zdravljenja uporabljati učinkovito kontracepcijo. Bolniki moškega spola morajo med zdravljenjem z zdravilom Fludara in vsaj še 3 mesece po koncu zdravljenja uporabljati učinkovito kontracepcijo in jim je treba svetovati, naj v tem času ne spočnejo otroka (glejte poglavje 4.6).

• cepljenje

  Med zdravljenjem z zdravilom Fludara in po njem se je treba izogibati cepljenju z živimi cepivi.

• možnosti ponovnega zdravljenja po začetnem zdravljenju z zdravilom Fludara

  Če zdravljenje z zdravilom Fludara ni učinkovito, se je treba nadaljnjemu zdravljenju s klorambucilom izogniti, kajti pri večini bolnikov, pri katerih je zdravilo Fludara neučinkovito, je neučinkovit tudi klorambucil.

• prehod na intravensko obliko zdravila Fludara

  Navzea in bruhanje sta se pogosteje pojavljala pri uporabi peroralne oblike kot po uporabi intravenske. Če ta težava traja dalj časa, se priporoča prehod na intravensko obliko.

• pomožne snovi

  Ena tableta zdravila Fludara 10 mg filmsko obložene tablete vsebuje 74,75 mg laktoze monohidrata. Bolniki z redko dedno intoleranco za galaktozo, odsotnostjo encima laktaze ali malabsorbcijo glukoze/galaktoze ne smejo jemati tega zdravila.

  Zdravilo Fludara 10 mg filmsko obložene tablete vsebuje natrij. To zdravilo vsebuje manj kot 1 mmol (23 mg) natrija na tableto, kar v bistvu pomeni ‘brez natrija’.

V kliničnem preskušanju, v kateri so za zdravljenje refraktarne kronične limfocitne levkemije (KLL) uporabljali zdravilo Fludara (intravensko) v kombinaciji s pentostatinom (deoksikoformicinom), je bila incidenca usodnih pljučnih toksičnih učinkov nesprejemljivo velika. Zato uporaba zdravila Fludara v kombinaciji s pentostatinom ni priporočljiva.

Dipiridamol in drugi inhibitorji privzema adenozina lahko zmanjšajo terapevtsko učinkovitost zdravila

Fludara.

Klinične študije in in vitro preskušanja so pokazale, da lahko uporaba zdravila Fludara v kombinaciji s citarabinom poveča maksimalno intracelularno koncentracijo in intracelularno izpostavljenost Ara-CTP (aktivni presnovek citarabina) v levkemičnih celicah, vendar ne vpliva na plazemsko koncentracijo Ara-C in stopnjo izločanja Ara-C.

Ženske v rodni dobi/kontracepcija pri moških in ženskah

Ženske v rodni dobi je treba seznaniti z možno nevarnostjo za plod. Zaradi tveganja genotoksičnosti fludarabinfosfata morajo ženske v rodni dobi med zdravljenjem in vsaj še 6 mesecev po koncu zdravljenja uporabljati učinkovito kontracepcijo. Bolniki moškega spola morajo med zdravljenjem z zdravilom Fludara in vsaj še 3 mesece po koncu zdravljenja uporabljati učinkovito kontracepcijo in jim je treba svetovati, naj v tem času ne spočnejo otroka.

Nosečnost

Podatki o uporabi fludarabinfosfata pri nosečnicah so omejeni. Fludarabinfosfat je dokazano genotoksičen. Študije na živalih so pokazale škodljiv vpliv na sposobnost razmnoževanja (glejte poglavje 5.3). Zdravilo Fludara lahko škoduje plodu, če ga jemljejo nosečnice. Zato se zdravilo Fludara med nosečnostjo ne sme uporabljati, razen če morebitna korist za mater odtehta morebitno tveganje za plod. Ženskam v rodni dobi, ki prejemajo zdravilo Fludara, je treba svetovati, naj se izogibajo zanositvi in naj v primeru zanositve takoj obvestijo zdravnika (glejte poglavje 5.3).

Dojenje

Ni znano, ali se fludarabinfosfat in njegovi presnovki izločajo v materinem mleku. Neklinični podatki kažejo, da fludarabinfosfat in/ali njegovi presnovki prehajajo iz materine krvi v mleko.

