Reagila 3 mg trde kapsule
Informacije za predpisovanje
Lista
Režim izdajanja
Omejitve
Oznake
- △
Interakcije s/z
Omejitve uporabe
Ostale informacije
Registrirano ime
Sestava
Farmacevtska oblika
Imetnik dovoljenja
Datum veljavnosti
Zadnja posodobitev SmPC
Uporabite Mediately aplikacijo
Pridobite informacije o zdravilih hitreje.
Več kot 36k ocen
SmPC - Reagila 3 mg
Odmerjanje
Priporočen začetni odmerek kariprazina je 1,5 mg enkrat na dan. Nato se lahko odmerek po potrebi počasi povečuje v korakih po 1,5 mg do največjega odmerka 6 mg/dan. V skladu s klinično presojo lečečega zdravnika je treba vzdrževati najmanjši učinkovit odmerek. Spremembe odmerka, zaradi dolge razpolovne dobe kariprazina in njegovih aktivnih presnovkov, v plazmi v celoti ne bodo vidne še nekaj tednov. Bolnike je treba spremljati glede pojava neželenih učinkov in odziva na zdravljenje še nekaj tednov po uvedbi kariprazina in po vsaki spremembi odmerka (glejte poglavje 5.2).
Prehod z drugih antipsihotikov na kariprazin
Pri prehodu z drugega antipsihotika na kariprazin je treba razmisliti o postopnem navzkrižnem titriranju, s postopnim ukinjanjem predhodnega zdravljenja ob uvedbi zdravljenja s kariprazinom.
Prehod na drug antipsihotik s kariprazina
Pri prehodu s kariprazina na drug antipsihotik postopno navzkrižno titriranje ni potrebno, nov antipsihotik je treba uvesti v najmanjšem odmerku in prekiniti zdravljenje s kariprazinom. Upoštevati je treba, da se koncentracije kariprazina in njegovih aktivnih presnovkov v plazmi zmanjšajo za 50 % v ~1 tednu (glejte poglavje 5.2).
Izpuščeni odmerek
Če bolnik izpusti odmerek zdravila, mora izpuščeni odmerek vzeti čim prej. Če pa je že skoraj čas za naslednji odmerek, naj bolnik izpuščeni odmerek preskoči in vzame naslednji odmerek ob običajnem času. Ni priporočljivo vzeti dvojnega odmerka, da bi nadomestili izpuščeni odmerek.
Posebne populacije
Okvara ledvic
Pri bolnikih z blago do zmerno okvaro ledvic (očistek kreatinina (CrCl, creatinine clearance)
≥ 30 ml/min in < 89 ml/min) odmerka ni treba prilagajati. Varnost in učinkovitost kariprazina nista bili ocenjeni pri bolnikih s hudo okvaro ledvic (CrCl < 30 ml/min). Uporaba kariprazina se pri bolnikih s hudo okvaro ledvic ne priporoča (glejte poglavje 5.2).
Okvara jeter
Pri bolnikih z blago do zmerno okvaro jeter odmerka ni treba prilagajati (ocena od 5 do 9 po Child-Pughu). Varnosti in učinkovitosti kariprazina niso ocenili pri bolnikih s hudo okvaro jeter (ocena od 10 do 15 po Child-Pughu). Uporaba kariprazina se pri bolnikih s hudo okvaro jeter ne priporoča (glejte
poglavje 5.2).
Starejši
Razpoložljivi podatki pri starejših bolnikih, starih ≥ 65 let, zdravljenih s kariprazinom, ne zadoščajo za ugotovitev, ali se njihov odziv razlikuje od odziva pri mlajših bolnikih (glejte poglavje 5.2). Odmerek je treba pri starejših bolnikih izbrati bolj previdno.
Pediatrična populacija
Varnost in učinkovitost kariprazina pri otrocih in mladostnikih, mlajših od 18 let, nista bili dokazani. Podatkov ni na voljo.
Način uporabe
Zdravilo Reagila se uporablja peroralno in jemlje enkrat na dan ob istem času dneva s hrano ali brez
nje.
Orodisperzibilne tablete Reagila se lahko uporabljajo kot alternativa trdim kapsulam Reagila pri bolnikih, ki težko požirajo trde kapsule ali pa dajo prednost orodisperzibilnim tabletam.
Med jemanjem kariprazina se je treba izogibati alkoholu (glejte poglavje 4.5).
Samomorilne misli in vedenje
Možnost samomorilnosti (samomorilne misli, poskus samomora in izvršen samomor) spremlja psihotične bolezni in o njej običajno poročajo ob uvedbi ali zamenjavi antipsihotičnega zdravljenja. Ob antipsihotičnem zdravljenju je potreben natančen nadzor bolnikov z visokim tveganjem.
Akatizija, nemir
Akatizija in nemir sta pogosta neželena učinka antipsihotikov. Akatizija je motnja gibanja, za katero sta značilna občutek notranjega nemira in nujna potreba po stalnem gibanju pa tudi gibi, kot so zibanje med stanjem ali sedenjem, dviganje stopal kot pri korakanju na mestu in prekrižanje ter odkrižanje nog med sedenjem. Ker kariprazin povzroči akatizijo in nemir, ga je treba pri bolnikih, ki so nagnjeni k simptomom akatizije ali jih že kažejo, uporabljati previdno. Akatizija se razvije zgodaj med zdravljenjem, zato je pomembno natančno spremljanje v prvi fazi zdravljenja. Preprečevanje vključuje počasno povečevanje odmerka; ukrepi zdravljenja vključujejo blago zmanjšanje odmerka kariprazina ali uvedba zdravila proti ekstrapiramidnim simptomom (EPS). Odmerek se lahko prilagodi glede na odziv in prenašanje zdravila pri posamezniku (glejte poglavje 4.8).
Tardivna diskinezija
Tardivna diskinezija je sindrom, sestavljen iz potencialno ireverzibilnih, ritmičnih, nehotnih gibov, pretežno jezika in/ali obraza, ki se lahko pojavijo pri bolnikih, zdravljenih z antipsihotiki. Če se znaki in simptomi tardivne diskinezije pojavijo pri bolnikih, zdravljenih s kariprazinom, je treba razmisliti o prekinitvi uporabe.
Parkinsonova bolezen
Antipsihotična zdravila, predpisana bolnikom s Parkinsonovo boleznijo, lahko poslabšajo osnovno
bolezen in simptome Parkinsonove bolezni. Zdravnik mora pretehtati tveganja in koristi predpisovanja
kariprazina bolnikom s Parkinsonovo boleznijo.
