Zdravljenje odvisnosti od opioidov v okviru medicinskega, socialnega in psihološkega zdravljenja. Zdravljenje je namenjeno odraslim in mladostnikom, starejšim od 16 let.

Zdravilo Buvidal lahko dajejo samo zdravstveni delavci. Zdravljenje se mora začeti in ostati pod nadzorom zdravnika, ki ima izkušnje z zdravljenjem odvisnosti od opioidov. Pri predpisovanju in izdajanju buprenorfina je treba upoštevati ustrezne previdnostne ukrepe, kot so na primer obiski bolnikov z namenom kliničnega spremljanja glede na potrebe bolnika. Jemanje zdravila domov ali bolnikovo samoinjiciranje zdravila nista dopustna.

Previdnostni ukrepi pred začetkom zdravljenja

Za preprečitev simptomov hitre odtegnitve je treba zdravljenje z zdravilom Buvidal začeti, ko so opazni objektivni in jasni znaki blage do zmerne odtegnitve (glejte poglavje 4.4). Oceniti je treba vrsto opioidne odvisnosti (tj. dolgotrajno ali kratkotrajno delujoči opioid), čas od zadnje uporabe opioidov in stopnjo odvisnosti od opioidov.

• Bolnikom, ki uživajo heroin ali kratkotrajno delujoče opioide, je treba začetni odmerek zdravila

  Buvidal vbrizgati najmanj 6 ur po zadnji uporabi opioida.

• Pri bolnikih, ki prejemajo metadon, je treba odmerek metadona pred začetkom zdravljenja z zdravilom Buvidal zmanjšati na največ 30 mg/dnevno, zdravilo Buvidal pa je treba vbrizgati vsaj 24 ur po zadnjem bolnikovem odmerku metadona. Zdravilo Buvidal lahko pri bolnikih, ki so odvisni od metadona, sproži simptome odtegnitve.

  Odmerjanje

  Začetek zdravljenja pri bolnikih, ki še ne dobivajo buprenorfina

  Bolniki, ki predhodno niso bili izpostavljeni buprenorfinu, morajo prejeti 4 mg buprenorfina pod jezik, nato pa jih je treba pred prvim tedenskim odmerkom zdravila Buvidal eno uro opazovati zaradi potrditve tolerance na buprenorfin.

  Priporočeni začetni odmerek zdravila Buvidal je 16 mg z enim ali dvema dodatnima odmerkoma po

  8 mg v presledku najmanj enega dneva, da v prvem tednu zdravljenja dosežemo ciljni odmerek 24 mg ali 32 mg. Priporočeni odmerek za drugi teden zdravljenja je enak skupnemu prejetemu odmerku v začetnem tednu.

  Po začetku zdravljenja s tedenskimi odmerki zdravila Buvidal je mogoče začeti zdravljenje z mesečnimi odmerki zdravila Buvidal v skladu s preglednico 1 za pretvorbo odmerkov in šele, ko so bolniki stabilizirani na tedenskem zdravljenju (štiri ali več tednov, kadar je to izvedljivo).

  Prehod s podjezičnih tablet buprenorfina na zdravilo Buvidal

  Bolniki, ki smo jih zdravili s podjezičnimi tabletami buprenorfina, lahko neposredno preidejo na tedenski ali mesečni odmerek zdravila Buvidal s pričetkom na dan po zadnjem dnevnem odmerku podjezične tablete buprenorfina v skladu s priporočili za odmerjanje iz preglednice 1. V obdobju odmerjanja po prehodu je priporočljivo natančnejše spremljanje bolnikov.

  Preglednica 1. Konvencionalni dnevni podjezični odmerki buprenorfina in priporočeni pripadajoči tedenski in mesečni odmerki zdravila Buvidal
  Dnevni podjezični odmerekbuprenorfina	Tedenski odmerek zdravilaBuvidal	Mesečni odmerek zdravilaBuvidal
  2–6 mg	8 mg
  8–10 mg	16 mg	64 mg
  12–16 mg	24 mg	96 mg
  18–24 mg	32 mg	128 mg
  26-32 mg		160 mg

  Bolniki lahko s podjezičnih tablet buprenorfina v odmerku 26-32 mg neposredno preidejo na mesečni odmerek 160 mg zdravila Buvidal, pri čemer je po prehodu v obdobju odmerjanja priporočljivo natančnejše spremljanje bolnikov.

