Jyseleca 100 mg filmsko obložene tablete
Informacije za predpisovanje
Lista
Režim izdajanja
Omejitve
Oznake
Interakcije s/z
Omejitve uporabe
Ostale informacije
Registrirano ime
Sestava
Farmacevtska oblika
Imetnik dovoljenja
Datum veljavnosti
Zadnja posodobitev SmPC
Uporabite Mediately aplikacijo
Pridobite informacije o zdravilih hitreje.
Več kot 36k ocen
SmPC - Jyseleca 100 mg
Revmatoidni artritis
Zdravilo Jyseleca je indicirano za zdravljenje odraslih bolnikov z zmerno do hudo aktivnim revmatoidnim artritisom, ki so se nezadostno odzvali na enega ali več imunomodulirajočih antirevmatikov (DMARD, disease-modifying antirheumatic drugs) ali jih niso prenašali. Zdravilo Jyseleca se lahko uporablja kot monoterapija ali v kombinaciji z metotreksatom (MTX).
Ulcerozni kolitis
Zdravilo Jyseleca je indicirano za zdravljenje odraslih bolnikov z zmerno do hudo aktivnim ulceroznim kolitisom, ki so se na konvencionalno terapijo ali biološko zdravilo neustrezno odzvali, se nanj niso več odzivali ali ga niso prenašali.
Zdravljenje s filgotinibom mora uvesti zdravnik z izkušnjami v zdravljenju revmatoidnega artritisa ali
ulceroznega kolitisa.
Odmerjanje
Revmatoidni artritis
Priporočeni odmerek filgotiniba za odrasle bolnike je 200 mg enkrat na dan.
Pri odraslih s povečanim tveganjem za VTE, MACE in maligne bolezni (glejte poglavje 4.4) je priporočeni odmerek 100 mg enkrat na dan in ga je mogoče ob nezadostnem obvladovanju bolezni povečati na 200 mg enkrat na dan. Pri dolgoročnem zdravljenju je treba uporabiti najmanjši še učinkovit odmerek.
Ulcerozni kolitis
Indukcijsko zdravljenje
Priporočeni odmerek za indukcijsko zdravljenje je 200 mg enkrat na dan.
Pri bolnikih z ulceroznim kolitisom, pri katerih se v prvih 10 tednih zdravljenja ne pokažejo ustrezne terapevtske koristi, dodatnih 12 tednih indukcijskega zdravljenja z 200 mg filgotiniba enkrat na dan lahko prinese dodatno olajšanje simptomov (glejte poglavje 5.1). Pri bolnikih, pri katerih se po 22 tednih zdravljenja ne pokažejo nobene terapevtske koristi, je treba zdravljenje s filgotinibom prekiniti.
Vzdrževalno zdravljenje
Priporočeni odmerek za vzdrževalno zdravljenje je 200 mg enkrat na dan.
Pri odraslih s povečanim tveganjem za VTE, MACE in maligne bolezni (glejte poglavje 4.4) je priporočeni vzdrževalni odmerek 100 mg enkrat na dan. Ob zagonu bolezni je mogoče odmerek povečati na 200 mg enkrat na dan. Pri dolgoročnem zdravljenju je treba uporabiti najmanjši še učinkovit odmerek.
Laboratorijsko spremljanje in uvedba oziroma prekinitev odmerjanja
Smernice za laboratorijsko spremljanje in uvedbo oziroma prekinitev odmerjanja so navedene v preglednici 1. Če se pri bolniku razvije resna okužba, je treba zdravljenje prekiniti, dokler okužba ni pod nadzorom (glejte poglavje 4.4).
