Oktreotid Teva 10 mg prašek in vehikel za suspenzijo s podaljšanim sproščanjem za injiciranje

Farmakoterapevtska skupina: somatostatin in analogi, oznaka ATC: H01CB02 Mehanizem delovanja

Oktreotid je sintetični oktapeptidni derivat naravnega somatostatina s podobnimi farmakološkimi

učinki, a z znatno daljšim trajanjem delovanja. Zavira patološko povečano izločanje rastnega hormona ter peptidov in serotonina, ki nastajajo v gastro-entero-pankreatičnem (GEP) endokrinem sistemu.

Pri živalih oktreotid močneje zavira sproščanje rastnega hormona, glukagona in insulina kot somatostatin, pri tem pa je tudi bolj selektiven za zaviranje rastnega hormona in glukagona.

Pri zdravih osebah se je pokazalo, da oktreotid podobno kot somatostatin zavira:

• sproščanje rastnega hormona, ki ga povzroči arginin in hipoglikemija zaradi telesne aktivnosti ali insulina,

• postprandialno sproščanje insulina, glukagona, gastrina in drugih peptidov GEP endokrinega sistema ter sproščanje insulina in glukagona zaradi arginina,

• sproščanje tirotropina (TSH - thyroid-stimulating hormone), ki ga sproži tirotropin sproščajoči hormon (TRH - thyrotropin-releasing hormone).

  Za razliko od somatostatina oktreotid zavira sproščanje rastnega hormona prednostno pred insulinom, njegova uporaba pa ne povzroča povratne hipersekrecije hormonov (torej rastnega hormona pri bolnikih z akromegalijo).

  Pri bolnikih z akromegalijo zdravilo Oktreotid Teva, ki je galenska formulacija oktreotida, primerna za ponavljajoče odmerjanje vsake 4 tedne, omogoča enakomerno terapevtsko koncentracijo oktreotida v serumu, ki pri večini bolnikov zanesljivo znižuje koncentracije rastnega hormona in IGF-1 v serumu. Pri večini bolnikov oktreotid v obliki injekcije s podaljšanim sproščanjem izrazito zmanjša klinične simptome bolezni, kot so glavobol, znojenje, parestezije, utrujenost, bolečine v kosteh in sklepih in sindrom karpalnega kanala. Pri predhodno nezdravljenih bolnikih z akromegalijo in s hipofiznim adenomom, ki izloča rastni hormon, je zdravljenje z oktreotidom v obliki injekcije s podaljšanim sproščanjem povzročilo zmanjšanje tumorske mase za

  >20 % pri precejšnjem deležu bolnikov (pri 50 %).

  Pri posameznih bolnikih s hipofiznim adenomom, ki izloča rastni hormon, je oktreotid v obliki injekcije s podaljšanim sproščanjem povzročil zmanjšanje tumorja (pred kirurškim posegom). S kirurškim posegom se kljub temu ne sme odlašati.

  Pri bolnikih s funkcionalnimi tumorji gastro-entero-pankreatičnega endokrinega sistema zdravljenje z zdravilom Oktreotid Teva omogoča neprekinjeno obvladovanje simptomov osnovne bolezni. Učinek oktreotida na različne vrste gastro-entero-pankreatičnih tumorjev je opisan v nadaljevanju:

  Karcinoidni tumorji

  Uporaba oktreotida lahko povzroči izboljšanje simptomov, posebno oblivov in diareje. V več primerih to spremljata znižanje koncentracije serotonina v plazmi in zmanjšano izločanje 5-hidroksiindolocetne kisline v urinu.

  VIPomi

  Biokemijska značilnost teh tumorjev je prekomerna tvorba vazoaktivnega črevesnega peptida (vasoactive intestinal peptide - VIP). V večini primerov zdravljenje z oktreotidom ublaži hudo sekretorno diarejo, ki je značilna za to bolezen, kar za bolnika pomeni tudi izboljšanje kakovosti življenja. Hkrati se izboljšajo tudi s tem povezane elektrolitske nepravilnosti, na primer hipokaliemija, kar omogoči ukinitev enteralnega in parenteralnega nadomeščanja tekočine in elektrolitov. Pri nekaterih bolnikih računalniško tomografsko slikanje pokaže upočasnitev ali zaustavitev napredovanja tumorja ali celo zmanjšanje tumorske mase, zlasti v primerih zasevkov v jetrih. Klinično izboljšanje običajno spremlja znižanje koncentracije VIP v plazmi, ki lahko preide v normalne referenčne vrednosti.

