CRYSVITA 30 mg raztopina za injiciranje v napolnjeni injekcijski brizgi
Informacije za predpisovanje
Lista
Režim izdajanja
Omejitve
Oznake
Interakcije s/z
Omejitve uporabe
Ostale informacije
Registrirano ime
Sestava
Farmacevtska oblika
Imetnik dovoljenja
Datum veljavnosti
Uporabite Mediately aplikacijo
Pridobite informacije o zdravilih hitreje.
Več kot 36k ocen
SmPC - CRYSVITA 30 mg
Zdravilo CRYSVITA je indicirano za zdravljenje s kromosomom X povezane hipofosfatemije (X-linked hypophosphataemia – XLH) pri otrocih in mladostnikih, starih od 1 do 17 let, z rentgenskimi znaki bolezni kosti, in pri odraslih.
Zdravilo CRYSVITA je indicirano za zdravljenje z FGF23 povezane hipofosfatemije pri osteomalaciji, povzročeni s tumorjem, ki je povezana s fosfaturičnimi mezenhimskimi tumorji, ki jih ni mogoče odstraniti s resekcijo ali ga lokalizirati, pri otrocih in mladostnikih, starih od 1 do 17 let, in pri odraslih.
Zdravljenje mora uvesti zdravnik, ki je izkušen v obravnavanju bolnikov s presnovnimi boleznimi
kosti.
Odmerjanje
Peroralne fosfate in aktivne analoge vitamina D (npr. kalcitriol) je treba ukiniti 1 teden pred uvedbo zdravljenja. Nadomeščanje ali dopolnjevanje vitamina D z neaktivnimi oblikami se lahko začne ali nadaljuje po lokalnih smernicah ob spremljanju serumskega kalcija in fosfatov. Ob uvedbi mora biti koncentracija serumskih fosfatov na tešče pod referenčno vrednostjo za starost (glejte poglavje 4.3).
S kromosomom X povezana hipofosfatemija (XLH)
Odmerjanje pri otrocih in mladostnikih z XLH, starih od 1 do 17 let
Priporočeni začetni odmerek pri otrocih in mladostnikih, starih od 1 do 17 let, je 0,8 mg/kg telesne mase, ki se daje enkrat na dva tedna. Odmerke je treba zaokrožiti na najbližjih 10 mg. Največji odmerek je 90 mg.
Po uvedbi zdravljenja z burosumabom je treba meriti serumske fosfate na tešče vsaka 2 tedna prvi mesec zdravljenja, vsake 4 tedne naslednja 2 meseca, po tistem pa, kot je primerno. Serumske fosfate na tešče je treba izmeriti tudi 2 tedna po kakršnem koli prilagajanju odmerka. Če so serumski fosfati na tešče v referenčnih mejah za bolnikovo starost, je potrebno vzdrževati isti odmerek.
Zvečanje odmerka
Če so serumski fosfati na tešče pod referenčnim razponom za starost, se lahko odmerek postopoma zveča po 0,4 mg/kg do največjega odmerka 2,0 mg/kg (največji odmerek 90 mg). Serumske fosfate na tešče je treba izmeriti 2 tedna po prilagoditvi odmerka. Burosumaba ne prilagajajte pogosteje kot vsake 4 tedne.
Zmanjšanje odmerka
Če so serumski fosfati na tešče nad referenčnim razponom za starost, naslednjega odmerka ne smemo dati, serumske fosfate na tešče pa moramo spet izmeriti čez 2 tedna. Bolnik mora imeti serumske fosfate na tešče pod referenčnim razponom za starost, da lahko spet začne prejemati burosumab v odmerku, ki je polovica prejšnjega odmerka, količina pa naj bo zaokrožena, kot je opisano zgoraj.
Sprememba odmerka pri starosti 18 let
Otroke in mladostnike, stare od 1 do 17 let, moramo zdraviti v skladu z zgoraj navedenimi smernicami za odmerjanje. Pri starosti 18 let mora bolnik preiti na odmerek in shemo odmerjanja za odrasle, kot je navedeno v nadaljevanju.
Odmerjanje pri odraslih z XLH
Priporočeni začetni odmerek za odrasle je 1,0 mg/kg telesne mase, zaokrožen na najbližjih 10 mg do
največjega odmerka 90 mg, vsake 4 tedne.
Po začetku zdravljenja z burosumabom je treba na tešče izmeriti serumski fosfat; prvi mesec zdravljenja vsaka 2 tedna, naslednja 2 meseca vsake 4 tedne, nato pa po potrebi. Serumski fosfat je treba na tešče izmeriti 2 tedna po predhodnem odmerku burosumaba. Če je serumski fosfat v normalnih mejah, je treba nadaljevati z enakim odmerkom.
Zmanjšanje odmerka
Če je serumski fosfat nad zgornjo mejo normalnega območja, naj bolnik ne vzame naslednjega odmerka, serumski fosfat pa je treba spet izmeriti znotraj obdobja 2 tednov. Preden bolnik spet začne prejemati burosumab, mora imeti serumski fosfat pod normalnim območjem. Potem ko je serumski fosfat pod normalnim območjem, se lahko zdravljenje spet začne s polovico začetnega odmerka do največjega odmerka 40 mg vsake 4 tedne. Serumski fosfat je treba spet izmeriti 2 tedna po vsaki spremembi odmerka.
Osteomalacija, povzročena s tumorjem (tumour-induced osteomalacia – TIO)
Odmerjanje pri otrocih in mladostnikih s TIO, starih od 1 do 17 let, so določili s farmakokinetičnim
modeliranjem in simulacijami (glejte poglavje 5.2).
Odmerjanje pri otrocih s TIO, starih od 1 do 12 let
Priporočeni začetni odmerek za otroke, stare od 1 do 12 let, je 0,4 mg/kg telesne mase, ki se daje vsaka 2 tedna. Odmerke je treba zaokrožiti na najbližjih 10 mg. Največji odmerek je 90 mg.
Zvečanje odmerka
Če so serumski fosfati pod referenčnim razponom za starost, se lahko odmerek postopoma zvečuje. Odmerek naj se zvečuje tako, da je začetno zvečanje 0,6 mg/kg, nadaljnja zvečanja, odvisna od bolnikovega odziva na zdravljenje, pa naj bodo po 0,5 mg/kg (do največjega odmerka 2,0 mg/kg), z zaokroževanjem količine, kot je opisano zgoraj, do največjega odmerka 90 mg vsaka 2 tedna.
Serumske fosfate na tešče je treba meriti 2 tedna po prilagoditvi odmerka. Burosumaba ne prilagajajte pogosteje kot vsake 4 tedne.
Odmerjanje pri mladostnikih s TIO, starih od 13 do 17 let
Priporočeni začetni odmerek za mladostnike, stare od 13 do 17 let, je 0,3 mg/kg telesne mase, ki se daje vsaka 2 tedna. Odmerke je treba zaokrožiti na najbližjih 10 mg. Največji odmerek je 180 mg.
Zvečanje odmerka
Če so serumski fosfati pod referenčnim razponom za starost, se lahko odmerek postopoma zvečuje. Odmerek naj se zvečuje tako, da je začetno zvečanje 0,3 mg/kg, nadaljnja zvečanja pa naj bodo med 0,2 mg/kg in 0,5 mg/kg (zvečanje odmerka je odvisno od odziva bolnikovih serumskih fosfatov na zdravljenje), z zaokroževanjem količine, kot je opisano zgoraj, do največjega odmerka 2,0 mg/kg (največji odmerek 180 mg) vsaka 2 tedna. Serumske fosfate na tešče je treba izmeriti 2 tedna po prilagoditvi odmerka. Burosumaba ne prilagajajte pogosteje kot vsake 4 tedne.
Odmerjanje pri otrocih in mladostnikih s TIO, starih od 1 do 17 let
Pri vseh pediatričnih bolnikih je treba po uvedbi zdravljenja z burosumabom izmeriti serumske fosfate na tešče vsaka 2 tedna prvi mesec zdravljenja, vsake 4 tedne naslednja 2 meseca, po tistem pa, kot je primerno. Serumske fosfate na tešče je treba meriti tudi 2 tedna po kakršnem koli prilagajanju
odmerka. Če so serumski fosfati na tešče v referenčnih mejah za bolnikovo starost, je treba vzdrževati
isti odmerek.
Zmanjšanje odmerka
Če so serumski fosfati nad referenčnim razponom za starost, naslednjega odmerka ne smemo dati, raven serumskih fosfatov na tešče pa moramo ponovno izmeriti čez 2 tedna. Ko se serumski fosfati zmanjšajo pod referenčni razpon za starost, lahko spet začnemo zdravljenje s polovico prejšnjega odmerka in zaokroževanjem količine, kot je opisano zgoraj. Raven serumskih fosfatov na tešče je treba izmeriti 2 tedna po prilagoditvi odmerka. Če po ponovnem začetku odmerjanja raven ostane pod referenčnim razponom za starost, lahko odmerek prilagajamo še naprej.