Preglednica 1: Laboratorijske meritve in smernice za spremljanje
| Laboratorijske meritve | Ukrep | Smernice za spremljanje |
| Absolutno število nevtrofilcev (ANC, absolute neutrophil count) | Če je vrednost ANC < 1 x 109 celic/l, se zdravljenje ne sme uvesti ali ga je treba prekiniti. Zdravljenje se lahko nadaljuje, ko se vrednost ANCvrne nad to vrednost. | Pred uvedbo zdravljenja in po tem v skladu z rutinsko obravnavo bolnika. |
| Absolutno število limfocitov (ALC, absolute lymphocyte count) | Če je vrednost ALC < 0,5 x 109 celic/l, se zdravljenje ne sme uvesti ali ga je treba prekiniti. Zdravljenje se lahko nadaljuje, ko se vrednost ALC vrne nad to vrednost. | |
| Hemoglobin (Hb) | Če je vrednost Hb < 8 g/dl, se zdravljenje ne sme uvesti ali ga je treba prekiniti. Ko se vrednost Hb vrne nad to vrednost, se lahko zdravljenje nadaljuje. | |
| Lipidni parametri | Bolnike je treba obravnavati v skladu z mednarodnimi kliničnimi smernicami za hiperlipidemijo. | 12 tednov po uvedbi zdravljenja, nato pa v skladu z mednarodnimi kliničnimi smernicami za hiperlipidemijo |
Posebne populacije
Starejši bolniki
Revmatoidni artritis
Pri bolnikih z revmatoidnim artritisom, starih 65 let in več, je priporočeni odmerek 100 mg enkrat na dan in ga je mogoče ob nezadostnem obvladovanju bolezni povečati na 200 mg enkrat na dan (glejte poglavje 4.4). Pri dolgoročnem zdravljenju je treba uporabiti najmanjši še učinkovit odmerek.
Ulcerozni kolitis
Pri bolnikih z ulceroznim kolitisom, starih 65 let in več (glejte poglavje 4.4), je priporočeni odmerek 200 mg enkrat na dan za indukcijsko zdravljenje in 100 mg enkrat na dan za vzdrževalno zdravljenje (glejte poglavje 4.4). Ob zagonu bolezni je mogoče odmerek povečati na 200 mg enkrat na dan. Pri dolgoročnem zdravljenju je treba uporabiti najmanjši še učinkovit odmerek. Uporaba filgotiniba se ne priporoča pri bolnikih, starih 75 let in več, saj za to populacijo ni podatkov.
Okvara ledvic
Pri bolnikih z blago ali okvaro ledvic (očistek kreatinina [CrCl] ≥ 60 ml/min) odmerka ni treba prilagajati. Za bolnike z zmerno ali hudo okvaro ledvic (CrCl od 15 do < 60 ml/min) se priporoča odmerek 100 mg filgotiniba enkrat na dan. Filgotiniba niso preučili pri bolnikih z ledvično boleznijo v zadnjem stadiju (CrCl < 15 ml/min), zato se uporaba pri teh bolnikih ne priporoča (glejte poglavje 5.2).
Okvara jeter
Pri bolnikih z blago ali zmerno okvaro jeter (stopnje A ali B po Child-Pughu) odmerka ni treba prilagajati. Filgotiniba pri bolnikih s hudo okvaro jeter (stopnje C po Child-Pughu) niso preučili, zato se uporaba pri teh bolnikih ne priporoča (glejte poglavje 5.2).
Pediatrična populacija
Varnost in učinkovitost filgotiniba pri otrocih, starih do 18 let, še nista bili dokazani. Podatkov ni na voljo.
Način uporabe
Peroralna uporaba.
Zdravilo Jyseleca se lahko jemlje s hrano ali brez nje (glejte poglavje 5.2). Ni bilo preučeno, ali je tablete mogoče razdeliti, zdrobiti ali žvečiti, zato se priporoča, da se zaužijejo cele.
Filgotinib se sme pri naslednjih bolnikih uporabljati samo, če ni na voljo nobenih drugih primernih možnosti zdravljenja:
-
pri bolnikih, starih 65 let in več;
-
pri bolnikih z aterosklerotično srčno-žilno boleznijo v anamnezi ali z drugimi dejavniki tveganja za srčno-žilne bolezni (npr. kadilci ali tisti, ki so v preteklosti dalj časa kadili);
-
pri bolnikih z dejavniki tveganja za maligne bolezni (npr. trenutna maligna bolezen ali maligna bolezen v anamnezi).
Imunosupresivi
Kombinacija filgotiniba z drugimi močnimi imunosupresivi, kot so ciklosporin, takrolimus, biološkimi zdravili ali drugimi zaviralci Janusove kinaze (JAK) se ne priporoča in tveganja aditivne imunosupresije ni mogoče izključiti.