  Glukagonomi

  V večini primerov zdravljenje z oktreotidom povzroči bistveno izboljšanje nekrolitičnega migratornega izpuščaja, ki je značilen za to bolezen. Učinek oktreotida na blago sladkorno bolezen, h kateri so nagnjeni ti bolniki, ni izrazit in večinoma ne zmanjša potrebe po insulinu ali peroralnih hipoglikemičnih zdravilih. Oktreotid zmanjša težave z diarejo, zato se prizadetim bolnikom poveča telesna masa. Odmerjanje oktreotida pogosto povzroči takojšnje znižanje koncentracije glukagona v plazmi, vendar se ta učinek pri dolgotrajnem zdravljenju večinoma ne ohrani, čeprav se izboljšanje simptomov ohranja.

  Gastrinomi/Zollinger-Ellisonov sindrom

  Zdravljenje z zaviralci protonske črpalke ali antagonisti histaminskih receptorjev H2 večinoma nadzoruje prekomerno sekrecijo želodčne kisline, medtem ko diareje, ki je tudi izrazit simptom, ni mogoče dovolj ublažiti z zaviralci protonske črpalke ali antagonisti histaminskih receptorjev H2. Zdravilo Oktreotid Teva lahko dodatno prispeva k zaviranju prekomerne sekrecije želodčne kisline in izboljša simptome, vključno z diarejo, saj znižuje zvišano koncentracijo gastrina pri nekaterih bolnikih.

  Insulinomi

  Odmerjanje oktreotida povzroča znižanje koncentracije imunoreaktivnega insulina v krvnem obtoku. Pri bolnikih z operabilnimi tumorji lahko oktreotid pomaga vzpostaviti in vzdrževati normalne vrednosti glukoze v krvi pred kirurškim posegom. Pri bolnikih z neoperabilnimi benignimi ali malignimi tumorji je mogoče izboljšati urejenost glikemije brez sočasnega trajnega znižanja koncentracije insulina v krvnem obtoku.

  Napredovali nevroendokrini tumorji srednjega črevesa ali neznane lokacije primarnega tumorja, v primeru, da so lokacije primarnega tumorja izven srednjega črevesa izključene

  Rezultati randomizirane, dvojno slepe, s placebom kontrolirane študije faze III (PROMID) so pokazali, da oktreotid v obliki injekcije s podaljšanim sproščanjem zavira rast tumorjev pri bolnikih z napredovalimi nevroendokrinimi tumorji srednjega črevesa. 85 bolnikov so randomizirali tako, da so prejemali oktreotid v obliki injekcije s podaljšanim sproščanjem 30 mg (n=42) ali placebo (n=43) vsake 4 tedne v obdobju 18 mesecev ali do napredovanja tumorja oziroma smrti.

  Glavni vključitveni kriteriji so bili: bolniki brez predhodnega zdravljenja; histološko potrjen; lokalno neoperabilen ali metastatski, dobro diferenciran; funkcionalno aktiven ali neaktiven nevroendokrini tumor/karcinom; z lokacijo primarnega tumorja v srednjem črevesu ali neznananega izvora z domnevnim izvorom iz srednjega črevesa, če je izključena možnost primarnega tumorja v trebušni slinavki, prsnem košu ali drugod.

  Primarni cilj opazovanja je bil čas do napredovanja tumorja ali smrti zaradi tumorja.

  Pri analizi populacije, ki jo nameravamo zdraviti (intent-to-treat analysis - ITT) (vseh randomiziranih bolnikov) je bilo v skupini z oktreotidom v obliki injekcije s podaljšanim sproščanjem 26 bolnikov, pri katerih je tumor napredoval ali so umrli zaradi tumorja, v skupini s placebom pa je bilo takih bolnikov 41 (razmerje tveganj = 0,32; 95 % IZ; 0,19 do 0,55; vrednost p

  = 0,000015).