Sprememba odmerka pri starosti 18 let
Pri starosti 18 let mora bolnik preiti na odmerek in shemo odmerjanja za odrasle, kot je opisano spodaj.
Odmerjanje pri odraslih s TIO
Priporočeni začetni odmerek za odrasle je 0,3 mg/kg telesne mase, zaokrožen na najbližjih 10 mg, ki se daje vsake 4 tedne.
Po uvedbi zdravljenja z burosumabom je treba izmeriti serumske fosfate na tešče 2 tedna po vsakem odmerku prve 3 mesece zdravljenja, po tistem pa, kot je primerno. Če so serumski fosfati v referenčnih mejah, je treba vzdrževati isti odmerek.
Zvečanje odmerka
Če so serumski fosfati pod referenčnim razponom, se lahko odmerek postopoma zvečuje. Odmerek naj se zvečuje tako, da je začetno zvečanje 0,3 mg/kg, nadaljnja zvečanja pa naj bodo med 0,2 mg/kg in 0,5 mg/kg (odvisno od bolnikovega odziva na zdravljenje), do največjega odmerka 2,0 mg/kg (največji odmerek 180 mg) vsake 4 tedne. Serumske fosfate na tešče je treba izmeriti 2 tedna po prilagoditvi odmerka.
Pri bolnikih, pri katerih serumski fosfati kljub dajanju največjega odmerka vsake 4 tedne še vedno ostanejo pod referenčnim razponom, lahko prejšnji odmerek razdelimo in damo vsaka 2 tedna, s postopnimi zvečanji po potrebi, kot je opisano zgoraj, do največjega odmerka 2,0 mg/kg vsaka 2 tedna (največji odmerek 180 mg).
Zmanjšanje odmerka
Če so serumski fosfati nad referenčnim razponom, naslednjega odmerka ne smemo dati, raven serumskih fosfatov na tešče pa moramo ponovno izmeriti čez 2 tedna. Preden bolnik spet začne uporabljati burosumab, mora imeti serumske fosfate pod referenčnim razponom. Ko so serumski fosfati enkrat pod referenčnim razponom, se lahko zdravljenje spet začne pri približno polovici prejšnjega odmerka, ki se daje vsake 4 tedne. Serumske fosfate je treba spet izmeriti 2 tedna po kakršni koli spremembi odmerka.
Če po spet začetem odmerku raven ostane pod referenčnim razponom, lahko odmerek prilagajamo še naprej.
Prekinitev odmerjanja pri pediatričnih in odraslih bolnikih s TIO
Če ima bolnik poseg zaradi zdravljenja osnovnega tumorja (npr. kirurško ekscizijo ali obsevalno
zdravljenje), je treba zdravljenje z burosumabom prekiniti.
Po dokončanem zdravljenju osnovnega tumorja je treba pred ponovno uvedbo zdravljenja z burosumabom spet izmeriti serumske fosfate. Če raven serumskih fosfatov ostane pod spodnjo mejo normalnega referenčnega razpona, je treba zdravljenje z burosumabom spet začeti z bolnikovim originalnim začetnim odmerkom. Ravnajte se po zgoraj opisanem priporočenem prilagajanju odmerka, da boste vzdrževali raven serumskih fosfatov znotraj normalnega referenčnega razpona za bolnikovo starost.
Pri vseh bolnikih s TIO je treba zdravljenje prekiniti, če lečeči zdravnik meni, da ni videti pomembnega izboljšanja biokemijskih ali kliničnih označevalcev odziva kljub temu, da dajemo največji odmerek.
Vsi bolniki
Zato, da se zmanjša tveganje za ektopično mineralizacijo, se priporoča ciljanje vrednosti serumskega fosfata na tešče na spodnji konec normalnega referenčnega območja za starost (glejte poglavje 4.4).
Izpuščen odmerek
Zdravilo se lahko daje znotraj 3 dni pred načrtovanim datumom ali po njem, če je to potrebno iz praktičnih razlogov. Če bolnik zamudi odmerek, je treba čimprej ponovno začeti z dajanjem burosumaba v predpisanem odmerku.
Posebne skupine bolnikov
Okvara ledvic
Pri bolnikih z okvaro ledvic burosumaba niso proučevali. Burosumaba ne smemo dajati bolnikom s hudo boleznijo ledvic ali boleznijo ledvic v končnem stadiju (glejte poglavje 4.3).
Pediatrična populacija
Hipofosfatemija, povezana s kromosomom X (XLH)
Varnost in učinkovitost burosumaba pri pediatričnih bolnikih z XLH, mlajših od enega leta, v kliničnih študijah nista bili dokazani.
Osteomalacija, povzročena s tumorjem (TIO)
Varnost in učinkovitost burosumaba pri pediatričnih bolnikih s TIO v kliničnih študijah nista bili
dokazani.
Starejši bolniki
Pri bolnikih, starejših od 65 let, je na voljo malo podatkov.
Način uporabe
Za subkutano uporabo.
Burosumab je treba injicirati v nadlaket, trebuh, zadnjico ali stegno.
Največji volumen zdravila na injekcijsko mesto je 1,5 ml. Če je na dan, ko bolnik prejme zdravilo, treba injicirati več kot 1,5 ml, se mora celotni volumen zdravila razdeliti in injicirati v dve ali več različnih injekcijskih mest. Injekcijska mesta se morajo menjavati in skrbno spremljati glede znakov možnih reakcij (glejte poglavje 4.4).
Za ravnanje z burosumabom pred uporabo glejte poglavje 6.6.
Za nekatere bolnike je morda primerno samoinjiciranje z vialo in/ali napolnjeno injekcijsko brizgo oziroma s pomočjo skrbnika. Kadar ne predvidevamo takojšnjih sprememb odmerka, lahko zdravilo daje posameznik, ki je ustrezno usposobljen za tehnike injiciranja. Dajanje prvega odmerka, ki si ga bolnik da sam po uvedbi zdravila ali spremembi odmerka, mora nadzirati zdravstveni delavec.
Klinično spremljanje bolnika, vključno s spremljanjem ravni fosfatov, se mora nadaljevati po potrebi in kot je navedeno v nadaljevanju. Poglavje z natančnimi ‘Navodili za uporabo’, namenjeno bolniku, je na voljo na koncu Navodila za uporabo.
Preobčutljivost na učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.
Sočasna uporaba s peroralnim fosfatom ali aktivnimi analogi vitamina D (glejte poglavje 4.5).
Serumski fosfati na tešče nad normalno zgornjo mejo za starost zaradi tveganja hiperfosfatemije
(glejte poglavje 4.4).
Bolniki s hudo okvaro ledvic ali boleznijo ledvic v končnem stadiju.
Sledljivost
Z namenom izboljšanja sledljivosti bioloških zdravil je treba v bolnikovi kartoteki jasno zabeležiti ime in številko serije uporabljenega zdravila.
Ektopična mineralizacija
Ektopično mineralizacijo, ki se kaže z nefrokalcinozo, so ugotavljali pri bolnikih z na kromosom X vezano hipofosfatemijo (XLH), zdravljenih s peroralnim fosfatom in aktivnimi analogi vitamina D; ta zdravila se morajo ukiniti vsaj 1 teden pred uvedbo burosumaba (glejte poglavje 4.2).
Spremljanje glede znakov in simptomov nefrokalcinoze, npr. z ultrasonografijo ledvic, je priporočljivo v začetku zdravljenja in vsakih 6 mesecev v prvem 12-mesečnem obdobju zdravljenja, nato pa enkrat na leto. Spremljanje plazemske alkalne fosfataze, kalcija, paratiroidnega hormona (PTH) in kreatinina je priporočljivo vsakih 6 mesecev (vsake 3 mesece za otroke, stare 1-2 leti) ali kot je indicirano.
Spremljanje kalcija in fosfatov v urinu je predlagano na vsake 3 mesece. Hiperfosfatemija
Koncentracije serumskega fosfata na tešče je treba spremljati zaradi tveganja hiperfosfatemije. Za zmanjšanje tveganja ektopične mineralizacije je priporočljivo, da se vzame za cilj spodnji del normalnega referenčnega razpona serumskih fosfatov na tešče za starost. Mogoče bo potrebna prekinitev odmerjanja in/ali zmanjšanje odmerka (glejte poglavje 4.2). Svetuje se redno določanje serumskih fosfatov po obrokih.
Zaradi preprečevanja hiperfosfatemije je treba zdravljenje z burosumabom prekiniti pri bolnikih z osteomalacijo, povzročeno s tumorjem, pri katerih zdravimo osnovni tumor. Zdravljenje z burosumabom smemo spet uvesti le, če bolnikova raven serumskih fosfatov ostane pod spodnjim koncem normalnega referenčnega razpona (glejte poglavje 4.2).
Serumski paratiroidni hormon
Zvišanje serumskega paratiroidnega hormona so ugotovili pri nekaterih bolnikih z XLH med zdravljenjem z busorumabom. Priporočljivo je redno določanje serumskega paratiroidnega hormona.