Okužbe
Pri bolnikih, ki so prejemali filgotinib, so poročali o okužbah, vključno z resnimi okužbami. Najpogostejša resna okužba, o kateri so poročali s filgotinibom, je bila pljučnica (glejte poglavje 4.8). Od oportunističnih okužb so pri uporabi filgotiniba poročali o TB, ezofagealni kandidozi in kriptokokozi.
Pred uvedbo filgotiniba je treba pretehtati tveganja in koristi pri bolnikih:
-
s kronično ali ponavljajočo se okužbo;
-
ki so bili izpostavljeni TB;
-
z resno ali oportunistično okužbo v anamnezi;
-
ki so bivali v območjih z endemično TB ali endemičnimi mikozami ali so tja potovali;
-
z osnovnimi boleznimi, zaradi katerih so lahko bolj nagnjeni k okužbam.
Med zdravljenjem s filgotinibom in po njem je treba pri bolnikih skrbno spremljati razvoj znakov in simptomov okužb. Če se med zdravljenjem s filgotinibom razvije okužba, je treba bolnika skrbno spremljati in zdravljenje s filgotinibom začasno prekiniti, če se bolnik ne odziva na standardno zdravljenje z antibiotiki. Ko je okužba pod nadzorom, se lahko zdravljenje s filgotinibom nadaljuje.
Ker je pri starejših bolnikih in populaciji s sladkorno boleznijo incidenca okužb na splošno večja, je pri zdravljenju starejših bolnikov in bolnikov s sladkorno boleznijo potrebna previdnost. Pri bolnikih,
starih 65 let in več, se sme filgotinib uporabljati samo, če ni na voljo nobenih drugih primernih možnosti zdravljenja (glejte poglavje 4.2).
Tuberkuloza
Pri bolnikih je treba pred uvedbo filgotiniba opraviti presejanje za TB. Filgotiniba se ne sme dajati bolnikom z aktivno TB (glejte poglavje 4.3). Pri bolnikih z latentno TB je treba pred začetkom uporabe filgotiniba uvesti standardno antimikobakterijsko zdravljenje.
Bolnike je treba spremljati glede razvoja znakov in simptomov TB, tudi tiste bolnike, pri katerih je bil test latentne okužbe s TB pred uvedbo zdravljenja negativen.
Reaktivacija virusa
Iz kliničnih študij so poročali o reaktivaciji virusa, vključno s primeri reaktivacije herpesvirusa (npr. herpes zoster) (glejte poglavje 4.8). V kliničnih študijah revmatoidnega artritisa se je pokazalo, da je tveganje za herpes zoster večje pri bolnicah, azijskih bolnikih, bolnikih, starih ≥ 50 let, bolnikih s herpesom zosterjem v anamnezi, bolnikih s kronično pljučno boleznijo v anamnezi in bolnikih, zdravljenih s filgotinibom 200 mg enkrat na dan. Če se pri bolniku razvije herpes zoster, je treba zdravljenje s filgotinibom začasno prekiniti, dokler ne izzveni.
Presejanje za virusni hepatitis in spremljanje za reaktivacijo je treba izvesti v skladu s kliničnimi smernicami pred začetkom zdravljenja s filgotinibom in med njim. Bolniki, ki so bili pozitivni za protitelesa proti hepatitisu C in za RNA virusa hepatitisa C, so bili izključeni iz kliničnih študij. Bolniki, ki so bili pozitivni za površinski antigen hepatitisa B ali DNA virusa hepatitisa B, so bili izključeni iz kliničnih študij.
Maligne bolezni
Pri bolnikih, ki so prejemali zaviralce JAK, vključno s filgotinibom, so poročali o limfomu in drugih malignih boleznih. V veliki randomizirani študiji, nadzorovani s tofacitinibom (drugim zaviralcem JAK), pri bolnikih z revmatoidnim artritisom, starih 50 let in več, z vsaj enim dodatnim dejavnikom tveganja za srčno-žilno bolezen, so pri tofacitinibu v primerjavi z zaviralci TNF opazili večjo incindenco malignih bolezni, zlasti pljučnega raka, limfoma in nemelanomskega kožnega raka (NMSC, non-melanoma skin cancer).
Pri bolnikih, starih 65 let in več, kadilcih ali tistih, ki so v preteklosti dalj časa kadili, in bolnikih z drugimi dejavniki tveganja za maligne bolezni (npr. trenutna maligna bolezen ali anamneza maligne bolezni) se sme filgotinib uporabljati samo, če ni na voljo nobenih drugih primernih možnosti zdravljenja.