  Pri konzervativni analizi populacije, ki jo nameravamo zdraviti (cITT) s cenzuriranimi podatki 3 bolnikov od randomizacije dalje je bilo v skupini z oktreotidom v obliki injekcije s podaljšanim sproščanjem 26 napredovanj tumorja oziroma smrti zaradi tumorja, v skupini s placebom pa je bilo takih bolnikov 40 (razmerje tveganj = 0,34; 95 % IZ; 0,20 do 0,59; vrednost p = 0,000072; slika 1). V skupini z oktreotidom v obliki injekcije s podaljšanim sproščanjem je do napredovanja tumorja preteklo mediano 14,3 meseca (95 % IZ; 11,0 do 28,8 meseca), v skupini s placebom pa 6,0 meseca (95 % IZ; 3,7 do 9,4 meseca).

  Pri analizi populacije, zdravljene po protokolu, s cenzuriranimi podatki dodatnih bolnikov ob zaključku zdravljenja v študiji, so pri prejemnikih oktreotida v obliki injekcije s podaljšanim sproščanjem opazili 19 napredovanj tumorja oziroma smrti zaradi tumorja, pri prejemnikih placeba pa 38 (razmerje tveganj = 0,24; 95 % IZ; 0,13 do 0,45; vrednost p =0,0000036).

  Slika 1: Kaplan-Meierjeva ocena časa do napredovanja tumorja ali smrti zaradi tumorja pri prejemnikih oktreotida v obliki injekcije s podaljšanim sproščanjem v primerjavi s prejemniki placeba (konzervativna analiza ITT populacije)

  Preglednica 3: Rezultati glede časa do napredovanja tumorja ali smrti zaradi tumorja (TTP) po analiziranih populacijah

  TTP dogodki

  srednji čas do TTP dogodkov v

  HR [95 % IZ]

  			mesecih [95 % IZ]		vrednost p*
  	oktreotid v obliki injekcije s podaljšanimsproščanjem	placebo	oktreotid v obliki injekcije s podaljšanimsproščanjem	placebo
  ITT	26	41	np	np	0,32[95 % IZ; 0,19do 0,55]P=0,000015
  cITT	26	40	14,3[95 % IZ;11,0 do 28,8]	6,0[95 % IZ; 3,7do 9,4]	0,34[95 % IZ; 0,20do 0,59]P=0,000072
  PP	19	38	np	np	0,24[95 % IZ; 0,13do 0,45] P=0,0000036
  np=ni podatka; HR=razmerje tveganj (hazard ratio ); TTP=čas do napredovanja tumorja (time to tumour progression); ITT= z namenom zdravljenja (intention to treat); cITT= konzervativna analiza populacije z namenom zdravljenja (conservative ITT) ; PP=po protokolu*logrank test s stratifikacijo glede na funkcionalno aktivnost

  Učinek zdravljenja je bil podoben pri bolnikih s funkcionalno aktivnim tumorjem (razmerje tveganj = 0,23; 95 % IZ; 0,09 do 0,57) in pri tistih z neaktivnim tumorjem (razmerje tveganj

  = 0,25; 95 % IZ; 0,10 do 0,59).

  Po 6 mesecih zdravljenja so stabilizacijo bolezni opažali pri 67 % bolnikov v skupini z oktreotidom v obliki injekcije s podaljšanim sproščanjem in pri 37 % bolnikov v skupini s placebom.

  Zaradi pomembnih kliničnih prednosti oktreotida v obliki injekcije s podaljšanim sproščanjem, ki so jih opažali pri tej vnaprej načrtovani vmesni analizi, so prekinili vključevanje novih bolnikov v študijo.

  Varnost oktreotida v obliki injekcije s podaljšanim sproščanjem v tej študiji se je ujemala z že ugotovljenim varnostnim profilom.

  Zdravljenje hipofiznih adenomov, ki izločajo TSH

  Oktreotid v obliki injekcije s podaljšanim sproščanjem, apliciran kot ena intramuskularna injekcija vsake 4 tedne, pri bolnikih z adenomom, ki izloča TSH, znižuje zvišane vrednosti ščitničnih hormonov, normalizira vrednosti TSH in izboljša klinične znake in simptome hipertiroidizma.

  Učinek zdravljenja z oktreotidom v obliki injekcije s podaljšanim sproščanjem je dosegel statistično značilno razliko v primerjavi z izhodiščnim stanjem po 28 dneh, koristi zdravljenja pa so se ohranjale še do 6 mesecev.