Očesni simptomi/katarakta
V predkliničnih študijah s kariprazinom so pri psih odkrili motnjavo leče/katarakto (glejte poglavji 4.8 in 5.3). Vendar pa vzročne povezanosti med spremembami leče/katarakto, ki so jo opazili v študijah pri ljudeh, in uporabo kariprazina niso dokazali. Ne glede na to je treba bolnikom, pri katerih se razvijejo simptomi, ki so morebiti povezani s katarakto, svetovati pregled pri oftalmologu in jih pred nadaljevanjem zdravljenja ponovno oceniti.
Nevroleptični maligni sindrom (NMS)
V povezavi z zdravljenjem z antipsihotiki so poročali o sindromu, ki se imenuje NMS in se lahko konča s smrtjo. Klinični znaki NMS so hiperpireksija, mišična togost, zvišane ravni kreatin fosfokinaze v serumu, spremenjen duševni status in znaki avtonomne labilnosti (nereden utrip ali krvni tlak, tahikardija, diaforeza in motnje srčnega ritma). Dodatni znaki lahko vključujejo mioglobinurijo (rabdomiolizo) in akutno ledvično odpoved. Če se pri bolniku pojavijo znaki in simptomi, značilni za NMS, ali se mu nepojasnjeno zviša telesna temperatura brez dodatnih kliničnih znakov NMS, je treba takoj prekiniti zdravljenje s kariprazinom.
Epileptični napadi in konvulzije
Kariprazin je treba uporabljati previdno pri bolnikih z anamnezo epileptičnih napadov ali stanj, ki lahko znižajo prag za epileptične napade.
Starejši bolniki z demenco
Kariprazina niso preučili pri starejših bolnikih z demenco, zato se zaradi večjega tveganja za
umrljivost zdravljenje starejših bolnikov z demenco ne priporoča.
Tveganje za cerebrovaskularne dogodke
V randomiziranih, s placebom nadzorovanih kliničnih študijah so v populaciji dementnih bolnikov ob uporabi nekaterih atipičnih antipsihotikov zabeležili 3-kratno povečanje tveganja za cerebrovaskularne neželene učinke. Mehanizem tega povečanja ni znan. Povečanja tveganja za ostale antipsihotike ali druge populacije bolnikov ni mogoče izključiti. Kariprazin je treba uporabljati previdno pri bolnikih z dejavniki tveganja za možgansko kap.
Kardiovaskularne motnje
Spremembe krvnega tlaka
Kariprazin lahko povzroči ortostatsko hipotenzijo kot tudi hipertenzijo (glejte poglavje 4.8). Kariprazin je treba uporabljati previdno pri bolnikih z znanimi kardiovaskularnimi boleznimi, ki povečajo nagnjenost za spremembe krvnega tlaka. Krvni tlak je potrebno nadzorovati.
Spremembe elektrokardiograma (EKG)
Pri bolnikih, zdravljenih z antipsihotiki, se lahko pojavi podaljšanje intervala QT.
V klinični študiji, zasnovani za ocenjevanje podaljšanja intervala QT, niso opazili podaljšanja intervala QT pri kariprazinu v primerjavi s placebom (glejte poglavje 5.1). V kliničnih študijah so s kariprazinom opazili le nekaj podaljšanj intervala QT, ki niso bila resna (glejte poglavje 4.8). Zato je treba kariprazin uporabljati previdno pri bolnikih z znano kardiovaskularno boleznijo ali pri bolnikih s podaljšanjem intervala QT v družinski anamnezi ter pri bolnikih, zdravljenih z zdravili, ki lahko povzročijo podaljšanja intervala QT (glejte poglavje 5.1).
Venska trombembolija (VTE)
Pri uporabi antipsihotičnih zdravil so poročali o primerih VTE. Bolniki, ki prejemajo antipsihotike,
imajo pogosto pridobljene dejavnike tveganja za VTE, zato je treba pred in med zdravljenjem s
kariprazinom ugotoviti vse možne dejavnike tveganja in ukrepati preventivno.
Hiperglikemija in sladkorna bolezen
Pri bolnikih z diagnozo sladkorne bolezni ali pri bolnikih z dejavniki tveganja za sladkorno bolezen (npr. debelost, sladkorna bolezen v družinski anamnezi), ki se začenjajo zdraviti z atipičnimi antipsihotiki, je treba spremljati ravni glukoze v serumu. V kliničnih študijah s kariprazinom so poročali o neželenih učinkih, povezanih z glukozo (glejte poglavje 5.1).
Spremembe telesne mase
Med uporabo kariprazina so opazili znatno povečanje telesne mase. Pri bolnikih je treba redno spremljati telesno maso (glejte poglavje 4.8).
Sočasno zdravljenje z zmernimi zaviralci CYP3A4
Sočasna uporaba kariprazina z zmernimi zaviralci CYP3A4 lahko poveča skupno izpostavljenost kariprazinu. Priporoča se spremljanje individualnega odziva in prenašanja, in če je potrebno (začasno) zmanjšanje odmerka kariprazina zaradi morebitnega povečanja izpostavljenosti (glejte poglavje 4.5).
Pomožne snovi z znanim učinkom
3 mg, 4,5 mg in 6 mg trde kapsule zdravila Reagila vsebujejo barvilo alurno rdeče AC (E 129), ki
lahko povzroči alergijske reakcije.
Možen vpliv drugih zdravil na kariprazin
Pri presnovi kariprazina in njegovih glavnih presnovkov, desmetil kariprazina (DCAR) in didesmetil
kariprazina (DDCAR), v največji meri posreduje CYP3A4 z manjšim prispevkom CYP2D6.
Zaviralci CYP3A4
Ketokonazol, močan zaviralec CYP3A4, je pri kratkotrajnem sočasnem dajanju (4 dni) povzročil dvakratno povečanje izpostavljenosti skupnemu kariprazinu v plazmi (vsota kariprazina in njegovih aktivnih presnovkov), ob upoštevanju nevezane ali nevezane + vezane učinkovine.
Zaradi dolge razpolovne dobe aktivnih sestavin kariprazina se lahko pri daljšem sočasnem dajanju pričakuje nadaljnje povečanje izpostavljenosti skupnemu kariprazinu v plazmi. Sočasna uporaba kariprazina z močnimi zaviralci CYP3A4 (npr. boceprevir, klaritromicin, kobicistat, indinavir, itrakonazol, ketokonazol, nefazodon, nelfinavir, posakonazol, ritonavir, sakvinavir, telaprevir, telitromicin, vorikonazol) je zato kontraindicirana (glejte poglavje 4.3).