Reakcije na mestu injiciranja
Dajanje burosumaba lahko povzroči lokalne reakcije na mestu injiciranja. Dajanje zdravila je treba prekiniti pri vsakem bolniku, ki ima hude reakcije na mestu injiciranja (glejte poglavje 4.8), in uvesti primerno zdravljenje.
Preobčutljivost
Če se pojavijo resne preobčutljivostne reakcije, morate ukiniti burosumab in uvesti ustrezno
zdravljenje.
Pomožna snov z znanim učinkom
CRYSVITA raztopina za injiciranje v vialah
To zdravilo vsebuje 45,91 mg sorbitola na vialo, kar je enako 45,91 mg/ml.
CRYSVITA 10 mg raztopina za injiciranje v napolnjeni injekcijski brizgi
To zdravilo vsebuje 15,30 mg sorbitola v eni napolnjeni injekcijski brizgi, kar je enako 45,91 mg/ml.
CRYSVITA 20 mg raztopina za injiciranje v napolnjeni injekcijski brizgi
To zdravilo vsebuje 30,61 mg sorbitola v eni napolnjeni injekcijski brizgi, kar je enako 45,91 mg/ml.
CRYSVITA 30 mg raztopina za injiciranje v napolnjeni injekcijski brizgi
To zdravilo vsebuje 45,91 mg sorbitola v eni napolnjeni injekcijski brizgi, kar je enako 45,91 mg/ml.
Sočasno dajanje burosumaba s peroralnim fosfatom in aktivnimi analogi vitamina D je kontraindicirano, ker lahko zveča tveganje hiperfosfatemije in hiperkalcemije (glejte poglavje 4.3).
Pri kombiniranju burosumaba s kalcimimetičnimi zdravili (tj. sredstvi, ki posnemajo učinek kalcija na tkiva, tako da aktivirajo receptor za kalcij) je potrebna previdnost. Sočasnega dajanja teh zdravil v kliničnih preskušanjih niso proučevali in bi lahko potencialno eksacerbirala hipokalcemijo.
Ženske v rodni dobi
Ženske v rodni dobi morajo uporabljati učinkovito kontracepcijo med zdravljenjem z burosumabom in
še vsaj 14 tednov po prenehanju zdravljenja.
Nosečnost
Podatkov o uporabi burosumaba pri nosečnicah ni oziroma so omejeni.
Študije na živalih so pokazale vpliv na sposobnost razmnoževanja (glejte poglavje 5.3). Burosumab ni priporočen v nosečnosti in pri ženskah v rodni dobi, ki ne uporabljajo kontracepcije. Dojenje
Ni znano, ali se burosumab/presnovki izločajo v materino mleko. Tveganja za dojenega novorojenca/otroka ne moremo izključiti.
Odločiti se je treba med prenehanjem dojenja in prenehanjem/opustitvijo zdravljenja z burosumabom, pri čemer je treba pretehtati prednosti dojenja za otroka in prednosti zdravljenja za mater.
Plodnost
Študije na živalih so pokazale učinke na moške reproduktivne organe (glejte poglavje 5.3). Kliničnih podatkov o učinku burosumaba na plodnost pri ljudeh ni. Posebnih študij plodnosti na živalih z burosumabom niso opravili.
Burosumab ima blag vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev. Po uporabi burosumaba se lahko pojavi omotica.
Povzetek varnostnega profila
Najpogostejši (> 10 %) neželeni učinki, o katerih so poročali pri pediatričnih bolnikih z XLH med kliničnimi preskušanji na podlagi dokončanih dolgoročnih študij z najdaljšo izpostavljenostjo burosumabu 214 tednov (z različnimi obdobji izpostavljenosti populacije za oceno varnosti), so bili: kašelj (55 %), reakcije na mestu injiciranja (54 %), pireksija (50 %), glavobol (48 %), bruhanje
(46 %), bolečina v okončinah (42 %), zobni absces (40 %), znižan vitamin D (28 %), driska (27 %), navzea (21 %), izpuščaj (20 %), zaprtje (12 %) in zobni karies (11 %).
Najpogostejši (> 10 %) neželeni učinki zdravila, o katerih so poročali med kliničnimi preskušanji pri odraslih bolnikih z XLH ali odraslih bolnikih s TIO, ki temeljijo na dokončanih dolgoročnih študijah z največjo izpostavljenostjo burosumabu 300 tednov (z variabilnim obdobjem izpostavljenosti v varnostni populaciji), so bili bolečina v hrbtu (30 %), reakcija na mestu injiciranja (29 %), glavobol (28 %), infekcija zoba (28 %), znižanje vitamina D (28 %), mišični spazmi (18 %), sindrom nemirnih nog (16 %), omotica (16 %) in zaprtje (13 %) (glejte poglavje 4.4 in ‘Opis izbranih neželenih učinkov’ v nadaljevanju).
Seznami neželenih učinkov v obliki preglednic
Pogostnosti neželenih učinkov so navedene v preglednici 1 (XLH, pediatrični bolniki) in preglednici 2 (XLH in TIO, odrasli bolniki).
Neželeni učinki so navedeni po organskih sistemih in pogostnosti, ki je opredeljena z naslednjim dogovorom: zelo pogosti (≥ 1/10); pogosti (≥ 1/100 do < 1/10); občasni (≥ 1/1000 do < 1/100); redki (≥ 1/10 000 do < 1/1000); zelo redki (< 1/10 000), neznana pogostnost (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov). Znotraj vsake pogostnostne skupine so neželeni učinki navedeni po padajoči resnosti.
Preglednica 1: Neželeni učinki, o katerih so poročali pri pediatričnih bolnikih z XLH, starih od 1 do 17 let, ugotovljeni pri kliničnih preskušanjih (N = 120) in po prihodu zdravila na trg
| Organski sistemi po MedDRA | Skupina pogostnosti | Neželeni učinek |
| Infekcijske in parazitske bolezni | zelo pogosti | zobni absces1 |
| Bolezni dihal, prsnega koša inmediastinalnega prostora | zelo pogosti | kašelj2 |
| Bolezni živčevja | zelo pogosti | glavobol |
| zelo pogosti | omotica3 | |
| Bolezni prebavil | zelo pogosti | bruhanje navzea driska zaprtje zobni karies |
| Bolezni kože in podkožja | zelo pogosti | izpuščaj4 |
| Bolezni mišično-skeletnega sistema in vezivnega tkiva | zelo pogosti | mialgija |
| bolečina v okončini | ||
| Splošne težave in spremembe namestu aplikacije | zelo pogosti | reakcija na mestu injiciranja5zvišana telesna temperatura |
| Preiskave | zelo pogosti | znižan vitamin D6 |
| neznana pogostnost | zvišan fosfor v krvi7 |
1Zobni absces vključuje: zobni absces, infekcijo zoba in zobobol.
2Kašelj vključuje: kašelj in produktivni kašelj.
3Omotica vključuje: omotico in omotico pri naporu.
4Izpuščaj vključuje: izpuščaj, eritematozni izpuščaj, generalizirani izpuščaj, pruritični izpuščaj, makulopapularni izpuščaj in pustularni izpuščaj.
5Reakcija na mestu injiciranja vključuje: reakcijo na mestu injiciranja, eritem na mestu injiciranja, pruritus na mestu
injiciranja, otekanje mesta injiciranja, bolečino na mestu injiciranja, izpuščaj na mestu injiciranja, modrico na mestu injiciranja, obarvanje na mestu injiciranja, neugodje na mestu injiciranja, hematom na mestu injiciranja, krvavitev na mestu injiciranja, zatrdlino na mestu injiciranja, makulo na mestu injiciranja in urtikarijo na mestu injiciranja.
6Znižan vitamin D vključuje: pomanjkanje vitamina D, znižan 25-hidroksiholekalciferol v krvi in znižan vitamin D.
7Zvišan fosfor v krvi vključuje: zvišan fosfor v krvi in hiperfosfatemijo.
Preglednica 2: Neželeni učinki, ugotovljeni pri kliničnih preskušanjih pri odraslih (N = 203) z XLH (N = 176) in TIO (N = 27)
| Organski sistemi po MedDRA | Skupina pogostnosti | Neželeni učinek |
| Infekcijske in parazitske bolezni | zelo pogosti | infekcija zoba1 |
| Bolezni živčevja | zelo pogosti | glavobol2 |
| zelo pogosti | omotica | |
| zelo pogosti | sindrom nemirnih nog | |
| Bolezni prebavil | zelo pogosti | zaprtje |
| Bolezni kože in podkožja | pogosti | izpuščaj3 |
| Bolezni mišično-skeletnega sistema in vezivnega tkiva | zelo pogosti | bolečina v hrbtu |
| zelo pogosti | mišični spazmi | |
| Splošne težave in spremembe namestu aplikacije | zelo pogosti | reakcija na mestu injiciranja4 |
| Preiskave | zelo pogosti | znižan vitamin D5 |
| pogosti | zvišan fosfor v krvi6 |
1Infekcija zoba vključuje: zobni absces, infekcijo zoba in zobobol..