  Odmerek buprenorfina v mg se lahko pri različnih podjezičnih tabletah razlikuje, zato je to treba upoštevati za vsako zdravilo posebej. Farmakokinetične lastnosti zdravila Buvidal so opisane v poglavju 5.2.

  Vzdrževalno zdravljenje in prilagajanje odmerka

  Zdravilo Buvidal je mogoče dajati tedensko ali mesečno. Odmerke je mogoče povečati ali zmanjšati, bolnik pa lahko prehaja med tedenskim in mesečnim zdravljenjem glede na njegove potrebe in klinično presojo lečečega zdravnika, v skladu s priporočili iz preglednice 1. V obdobju odmerjanja po prehodu je priporočljivo natančnejše spremljanje bolnika. Ocene dolgoročnega zdravljenja temeljijo na podatkih za 48 tednov.

  Dodatno odmerjanje

  Med rednimi tedenskimi in mesečnimi odmerki je ob izrednem obisku dopustno vbrizgati največ en

  dodatni odmerek 8 mg zdravila Buvidal, glede na trenutne potrebe posameznega bolnika.

  Največji odmerek na teden za bolnike, ki so na tedenskem zdravljenju z zdravilom Buvidal, je 32 mg z dodatnim odmerkom 8 mg. Največji odmerek na mesec za bolnike, ki so na mesečnem zdravljenju z zdravilom Buvidal, je 160 mg.

  Izpuščeni odmerki

  Da bi se izognili izpuščenim odmerkom, je mogoče tedenski odmerek vbrizgati do dva dni pred ali po načrtovanem odmerku, mesečni odmerek pa je mogoče vbrizgati do en teden pred ali po načrtovanem mesečnem odmerku.

  Po izpuščenem odmerku je treba naslednji odmerek vbrizgati čim prej.

  Cilji zdravljenja in prekinitev zdravljenja

  Pred pričetkom zdravljenja z zdravilom Buvidal se je treba z bolnikom dogovoriti o ciljih zdravljenja. Pri prekinitvi zdravljenja z zdravilom Buvidal je treba upoštevati njegovo podaljšano sproščanje, za preprečevanje simptomov odtegnitve pa utegne biti priporočljivo postopno zmanjševanje odmerka (glejte poglavje 4.4). Če bolnik preide na zdravljenje s podjezičnimi tabletami buprenorfina, je to treba storiti en teden po zadnjem tedenskem odmerku ali en mesec po zadnjem mesečnem odmerku zdravila Buvidal ob upoštevanju priporočil iz preglednice 1.

  Posebne populacije

  Starejši

  Varnost in učinkovitost buprenorfina pri bolnikih, starejših od 65 let, nista bili dokazani. Priporočil o odmerjanju ni mogoče dati.

  Na splošno je priporočeno odmerjanje pri starejših bolnikih z normalno ledvično funkcijo enako kot pri mlajših odraslih bolnikih z normalno ledvično funkcijo. Ker imajo lahko starejši bolniki zmanjšano ledvično/jetrno funkcijo, bo odmerek morda treba prilagoditi (glejte spodaj).

  Okvara jeter

  Pri bolnikih z zmerno okvaro jeter je treba buprenorfin uporabljati previdno (glejte poglavje 5.2). Pri bolnikih s hudo okvaro jeter je uporaba buprenorfina kontraindicirana (glejte poglavje 4.3).

  Okvara ledvic

  Spreminjanje odmerka buprenorfina pri bolnikih z okvaro ledvic ni potrebno. Pri odmerjanju pri bolnikih s hudo okvaro ledvic (očistek kreatinina < 30 ml/min) se priporoča previdnost (glejte poglavji 4.4 in 5.2).

  Pediatrična populacija

  Varnost in učinkovitost buprenorfina pri otrocih in mladostnikih, mlajših od 16 let, nista bili dokazani (glejte poglavje 4.4). Podatki niso na voljo.