Eritromicin (500 mg dvakrat na dan), kot zmerni zaviralec CYP3A4, je po treh tednih sočasne uporabe povzročil povprečno 1,4-kratno (razpon 1,03-2,32-kratno) povečanje plazemske izpostavljenosti skupnemu kariprazinu. Zato je med sočasnim jemanjem kariprazina in zmernega zaviralca CYP3A4 (npr. eritromicin, flukonazol, diltiazem, verapamil) priporočljivo spremljanje individualnega odziva in prenašanja, in če je potrebno (začasno) zmanjšanje odmerka kariprazina zaradi morebitnega povečanja izpostavljenosti. Zaradi dolgega razpolovnega časa kariprazina in njegovih aktivnih presnovkov se začetek ali prekinitev zdravljenja z zmernim zaviralcem CYP 3A4 ali sprememba odmerka v celoti odrazi v plazemskih koncentracijah zdravila šele po nekaj tednih. Bolnike je treba spremljati glede neželenih učinkov in odziva na zdravljenje več tednov po uvedbi ali prenehanju uporabe medsebojno delujočega zdravila ali po vsaki spremembi odmerka kariprazina.
Izogibati se je treba uživanju grenivkinega soka.
Induktorji CYP3A4
Sočasna uporaba kariprazina z močnimi in zmernimi induktorji CYP3A4 lahko povzroči pomembno zmanjšanje skupne izpostavljenosti kariprazinu, zato je sočasno dajanje kariprazina in močnih ali zmernih induktorjev CYP3A4 (npr. karbamazepina, fenobarbitala, fenitoina, rifampicina, šentjanževke (Hypericum perforatum), bosentana, efavirenza, etravirina, modafinila, nafcilina) kontraindicirano (glejte poglavje 4.3).
Zaviralci CYP2D6
Pot, pri kateri posreduje CYP2D6, ima manjšo vlogo pri presnovi kariprazina, glavna pot poteka prek CYP3A4 (glejte poglavje 5.2). Zato ni verjetno, da bi zaviralci CYP2D6 imeli klinično pomemben učinek na presnovo kariprazina.
Možnost vpliva kariprazina na druga zdravila
Substrati P-glikoproteina (P-gp)
Kariprazin je zaviralec P-gp in vitro pri teoretični največji koncentraciji v prebavilih. Klinične posledice tega učinka niso povsem znane, vendar bo morda treba pri uporabi substratov P-gp z ozkim terapevtskim indeksom, kot sta dabigatran in digoksin, bolnika dodatno spremljati in prilagoditi odmerek.
Hormonski kontraceptivi
V študiji medsebojnega delovanja 28-dnevno zdravljenje s 6 mg kariprazina na dan ni imelo klinično pomembnih učinkov na farmakokinetiko peroralnih kontraceptivov (etinilestradiola in levonorgestrela).
Farmakodinamične interakcije
Glede na primarne učinke kariprazina na osrednji živčni sistem je potrebna previdnost pri uporabi zdravila Reagila v kombinaciji z drugimi zdravili s centralnim delovanjem in alkoholom.
Ženske v rodni dobi/Kontracepcija
Ženskam v rodni dobi je treba svetovati, naj med zdravljenjem z zdravilom Reagila ne zanosijo. Bolnice v rodni dobi morajo uporabljati učinkovito kontracepcijo med zdravljenjem in še vsaj 10 tednov po zadnjem odmerku zdravila Reagila.
Nosečnost
Podatkov o uporabi kariprazina pri nosečnicah ni oziroma so omejeni.
Študije pri živalih so pokazale reproduktivno toksičnost, vključno z razvojnimi malformacijami pri
podganah (glejte poglavje 5.3).
Uporaba zdravila Reagila ni priporočljiva pri nosečnicah in pri ženskah v rodni dobi, ki ne uporabljajo učinkovite kontracepcije. Po prekinitvi zdravljenja s kariprazinom je treba kontracepcijo uporabljati še vsaj 10 tednov zaradi počasnega izločanja aktivnih sestavin.
Pri novorojencih, izpostavljenih antipsihotikom (vključno s kariprazinom) v tretjem trimesečju nosečnosti, obstaja tveganje za neželene učinke, vključno z ekstrapiramidnimi in/ali odtegnitvenimi simptomi, ki se lahko po resnosti in trajanju po porodu razlikujejo. Obstajajo poročila o agitaciji, hipertoniji, hipotoniji, tremorju, somnolenci, dihalni stiski in motnjah prehranjevanja. Resnost teh zapletov je bila različna; v nekaterih primerih so simptomi izzveneli sami, v drugih primerih pa je bilo treba novorojence zdraviti v intenzivni enoti, ob dolgi hospitalizaciji. Novorojence je zato treba pozorno spremljati.
Dojenje
Ni znano, ali se kariprazin ali njegovi glavni aktivni presnovki izločajo v materino mleko. Kariprazin in njegovi presnovki so se pri podganah v laktaciji izločali v mleko (glejte poglavje 5.3). Tveganja za dojenega novorojenca/otroka ne moremo izključiti. Med zdravljenjem s kariprazinom je treba prenehati z dojenjem.
Plodnost
Učinkov kariprazina na sposobnost razmnoževanja pri ljudeh niso ugotavljali. V študijah na podganah so opazili zmanjšane indekse plodnosti in zanositve pri samicah. (glejte poglavje 5.3).
Kariprazin ima blag ali zmeren vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev. Bolnike je treba opozoriti, da nevarnih strojev, vključno z motornimi vozili, ne upravljajo, dokler se ne prepričajo, da zdravilo Reagila nanje nima neželenih vplivov.
Povzetek varnostnega profila
Najpogosteje poročana neželena učinka s kariprazinom v celotnem razponu odmerkov (1,5-6 mg) sta bila akatizija (19 %) in parkinsonizem (17,5 %). Večina dogodkov je bila blagih do zmernih.
Seznam neželenih učinkov v obliki preglednice
Neželeni učinki zdravila na podlagi združenih podatkov študij kariprazina pri bolnikih s shizofrenijo so prikazani po organskih sistemih in s prednostnimi izrazi v preglednici 1.
Neželeni učinki so navedeni po organskih sistemih skladno s klasifikacijo MedDRA in po pogostnosti, pri čemer so najpogostejši navedeni najprej, po naslednjem dogovoru: zelo pogosti (≥ 1/10); pogosti (≥ 1/100 do < 1/10); občasni (≥ 1/1.000 do < 1/100); redki (≥ 1/10.000 do < 1/1.000); zelo redki
(< 1/10.000); neznana pogostnost (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov). Znotraj vsake
skupine pogostosti so neželeni učinki navedeni po padajoči resnosti.