Absorpcija

Po eni sami intramuskularni injekciji oktreotida v obliki injekcije s podaljšanim sproščanjem doseže koncentracija oktreotida v serumu prehoden začetni vrh v eni uri po odmerjanju, temu pa v 24 urah sledi progresivno znižanje na nizko, nemerljivo koncentracijo oktreotida. Po tem začetnem vrhu prvega dne ostane koncentracija oktreotida pri večini bolnikov naslednjih 7 dni

subterapevtska. Nato se koncentracija oktreotida spet zviša, doseže plato okrog 14. dneva in nato naslednje 3 do 4 tedne ostane relativno konstantna. Vrh prvega dne je nižji kot koncentracije v fazi platoja. Prvega dne se sprosti največ 0,5 % vsega zdravila. Po približno 42 dneh se koncentracija oktreotida počasi zniža, sočasno s fazo dokončnega razpada polimernega matriksa pri tej formulaciji zdravila.

Pri bolnikih z akromegalijo so platojske koncentracije oktreotida po posameznem odmerku 10 mg oktreotida v obliki injekcije s podaljšanim sproščanjem 358 ng/l, po posameznem odmerku 20 mg 926 ng/l in po posameznem odmerku 30 mg 1.710 ng/l. Plazemske koncentracije v stanju dinamičnega ravnovesja, ki jih oktreotid doseže po treh injekcijah v štiritedenskih presledkih, so približno 1,6 do 1,8-krat višje in znašajo 1.557 ng/l po več injekcijah 20 mg oziroma 2.384 ng/l po več injekcijah 30 mg oktreotida v obliki injekcije s podaljšanim sproščanjem.

Pri bolnikih s karcinoidnimi tumorji so se povprečne (in mediane) koncentracije oktreotida v plazmi v stanju dinamičnega ravnovesja po več injekcijah 10 mg, 20 mg ali 30 mg oktreotida v obliki injekcije s podaljšanim sproščanjem, danih v štiritedenskih presledkih, tudi zvišale linearno z odmerkom in so bile 1.231 (894) ng/l, 2.620 (2.270) ng/l ali 3.928 (3.010) ng/l.

V obdobju prejetih 28 injekcij oktreotida v obliki injekcije s podaljšanim sproščanjem enkrat na mesec se je oktreotid kopičil le toliko, kot bi pričakovali zaradi prekrivanja profilov sproščanja.

Porazdelitev in biotransformacija

Farmakokinetični profil oktreotida po injekciji oktreotida v obliki injekcije s podaljšanim sproščanjem odraža profil sproščanja iz polimernega matriksa in njegovo biodegradacijo. Potem ko se oktreotid sprosti v sistemski krvni obtok, se porazdeli v skladu s svojimi znanimi farmakokinetičnimi lastnostmi, ki so opisane za subkutano odmerjanje. Porazdelitveni volumen oktreotida v stanju dinamičnega ravnovesja je 0,27 l/kg, celotni telesni očistek pa 160 ml/min. Na beljakovine v plazmi se ga veže 65 %, na krvne celice pa se ga praktično ne veže nič.

Pri pediatričnih bolnikih s hipotalamično debelostjo, starih od 7 do 17 let, ki so prejemali oktreotid v obliki injekcije s podaljšanim sproščanjem v odmerku 40 mg enkrat na mesec, so farmakokinetični podatki z omejenim vzorčenjem krvi pokazali, da je povprečna najnižja koncentracija oktreotida v plazmi pred naslednjim odmerjanjem 1.395 ng/l po prvi injekciji in 2.973 ng/l v stanju dinamičnega ravnovesja. Opažali so velike razlike med posamezniki.

Najnižje koncentracije oktreotida pred naslednjim odmerjanjem v stanju dinamičnega ravnovesja niso bile povezane s starostjo ali indeksom telesne mase, bile pa so delno povezane s telesno maso (52,3-133 kg) in so se značilno razlikovale med bolniki in bolnicami, in sicer so bile približno 17

% višje pri bolnicah.

Prašek (viala):

poli (D,L-laktid-ko-glikolid) manitol (E421)

Vehikel (napolnjena injekcijska brizga):

natrijev karmelozat manitol (E421) poloksamer

voda za injekcije

Zaradi pomanjkanja študij kompatibilnosti zdravila ne smemo mešati z drugimi zdravili.