  Način uporabe

  Zdravilo Buvidal je namenjeno samo za subkutano uporabo. Injicirati ga je treba počasi in v celoti v subkutano tkivo različnih delov telesa (zadnjico, stegna, trebuh ali nadlakti), če je na njih dovolj subkutanega tkiva. Na vsakem delu telesa je lahko več mest injiciranja. Mesta injiciranja je treba menjavati za tedensko in mesečno injiciranje. Pred ponovnim odmerjanjem tedenskega odmerka na prejšnjem mestu injiciranja je treba zagotoviti najmanj osemtedenski presledek. Ni kliničnih podatkov, ki bi podprli ponovno injiciranje mesečnega odmerka na isto mesto. Malo verjetno je, da bi to predstavljalo tveganje za varnost. Odločitev za ponovno injiciranje na isto mesto je prav tako odvisna od klinične presoje lečečega zdravnika. Celoten odmerek je treba vbrizgati naenkrat in ga ni dovoljeno razdeliti. Odmerka ni dovoljeno vbrizgati intravaskularno (intravensko), intramuskularno ali intradermalno (v kožo) (glejte poglavje 4.4). Za navodila o načinu uporabe glejte poglavje 6.6.

Preobčutljivost na učinkovino ali na katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.

Huda respiratorna insuficienca. Huda okvara jeter.

Akutni alkoholizem ali delirium tremens.

Uporaba

Paziti je treba, da ne pride od nenamernega injiciranja zdravila Buvidal. Odmerka ni dovoljeno vbrizgati intravaskularno (intravensko), intramuskularno ali intradermalno.

Intravaskularno, npr. intravensko injiciranje bi predstavljalo nevarnost hude poškodbe, saj zdravilo Bivudal ob stiku s telesnimi tekočinami tvori trdno obliko, ki bi lahko povzročila poškodbo ali zaporo krvne žile oziroma tromboembolijo.

Pri predpisovanju in izdajanju buprenorfina je treba upoštevati ustrezne previdnostne ukrepe za manjše tveganje napačne uporabe, zlorabe in preusmeritve uporabe. Lečeči zdravnik mora zdravilo Buvidal injicirati neposredno bolniku. Jemanje zdravila domov ali bolnikovo samoinjiciranje zdravila nista dopustna. Med zdravljenjem je treba spremljati vsak poskus zmanjšanja zalog.

Značilnosti podaljšanega sproščanja

Med zdravljenjem, vključno z začetkom in prekinitvijo dajanja zdravila, je treba upoštevati značilnosti podaljšanega sproščanja zdravila (glejte poglavje 4.2). Spremljati je treba zlasti bolnike, ki sočasno prejemajo druga zdravila in/ali imajo še druge bolezni, glede znakov in simptomov toksičnosti, prevelikega odmerjanja ali odtegnitve zaradi povišanih ali znižanih ravni buprenorfina (glejte

poglavji 4.5 in 5.2). Respiratorna depresija

Pri bolnikih, ki so se zdravili z buprenorfinom, so poročali o številnih primerih smrti zaradi respiratorne depresije, zlasti pri uporabi buprenorfina v kombinaciji z benzodiazepini (glejte poglavje 4.5) ali kadar buprenorfin ni bil uporabljen v skladu z navodili za predpisovanje. O smrtnih primerih so poročali tudi v povezavi s sočasnim dajanjem buprenorfina in drugih depresivov, kot so alkohol, gabapentinoidi (kot sta pregabalin in gabapentin (glejte poglavje 4.5) ali drugi opioidi.

Buprenorfin je treba pri bolnikih z respiratorno insuficienco (npr. kronično obstruktivno pljučno boleznijo, astmo, pljučno srčno boleznijo, zmanjšanim respiratornim rezervnim volumnom, hipoksijo, hiperkapnijo, obstoječo respiratorno depresijo ali kifoskoliozo) uporabljati previdno.

Če bi buprenorfin nenamerno ali namenoma zaužili otroci ali druge osebe, ki niso odvisniki, bi lahko to povzročilo resno in potencialno smrtno respiratorno depresijo.

Depresija osrednjega živčnega sistema

Buprenorfin lahko povzroča zaspanost, zlasti pri jemanju skupaj z alkoholom ali depresivi osrednjega živčnega sistema, kot so benzodiazepini, pomirjevala, uspavala, gabapentinoidi ali hipnotiki (glejte poglavji 4.5 in 4.7).

Toleranca in motnja zaradi uporabe opioidov (zloraba in odvisnost)

Buprenorfin je delni agonist mu-opiatnega receptorja, tako da kronično dajanje lahko povzroči

opioidno odvisnost.