2Glavobol vključuje: glavobol in nelagodje v glavi.
3Izpuščaj vključuje: izpuščaj, papularni izpuščaj in eritematozni izpuščaj.
4Reakcija na mestu injiciranja vključuje: reakcijo na mestu injiciranja, eritem na mestu injiciranja, pruritus na mestu
injiciranja, otekanje mesta injiciranja, bolečino na mestu injiciranja, izpuščaj na mestu injiciranja, modrico na mestu injiciranja, obarvanje na mestu injiciranja, neugodje na mestu injiciranja, hematom na mestu injiciranja, krvavitev na mestu injiciranja, zatrdlino na mestu injiciranja, makulo na mestu injiciranja, urtikarijo na mestu injiciranja, preobčutljivost na mestu injiciranja in vnetje na mestu injiciranja.
5Znižan vitamin D vključuje: pomanjkanje vitamina D, znižan 25-hidroksiholekalciferol v krvi in znižan vitamin D.
6Zvišan fosfor v krvi vključuje: zvišan fosfor v krvi in hiperfosfatemijo.
Opis izbranih neželenih učinkov
Reakcije na mestu injiciranja
Pediatrični bolniki z XLH:
Lokalne reakcije (npr. urtikarija, eritem, izpuščaj, oteklina, modrica, bolečina, pruritus in hematom na mestu injiciranja) se pojavljajo na mestu injiciranja. V pediatričnih študijah je imelo reakcijo na mestu injiciranja na podlagi podatkov iz kliničnih študij približno 54 % bolnikov. Reakcije na mestu injiciranja so bile po izraženosti na splošno blage, pojavljale so se 1 dan po uporabi zdravila, večinoma so trajale 1 do 3 dni, ni jih bilo treba zdraviti in skoraj v vseh primerih so se pozdravile same od sebe.
Odrasli bolniki z XLH ali TIO:
Reakcije na mestu injiciranja so bile po izraženosti na splošno blage, niso zahtevale zdravljenja in
skoraj v vseh primerih so se pozdravile same od sebe.
Pri bolnikih z XLH v obdobju zdravljenja, kontroliranega s placebom, študije UX023-CL303 je bila pogostnost reakcij na mestu injiciranja tako v skupini z burosumabom kot v skupini s placebom 12 % (reakcija na mestu injiciranja, eritem, izpuščaj, podplutba, bolečina, pruritus in hematom).
Pri bolnikih s TIO je bila pogostnost reakcij na mestu injiciranja na podlagi podatkov iz dokončanih dolgoročnih kliničnih študij 22 % (reakcija na mestu injiciranja, bolečina na mestu injiciranja in otekanje mesta injiciranja).
Preobčutljivost
Pediatrični bolniki z XLH:
O preobčutljivostnih reakcijah (npr. reakcije na mestu injiciranja, izpuščaj, urtikarijo, otekel obraz, dermatitis itn.) so na podlagi podatkov iz kliničnih študij poročali pri 39 % pediatričnih bolnikov. Vse reakcije, o katerih so poročali, so bile po izraženosti blage ali zmerne.
Odrasli bolniki z XLH ali TIO:
Preobčutljivostne reakcije so bile po izraženosti blage ali zmerne.
Pri bolnikih z XLH je bila v obdobju zdravljenja, kontroliranega s placebom, študije UX023-CL303 pogostnost možnih preobčutljivostnih reakcij podobna (6 %) pri odraslih bolnikih, zdravljenih z burosumabom, in odraslih bolnikih, ki so prejemali placebo.
Pri bolnikih s TIO je bila pogostnost preobčutljivostnih reakcij (izpuščaj, izbruh izpuščaja zaradi zdravila in preobčutljivost) na podlagi podatkov iz dokončanih dolgoročnih kliničnih študij 30 %.
Znižan vitamin D
Pediatrični bolniki z XLH:
Po začetku zdravljenja z burosumabom so ugotovili znižan serumski 25-hidroksivitamin D pri približno 8 % pediatričnih bolnikov, mogoče zaradi zvečane pretvorbe v aktivirani 1,25- dihidroksivitamin D. Dodajanje neaktivnega vitamina D je uspešno popravilo raven v plazmi na normalno vrednost.
Hiperfosfatemija
Odrasli bolniki z XLH ali TIO:
Pri bolnikih z XLH v obdobju zdravljenja, kontroliranega s placebom, študije UX023-CL303 je imelo v skupini z burosumabom 9 preiskovancev (13,2 %) vsaj enkrat visok serumski fosfat; pri 5 od teh 9 je bilo potrebno eno ali več zmanjšanj odmerka, določenih s protokolom. Po uvedbi burosumaba v odprtem obdobju nadaljevanja zdravljenja je imelo 8 preiskovancev (12,1 %) v skupini placebo→burosumab visoko koncentracijo serumskega fosfata. Pri 4 od teh 8 preiskovancev je bilo potrebno eno ali več zmanjšanj odmerka, določenih s protokolom. Odmerek za vse bolnike, ki so izpolnjevali merila, določena s protokolom, so zmanjšali za 50 %. Samo pri enem bolniku (1 %) je bilo potrebno drugo zmanjšanje odmerka zaradi še vedno trajajoče hiperfosfatemije.
Pri bolnikih s TIO je imelo na podlagi podatkov iz dokončanih dolgoročnih kliničnih študij 11 %
bolnikov epizode hiperfosfatemije, ki so jih zdravili z zmanjšanjem odmerka.
Sindrom nemirnih nog
Odrasli bolniki z XLH ali TIO:
Pri bolnikih z XLH je imelo v obdobju zdravljenja, kontroliranega s placebom, študije UX023-CL303 približno 12 % v skupini, zdravljeni z burosumabom, in 8 % v skupini, ki je prejemala placebo, poslabšanje izhodiščnega sindroma nemirnih nog ali novonastali blag do zmeren sindrom
nemirnih nog.
Pri bolnikih s TIO je imelo na podlagi podatkov iz dokončanih dolgoročnih kliničnih študij 11 %
bolnikov dogodke sindroma nemirnih nog, ki so bili po izraženosti blagi do zmerni.
Imunogenost:
Pediatrični bolniki z XLH:
Gledano nasploh je bila pogostnost protiteles (anti-drug antibodies - ADA) proti burosumabu pri pediatričnih bolnikih, ki so jim dajali burosumab, na podlagi podatkov iz kliničnih študij 10 %. Pogostnost nevtralizirajočih ADA pri pediatričnih bolnikih je bila 3 %. S temi ugotovitvami niso bili povezani nikakršni neželeni učinki, izguba učinkovitosti ali spremembe farmakokinetičnega profila burosumaba.
Odrasli bolniki z XLH in TIO:
Incidenca bolnikov, ki so bili pri testiranju pozitivni na ADA proti burosumabu v kliničnih študijah odraslih z XLH ali TIO na podlagi podatkov iz dokončanih dolgoročnih kliničnih študij, je bila 15 %. Pri nobenem od teh bolnikov se niso razvila nevtralizirajoča ADA. S temi ugotovitvami niso bili povezani nikakršni neželeni učinki, izguba učinkovitosti ali spremembe farmakokinetičnega profila.
Neželeni učinki pri pediatričnih bolnikih s TIO
Pri pediatričnih bolnikih s TIO podatki niso na voljo (glejte poglavje 5.1).
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.
Izkušenj s prevelikim odmerjanjem burosumaba ni. V pediatričnih kliničnih preskušanjih XLH so dajali burosumab, ne da bi se pojavila toksičnost, ki bi omejevala odmerke, v odmerkih do 2,0 mg/kg telesne mase z največjim odmerkom 90 mg na dva tedna. V kliničnih preskušanjih XLH pri odraslih pri uporabi odmerkov do 1,0 mg/kg ali največjega skupnega odmerka 128 mg na 4 tedne niso ugotovili toksičnosti, ki bi omejevala odmerke. V kliničnih preskušanjih TIO pri odraslih niso ugotovili toksičnosti, ki bi omejevala odmerke, pri uporabi odmerkov do 2,0 mg/kg ali največjega skupnega odmerka 184 mg vsake 4 tedne.
Zdravljenje
V primeru prevelikega odmerjanja je priporočljivo ukiniti burosumab in spremljati biokemični odziv.
Farmakološke lastnosti - CRYSVITA 30 mg
Farmakoterapevtska skupina: Zdravila za bolezni kosti, druga zdravila z učinkom na strukturo in
mineralizacijo kosti, oznaka ATC: M05BX05. Mehanizem delovanja
Burosumab je rekombinantno humano monoklonsko protitelo (IgG1), ki se veže na fibroblastni rastni faktor 23 (FGF23-fibroblast growth factor 23) in zmanjšuje njegovo aktivnost. Z zaviranjem FGF23 burosumab zvečuje tubulno reabsorpcijo fosfatov iz ledvic in zvišuje serumsko koncentracijo
1,25 dihidroksi-vitamina D.