3 leta

Zdravilo ne shranjujte po rekonstituciji (takoj ga je treba uporabiti).

Shranjujte v originalni ovojnini za zagotovitev zaščite pred svetlobo. Shranjujte v hladilniku (2 °C - 8 °C). Ne zamrzujte.

Zdravilo Oktreotid Teva na dan injiciranja lahko hranimo pri temperaturi do 25 °C. Za pogoje shranjevanja po rekonstituciji zdravila glejte poglavje 6.3.

Oktreotid Teva 10 mg: Posamezno pakiranje vsebuje eno stekleno vialo z gumijastim zamaškom (klorobutilna guma), zaprto s temno modro aluminjasto flip-off zaporko, ki vsebuje prašek za suspenzijo za injiciranje in eno brezbarvno napolnjeno stekleno injekcijsko brizgo z zaporko in batnim zamaškom (bromobutilna guma) in vsebuje 2 ml vehikla. Viala in brizga sta skupaj z enim adapterjem za vialo in eno varnostno injekcijsko iglo pakirani na plastičnem podstavku.

Na voljo sta pakiranji po eno in tri enote.

Oktreotid Teva 20 mg: Posamezno pakiranje vsebuje eno stekleno vialo z gumijastim zamaškom (klorobutilna guma), zaprto z oranžno aluminjasto flip-off zaporko, ki vsebuje prašek za suspenzijo za injiciranje in eno brezbarvno napolnjeno stekleno injekcijsko brizgo z zaporko in batnim zamaškom

(bromobutilna guma) in vsebuje 2 ml vehikla. Viala in brizga sta skupaj z enim adapterjem za vialo in eno varnostno injekcijsko iglo pakirani na plastičnem podstavku.

Na voljo sta pakiranji po eno in tri enote.

Oktreotid Teva 30 mg: Posamezno pakiranje vsebuje eno stekleno vialo z gumijastim zamaškom (klorobutilna guma), zaprto s temno rdečo aluminjasto flip-off zaporko, ki vsebuje prašek za suspenzijo za injiciranje in eno brezbarvno napolnjeno stekleno injekcijsko brizgo z zaporko in batnim zamaškom (bromobutilna guma) in vsebuje 2 ml vehikla. Viala in brizga sta skupaj z enim adapterjem za vialo in eno varnostno injekcijsko iglo pakirani na plastičnem podstavku.

Na voljo sta pakiranji po eno in tri enote. Na trgu morda ni vseh navedenih pakiranj.

Neuporabljeno zdravilo ali odpadni material zavrzite v skladu z lokalnimi predpisi. Navodila za pripravo in intramuskularno injiciranje zdravila Oktreotid Teva

SAMO ZA GLOBOKO INTRAMUSKULARNO INJICIRANJE

Komplet za injiciranje vsebuje:

1. ena viala, ki vsebuje prašek zdravila Oktreotid Teva

2. ena napolnjena injekcijska brizga, ki vsebuje raztopino z vehiklom za rekonstitucijo

3. en adapter za vialo za rekonstitucijo zdravila

4. ena varnostna injekcijska igla

Skrbno sledite navodilom v nadaljevanju, da bo rekonstitucija zdravila Oktreotid Teva pred globokim intramuskularnim injiciranjem zagotovo ustrezna.

Pri rekonstituciji zdravila Oktreotid Teva so kritični trije koraki. Če jih ne upoštevate, se lahko zgodi, da zdravilo ne bo ustrezno aplicirano.

• Komplet za injiciranje se mora ogreti na sobno temperaturo. Komplet za injiciranje vzemite iz hladilnika in ga pred pripravo pustite na sobni temperaturi najmanj 30 minut, a ne več kot 24 ur.

• Po dodatku vehikla naj viala stoji 5 minut, s čimer zagotovite, da se prašek povsem prepoji.

• Ko je prašek povsem prepojen, rahlo stresajte vialo v vodoravni smeri najmanj 30 sekund, dokler suspenzija ne postane povsem enakomerna. Suspenzijo zdravila Oktreotid Teva je treba vedno pripraviti tik pred uporabo.