Zaradi možnih resnih neželenih učinkov zdravila Fludara na dojenčka, je uporaba zdravila v času dojenja kontraindicirana (glejte poglavje 4.3).

Plodnost

Zdravilo Fludara vpliva na plodnost pri moških in ženskah. Bolnikom, ki načrtujejo nosečnost, se pred zdravljenjem z zdravilom Fludara svetuje genetsko svetovanje. Pred zdravljenjem z zdravilom Fludara se morajo bolniki moškega spola posvetovati o možnostih ohranitve plodnosti.

Zdravilo Fludara lahko zmanjša sposobnost vožnje in upravljanja strojev, saj so med zdravljenjem opažali utrujenost, šibkost, motnje vida, zmedenost, razdražljivost in konvulzije.

Povzetek varnostnega profila

Po izkušnjah z uporabo zdravila Fludara so med najpogostejšimi neželenimi učinki mielosupresija (nevtropenija, trombocitopenija in anemija), okužbe vključno s pljučnico, kašelj, zvišana telesna temperatura, utrujenost, šibkost, navzeja, bruhanje in diareja. Med drugimi pogosto opisanimi učinki so mrzlica, edem, splošno slabo počutje, periferna nevropatija, motnje vida, anoreksija, mukozitis, stomatitis in kožni izpuščaji. Pri bolnikih, zdravljenih z zdravilom Fludara, so se pojavljale resne oportunistične okužbe. Poročali so tudi o smrtih kot posledicah resnih neželenih učinkov.

Spodnja preglednica navaja neželene pojave po organskih sistemih po klasifikaciji MedDRA (MedDRA SOCs – MedDRA system organ classes). Pogostnosti temeljijo na podatkih kliničnih preskušanj, ne glede na vzročno povezanost z zdravilom Fludara. Redke neželene reakcije so bile v glavnem ugotovljene v obdobju trženja.

Za opis posameznega neželenega učinka je naveden najustreznejši izraz po MedDRA. Sinonimi ali sorodna stanja niso navedena, a jih je treba prav tako upoštevati. Poimenovanje neželenih učinkov temelji na MedDRA, verzija 12.0.

V razvrstitvah pogostnosti so neželeni učinki navedeni po padajoči resnosti. Neželeni učinki z neznano pogostnostjo v obdobju trženja

1. 1. • Bolezni živčevja

        o možganska krvavitev

        o levkoencefalopatija (glejte poglavje 4.4)

        o akutna toksična levkoencefalopatija (glejte poglavje 4.4)

        o sindrom reverzibilne posteriorne levkoencefalopatije (RPLS) (glejte poglavje 4.4)

      • Bolezni dihal, prsnega koša in mediastinalnega prostora

        o pljučna krvavitev

      • Bolezni sečil

        o hemoragični cistitis

        Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

        Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na Univerzitetni klinični center Ljubljana, Interna klinika

        Center za zastrupitve Zaloška cesta 2

        SI-1000 Ljubljana

        Faks: + 386 (0)1 434 76 46

        e-pošta: farmakovigilanca@kclj.si

Veliki odmerki zdravila Fludara so bili povezani z levkoencefalopatijo, akutno toksično levkoencefalopatijo in sindromom reverzibilne posteriorne levkoencefalopatije (RPLS). Med simptomi so lahko glavobol, navzea in bruhanje, konvulzije, motnje vida (npr. izguba vida), spremenjeno občutenje in fokalni nevrološki izpadi. Med dodatnimi učinki so lahko optični nevritis in papilitis, zmedenost, somnolenca, agitiranost, parapareza/kvadripareza, spastičnost mišic in inkontinenca, ireverzibilni toksični učinki na osrednje živčevje, katerih značilnost so z zamikom nastala slepota, koma in smrt. Veliki odmerki so povezani tudi s hudo trombocitopenijo in nevtropenijo zaradi supresije kostnega mozga.

Pri prevelikem odmerjanju zdravila Fludara ni znanega specifičnega antidota. Zdravljenje obsega prekinitev zdravljenja z zdravilom Fludara in podporno zdravljenje.