Pri ponavljajočem se dajanju opioidov kot je buprenorfin se lahko razvijejo toleranca, fizična in psihološka odvisnost ter motnja uporabe opioidov (OUD - opioide use disorder). Zloraba ali namerna napačna uporaba buprenorfina lahko vodi v preveliko odmerjanje in/ali smrt. Tveganje za razvoj OUD je povečano pri bolnikih z osebno ali družinsko anamnezo (starši ali bratje in sestre) motenj uživanja substanc (vključno z motnjami uživanja alkohola), pri trenutnih uporabnikih tobaka ali pri bolnikih z osebno anamnezo drugih motenj duševnega zdravja (npr. huda depresija, anksioznost in osebnostne motnje).

Pred začetkom zdravljenja z buprenorfinom in med zdravljenjem se je treba z bolnikom dogovoriti o ciljih in načrtu opustitve zdravljenja (glejte poglavje 4.2).

Bolnike bo treba spremljati glede znakov iskanja priložnosti za uporabo zdravila (npr. prezgodnje zahteve za ponovno polnjenje). To vključuje pregled sočasne uporabe opioidov in psihoaktivnih zdravil (kot so benzodiazepini). Pri bolnikih z znaki in simptomi OUD je treba razmisliti o posvetu s specialistom za zdravljenje odvisnosti.

Serotoninski sindrom

Sočasna uporaba zdravila Buvidal in drugih serotoninergičnih učinkovin, kot so zaviralci MAO, selektivni zaviralci privzema serotonina (SSRI), zaviralci privzema serotonina in noradrenalina (SNRI) ali triciklični antidepresivi, lahko povzročijo serotoninski sindrom, možno življenjsko nevarno stanje (glejte poglavje 4.5). Če je sočasno zdravljenje z drugimi serotoninergičnimi učinkovinami klinično upravičeno, se svetuje skrbno opazovanje bolnika, zlasti med začetkom zdravljenja in povečanjem odmerka.

Simptomi serotoninskega sindroma lahko vključujejo spremembe duševnega stanja, avtonomno nestabilnost, nevromuskulatorne motnje in/ali gastrointestinalne simptome. Če obstaja sum na serotoninski sindrom, je treba razmisliti o zmanjšanju odmerka ali prekinitvi zdravljenja, odvisno od resnosti simptomov.

Hepatitis in hepatični dogodki

Pred začetkom zdravljenja se priporoča, da izvedete izhodiščne preiskave delovanja jeter in dokumentirate stanje okuženosti z virusnim hepatitisom. Pri bolnikih, ki so pozitivni na virusni hepatitis in se sočasno zdravijo z drugimi zdravili (glejte poglavje 4.5), in/ali pri bolnikih z motnjami v delovanju jeter obstaja večje tveganje za poškodbo jeter. Priporoča se redno spremljanje delovanja jeter.

Pri bolnikih, zasvojenih z opioidi, so tako v kliničnih preskušanjih kot v poročilih o neželenih učinkih po začetku trženja zdravila poročali o primerih akutne poškodbe jeter pri jemanju zdravil z vsebnostjo buprenorfina. Spekter nenormalnih izvidov se giblje od prehodnega asimptomatskega zvišanja jetrnih transaminaz do citolitičnega hepatitisa, odpovedi jeter, jetrne nekroze, hepatorenalnega sindroma, hepatične encefalopatije in smrti. V mnogih primerih lahko k temu prispevajo že obstoječe nenormalnosti jetrnih encimov, genetska bolezen, okužba z virusom hepatitisa B ali C, zloraba alkohola, anoreksija, sočasna uporaba drugih potencialno hepatotoksičnih zdravil in sočasna uporaba zdravil za injiciranje, bodisi kot vzročni ali kot dodatni dejavnik. Te osnovne dejavnike je treba upoštevati pred predpisovanjem buprenorfina in med zdravljenjem. Če sumite na jetrni dogodek, je potrebno nadaljnje biološko in etiološko ovrednotenje. Glede na ugotovitve lahko zdravljenje z zdravilom Buvidal potrebno prekiniti. Morda bo potrebno spremljanje tudi po tedenskem in mesečnem zdravljenju. Če se zdravljenje nadaljuje, je treba pozorno spremljati delovanje jeter.

Povzročitev sindroma opioidne odtegnitve

Ob začetku zdravljenja z buprenorfinom je treba poznati profil delnega agonista buprenorfina. Pri bolnikih, odvisnih od opioidov, zdravila z buprenorfinom hitro povzročijo odtegnitvene simptome, če jih damo, še preden so popustili učinki agonista, ki izhajajo iz nedavne uporabe ali zlorabe opioidov.