Klinična učinkovitost pri pediatričnih bolnikih z XLH
Študija UX023-CL301
V pediatrični študiji UX023-CL301 so randomizirali na burosumab (n = 29) ali na aktivne kontrole (n = 32; peroralni fosfat in aktivni vitamin D) 61 bolnikov, starih od 1 do 12 let (56 % žensk; 44 % moških, starost ob prvem odmerku, povprečje (SD): 6,3 (3,31) let). Ob vstopu v študijo so morali
imeti vsi bolniki za seboj najmanj 6 mesecev zdravljenja s peroralnim fosfatom in aktivnim vitaminom
D. Vsi bolniki so imeli rentgenske znake bolezni kosti zaradi XLH (rezultat izraženosti rahitisa ≥ 2). Burosumab so začeli jemati v odmerku 0,8 mg/kg vsaka 2 tedna, odmerek se je zvečal na 1,2 mg/kg, če je bil odziv, merjen s serumskim fosfatom na tešče, nezadosten. Bolniki, ki so bili randomizirani na aktivno kontrolno skupino, so prejemali po več dnevnih odmerkov peroralnega fosfata in aktivnega vitamina D.
Primarni kriterij učinkovitosti je bila sprememba izraženosti rahitisa v 40. tednu, ocenjena z rezultatom lestvice radiografskega globalnega vtisa sprememb (RGI-C-radiographic global impression of change), v skupini z burosumabom in aktivni kontrolni skupini.
RGI-C je relativna ocenjevalna lestvica, s katero primerjamo bolnikov rahitis pred zdravljenjem in po zdravljenju, za kar uporablja vrstilno lestvico s 7 točkami za ocenjevanje sprememb istih nenormalnosti kot RSS (ki bo opisana v nadaljevanju). Ocene segajo od -3 (ki kaže na hudo poslabšanje rahitisa) do +3 (ki kaže na popolno ozdravitev rahitisa).
Izraženost pediatričnega rahitisa so merili z RSS, radiografsko ocenjevalno metodo, ki temelji na stopnji metafizne obrabe, konkavnosti in deleža prizadete rastne plošče. V študiji UX023-CL301 so RSS merili z vnaprej opredeljeno lestvico specifičnih nenormalnosti v zapestjih in kolenih.
Vsi bolniki (n = 61) so dokončali 64 tednov obdobja randomiziranega zdravljenja. Pri nobenem bolniku odmerka niso zmanjšali in 8 (28 %) bolnikom, zdravljenim z burosumabom, so odmerek zvečali na 1,2 mg/kg. Skupno 51 bolnikov se je vključilo v obdobje podaljšanega zdravljenja,
26 bolnikov v skupino aktivna kontrola→burosumab in 25 bolnikov v skupino
burosumab→burosumab, in se zdravilo z burosumabom do 124 tednov.
Rezultati primarne učinkovitosti
Ugotovili so, da se je rahitis v 40. tednu bolje pozdravil pri bolnikih, ki so se zdravili z burosumabom, kot pri aktivni kontroli in ta učinek je trajal še v 64. tednu, kot kaže slika 1. Ti rezultati so se ohranili do 88. tedna (n = 21).
Slika 1: Globalna ocena RGI-C (povprečje ± SE) – primarni kriterij učinkovitosti v 40. in
64. tednu (celotni nabor za analizo)
Rezultati sekundarne učinkovitosti
Rezultate ključnih sekundarnih kriterijev učinkovitosti za 40. in 64. teden kaže preglednica 3. Ti rezultati so se ohranili do 88. tedna (n = 21).
Preglednica 3. Rezultati sekundarnih kriterijev učinkovitosti
| Kriterij | Teden | Aktivna kontrola povprečje z metodo najmanjšihkvadratov (SE) | Burosumab povprečje z metodo najmanjšihkvadratov (SE) | Razlika (burosumab – aktivna kontrola) |
| 40 | +0,22 (0,080) | +0,62 (0,153) | +0,40 [95 % CI: | |
| Deformacija spodnje | 0,07; 0,72] | |||
| okončine; ocenjena z | p = 0,0162 | |||
| RGI-C | 64 | +0,29 (0,119) | +1,25 (0,170) | +0,97 [95 % CI: |
| (model GEE) | +0,57; +1,37] | |||
| p < 0,0001 | ||||
| izhodišče | -2,05 (0,87) | -2,32 (1,17) | ||
| 40 a | +0,03 (0,031) | +0,16 (0,052) | +0,12 [95 % CI: | |
| Telesna višina;vrednost Z | 0,01; 0,24]p = 0,0408 | |||
| 64 b | +0,02 (0,035) | +0,17 (0,066) | +0,14 [95 % CI: | |
| 0,00; 0,29] | ||||
| p = 0,0490 | ||||
| izhodišče | 3,19 (1,141) | 3,17 (0,975) | ||
| 40 a | -0,72 (0,162) | -2,08 (0,104) | -1,34 [95 % CI | |
| Izraženost rahitisa,skupna ocena RSS | -1,74; -0,94]p < 0,0001 | |||
| 64 b | -1,01 (0,151) | -2,23 (0,117) | -1,21 [95 % CI: | |
| -1,59; -0,83] | ||||
| p < 0,0001 | ||||
| izhodišče | 523 (154) | 511 (125) | ||
| 40 a | 489 (189) | 381 (99) | -97 [95 % CI: | |
| -138; -56] | ||||
| Serumski ALP (U/l) | p < 0,0001 | |||
| 64 b | 495 (182) | 337 (86) | -147 [95 % CI: | |
| -192; -102] | ||||
| p < 0,0001 | ||||
| izhodišče | 450 (106) | 385 (86) | ||
| 40 a | +4 (14) | +47 (16) | +43 [95 % CI: | |
| Test 6-minutne | -0,3; 87]; | |||
| hoje (m) | p = 0,0514 | |||
| 64 b | +29 (17) | +75 (13) | +46 [95 % CI: 2; | |
| 89]; p = 0,0399 |
a: sprememba od izhodišča do 40. tedna po modelu ANCOVA.
b: sprememba od izhodišča do 64. tedna po modelu GEE.
Serumski fosfat
Ob vsakem pregledu v zvezi s študijo, pri katerem je bil serumski fosfat določen v obeh skupinah, so bile spremembe serumskega fosfata od izhodišča večje v skupini z burosumabom kot v aktivni kontrolni skupini (p < 0,0001; model GEE) (slika 2).
Slika 2: Koncentracija serumskega fosfata in sprememba od izhodišča (mg/dl) (povprečje ± SE) po skupinah zdravljenja (nabor za analizo PD)
Opozorilo: Črtkasta črta na sliki predstavlja spodnjo mejo normalnega referenčnega razpona serumskega fosfata, 3,2 mg/dl (1,03 mmol/l).
Med obdobjem podaljšanega zdravljenja (od 66. do 140. tedna) s podaljšanim zdravljenjem z burosumabom v obeh skupinah (burosumab→burosumab (n = 25) in aktivna kontrola→burosumab (n = 26)) so se rezultati ohranili.
Študija UX023-CL201
V pediatrični študiji UX023-CL201 so v začetnem obdobju 64 tednov zdravili 52 pediatričnih bolnikov z XLH, starih 5 do 12 let (povprečje 8,5 let; SD 1,87), odmerek so jim dajali vsaka dva tedna (Q2W) ali vsake štiri tedne (Q4W). Temu sta sledili dve obdobji podaljšanja z odmerjanjem Q2W za vse bolnike; prvo obdobje do 96. tedna (skupaj 160 tednov) in še eno obdobje, dolgo do 56 tednov, za varnostno analizo.
Skoraj vsi bolniki so imeli v izhodišču rentgenološke znake rahitisa in so predhodno prejemali peroralni fosfat in analoge vitamina D povprečno (SD) 7 (2,4) let. To konvencionalno zdravljenje so ukinili 2-4 tedne pred uvedbo burosumaba. Odmerek burosumaba so prilagodili tako, da je bil cilj koncentracija serumskega fosfata na tešče 3,50 do 5,02 mg/dl (1,13 do 1,62 mmol/l). V prvih
64. tednih je 26 od 52 bolnikov prejemalo burosumab Q4W. Šestindvajset od 52 bolnikov je prejemalo
burosumab Q2W. Povprečni (najmanjši, največji) odmerek je bil 0,73 (0,3, 1,5), 0,98 (0,4, 2,0)
oziroma 1,04 (0,4, 2,0) mg/kg v 16., 40. oziroma 64. tednu, in sicer do največjega odmerka 2,0 mg/kg.
Burosumab je zvišal koncentracijo fosfatov v serumu in zvečal kvocient maksimalne tubulne reabsorpcije fosfata/hitrost glumerulne filtracije (TmP/GFR). V skupini Q2W se je srednja (SD) serumska koncentracija fosfatov zvišala z 2,38 (0,405) mg/dl (0,77 (0,131) mmol/l) v izhodišču na 3,3
(0,396) mg/dl (1,07 (0,128) mmol/l) v 40. tednu, zvišanje je trajalo do 64. tedna pri 3,35 (0,445) mg/dl (1,08 (0,144) mmol/l). Zvišanje ravni serumskega fosfata je trajalo do 160. tedna (n = 52).