Preglednica 1 Neželeni učinki zdravila, ki se pojavljajo pri bolnikih s shizofrenijo
| MedDRA Organskisistem | Zelo pogosti(≥ 1/10) | Pogosti(≥ 1/100 do< 1/10) | Občasni(≥ 1/1.000 do< 1/100) | Redki(≥ 1/10.000do < 1/1.000) | Neznana pogostnost |
| Bolezni krvi inlimfatičnegasistema | anemija,eozinofilija | nevtropenija | |||
| Bolezni imunskegasistema | preobčutljivost | ||||
| Bolezni endokrinega sistema | zmanjšanje ravni tiroideo stimulirajočegahormona v krvi | hipotiroidizem | |||
| Presnovne in prehranske motnje | dislipidemija, povečanje telesne mase, zmanjšan apetit,zvečan apetit | nenormalne ravni natrija v krvi, sladkorna bolezen, povečanje ravni glukoze v krvi | |||
| Psihiatrične motnje | motnje spanja1, tesnoba | samomorilno vedenje, |
| MedDRA Organski sistem | Zelo pogosti(≥ 1/10) | Pogosti(≥ 1/100 do< 1/10) | Občasni(≥ 1/1.000 do< 1/100) | Redki(≥ 1/10.000do < 1/1.000) | Neznana pogostnost |
| delirij, depresija,zmanjšanje libida, povečanje libida, erektilnadisfunkcija | |||||
| Bolezni živčevja | akatizija2, parkinsonize m3 | sedacija, omotica, distonija4, druge ekstrapiramidn e bolezni in motnje z nenormalnimgibanjem5 | tardivna diskinezija, diskinezija6, disestezija, letargija | epileptični napadi/ konvulzije, amnezija, afazija | nevroleptični maligni sindrom |
| Očesne bolezni | zamegljen vid | povečanje očesnega tlaka, motnje akomodacije, zmanjšana ostrina vida,draženje očesa | katarakta,fotofobija | ||
| Ušesne bolezni, vključno z motnjamilabirinta | vrtoglavica | ||||
| Srčne bolezni | tahiaritmija | motnje srčne prevodnosti, bradiaritmija, podaljšanje intervala QT na elektrokardiogram u,nenormalen val T naelektrokardiogram u | |||
| Žilne bolezni | hipertenzija | hipotenzija | |||
| Bolezni dihal, prsnega koša in mediastinalnega prostora | kolcanje | ||||
| Bolezni prebavil | bruhanje, navzea, zaprtje | gastroezofagealna refluksna bolezen | disfagija | ||
| Bolezni jeter, žolčnika in žolčevodov | povišanje vrednosti jetrnih encimov | zvišanje ravni bilirubina v krvi | toksični hepatitis | ||
| Bolezni kože in podkožja | pruritus,izpuščaj |
| MedDRA Organski sistem | Zelo pogosti(≥ 1/10) | Pogosti(≥ 1/100 do< 1/10) | Občasni(≥ 1/1.000 do< 1/100) | Redki(≥ 1/10.000do < 1/1.000) | Neznana pogostnost |
| Bolezni mišično-skeletnega sistema invezivnega tkiva | povečanje ravni kreatinin fosfokinaze v krvi | rabdomioliza | |||
| Bolezni sečil | disurija, polakisurija | ||||
| Motnje v času nosečnosti, puerperija in perinatalnemobdobju | odtegnitveni sindrom pri novorojencu (glejtepoglavje 4.6) | ||||
| Splošne težave in spremembe na mestuaplikacije | utrujenost | žeja |
1Motnje spanja: nespečnost, nenormalne sanje/nočne more, motnje cirkadianega ritma spanja, dissomnija, hipersomnija, začetna nespečnost, vmesna nespečnost, nočne more, motnje spanja, somnambulizem, končna nespečnost
2Akatizija: akatizija, psihomotorična hiperaktivnost, nemir
3Parkinsonizem: akinezija, bradikinezija, bradifrenija, okorelost po tipu zobatega kolesa, ekstrapiramidne motnje, motnje hoje, hipokinezija, okorelost sklepov, tremor, obraz maske, mišična togost, mišično-skeletna togost, togost vratu, parkinsonizem
4Distonija: blefarospazem, distonija, mišična napetost, oromandibularna distonija, tortikolis, trizmus
5Druge ekstrapiramidne bolezni in motnje z nenormalnim gibanjem: motnje ravnovesja, bruksizem, slinjenje, disartrija, odstopanja v hoji, nenormalni glabelarni refleks, hiporefleksija, motnje gibanja, sindrom nemirnih nog, povečano izločanje sline, motnje gibanja jezika
6Diskinezija: horeoatetoza, diskinezija, grimase, okulogirna kriza, protruzija jezika
Opis izbranih neželenih učinkov
Motnjava leče/katarakta
V nekliničnih študijah s kariprazinom so opazili razvoj katarakt (glejte poglavje 5.3). Zato so v kliničnih študijah razvoj katarakte natančno spremljali s pregledi s špranjsko svetilko, bolnike z obstoječo katarakto pa izključili. Med kliničnim razvojnim programom kariprazina za zdravljenje shizofrenije so poročali o nekaj primerih katarakte, za katere je bila značilna manjša motnjava leče brez okvare vida (13/3192; 0,4 %). Nekateri od teh bolnikov so imeli sočasne moteče dejavnike.
Očesni neželeni dogodek, o katerem so najpogosteje poročali, je bil zamegljen vid (placebo: 1/683;
0,1 %, kariprazin: 22/2048; 1,1 %).
Ekstrapiramidni simptomi (EPS)
V kratkoročnih študijah so opazili incidenco EPS pri 27 % bolnikov, zdravljenih s kariprazinom, 11,5 % bolnikov, ki so dobivali placebo, 30,7 % bolnikov, zdravljenih z risperidonom, in 15,1 % bolnikov, zdravljenih z aripiprazolom. O akatiziji so poročali pri 13,6 % bolnikov, zdravljenih s kariprazinom, 5,1 % bolnikov, ki so dobivali placebo, 9,3 % bolnikov, zdravljenih z risperidonom, in 9,9 % bolnikov, zdravljenih z aripiprazolom. O parkinsonizmu so poročali pri 13,6% bolnikih, zdravljenih s kariprazinom, 5,7 % bolnikih, ki so dobivali placebo, 22,1 % bolnikih, zdravljenih z risperidonom, in 5,3 % bolnikih, zdravljenih z aripiprazolom. Distonijo so opazili pri 1,8 % bolnikov, zdravljenih s kariprazinom, 0,2 % bolnikov, ki so dobivali placebo, 3,6 % bolnikov, zdravljenih z risperidonom, in 0,7 % bolnikov, zdravljenih z aripiprazolom.