Za preprečitev odtegnitvenih simptomov morate uvajanje zdravljenja izvajati, ko so opazni objektivni

znaki in simptomi blage do zmerne odtegnitve (glejte poglavje 4.2).

Prekinitev zdravljenja lahko povzroči odtegnitveni sindrom, ki se lahko pojavi z zamikom.

Okvara jeter

Buprenorfin se izdatno presnavlja v jetrih. Bolnike z zmerno okvaro jeter je treba spremljati glede znakov in simptomov odtegnitvenega sindroma, toksičnosti ali prekomernega odmerjanja opioidov zaradi povečane ravni buprenorfina. Pri bolnikih z zmerno okvaro jeter je treba buprenorfin uporabljati previdno (glejte poglavji 4.2 in 5.2). Med zdravljenjem je treba redno spremljati delovanje jeter.

Uporaba buprenorfina je kontraindicirana pri bolnikih s hudo okvaro jeter (glejte poglavje 4.3). Okvara ledvic

Pri bolnikih z odpovedjo ledvic se presnovki buprenorfina kopičijo. Pri odmerjanju pri bolnikih s hudo okvaro ledvic (očistek kreatinina < 30 ml/min) se priporoča previdnost (glejte poglavji 4.2 in 5.2).

Podaljšanje intervala QT

Previdnost je potrebna pri sočasni uporabi zdravila Buvidal z drugimi zdravili, ki podaljšujejo interval QT in pri bolnikih z anamnezo sindroma dolgega intervala QT ali drugimi dejavniki tveganja za podaljšanje intervala QT.

Obvladovanje akutne bolečine

Za obvladovanje akutne bolečine med stalno uporabo zdravila Buvidal bo morda potrebna kombinirana uporaba opioidov z visoko afiniteto mu-opioidnega receptorja (npr. fentanila), neopioidnih analgetikov in lokalne anestezije. Pri bolnikih, ki se zdravijo z zdravilom Buvidal, lahko titracija oralnega ali intravenskega kratkotrajno delujočega opioida proti bolečinam (morfina s takojšnjim sproščanjem, oksikodona ali fentanila) zaradi želenega analgetičnega učinka zahteva višje odmerke. Med zdravljenjem je treba bolnike opazovati.

Uporaba pri otrocih in mladostnikih

Varnost in učinkovitost buprenorfina pri otrocih, mlajših od 16 let, nista bili dokazani (glejte poglavje 4.2). Zaradi pomanjkanja podatkov o uporabi pri mladostnikih (starih 16 ali 17 let) je treba med zdravljenjem bolnike v tej starostni skupini skrbno spremljati.

Motnje dihanja med spanjem

Opioidi lahko povzročajo motnje dihanja med spanjem, vključno s centralno apnejo med spanjem (CSA - central sleep apnea) in s spanjem povezano hipoksemijo. Uporaba opioidov lahko poveča tveganje za CSA v odvisnosti od odmerka. Pri bolnikih, pri katerih so prisotni znaki CSA, razmislite o zmanjšanju skupnega odmerka opioidov.

Skupinski učinki

Opioidi lahko povzročijo ortostatsko hipotenzijo.

Opioidi lahko povečajo tlak cerebrospinalne tekočine, kar lahko povzroči epileptične napade. Zato jih je treba pri bolnikih s poškodbami glave, intrakranialnimi lezijami, drugimi stanji, ki lahko privedejo do povečanja tlaka cerebrospinalne tekočine, ali pri bolnikih z anamnezo epileptičnih napadov uporabljati previdno.

Pri uporabi opioidov pri bolnikih s hipotenzijo, hipertrofijo prostate ali uretralno stenozo je potrebna previdnost.

Mioza zaradi opioidov, spremembe v stopnji zavesti ali spremembe v občutenju bolečine kot simptom bolezni lahko vplivajo na oceno bolnika ali otežijo diagnozo oziroma zakrijejo klinični potek sočasne bolezni.

Pri uporabi opioidov pri bolnikih z miksedemom, hipotiroidizmom ali adrenokortikalno insuficienco (na primer Addisonovo boleznijo) je potrebna previdnost.