Aktivnost alkalne fosfataze
Srednja (SD) serumska skupna aktivnost alkalne fosfataze (ALP) je bila 459 (105) e/l v izhodišču, do
64. tedna se je znižala na 369 (76) e/l (-19,6 %, p < 0,0001); zmanjšanja so bila podobna v skupinah z obema odmerkoma. V celoti gledano so zmanjšane ravni serumske ALP trajale do 160. tedna.
Vsebnost kostne alkalne fosfataze (BALP) v serumu je bila 165 (52) μg/l [srednja vrednost (SD)] v izhodišču in 115 (31) μg/l v 64. tednu (povprečna sprememba: -28,5 %); zmanjšanja so bila podobna v skupinah z obema odmerkoma. V celoti gledano so zmanjšane ravni serumske BALP trajale do
160. tedna.
V študiji UX023-CL201 so izraženost pediatričnega rahitisa merili z RSS, kot je opisano zgoraj. Ocenjevali so ga z vnaprej opredeljeno lestvico z opazovanjem specifičnih abnormalnosti v zapestjih in kolenih. Kot dopolnilo oceni RSS so uporabili lestvico za ocenjevanje RGI-C. Rezultati so povzeti v preglednici 4.
Preglednica 4: Odziv rahitisa pri otrocih, starih 5-12 let, ki so v študiji UX023-CL201 prejemali burosumab
| Opazovani dogodek | Trajanjeburosumaba (tedni) | Velikost učinka | |
| Q2W (N = 26) | Q4W (N = 26) | ||
| Skupna ocena RSSSrednje izhodišče (SD) Srednja sprememba (SE) od izhodišča z metodo najmanjših kvadratov v celotni ocenia(zmanjšana ocena RSS kaže na izboljšanje izraženosti rahitisa) | 40 | 1,92 (1,2)-1,06 (0,100) (p < 0,0001) | 1,67 (1,0)-0,73 (0,100) (p < 0,0001) |
| 64 | -1,00 (0,1) (p < 0,0001) | -0,84 (0,1) (p < 0,0001) | |
| Globalna ocena RGI-C Srednja ocena (SE)a z metodo najmanjših kvadratov (pozitiven rezultat kaže naizboljšanje bolezni) | 40 | +1,66 (0,1) (p < 0,0001) | +1,47 (0,1) (p < 0,0001) |
| 64 | +1,56 (0,1) (p < 0,0001) | +1,58 (0,1) (p < 0,0001) | |
a: Ocene povprečij in vrednosti p z metodo najmanjših kvadratov so iz modela generaliziranih ocenjevalnih
enačb, ki utemeljujejo izhodiščno RSS, preglede in terapevtsko shemo in njihovo interakcijo.
Študija UX023-CL205
V pediatrični študiji UX023-CL205 so v obdobju zdravljenja, dolgem 64 tednov, ocenjevali burosumab pri 13 bolnikih z XLH, starih od 1 do 4 leta (povprečje 2,9 leta; SD 1,1). Dvanajst bolnikov je prejemalo burosumab še nadaljnjih 96 tednov med obdobjem podaljšanja z najdaljšim trajanjem 160 tednov. Vsi bolniki so imeli v izhodišču rentgenološke znake rahitisa in 12 bolnikov je prejemalo peroralni fosfat in analoge vitamina D povprečno (SD) 16,7 (14,4) meseca. To konvencionalno terapijo so ukinili 2-6 tednov pred uvedbo burosumaba. Bolniki so prejemali burosumab v odmerku 0,8 mg/kg vsaka dva tedna.
Srednja (SD) serumska koncentracija fosfatov na tešče se je zvišala z 2,51 (0,284) mg/dl (0,81 (0,092) mmol/l) v izhodišču na 3,47 (0,485) mg/dl (1,12 (0,158) mmol/l) v 40. tednu. Ravni zvišanja so trajale do 160. tedna.
Aktivnost serumske alkalne fosfataze
Srednja (SD) serumska skupna aktivnost alkalne fosfataze je bila 549 (193,8) e/l v izhodišču, do
40. tedna pa se je zmanjšala na 335 (87,6) e/l (srednja sprememba: -36,3 %). Znižana serumska aktivnost celotne alkalne fosfataze je pri dolgoročnem zdravljenju trajala do 160. tedna.
Ocena izraženosti rahitisa (RSS)
Srednja celotna RSS se je v 40. tednu izboljšala od 2,92 (1,367) v izhodišču na 1,19 (0,522), kar je
ustrezalo spremembi od izhodišča povprečne (SE) spremembe po metodi najmanjših kvadratov
na -1,73 (0,132) (p < 0,0001). RSS se je ohranila do 64., 112. in 160. tedna.
Rentgenološki globalni vtis sprememb (RGI-C)
Po 40 tednih zdravljenja z burosumabom je bil povprečni (SE) rezultat globalne ocene RGI-C po
metodi najmanjših kvadratov +2,21 (0,071) pri vseh 13 bolnikih (p < 0,0001), kar kaže na ozdravitev
rahitisa. Vseh 13 bolnikov je veljalo za odzivne bolnike RGI-C, kot jih opredeljuje globalna ocena RGI-C ≥ +2,0. Globalna ocena RGI-C se je ohranila do 64., 112. in 160. tedna.
Evropska agencija za zdravila je začasno odložila zahtevo za predložitev rezultatov študij zdravljenja na kromosom X vezane hipofosfatemije z burosumabom za eno ali več podskupin pediatrične populacije. Za podatke o uporabi pri pediatrični populaciji glejte poglavje 4.2.
Klinična učinkovitost pri odraslih z XLH
Študija UX023-CL303
Študija UX023-CL303 je randomizirana, dvojno slepa, s placebo kontrolirana študija pri 134 odraslih bolnikov z XLH. Študijo je sestavljala 24-tedenska s placebom kontrolirana faza zdravljenja, ki ji je sledilo 24-tedensko odprto obdobje, med katerim so vsi bolniki prejemali burosumab. Peroralni fosfat in analogi aktivnega vitamina D med študijo niso bili dovoljeni. Burosumab so dajali v odmerku
1 mg/kg vsake 4 tedne. Primarni cilj študije je bila normalizacija serumskega fosfata v 24-tedenskem dvojno slepem obdobju. Ključni sekundarni cilji študije so vključevali popis najhujših bolečin, merjenih z BPI lestvico (Brief Pain Inventory - BPI), ter okornost in telesne funkcije, merjene z indeksom WOMAC (Western Ontario and McMaster Universities Osteoarthritis - WOMAC).
Raziskovalni kriteriji so vključevali celjenje zlomov in psevdofraktur, entezopatijo, test 6-minutne hoje, oviranost zaradi bolečine po BPI in rezultata največje utrujenosti, merjene s popisom BFI (Brief Fatigue Inventory - BFI) in globalne utrujenosti po BFI.
Ob vključitvi v študijo je bila povprečna starost bolnikov 40 let (razpon 19 do 66 let), 35 % je bilo moških. Šestinšestdeset bolnikov so randomizirali na prejemanje placeba, 68 pa na zdravljenje z burosumabom; v izhodišču je bil povprečni (SD) serumski fosfat 0,62 (0,10) mmol/l [1,92
(0,32) mg/dl] v skupini s placebom in 0,66 (0,1 mmol/l) [2,03 (0,30) mg/dl] v skupini z burosumabom.
Kar se tiče primarnega cilja učinkovitosti, je večji delež bolnikov, zdravljenih z burosumabom, do konca 24. tedna dosegel povprečno serumsko koncentracijo fosfata nad spodnjo mejo normalne vrednosti (lower limit of normal - LLN) kot skupina s placebom (preglednica 5 in slika 3).
Preglednica 5: Delež odraslih bolnikov, ki je dosegel povprečno serumsko koncentracijo fosfata nad LLN na sredini intervala med odmerki v študiji UX023-CL303 (dvojno slepo obdobje)
| Placebo (N = 66) | Burosumab (N = 68) | |
| Dosežen povprečni serumski fosfat > LLN na sredini | 7,6 % (5/66) | 94,1 % (64/68) |
| intervala med odmerki do konca 24. tedna - n (%) | ||
| 95 % IZ | (3,3; 16,5) | (85,8; 97,7) |
| Vrednost pa | < 0,0001 |
95 % IZ-ji so izračunani z uporabo Wilsonove metode.
a Vrednost P je iz Cochran-Mantel-Haenszelovega (CMH) testiranja za povezavo med doseganjem primarnega cilja
študije in skupino zdravljenja, s popravkom za stratifikacije randomizacije.
Slika 3: Povprečne (± SE) najvišje koncentracije serumskega fosfata (mg/dl [mmol/l])
Bolečina, telesne funkcije in okornost, o katerih je poročal bolnik
Sprememba od izhodišča v 24. tednu je pokazala večjo razliko za burosumab glede na placebo pri bolečini (BPI), telesnih funkcijah (indeks WOMAC) in okornosti (indeks WOMAC), o katerih je poročal bolnik. Povprečna (SE) razlika med zdravljenima skupinama (burosumab-placebo) doseže statistično značilnost za okornost WOMAC v 24. tednu. Podrobnosti so navedene v preglednici 6.