Nemelanomski kožni rak
Pri bolnikih, zdravljenih s filgotinibom, so poročali o NMSC. Pri vseh bolnikih, zlasti tistih, pri katerih je tveganje za kožnega raka povečano, se priporočajo redni pregledi kože.
Hematološke anomalije
O vrednostih ANC < 1 × 109 celic/l (glejte poglavje 4.8) in ALC < 0,5 × 109 celic/l so v kliničnih študijah z revmatoidnim artritisom poročali pri ≤ 1 % bolnikov in v kliničnih študijah z ulceroznim kolitisom pri < 3 % bolnikov. Pri bolnikih z vrednostjo ANC < 1 × 109 celic/l, ALC < 0,5 × 109 celic/l ali hemoglobina < 8 g/dl, opaženih med rutinsko obravnavo bolnika, zdravljenja ne smemo uvesti ali ga je treba začasno prekiniti (glejte poglavje 4.2).
Cepljenja
Uporaba živih cepiv se med zdravljenjem s filgotinibom ali takoj pred njim ne priporoča. Pred uvedbo zdravljenja s filgotinibom je priporočljivo imunizacijo, vključno s profilaktičnimi cepljenji proti zosterju, osvežiti v skladu s trenutnimi smernicami za imunizacijo.
Lipidi
Zdravljenje s filgotinibom je bilo povezano s povečanjem lipidnih parametrov, ki so bili odvisni od odmerka, vključno z ravnmi celokupnega holesterola in lipoproteina visoke gostote (HDL,
high-density lipoprotein), medtem so se ravni lipoproteina nizke gostote (LDL, low-density lipoprotein) le nekoliko povišale (glejte poglavje 4.8). Raven holesterola LDL se je pri večini bolnikov, ki so začeli med zdravljenjem s filgotinibom jemati statine, vrnila na ravni pred zdravljenjem. Učinka teh povečanih lipidnih parametrov na srčno-žilno obolevnosti in smrtnost niso določili (glejte poglavje 4.2 za smernice glede spremljanja).
Pomembni srčno-žilni neželeni dogodki (MACE, major adverse cardiovascular events)
Pri bolnikih, ki so jemali filgotinib, so opažali MACE.
V veliki randomizirani študiji, nadzorovani s tofacitinibom (drugim zaviralcem JAK), pri bolnikih z revmatoidnim artritisom, starih 50 let in več, z vsaj enim dodatnim dejavnikom tveganja za srčno-žilno bolezen, so pri tofacitinibu v primerjavi z zaviralci TNF opazili večjo incidenco pomembnih srčno- žilnih neželenih dogodkov (MACE), opredeljenih kot srčno-žilna smrt, miokardni infarkt (MI) brez smrtnega izida in možganska kap brez smrtnega izida.
Zato se sme pri bolnikih, starih 65 let in več, bolnikih, ki kadijo ali so dolgo kadili, in bolnikih z aterosklerotično srčno-žilno boleznijo v anamnezi ali z drugimi dejavniki tveganja za srčno-žilno bolezen filgotinib uporabljati samo, če ni na voljo nobenih drugih primernih možnosti zdravljenja.
Venska trombembolija (VTE)
Pri bolnikih, ki so prejemali zaviralce JAK, vključno s filgotinibom, so poročali o dogodkih globoke venske tromboze (GVT) in pljučne embolije (PE).
V veliki randomizirani študiji, nadzorovani s tofacitinibom (drugim zaviralcem JAK), pri bolnikih z revmatoidnim artritisom, starih 50 let in več, z vsaj enim dodatnim dejavnikom tveganja za srčno-žilno bolezen, so pri tofacitinibu v primerjavi z zaviralci TNF opazili od odmerka odvisno večjo incidenco VTE, vključno z globoko vensko trombozo (GVT) in pljučno embolijo (PE).
Pri bolnikih z dejavniki tveganja za srčno-žilne bolezni ali maligne bolezni (glejte tudi poglavje 4.4
»Pomembni srčno-žilni neželeni dogodki (MACE)« in »Maligne bolezni«) se sme filgotinib uporabljati samo, če ni na voljo nobenih drugih primernih možnosti zdravljenja.