V s placebom nadzorovanem delu dolgoročne študije vzdrževanja učinkovitosti so EPS opazili pri 13,7 % bolnikov v skupini s kariprazinom v primerjavi s 3,0 % v skupini s placebom. O akatiziji so poročali pri 3,9 % bolnikov, zdravljenih s kariprazinom, v primerjavi z 2,0 % v skupini s placebom. O parkinsonizmu so poročali pri 7,8 % bolnikih v skupini s kariprazinom in 1,0 % v skupini s placebom.
V študiji negativnih simptomov so o EPS poročali pri 14,3 % bolnikov v skupini s kariprazinom in 11,7 % bolnikov, zdravljenih z risperidonom. O akatiziji so poročali pri 10,0 % bolnikov, zdravljenih s kariprazinom, in 5,2 % v skupini z risperidonom. O parkinsonizmu so poročali pri 5,2 % bolnikih v skupini s kariprazinom in 7,4 % bolnikih v skupini z risperidonom. Večina primerov EPS je bila blagih do zmernih po intenzivnosti in obvladljivih z običajnimi zdravili proti EPS. Stopnja prekinitve zaradi neželenih učinkov, povezanih z EPS, je bila majhna.
Venska trombembolija (VTE)
Pri antipsihotikih so poročali o primerih VTE, vključno s primeri pljučne embolije in primeri globoke
venske tromboze, z neznano pogostnostjo.
Zvišane vrednosti jetrnih transaminaz
Zvišane vrednosti jetrnih transaminaz (alanin aminotransferaze [ALT], aspartat aminotransferaze [AST]) so pri antipsihotičnem zdravljenju pogoste. V kliničnih študijah s kariprazinom je bila incidenca zvišanja vrednosti ALT, AST 2,2 % pri kariprazinu, 1,6 % pri risperidonu in 0,4 % pri placebu. Noben od bolnikov, zdravljenih s kariprazinom, ni imel poškodb na jetrih.
Spremembe telesne mase
V kratkoročnih študijah so opazili blago povprečno zvečanje telesne mase v skupini s kariprazinom v primerjavi s skupino s placebom; 1 kg oz. 0,3 kg. V dolgoročni študiji vzdrževanja učinkovitosti ni bilo klinično pomembnih razlik v spremembi telesne mase od izhodišča do konca zdravljenja (1,1 kg za kariprazin in 0,9 kg za placebo). V odprti fazi študije so med 20 tedni zdravljenja s kariprazinom pri 9,0 % bolnikov poročali o potencialno klinično pomembnem zvečanju telesne mase (opredeljenem kot zvečanje ≥ 7 %), medtem ko so po 20 tednih odprtega zdravljenja s kariprazinom med dvojno slepo fazo zabeležili potencialno klinično pomembno zvečanje telesne mase pri 9,8 % bolnikov, ki so nadaljevali zdravljenje s kariprazinom, v primerjavi s 7,1 % bolnikov, randomiziranih na placebo. V študiji negativnih simptomov je bila povprečna sprememba telesne mase –0,3 kg za kariprazin in
+0,6 kg za risperidon, potencialno klinično pomembno zvečanje telesne mase so opazili pri 6 % v
skupini s kariprazinom ter pri 7,4 % v skupini z risperidonom.
Podaljšanje intervala QT
V klinični študiji, zasnovani za oceno podaljšanja intervala QT, niso opazili podaljšanja intervala QT s kariprazinom v primerjavi s placebom (glejte poglavje 5.1). V drugih kliničnih študijah s kariprazinom so opazili le nekaj podaljšanj intervala QT, ki niso bila resna. Med dolgoročnim obdobjem odprtega zdravljenja so imeli 3 bolniki (0,4 %) QTcB > 500 msek, ena ženska med njimi je imela tudi QTcF
-
500 msek. Povečanje > 60 msek od izhodišča so opazili pri 7 bolnikih (1 %) za QTcB in pri
2 bolnikih (0,3 %) za QTcF. V dolgoročni študiji vzdrževanja učinka so v odprti fazi opazili povečanje
-
60 msec od izhodišča pri 12 bolnikih (1,6 %) za QTcB in pri 4 bolnikih (0,5 %) za QTcF. Med dvojno slepim obdobjem zdravljenja so > 60 msek povečanje od izhodišča pri QTcB opazili pri 3 bolnikih, zdravljenih s kariprazinom (3,1 %) in pri 2 bolnikih, ki so prejemali placebo (2 %).
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.
Simptomi
Pri enem bolniku so poročali o nenamernem akutnem prevelikem odmerjanju (48 mg/dan). Ta bolnik
je bil ortostatičen in sediran. Bolnik je še istega dne povsem okreval.
Obvladovanje prevelikega odmerjanja
Obvladovanje prevelikega odmerjanja naj se osredotoča na podporno zdravljenje, vključno z ohranjanjem zadostnih dihalnih poti, oksigenacijo in ventilacijo, in na obvladovanje simptomov. Takoj je treba uvesti kardiovaskularno spremljanje, vključno s stalnim elektrokardiografskim spremljanjem možnih aritmij. V primeru resnih ekstrapiramidnih simptomov je treba dati antiholinergična zdravila. Ker se kariprazin v veliki meri veže na plazemske beljakovine, ni verjetno, da bi bila hemodializa v pomoč pri obravnavanju prevelikega odmerjanja. Dokler bolnik ne okreva, je potrebno pozorno spremljanje in zdravniški nadzor.
Specifični antidot za kariprazin ni znan.
Farmakološke lastnosti - Reagila 3 mg
Farmakoterapevtska skupina: Psiholeptiki, drugi antipsihotiki, oznaka ATC: N05AX15 Mehanizem delovanja
Mehanizem delovanja kariprazina ni povsem znan. Vendar pa je lahko terapevtski učinek kariprazina posledica kombinacije delnega agonističnega učinka na receptorje dopamina D3, D2 (vrednosti Ki 0,085 do 0,3 nM v primerjavi z 0,49 do 0,71 nM) in serotoninske receptorje 5HT1A (vrednosti Ki 1,4 do 2,6 nM) ter antagonističnega učinka na serotoninske receptorje 5HT2B, 5HT2A in histaminske receptorje H1 (vrednosti Ki 0,58 do 1,1 nM, 18,8 nM in 23,3 nM). Kariprazin ima nizko afiniteto za serotoninske receptorje 5HT2C in adrenergične receptorje α1 (vrednosti Ki 134 nM in 155 nM).
Kariprazin nima opazne afinitete za holinergične muskarinske receptorje (IC50 > 1.000 nM). Dva glavna aktivna presnovka, desmetil kariprazin in didesmetil kariprazin, imata in vitro podobno vezavo na receptorje in profil funkcionalne aktivnosti kot matična učinkovina.