Opioidi dokazano povečujejo intraholedohalni tlak, zato jih je treba pri bolnikih z nepravilnim

delovanjem biliarnega trakta uporabljati previdno.

Lateks

Pri izdelavi zaščite igle se ne uporablja naravna guma ali lateks. Kljub temu ni mogoče izključiti prisotnosti zanemarljivih sledi, zato pri osebah, občutljivih na lateks, obstaja potencialno tveganje za alergijske reakcije, ki ga ni mogoče popolnoma izključiti.

Za zdravilo Buvidal študij medsebojnega delovanja niso izvedli.

Buprenorfin je treba uporabljati previdno pri sočasnem dajanju z:

• naltreksonom in nalmefenom: to sta opioidna antagonista, ki lahko blokirata farmakološke učinke buprenorfina. Naltrekson lahko pri bolnikih, odvisnih od opioidov, ki se trenutno zdravijo z buprenorfinom, nenadoma sproži dolgotrajne in intenzivne simptome odtegnitve od opioidov. Pri bolnikih, ki se trenutno zdravijo z naltreksonom, lahko blokira načrtovane terapevtske učinke buprenorfina;

• alkoholnimi pijačami ali zdravili, ki vsebujejo alkohol, saj alkohol okrepi sedativni učinek buprenorfina (glejte poglavje 4.7);

• benzodiazepini: ta kombinacija lahko povzroči smrt zaradi respiratorne depresije centralnega izvora. Zato je treba odmerke natančno spremljati in se izogniti tej kombinaciji v primerih, ko obstaja tveganje za napačno uporabo. Bolnike je treba opozoriti, da je uporaba nepredpisanih benzodiazepinov na lastno pest med jemanjem tega zdravila izjemno nevarna in da je uporaba benzodiazepinov sočasno s tem zdravilom dovoljena samo v skladu z navodili njihovega zdravnika (glejte poglavje 4.4);

• gabapentinoidi: Sočasna uporaba zdravila Buvidal z gabapentinoidi (gabapentin in pregabalin) lahko povzroči depresijo dihanja, hipotenzijo, globoko sedacijo, komo ali smrt. Zato je treba odmerke natančno spremljati in se izogniti tej kombinaciji v primerih, ko obstaja tveganje za napačno uporabo. Bolnike je treba opozoriti, da je uporaba gabapentinoidov sočasno s tem zdravilom dovoljena samo v skladu z navodili njihovega zdravnika (glejte poglavje 4.4);

• serotoninergičnimi zdravili, kot so zaviralci MAO, selektivni zaviralci privzema serotonina (SSRI), zaviralci privzema serotonina in noradrenalina (SNRI) ali triciklični antidepresivi, saj se poveča tveganje za serotoninski sindrom, ki je lahko življenjsko nevarno stanje (glejte poglavje 4.4);

• drugimi depresivi osrednjega živčnega sistema: drugimi derivati opioidov (npr. metadonom, analgetiki in antitusiki), določenimi antidepresivi, sedativnimi antagonisti receptorja H1, barbiturati, anksiolitiki, ki niso benzodiazepini, antipsihotiki, klonidinom in sorodnimi učinkovinami. Te kombinacije povečajo depresijo osrednjega živčnega sistema. Zaradi zmanjšane pozornosti lahko postaneta nevarna tudi vožnja ali upravljanje strojev (glejte poglavje 4.7);

• opioidnimi analgetiki: pri bolnikih, ki sočasno prejemajo buprenorfin in polne opioidne agoniste, je težko doseči zadostno analgezijo. Posledično obstaja možnost prevelikega odmerjanja polnih agonistov, zlasti če želimo preseči delne agonistične učinke buprenorfina ali kadar plazemske koncentracije buprenorfina upadajo (glejte poglavje 4.4);

• Buprenorfin se presnavlja v norbuprenorfin pretežno z zaviralcem CYP3A4. Medsebojno

  delovanje s sočasno prejetimi induktorji ali zaviralci je bilo prikazano v študijah

  transmukozalnega in transdermalnega buprenorfina. Buprenorfin se presnavlja tudi v buprenorfin-3β-glukuronid z UGT1A1.