Preglednica 6: Spremembe rezultatov bolečine, telesnih funkcij in okornosti od izhodišča do
24. tedna in analiza razlike v 24. tednu
| Placebo | Burosumab | |
| N = 66 | N = 68 | |
| Najhujša bolečina po BPIa | ||
| Povprečna (SE) sprememba po metodi najmanjših kvadratov od izhodišča | -0,32 (0,2) | -0,79 (0,2) |
| [95 % IZ] | [-0,76; 0,11] | [-1,20; -0,37] |
| Povprečna (SE) razlika po metodi najmanjših kvadratov(burosumab-placebo) | -0,5 (0,28) | |
| Vrednost p | 0,0919c | |
| Telesne funkcije po indeksu WOMACb | ||
| Povprečna (SE) sprememba po metodi najmanjših kvadratov od izhodišča[95 % IZ] | +1,79 (2,7)[-3,54; 7,13] | -3,11 (2,6)[-8,12; 1,89] |
| Povprečna (SE) razlika po metodi najmanjših kvadratov | -4,9 (2,5) | |
| Vrednost p | 0,0478c | |
| Placebo | Burosumab | |
| N = 66 | N = 68 | |
| Okornost po indeksu WOMACb | ||
| Povprečna (SE) sprememba po metodi najmanjših kvadratov od izhodišča[95 % IZ] | +0,25 (3,1)[5,89; 6,39] | -7,87 (3,0)[-13,82; -1,91] |
| Povprečna (SE) razlika po metodi najmanjših kvadratov(burosumab-placebo) | -8,12 (3,2) | |
| Vrednost p | 0,0122 | |
| a Rezultat najhujše bolečine po BPI sega od 0 (nobene bolečine) do 10 (najhujša bolečina, ki si jo lahko predstavljaš).b Domene telesnih funkcij in okornosti po indeksu WOMAC segajo od 0 (najboljše zdravje) do 100 (najslabše zdravje).c Nesignifikantno glede na prilagoditev po Hochbergu. | ||
Test 6-minutne hoje
Ta vadbeni test so opravili vsi bolniki v izhodišču, 12., 24., 36. in 48. tednu (povprečna razlika v spremembi od izhodišča po metodi najmanjših kvadratov, burosumab → placebo; preglednica 7). Izboljšanja so se nadaljevala do konca 48. tedna, ko se je prehojena razdalja zvečala od 357 m v izhodišču na 393 m v 48. tednu. Bolniki, ki so prešli s placebo na burosumab, so po 24. tednih zdravljenja dosegli podobna izboljšanja.
Preglednica 7: Prehojena razdalja (SD) pri testu 6-minutne hoje v izhodišču in 24. tednu;
povprečna (SE) razlika po metodi najmanjših kvadratov
| 6 MWT, m(SD) | Placebo | Burosumab |
| Izhodišče | 367 (103) | 357 (109) |
| 24. teden | 369 (103) | 382 (108) |
| Povprečna (SE) razlika burosumab-placebo po metodi najmanjših kvadratov | 20 (7,7) | |
Rentgenološka ocena fraktur in psevdofraktur
V študiji UX023-CL303 so v izhodišču opravili raziskavo skeleta za prepoznavo fraktur in psevdofraktur, povezanih z osteomalacijo. Dvainpetdeset odstotkov (70/134) bolnikov je imelo v izhodišču bodisi aktivne frakture (12 %, 16/134) ali aktivne psevdofrakture (47 %, 63/134). Po zdravljenju z burosumabom je več bolnikov kazalo celjenje fraktur in psevdofraktur v primerjavi s skupino s placebom (slika 4). Med obdobjem zdravljenja, kontroliranega s placebom, se je do
24. tedna pojavilo vsega skupaj 6 novih fraktur ali psevdofraktur pri 68 bolnikih, zdravljenih z burosumabom, v primerjavi z 8 novimi nenormalnostmi pri 66 bolnikih, ki so dobivali placebo. Od novih fraktur, ki so se pojavile pred 48. tednom, se jih je ob koncu študije večina (10/18) zacelila ali delno zacelila.
Slika 4: Odstotni delež zaceljenih aktivnih fraktur in psevdofraktur v študiji UX023-CL303
V izhodišču je bilo povprečno (SD) skupno breme entezopatije petnice (vsota zgornjega in spodnjega izrastka na petnici) 5,64 (3,12) cm v skupini z burosumabom in 5,54 (3,1) cm v skupini s placebom. V 24. tednu je bilo povprečno (SD) skupno breme entezopatije petnice 5,90 (3,56) cm v skupini burosumab→burosumab in 4,07 (2,38) cm v skupini placebo→burosumab.
Kar se tiče eksplorativnih kriterijev, kot so oviranost zaradi bolečine po BPI, največja utrujenost po
BFI in globalna utrujenost po BFI, niso opazili pomembnih razlik med zdravljenima skupinama.
Histomorfometrija kosti pri odraslih
Študija UX023-CL304
Študija UX023-CL304 je 48-tedenska odprta študija z eno skupino pri odraslih bolnikih z XLH, v kateri so ocenjevali učinke burosumaba na izboljšanje osteomalacije, ki so ga ugotavljali s histološkim in histomorfometričnim ocenjevanjem kostnih biopsij črevničnega grebena. Bolnikom so dajali
1,0 mg/kg burosumaba vsake 4 tedne. Peroralni fosfat in aktivni analogi vitamina D med študijo niso
bili dovoljeni.
Vključenih je bilo 14 bolnikov, ob vključitvi v študijo je bila povprečna starost bolnikov 40 let (razpon 25 do 52 let), 43 % je bilo moških. Po 48 tednih zdravljenja v študiji UX023-CL304 so bile na voljo parne biopsije 11 bolnikov; celjenje osteomalacije so ugotovili pri vseh desetih bolnikih, ki jih je bilo mogoče oceniti, kar se je pokazalo z zmanjšanjem kvocienta osteoidnega volumna/kostnega volumna (OV/BV) od povprečne (SD) vrednosti 26,1 % (12,4) v izhodišču do 11,9 % (6,6). Debelina osteoida (osteoid thickness - O.Th) se je pri 11 bolnikih, ki jih je bilo mogoče oceniti, zmanjšala s povprečja (SD) 17,2 (4,1) mikrometra na 11,6 (3,1) mikrometra.
Klinična učinkovitost pri odraslih bolnikih z osteomalacijo, povzročeno s tumorjem
Burosumab so vrednotili v dveh odprtih študijah z eno skupino, v katerih je bilo vključenih skupno 27 odraslih bolnikov s TIO. Peroralne fosfate in aktivne analoge vitamina D so ukinili 2 do 10 tednov pred uvedbo zdravljenja z burosumabom. Bolniki so prejemali burosumab vsake 4 tedne v začetnem odmerku na podlagi telesne mase, ki je bil 0,3 mg/kg, da so dosegli raven serumskih fosfatov na tešče 2,5 do 4,0 mg/dl [0,81 do 1,29 mmol/l].
V študijo UX023T-CL201 je bilo vključenih 14 odraslih bolnikov s potrjeno diagnozo hipofosfatemije, povezane s FGF23, ki jo je povzročil osnovni tumor, ki ni bil dostopen za kirurško odstranitev ali ga ni bilo mogoče lokalizirati. Osem bolnikov je bilo moških, starostni razpon za vse bolnike je bil od 33 let do 68 let starosti (mediana starost 59,5 leta). Povprečni (SD) odmerek burosumaba je bil 0,83 (0,41) mg/kg v 20. tednu, 0,87 (0,49) mg/kg v 48. tednu, 0,77 (0,52) mg/kg v
96. tednu in 0,67 (0,54) mg/kg v 144. tednu.
V študijo KRN23-002 je bilo vključenih 13 odraslih bolnikov z Japonske in iz Južne Koreje s potrjeno diagnozo TIO. Šest bolnikov je bilo moških, starostni razpon za vse bolnike je bil od 41 let do 73 let starosti (mediana starost 58,0 leta). Povprečni (SD) odmerek burosumaba je bil 0,91 (0,59) mg/kg v
48. tednu in 0,96 (0,70) mg/kg v 88. tednu.
Serumski fosfati
V obeh študijah je burosumab zvišal povprečne koncentracije serumskih fosfatov, ki so ostale stabilne ves čas obdobja študije, kot kažeta sliki 5 oziroma 6.