Farmakodinamični učinki
Predklinične študije in vivo so pokazale, da pri farmakološko učinkovitih odmerkih kariprazin zasede receptorje D3 v podobnem obsegu kot receptorje D2. Pri bolnikih s shizofrenijo so v terapevtskem razponu odmerkov kariprazina opazili 15-dnevno od odmerka odvisno zasedenost možganskih receptorjev D3 in D2 (s preferenčno zasedenostjo v regijah z večjo izraženostjo D3).
Učinke kariprazina na interval QT so ocenili pri bolnikih s shizofrenijo ali shizoafektivno motnjo. Ocene, izpeljane iz Holter-elektrokardiografije, so pridobili pri 129 bolnikih v obdobju dvanajst ur ob izhodišču in v stanju ravnovesja. Podaljšanja intervala QT po supraterapevtskih odmerkih (9 mg/dan ali 18 mg/dan) niso opazili. Noben bolnik, zdravljen s kariprazinom, ni imel povečanja QTc ≥ 60 msek od izhodišča, in noben bolnik v študiji ni imel QTc > 500 msek.
Klinična učinkovitost in varnost
Učinkovitost pri kratkotrajni uporabi
Učinkovitost kariprazina za zdravljenje akutne shizofrenije so preučili v treh multicentričnih, mednarodnih, randomiziranih, dvojno slepih, s placebom nadzorovanih 6 tednov trajajočih študijah, v katere je bilo vključenih 1.754 bolnikov, starih od 18 do 60 let. V vseh študijah akutne shizofrenije je bila primarni opazovani dogodek sprememba od izhodišča do 6. tedna po lestvici za ocenjevanje pozitivnega in negativnega sindroma (PANSS, Positive and Negative Syndrome Scale), drugi opazovani dogodek pa je bila sprememba od izhodišča do 6. tedna po lestvici za ocenjevanje celokupnega kliničnega vtisa glede resnosti (CGI-S, Clinical Global Impressions-Severity). V mednarodni, s placebom nadzorovani študiji, v kateri so uporabljali fiksne odmerke 1,5 mg, 3,0 mg in 4,5 mg kariprazina ter 4,0 mg risperidona za občutljivost testa, so vsi odmerki kariprazina in aktivne kontrole pokazali statistično značilno izboljšanje tako primarnega kot sekudnarnega opazovanega dogodka v primerjavi s placebom. V drugi mednarodni, s placebom nadzorovani študiji, v kateri so
uporabljali fiksne odmerke 3,0 mg in 6,0 mg kariprazina ter 10 mg aripiprazola za občutljivost testa, sta oba odmerka kariprazina in aktivna kontrola pokazali statistično značilno izboljšanje tako primarnega kot sekudnarnega opazovanega dogodka v primerjavi s placebom. V tretji mednarodni, s placebom nadzorovani študiji, v kateri so uporabljali fiksne/prilagodljive odmerke od 3,0 mg do
6,0 mg in od 6,0 mg do 9,0 mg kariprazina, sta obe skupini z odmerkoma kariprazina pokazali statistično značilno izboljšanje tako primarnega kot sekudnarnega opazovanega dogodka v primerjavi s placebom.
Rezultati parametrov primarnega opazovanega dogodka so povzeti spodaj v preglednici 2. Rezultati parametrov sekundarnega opazovanega dogodka (CGI) in dodatnih opazovanih dogodkov podpirajo primarni opazovani dogodek.
Preglednica 2 Sprememba od izhodišča do 6. tedna v skupni vrednosti PANSS v študijah akutne eksacerbacije shizofrenije pri populaciji ITT
| Izhodišče povprečje± SD | Sprememba povprečje LS (SE) | Razlika zdravljenja v primerjavi s placebom (95-% IZ) | Vrednost p | |
| Skupni seštevek PANSS (MMRM) | ||||
| RGH-MD-16 (n = 711) | ||||
| Placebo | 97,3 ± 9,22 | –13,29 (1,82) | — | — |
| Kariprazin 1,5 mg/dan | 97,1 ± 9,13 | –21,27 (1,77) | –7,97 (–12,94; –3,01) | 0,0017 |
| Kariprazin 3 mg/dan | 97,2 ± 8,66 | –21,45 (1,74) | –8,16 (–13,09; –3,22) | 0,0013 |
| Kariprazin 4,5 mg/dan | 96,7 ± 9,01 | –23,77 (1,74) | –10,48 (–15,41; –5,55) | < 0,0001 |
| Risperidon 4 mg/dan | 98,1 ± 9,50 | –29,27 (1,74) | –15,98 (–20,91; –11,04) | < 0,0001* |
| RGH-MD-04 (n = 604) | ||||
| Placebo | 96,5 ± 9,1 | –14,3 (1,5) | — | — |
| Kariprazin 3 mg/dan | 96,1 ± 8,7 | –20,2 (1,5) | –6,0 (–10,1; –1,9) | 0,0044 |
| Kariprazin 6 mg/dan | 95,7 ± 9,4 | –23,0 (1,5) | –8,8 (–12,9; –4,7) | < 0,0001 |
| Aripiprazol 10 mg/dan | 95,6 ± 9,0 | –21,2 (1,4) | –7,0 (–11,0; –2,9) | 0,0008* |
| RGH-MD-05 (n = 439) | ||||
| Placebo | 96,6 ± 9,3 | –16,0 (1,6) | — | — |
| Kariprazin 3 do 6 mg/dan | 96,3 ± 9,3 | –22,8 (1,6) | –6,8 (–11,3; –2,4) | 0,0029 |
| Kariprazin 6 do 9 mg/dan | 96,3 ± 9,0 | –25,9 (1,7) | –9,9 (–14,5; –5,3) | < 0,0001 |
IZ = interval zaupanja; ITT = z namenom zdravljenja; povprečje LS = povprečje po metodi najmanjših kvadratov; PANSS = lestvica pozitivnih in negativnih sindromov.
*v primerjavi s placebom
Učinkovitost pri dolgotrajni uporabi
Učinkovitost kariprazina pri vzdrževanju antipsihotičnega učinka so preučili v dolgoročni klinični študiji z randomizirano odtegnitvijo. Skupaj 751 bolnikov z akutnimi simptomi shizofrenije, ki so
20 tednov prejemali kariprazin od 3 do 9 mg/dan, od katerih je 337 prejemalo kariprazin v odmerku 3 ali 6 mg/dan. Stabilizirani bolniki so bili nato randomizirani za prejemanje fiksnih odmerkov 3 ali
6 mg kariprazina (n = 51) ali placeba (n = 51) v obdobju do 72 tednov na dvojno slepi način. Primarni opazovani dogodek študije je bil čas do ponovitve. Do konca študije je imelo ponovitev simptomov shizofrenije 49,0 % bolnikov, zdravljenih s placebom, v primerjavi s 21,6 % bolnikov, zdravljenih s kariprazinom. Čas do ponovitve (92 v primerjavi s 326 dnevi na podlagi 25. percentila) je bil tako značilno daljši v skupini s kariprazinom kot v skupini s placebom (p = 0,009).