  • zaviralci CYP3A4 lahko zavrejo presnovo buprenorfina, kar povzroči povečanje vrednosti Cmax in AUC za buprenorfin in norbuprenorfin. Zdravilo Buvidal se izogne učinkom prvega prehoda in zaviralci CYP3A4 (npr. zaviralci proteaze, kot so ritonavir, nelfinavir ali indinavir, oziroma azolski antimikotiki, kot sta ketokonazol ali itrakonazol, ali makrolidni antibiotiki) naj bi pričakovano imeli manj vpliva na presnovo buprenorfina pri sočasni uporabi z zdravilom Buvidal v primerjavi s sočasno uporabljenimi podjezičnimi tabletami buprenorfina. Bolnike bo ob prehodu s podjezičnih tablet buprenorfina na zdravilo Buvidal lahko treba spremljati za zagotovitev ustrezne ravni buprenorfina v plazmi.

    Bolnike, ki že prejemajo zdravilo Buvidal in se začnejo zdraviti z zaviralci CYP3A4, je treba zdraviti s tedenskim odmerkom zdravila Buvidal in spremljati glede znakov in simptomov pretiranega zdravljenja. Po drugi strani pa je treba bolnika, ki sočasno prejema zdravilo Buvidal in zaviralec CYP3A4 ter prekine zdravljenje z zaviralcem CYP3A4, spremljati glede znakov in simptomov odtegnitve (glejte poglavje 4.4);

  • induktorji CYP3A4 lahko sprožijo presnovo buprenorfina, kar povzroči zmanjšanje vrednosti buprenorfina. Zdravilo Buvidal se izogne učinkom prvega prehoda in induktorji CYP3A4 (npr. fenobarbital, karbamazepin, fenitoin ali rifampicin) naj bi pričakovano imeli manj vpliva na presnovo buprenorfina pri sočasni uporabi z zdravilom Buvidal v primerjavi s sočasno uporabljenimi podjezičnimi tabletami buprenorfina. Bolnike bo ob prehodu s podjezičnih tablet buprenorfina na zdravilo Buvidal morda treba spremljati za zagotovitev ustrezne ravni buprenorfina v plazmi. Bolnike, ki že prejemajo zdravilo Buvidal in se začnejo zdraviti z induktorji CYP3A4, je treba zdraviti s tedenskim odmerkom zdravila Buvidal in spremljati glede znakov in simptomov odtegnitve. Po drugi strani pa je treba bolnika, ki sočasno prejema zdravilo Buvidal in induktor CYP3A4 ter prekine zdravljenje z induktorjem CYP3A4, spremljati glede znakov in simptomov pretiranega zdravljenja;

  • zaviralci UGT1A1 lahko vplivajo na sistemsko izpostavljenost buprenorfinu.

• zaviralci monoaminooksidaze (MAOI): Na podlagi izkušenj z morfinom je možno povečanje učinkov opioidov.

• sočasna uporaba buprenorfina z antiholinergiki ali zdravili z antiholinergičnim delovanjem (npr. triciklični antidepresivi, antihistaminiki, antipsihotiki, mišični relaksanti, antiparkinsoniki) lahko

  povzroči povečane antiholinergične neželene učinke.

Nosečnost

Podatkov o uporabi buprenorfina pri nosečnicah ni oziroma so omejeni. Študije na živalih ne kažejo škodljivega vpliva na razmnoževanje (glejte poglavje 5.3). Buprenorfin se lahko med nosečnostjo uporablja le, če potencialne koristi pretehtajo potencialno tveganje za plod.

Proti koncu nosečnosti lahko buprenorfin povzroči respiratorno depresijo pri novorojenčku celo po kratkem času dajanja. Dolgotrajna uporaba buprenorfina v zadnjem tromesečju nosečnosti lahko povzroči odtegnitveni sindrom pri novorojenčku (npr. hipertonijo, neonatalni tremor, neonatalno agitacijo, mioklonus ali konvulzije). Sindrom se na splošno pojavi z zamikom več ur do več dni po rojstvu.

Zaradi dolgega razpolovnega časa buprenorfina je treba razmisliti o nekajdnevnem spremljanju novorojenčka po rojstvu, da se pri njem prepreči tveganje respiratorne depresije ali odtegnitvenega sindroma.

Dojenje

Buprenorfin in njegovi presnovki se izločajo v materino mleko, zato je treba biti previden pri uporabi

zdravila Buvidal med dojenjem. Plodnost

Podatkov o učinkih buprenorfina na plodnosti pri ljudeh ni oziroma so omejeni. Učinka buprenorfina na plodnost pri živalih niso opazili (glejte poglavje 5.3).