Slika 5: Koncentracija serumskih fosfatov (mg/dl) (povprečje ± SD) v študiji UX023T-CL201
5,0
4,5
4,0
3,5
3,0
2,5
2,0
1,5
1,0
0,5
Pred ukinitvijo peroralnih fosfatov/vitamina D
Izhodišče/teden 0
144. teden
Povprečni serumski fosfati (mg/dl)
Število preiskovancev
Serumski fosfati (mg/dl) povprečje (±SD)Opomba: Črtkana črta na sliki kaže spodnjo mejo referenčnega razpona serumskih fosfatov, 2,5 mg/dl (0,81 mmol/l)
*Pred ukinitvijo peroralnih fosfatov/vitamina D; te vrednosti so bile pridobljene pred vključitvijo v študijo
Slika 6: Koncentracija serumskih fosfatov (mg/dl) (povprečje ± SD) v študiji KRN23-002
5,0
4,5
4,0
3,5
3,0
2,5
2,0
1,5
1,0
0,5
Pred ukinitvijo peroralnih fosfatov/vitamina D
Izhodišče/teden 0
88. teden
Povprečni serumski fosfati (mg/dl)
Število preiskovancev
Serumski fosfati (mg/dl) povprečje (±SD)Opomba: Črtkana črta na sliki kaže spodnjo mejo referenčnega razpona serumskih fosfatov, 2,5 mg/dl (0,81 mmol/l)
*Pred ukinitvijo peroralnih fosfatov/vitamina D; te vrednosti so bile pridobljene pred vključitvijo v študijo
V študiji UX023T-CL201 se je razmerje TmP/GFR pri teh bolnikih zvečalo od povprečja (SD)
1,12 (0,54) mg/dl [0,36 (0,17) mmol/l] v izhodišču na 2,12 (0,64) mg/dl [0,68 (0,21) mmol/l] v
48. tednu in ostalo stabilno do 144. tedna. V študiji KRN23-002 se je razmerje TmP/GFR zvečalo od povprečja (SD) 1,15 (0,43) mg/dl [0,46 (0,17) mmol/l] v izhodišču na 2,30 (0,48) mg/dl
[0,92 (0,19) mmol/l] v 48. tednu.
Histomorfometrija kosti
V študiji UX023T-CL201 so 11 bolnikom opravili po dve biopsiji kosti; spremembe so ocenili po 48 tednih zdravljenja. Histomorfološki parametri so navedeni v nadaljevanju v preglednici 8 kot skupinske povprečne meritve v izhodišču in v 48. tednu, ki jim sledi povprečje relativnih sprememb posameznih meritev.
Preglednica 8: Spremembe histomorfoloških parametrov v študiji UX023T-CL201
| Parameter | Rezultati skupinskih povprečij (SD) | Odstotna sprememba vrednostiskupinskih povprečij | |
| Izhodišče | 48. teden | ||
| OV/BV (%) | 17,6 (19,5) | 12,1 (15,4) | -31,3 |
| OS/BS (%) | 56,8 (31,0) | 56,6 (26,3) | -0,004 |
| O.Th (μm) | 16,5 (12,0) | 11,3 (9,2) | -31,5 |
Radiografsko ovrednotenje
V izhodišču in po zdravljenju do 144. tedna so opravili slikanje kosti vsega telesa z radioaktivno označenim 99mtehnecijem in rentgenske preiskave skeleta, da so ocenili število fraktur in psevdofraktur. Tako pri scintigrafiji kosti kot pri rentgenskih preiskavah so ugotovili zmanjšanje števila fraktur in psevdofraktur.
Pediatrični bolniki s TIO
Klinična preskušanja z burosumabom pri pediatričnih bolnikih s TIO katere koli starosti niso bila narejena. Odmerjanje burosumaba pri pediatričnih bolnikih s TIO so določili s farmakokinetičnim modeliranjem in simulacijami (glejte poglavje 5.2).
Evropska agencija za zdravila je odstopila od zahteve za predložitev rezultatov študij zdravljenja osteomalacije, povzročene s tumorjem, z burosumabom za vse podskupine pediatrične populacije. Za podatke o uporabi pri pediatrični populaciji glejte poglavje 4.2.
Absorpcija
Burosumab se skoraj popolnoma absorbira iz mest podkožnih injekcij v krvni obtok. Po subkutanem dajanju je mediani čas za dosego najvišje serumske koncentracije (Tmax) burosumaba približno
7-13 dni. Najvišja serumska koncentracija (Cmax) in površina pod krivuljo koncentracija-čas (AUC)
serumskega burosumaba je sorazmerna odmerku v razponu odmerkov 0,1-2,0 mg/kg. Porazdelitev
Pri bolnikih z XLH je ugotovljeni porazdelitveni volumen burosumaba približno enak volumnu plazme, kar kaže na omejeno ekstravaskularno porazdelitev.
Biotransformacija
Burosumab je kot nativen imunoglubulin sestavljen samo iz aminokislin in ogljikovih hidratov in ni verjetno, da bi se izločal preko mehanizmov presnove v jetrih. Pričakuje se, da bosta njegova presnova in izločanje v skladu s presnovnimi potmi imunoglobulinskega očistka, kar ima za posledico razgradnjo v majhne peptide in posamične aminske kisline.
Izločanje
Zaradi velikosti molekule se ne pričakuje, da bi se burosumab izločal neposredno. Očistek burosumaba je odvisen od telesne mase. Ocenjujejo, da je pri tipičnem odraslem bolniku (70 kg) z XLH 0,290 l/dan, pri tipičnem pediatričnem bolniku (30 kg) z XLH pa 0,136 l/dan, temu ustrezna razpolovna doba (t1/2) v serumu pa je v mejah približno 16 do 19 dni. Glede na ocene t1/2 je čas, potreben, da se doseže plato izpostavljenosti v stanju dinamičnega ravnovesja, ocenjen na približno 67 dni. Po dajanju ponavljajočih se odmerkov pediatričnim preiskovancem izmerjene najnižje serumske koncentracije dosežejo plato 8 tednov po uvedbi zdravljenja.
Linearnost/nelinearnost
Burosumab kaže časovno konstantno farmakokinetiko, ki je linearna odmerku v razponu subkutanih
odmerkov od 0,1 do 2,0 mg/kg.
Farmakokinetično(-a)/farmakodinamično(-a) razmerje(-a)
Pri subkutani poti uporabe zdravila pri bolnikih z XLH in TIO so ugotovili neposredno FK-FD razmerje med koncentracijo burosumaba v serumu in zvišanjem serumske koncentracije fosfatov, ki ga dobro opisuje model Emax/EC50. Serumske koncentracije burosumaba in fosfatov, pa tudi TmP/GFR, so se vzporedno višale in nižale in dosegle maksimalne ravni v približno isti časovni točki po vsakem odmerku, kar podpira neposredno razmerje FK-FD. AUC za spremembo od izhodišča serumskih fosfatov, TmP/GFR in 1,25(OH)2D so se zvečevali linearno z naraščajočo AUC burosumaba.
Pediatrična FK/FD
Pri farmakokinetiki in farmakodinamiki pediatričnih bolnikov niso opazili pomembnih razlik v primerjavi s FK/FD odrasle populacije. Očistek in porazdelitveni volumen burosumaba sta odvisna od telesne mase.
Pediatrični bolniki s TIO
Začetni odmerek burosumaba za pediatrične bolnike temelji na populacijskem FK/FD modeliranju in simulacijah, ki kažejo, da bo začetni odmerek 0,4 mg/kg vsaka 2 tedna pri otrocih, starih od 1 do
12 let, in 0,3 mg/kg vsaka 2 tedna za mladostnike, stare 13 do 17 let, povzročil, da bo delež pediatričnih bolnikov s TIO dosegel normalne ravni serumskih fosfatov. Te odmerke lahko titriramo do največjega odmerka 2,0 mg/kg vsaka 2 tedna (največji simulirani odmerek).
Posebne skupine bolnikov
Populacijske FK analize, pri katerih so uporabili podatke pediatričnih in odraslih bolnikov s XLH in odraslih bolnikov s TIO, so pokazali, da starost, spol, rasa, narodnost, izhodiščni serumski albumin, izhodiščna serumska alkalna fosfataza, izhodiščna serumska alanin aminotransferaza, in izhodiščni očistek kreatinina ≥ 49,9 ml/min niso bili signifikantni prediktorji FK burosumaba. Na podlagi populacijske FK analize so bile FK značilnosti burosumaba pri bolnikih z XLH in TIO podobne.
Postprandialni učinek na serumski fosfat in kalcij
Učinek burosumaba na koncentracijo serumskega fosfata in kalcija po obroku hrane so raziskali v dveh podštudijah (študiji UX023-CL301 in UX023-CL303); 13 pediatričnih bolnikov (starih > 3 leta) in 26 odraslih bolnikov (starih 24-65 let). Serumski fosfat in kalcij so izmerili ob koncu intervala zdravljenja pri pediatričnih bolnikih in sredi intervala pri odraslih. Vzorce krvi so odvzeli na tešče in nato spet 1-2 uri po standardiziranem obroku.
Zdravljenje z burosumabom ni povzročilo postprandialnih odklonov serumskega fosfata ali serumskega kalcija nad zgornjo mejo normalnih vrednosti, prilagojeno za starost, pri nobenem pediatričnem ali odraslem bolniku v podštudijah.