Učinkovitost pri pretežno negativnih simptomih shizofrenije
Učinkovitost kariprazina pri zdravljenju pretežno negativnih simptomov shizofrenije so preučili v
26-tedenski, multicentrični, dvojno slepi in z učinkovino nadzorovani klinični študiji. Kariprazin (razpon odmerka od 3 do 6 mg, ciljni odmerek 4,5 mg) so preučili v primerjavi z risperidonom (razpon odmerka od 3 do 6 mg, ciljni odmerek 4 mg) pri bolnikih z vztrajnimi, pretežno negativnimi simptomi
shizofrenije (n = 461). 86 % bolnikov je bilo mlajših od 55 let, 54 % jih je bilo moških.
Vztrajni pretežno negativni simptomi so bili opredeljeni kot simptomi, ki so trajali vsaj 6 mesecev z visoko stopnjo negativnih simptonov in nizko stopnjo pozitivnih simptomov [faktorska vrednost po lestvici PANSS za negativne simptome (PANSS-FSNS, PANSS factor score for negative symptoms)
≥ 24, vrednost ≥ 4 za vsaj 2 od 3 postavk na lestvici PANSS (N1: čustvena praznost, N4: pomanjkanje zagona in N6: osiromašen govor) in faktorska vrednost po lestvici PANSS za pozitivne simptome
≤ 19]. Bolniki s sekundarnimi negativnimi simptomi, kot so zmerni do hudi simptomi depresije, in
klinično pomembnim parkinsonizmom (EPS) so bili izključeni.
Tako skupina bolnikov, zdravljenih s kariprazinom, kot skupina bolnikov, zdravljenih z risperidonom, je imela statistično značilno izboljšanje pri spremembi od izhodišča za primarni parameter učinkovitosti, tj. faktorska vrednost po lestvici PANSS za negativne simptome (PANSS-FSNS)
(p < 0,001). Vendar pa so opazili statistično značilno razliko (p = 0,002) v korist kariprazina glede na risperidon od 14. tedna naprej (preglednica 3). Tako skupina bolnikov, zdravljenih s kariprazinom, kot skupina bolnikov, zdravljenih z risperidonom, je pokazala statistično značilno izboljšanje pri spremembi od izhodišča za sekundarni parameter učinkovitosti, tj. skupna ocena (p < 0,001) po lestvici osebnega in socialnega delovanja (PSP, Personal and Social Performance). Vendar pa so opazili statistično značilno razliko (p < 0,001) v korist kariprazina glede na risperidon od 10. tedna naprej (preglednica 3).
Razlike na lestvicah celokupnega kliničnega vtisa glede resnosti (Clinical Global Impression Severity) (p = 0,005) in izboljšanja (p < 0,001) in stopnja odgovora PANSS-FSNS (PANSS FSNS ≥ 30 % izboljšanje v 26. tednu; p = 0,003) podpirajo izsledke primarnih in sekundarnih parametrov učinkovitosti.
Preglednica 3 Povzetek rezultatov študije RGH-188-005R
| Parametri učinkovitosti | Kariprazin, povprečje najmanjših kvadratov | Risperidon, povprečje najmanjših kvadratov | Ocenjena razlika zdravljenja | 95-% IZ | p-vrednost |
| PANSS-FSNS ob izhodišču | 27,8 | 27,5 | - | - | - |
| PANSS -FSNS v 26. tednu | 18,5 | 19,6 | - | - | - |
| Sprememba PANSS-FSNS odizhodišča do 26. tedna | –8,9 | –7,4 | -1,5 | –2,4; –0,5 | 0,002 |
| Skupni PSP ob izhodišču | 48,8 | 48,2 | - | - | - |
| Skupni PSP v 26. tednu | 64,0 | 59,7 | - | - | - |
| Skupna sprememba PSP odizhodišča do 26. tedna | 14,3 | 9,7 | 4,6 | 2,7; 6,6 | < 0,001 |
Pediatrična populacija
Evropska agencija za zdravila je začasno odložila zahtevo za predložitev rezultatov študij z zdravilom Reagila za eno ali več podskupin pediatrične populacije za zdravljenje shizofrenije. Za podatke o uporabi pri pediatrični populaciji glejte poglavje 4.2.
Kariprazin ima dva farmakološko aktivna presnovka s podobno aktivnostjo kot kariprazin, desmetil kariprazin (DCAR) in didesmetil kariprazin (DDCAR). Skupna izpostavljenost kariprazinu (vsota kariprazin + DCAR in DDCAR) se približa 50 % vrednosti izpostavljenosti v stanju dinamičnega ravnovesja po ~1 tednu dnevnega odmerjanja, medtem ko je 90 % stanja dinamičnega ravnovesja doseženo v 3 tednih. V stanju ravnovesja je izpostavljenost DDCAR približno dva- do trikrat večja kot izpostavljenost kariprazinu, izpostavljenost DCAR pa je približno 30 % izpostavljenosti kariprazinu.
Absorpcija
Absolutna biološka uporabnost kariprazina ni znana. Kariprazin se po peroralnem vnosu dobro absorbira. Po večkratnem dajanju odmerkov se največje koncentracije kariprazina in glavnih aktivnih presnovkov v plazmi običajno pojavijo približno 3 do 8 ur po odmerku.
Enkratno dajanje odmerka 1,5 mg kariprazina z obrokom, bogatim z maščobami (900 do 1.000 kalorij) ni pomembno vplivalo na Cmax ali AUC kariprazina (AUC0-∞ se je povečal za 12 %, Cmax se je zmanjšal za < 5 % v pogojih s hrano v primerjavi s stanjem na tešče). Tudi učinek hrane na izpostavljenost presnovkom DCAR in DDCAR je bil minimalen.
Kariprazin se lahko daje s hrano ali brez nje.
Porazdelitev
Na podlagi analize populacijske farmakokinetike je bil navidezni volumen porazdelitve (V/F) 916 l za kariprazin, 475 l za DCAR in 1.568 l za DDCAR, kar kaže na obširno porazdelitev kariprazina in njegovih glavnih aktivnih presnovkov. Kariprazin in njegova glavna aktivna presnovka se obsežno vežejo (96 do 97 % za CAR, 94 % do 97 % za DCAR in 92 % do 97 % za DDCAR) na beljakovine v plazmi.