Buprenorfin ima blag do zmeren vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev, če se ga daje bolnikom, ki so odvisni od opioidov. Buprenorfin lahko povzroča zaspanost, omotico ali oteženo razmišljanje, zlasti med uvajanjem zdravljenja in v obdobju prilagajanja odmerkov. Če se zdravilo jemlje skupaj z alkoholom ali depresivi osrednjega živčnega sistema, bo učinek verjetno bolj izrazit (glejte poglavji 4.4 in 4.5).

Bolnika je treba opozoriti, naj ne vozi ali upravlja nevarnih strojev, medtem ko jemlje to zdravilo,

dokler ni znano, kako zdravilo nanj vpliva. Lečeči zdravnik naj posamezniku izda ustrezna priporočila.

Povzetek varnostnega profila

Neželeni učinki, o katerih so najpogosteje poročali pri buprenorfinu, so glavobol, navzeja, hiperhidroza, nespečnost, odtegnitveni sindrom in bolečine.

Seznam neželenih učinkov

V preglednici 2 so navedeni neželeni učinki za buprenorfin, vključno z zdravilom Buvidal. Uporabljeni so naslednji izrazi in pogostnosti: zelo pogosti (≥ 1/10), pogosti (≥ 1/100 do < 1/10), občasni (≥ 1/1000 do < 1/100) in pogostnost neznana (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov).

Opis izbranih neželenih učinkov

Reakcija na mestu injiciranja

V dvojno slepi študiji učinkovitosti faze 3 so v skupini, ki se je zdravila z zdravilom Buvidal, neželene učinke na mestu injiciranja opazili pri 36 (16,9 %) od 213 bolnikov (5 % danih injekcij). Med pogostimi neželeni učinki so bili bolečina na mestu injiciranja (8,9 %), pruritus na mestu injiciranja (6,1 %) in eritem na mestu injiciranja (4,7 %). Vse reakcije na mestu injiciranja so bile blage ali zmerne, večina dogodkov pa je bila prehodne narave.

Pri zdravilu Buvidal so v obdobju trženja poročali o neželenih učinkih abscesu, ulceraciji in nekrozi na mestu injiciranja.

Odvisnost od zdravila

Ponavljajoča se uporaba buprenorfina lahko povzroči odvisnost od zdravila celo pri terapevtskih odmerkih. Tveganje za razvoj odvisnosti se lahko razlikuje glede na bolnikove individualne dejavnike tveganja, odmerjanje in trajanje zdravljenja z opioidi (glejte poglavje 4.4).

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.

Simptomi

Respiratorna depresija kot posledica depresije osrednjega živčnega sistema je primarni simptom, ki zahteva ukrepanje v primeru prevelikega odmerka buprenorfina, saj lahko povzroči dihalni zastoj in smrt. Znaki prevelikega odmerjanja lahko vključujejo tudi prekomerno znojenje, somnolenco, ambliopijo, miozo, hipotenzijo, navzejo, bruhanje in/ali motnje govora.

Zdravljenje

Uvesti je treba splošne podporne ukrepe, ki vključujejo pozorno spremljanje respiratornega in srčnega

statusa. Uvesti je treba simptomatsko zdravljenje respiratorne depresije v skladu s standardnimi ukrepi

intenzivne nege. Zagotoviti se mora prehodnost dihalnih poti in asistirano ali nadzorovano ventilacijo. Bolnika je treba prenesti v okolje, kjer so na voljo vsi pripomočki za oživljanje. Če bolnik bruha, je treba paziti, da ne pride do aspiracije. Uporaba opioidnih antagonistov (tj. naloksona) se priporoča kljub njihovemu skromnemu učinku, ki ga lahko imajo na nevtralizacijo z buprenorfinom izzvanih respiratornih simptomov v primerjavi z njegovimi učinki na polne agoniste opioidov.

Pri določitvi trajanja zdravljenja, potrebnega za nevtralizacijo učinkov prevelikega odmerjanja, je treba upoštevati dolgo trajanje delovanja buprenorfina in podaljšano sproščanje zdravila Buvidal (glejte poglavje 4.4). Nalokson se lahko izloči hitreje kot buprenorfin, zato se lahko znova pojavijo predhodno nadzorovani simptomi prevelikega odmerjanja buprenorfina.