Pri bolnikih z znanimi dejavniki tveganja za VTE, ki niso dejavniki tveganja za srčno-žilne bolezni ali maligne bolezni, je treba filgotinib uporabljati previdno. Dejavniki tveganja za VTE, ki niso dejavniki tveganja za srčno-žilne bolezni ali maligne bolezni, vključujejo predhodno VTE, nedavno izveden večji kirurški poseg, imobilizacijo, uporabo kombiniranih hormonskih kontraceptivov ali hormonskega nadomestnega zdravljenja, dedno motnjo strjevanja krvi.
Bolnike je treba med zdravljenjem s filgotinibom redno ponovno ocenjevati in ugotavljati spremembe tveganja za VTE.
Bolnike z znaki in simptomi VTE takoj ocenite in pri bolnikih s sumom na VTE zdravljenje s filgotinibom ukinite, ne glede na odmerek .
Uporaba pri bolnikih, starih 65 let in več
Ob upoštevanju povečanega tveganja za MACE, maligne bolezni, resne okužbe in umrljivost iz vseh vzrokov pri bolnikih, starih 65 let in več, ki so ga opazili v veliki randomizirani študiji s tofacitinibom (drugim zaviralcem JAK), se sme filgotinib pri teh bolnikih uporabljati samo, če ni na voljo nobenih drugih primernih možnosti zdravljenja.
Vsebnost laktoze
Bolniki z redko dedno intoleranco za galaktozo, odsotnostjo encima laktaze ali malabsorpcijo glukoze/galaktoze ne smejo jemati tega zdravila.
Učinki drugih zdravil na filgotinib
Filgotinib se primarno presnavlja s karboksilesterazo 2 (CES2, carboxylesterase), ki jo lahko in vitro zavirajo zdravila, kot so fenofibrat, karvedilol, diltiazem ali simvastatin. Klinični pomen te interakcije ni znan.
Učinek filgotiniba na druga zdravila
Filgotinib ni klinično pomemben zaviralec ali induktor večine encimov ali prenašalcev, ki pogosto sodelujejo pri interakcijah, kot so encimi citokroma P450 (CYP) in UDP-glukuronoziltransferaze (UGT).
Študije in vitro so nejasne glede potenciala filgotiniba za induciranje CYP2B6. Indukcije in vivo ni mogoče izključiti.
Študije in vitro so nejasne glede potenciala filgotiniba za induciranje ali zaviranje CYP1A2. Kliničnih študij za raziskavo s substrati CYP1A2 niso izvedli, zato potencialni učinek in vivo sočasnega induciranja in zaviranja CYP1A2 s filgotinibom ni znan. Pri sočasnem dajanju filgotiniba s substrati CYP1A2 z ozkim terapevtskim indeksom se priporoča previdnost.
V klinični farmakološki študiji ni bilo učinka na farmakokinetiko kombiniranega kontraceptiva etinilestradiola in levonorgestrela, ko so ju uporabili skupaj s filgotinibom, zato odmerka peroralnih kontraceptivov ni treba prilagajati.
Ženske v rodni dobi/kontracepcija
Ženske v rodni dobi morajo uporabljati učinkovito kontracepcijo med zdravljenjem s filgotinibom in še vsaj 1 teden po prekinitvi.
Nosečnost
Podatkov o uporabi filgotiniba pri nosečnicah ni oziroma so omejeni. Študije na živalih so pokazale vpliv na sposobnost razmnoževanja (glejte poglavje 5.3).
Na podlagi izsledkov pri živalih lahko filgotinib poškoduje zarodek in je zato med nosečnostjo kontraindiciran (glejte poglavje 4.3).
Dojenje
Ni znano, ali se filgotinib izloča v materino mleko. Tveganja za dojenega novorojenca/otroka ne moremo izključiti. Zdravilo Jyseleca se med dojenjem ne sme uporabljati.