Zdravilo Oktreotid Teva sme injicirati samo usposobljen zdravstveni delavec.

1. korak

   • Komplet za injiciranje Oktreotid Teva vzemite iz hladilnika.

     OPOZORILO: Pomembno je, da s postopkom rekonstitucije začnete šele, ko se komplet za injiciranje segreje na sobno temperaturo. Komplet naj pred pripravo stoji na sobni temperaturi najmanj 30 minut in ne več kot 24 ur.

     Opomba: Če je treba, lahko komplet za injiciranje ponovno postavite v hladilnik.

2. korak

   • Z viale snemite plastično zaporko in z alkoholno krpico očistite gumijast zamašek na viali.

   • Z ovojnine adapterja za vialo odstranite zaščitno folijo, z držanjem med belo luer zaporko in krilom. Na nobenem mestu se NE dotikajte konice za dostop adapterja za vialo.

   • Vialo postavite na ravno površino. Adapter za vialo, ki ste ga prijeli skupaj z ovojnino, položite na vrh viale in ga pritisnite navzdol, dokler se ne zaskoči, kar potrdi razločen "klik".

   • Konico adapterja viale očistite z alkoholnimi robčki.

3. korak

   • Z injekcijske brizge, napolnjene z vehiklom odstranite gladko, belo zaporko in brizgo privijte na adapter za vialo.

   • Bat počasi potiskajte navzdol do konca, tako da boste ves vehikel iztisnili v vialo.

4. korak

   OPOZORILO: Pomembno je, da viala stoji 5 minut, s čimer zagotovite, da se prašek povsem prepoji z vehiklom.

   Opozorilo: Povsem normalno je, da se bat pri tem pomakne nekoliko navzgor, saj se tlak v viali lahko nekoliko poveča.

   • Na tej stopnji pripravite bolnika na injiciranje.

5. korak

   • Ko je prašek povsem prepojen, poskrbite, da bo bat v brizgi potisnjen do konca.

     OPOZORILO: Z batom, potisnjenim do konca, najmanj

     30 sekund rahlo stresajte vialo v vodoravni smeri, tako da se prašek v vehiklu povsem suspendira (in nastane mlečna

     enakomerna suspenzija). Če se prašek še ni povsem suspendiral, vialo rahlo stresajte še 30 sekund.

6. korak

   • Brizgo in vialo obrnite na glavo in počasi vlecite bat nazaj, tako da vso vsebino iz viale potegnete v brizgo.

   • Brizgo odvijte z adapterja za vialo.

7. korak

   • Mesto injiciranja obrišite z alkoholno krpico.

   • Na brizgo privijte varnostno injekcijsko iglo.

   • Če pripravljene suspenzije ne injicirate takoj, brizgo

     rahlo stresajte, da ostane suspenzija mlečna in enakomerna.

   • Potegnite zaščitni pokrovček z igle in sicer naravnost.

   • Rahlo potrkajte po brizgi da izločite vidne zračne mehurčke in jih iztisnite iz brizge.

   • Za injiciranje zdravila bolniku takoj nadaljujte z

8. korakom.

Če zdravila ne injicirate takoj lahko pride do usedanja.

1. korak

   prazna. Izvlecite iglo iz mesta injiciranja in aktivirajte varnostni ščitnik (kot je prikazano v 9. koraku).

   • Zdravilo Oktreotid Teva je treba aplicirati vedno le z globoko intraglutealno injekcijo, NIKOLI intravensko.

   • Iglo vbodite do konca v levi ali desni gluteus pod kotom 90° glede na kožo.

   • Počasi povlecite bat, da se prepričate, da niste nabodli žile (če ste nabodli žilo, iglo nekoliko premaknite).

   • Počasi in enakomerno potiskajte bat, dokler brizga ni povsem

2. korak

• Varnostni ščitnik namestite preko igle na enega izmed dveh prikazanih načinov:

  • predel zgiba na varnostnem ščitniku pritisnete navzdol ob trdno površino (slika A)

  • ali pa s prstom potisnete zgib naprej (slika B).

• Pravilno aktivacijo varnostnega mehanizma vam bo potrdil razločen "klik".

• Opomba: zabeležite si mesto injiciranja v bolnikov karton in ga mesečno menjajte.

• Brizgo takoj zavrzite (v zbiralnik za ostre predmete).