Biotransformacija
Presnova kariprazina vključuje demetilacijo (DCAR in DDCAR), hidroksilacijo (hidroksi-kariprazin, HCAR) in kombinacijo demetilacije in hidroksilacije (hidroksi-desmetil kariprazin, HDCAR in hidroksi-didesmetil kariprazin, HDDCAR). Presnovki HCAR, HDCAR in HDDCAR se nato biotransformirajo v svoje odgovarjajoče sulfatne in glukuronidne konjugate. Dodatni presnovek, dezdiklorofenil piperazin kariprazinska kislina (DDCPPCAR), nastane z dealkilacijo in sledečo oksidacijo kariprazina.
CYP3A4 in v manjšem obsegu CYP2D6 presnavljata kariprazin v DCAR in HCAR. DCAR se s CYP3A4 in v manjši meri s CYP2D6 nadalje presnovi v DDCAR in HDCAR. DDCAR se s CYP3A4 nadalje presnovi v HDDCAR.
Kariprazin in njegovi glavni aktivni presnovki niso substrati P-glikoproteina (P-gp), organskega anionskega transportnega polipeptida 1B1 in 1B3 (OATP1B1 in OATP1B3) in proteina odpornosti pri raku dojke (BCRP, breast cancer resistance protein). To kaže, da interakcija kariprazina z zaviralci
P-gp, OATP1B1, OATP1B3 in BCRP ni verjetna. Izločanje
Izločanje kariprazina in njegovih glavnih aktivnih presnovkov poteka pretežno z jetrno presnovo. Po dajanju kariprazina v odmerku 12,5 mg/dan bolnikom s shizofrenijo se 20,8 % odmerka izloči z urinom v obliki kariprazina in njegovih presnovkov.
Nespremenjenega kariprazina se izloči 1,2 % odmerka z urinom in 3,7 % odmerka z blatom.
S povprečno končno razpolovno dobo (1 do 3 dni za kariprazin in DCAR in 13 do 19 dni za DDCAR) ni možno napovedati časa do doseženega stanja dinamičnega ravnovesja ali upada koncentracije v plazmi po prekinitvi zdravljenja. Za obravnavo bolnikov, zdravljenih s kariprazinom, je učinkovita razpolovna doba bolj pomembna kot končna razpolovna doba. Učinkovita (funkcionalna) razpolovna doba je ~ 2 dni za kariprazin ter DCAR, 8 dni za DDCAR in ~ 1 teden za skupni kariprazin. Skupne koncentracije kariprazina v plazmi po prenehanju ali prekinitvi odmerjanja upadajo postopoma.
Koncentracije skupnega kariprazina v plazmi se zmanjšajo za 50 % v ~ 1 tednu, po ~3 tednih pa je skupni upad koncentracije kariprazina več kot 90 %.
Linearnost
Po večkratnem dajanju se plazemska izpostavljenost kariprazinu in njegovima dvema glavnima aktivnima presnovkoma, desmetil kariprazinu (DCAR) in didesmetil kariprazinau (DDCAR), v razponu terapevtskih odmerkov od 1,5 do 6 mg povečuje sorazmerno.
Posebne populacije
Okvara ledvic
Modeliranje populacijske farmakokinetike so izvedli s podatki bolnikov, vključenih v klinični program kariprazina za zdravljenje shizofrenije, z različnimi ravnmi okvare ledvic, vključno z normalnim delovanjem ledvic (očistek kreatinina (CrCl, creatinine clearance) ≥ 90 ml/min), in blago (CrCl 60 do 89 ml/min) ter zmerno (CrCl 30 do 59 ml/min) okvaro ledvic. Pomembnega razmerja med plazemskim očistkom kariprazina in očistkom kreatinina niso ugotovili.
Kariprazina niso ocenili pri bolnikih s hudo (CrCl < 30 ml/min) okvaro ledvic (glejte poglavje 4.2).
Okvara jeter
2-delno študijo (enkratni odmerek 1 mg kariprazina [del A] in dnevni odmerek 0,5 mg kariprazina v obdobju 14 dni [del B]) so izvedli pri bolnikih z različnimi stopnjami okvare jeter (razred A in B po Child-Pughu). V primerjavi z zdravimi bolniki so imeli bolniki z blago ali zmerno okvaro jeter po enkratnem odmerku 1 mg kariprazina ali 0,5 mg kariprazina v obdobju 14 dni do približno 25 % večjo izpostavljenost (Cmax in AUC) kariprazinu in do približno 45 % manjšo izpostavljenost glavnima aktivnima presnovkoma, desmetil kariprazinu in didesmetil kariprazinu.
Skupna izpostavljenost aktivni učinkovini (CAR+DCAR+DDCAR) (AUC in Cmax) se je zmanjšala za 21 % do 22 % pri blagi ter za 13 % do 15 % pri zmerni okvari jeter v primerjavi z zdravimi prostovoljci ob upoštevanju nevezane + vezane koncentracije, medtem ko so za nevezano skupno učinkovino opazili zmanjšanje za 12 % do 13 % pri bolnikih z blago jetrno okvaro in povečanje za 20 % do 25 % pri bolnikih z zmerno jetrno okvaro, po večkratnem odmerjanju kariprazina.
Kariprazina niso ocenili pri bolnikih s hudo okvaro jeter (razred C po Child-Pughu) (glejte
poglavje 4.2).
Starost, spol in etnična pripadnost
V analizi populacijske farmakokinetike ni bilo klinično pomembnih razlik v farmakokinetičnih parametrih (AUC in Cmax vsote kariprazina in njegovih glavnih aktivnih presnovkov) na podlagi starosti, spola in etnične pripadnosti. V to analizo je bilo vključenih 2.844 bolnikov različnih etničnih pripadnosti, vključno s 536 bolniki, starimi od 50 do 65 let. Med 2.844 bolniki je bilo 933 žensk (glejte poglavje 4.2). Podatki pri starejših bolnikih, starih več kot 65 let, so omejeni.
Status kajenja
Ker kariprazin ni substrat za CYP1A2, ni pričakovati, da bi kajenje vplivalo na farmakokinetiko
kariprazina.
Možnost, da bi kariprazin vplival na druga zdravila
Kariprazin in njegova glavna aktivna presnovka in vitro niso inducirali encimov CYP1A2, CYP2B6 ter CYP3A4 in niso bili zaviralci CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP219, CYP2D6, CYP2E1 in CYP3A4. Kariprazin in njegova glavna aktivna presnovka in vitro niso zaviralci prenašalcev OATP1B1, OATP1B3, BCRP, prenašalca organskih kationov 2 (OCT2) in prenašalcev organskih anionov 1 in 3 (OAT1 in OAT3). DCAR in DDCAR nista bila zaviralca prenašalca P-gp, čeprav je kariprazin pri velikih odmerkih zaviralec P-gp v prebavilih (glejte poglavje 4.5).