Plodnost
V študijah na živalih so opazili zmanjšano plodnost, okvarjeno spermatogenezo in histopatološke učinke na moške spolne organe (glejte poglavje 5.3). Podatki iz dveh namenskih kliničnih študij
2. faze (MANTA in MANTA RAy, n = 240) za oceno varnosti za testise pri ljudeh, izvedenih pri moških z vnetnimi boleznimi artritisa in vnetnimi črevesnimi boleznimi, niso pokazali razlike med
skupinama zdravljenja v deležu bolnikov, ki so imeli 50-odstotno ali večje zmanjšanje parametrov semena od izhodišča v 13. tednu (združeni primarni opazovani dogodek: filgotinib 6,7 %, placebo 8,3 %) in 26. tednu. Poleg tega podatki niso pokazali pomembnih sprememb v ravneh spolnih hormonov ali spremembe parametrov semena od izhodišča pri skupinah zdravljenja. Na splošno ti klinični podatki niso nakazovali, da bi filgotinib vplival na delovanje testisov.
Študije na živalih niso pokazale učinkov na plodnost pri ženskah.
Filgotinib ima blag vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev. Bolnike je treba obvestiti, da so med zdravljenjem z zdravilom Jyseleca poročali o omotičnosti in vrtoglavici (glejte poglavje 4.8).
Povzetek varnostnega profila
Revmatoidni artritis
Neželeni učinki, o katerih so poročali najpogosteje, so navzea (3,5 %), okužbe zgornjih dihal (3,3 %), okužbe sečil (1,7 %), omotica (1,2 %) in limfopenija (1,0 %).
Ulcerozni kolitis
Splošni varnostni profil pri bolnikih z ulceroznim kolitisom, zdravljenim s filgotinibom, je bil na splošno skladen z varnostnim profilom, opaženim pri bolnikih z revmatoidnim artritisom.
Povzetek neželenih učinkov v preglednici
Naslednji neželeni učinki temeljijo na kliničnih študijah (preglednica 2). Neželeni učinki so spodaj navedeni po organskem sistemu in pogostnosti. Pogostnosti so opredeljene na naslednji način: pogosti (≥ 1/100 do < 1/10) in občasni (≥ 1/1000 do < 1/100).
Preglednica 2: Neželeni učinki
| Pogostnosta | Neželeni učinek |
| Infekcijske in parazitske bolezni | |
| pogosti | okužbe sečil,okužbe zgornjih dihal |
| občasni | herpes zosterpljučnica sepsa |
| Bolezni krvi in limfatičnega sistema | |
| pogosti | limfopenija |
| občasni | nevtropenija |
| Presnovne in prehranske motnje | |
| občasni | hiperholesterolemija |
| Bolezni živčevja | |
| pogosti | omotica |
| Ušesne bolezni, vključno z motnjami labirinta | |
| občasni | vrtoglavica |
| Bolezni prebavil | |
| pogosti | navzea |
| Preiskave | |
| pogosti | zmanjšane ravni fosfata v krvi |
| občasni | povišane ravni kreatin fosfokinaze v krvi |
a Pogostnost temelji na podatkih iz obdobja, nadzorovanim s placebom, pred reševalnim zdravilom (12. teden), združenih iz študij FINCH 1 in 2 ter DARWIN 1 in 2, pri bolnikih z revmatoidnim artritisom, ki so prejemali filgotinib 200 mg. Pogostnosti, o katerih so poročali v študiji SELECTION pri bolnikih z ulceroznim kolitisom, ki so prejemali filgotinib 200 mg, so bile na splošno skladne s tistimi, o katerih so poročali v študijah revmatoidnega artritisa.
Laboratorijske spremembe
Kreatinin
Med zdravljenjem s filgotinibom se je povišal kreatinin v serumu. V 24. tednu je bilo v študijah 3. faze (FINCH 1, 2 in 3) povprečno (SD) povišanje kreatinina v serum od izhodišča 0,07 (0,12) pri filgotinibu 200 mg oz. 0,04 (0,11) mg/dl pri filgotinibu 100 mg. Povprečne vrednosti kreatinina so ostale v normalnem razponu.
Lipidi
Zdravljenje s filgotinibom je bilo povezano z od odmerka odvisnim povišanjem ravni celokupnega holesterola in HDL, medtem ko so se ravni LDL povišale le neznatno. Razmerje LDL/HDL se načeloma ni spremenilo. Spremembe lipidov so opazili v prvih 12 tednih zdravljenja s filgotinibom, nato pa so ostale stabilne.
Fosfati v serumu
Med zdravljenjem s filgotinibom so se pojavila na splošno blaga, prehodna ali občasna, z odmerkom povezana zmanjšanja ravni fosfatov v serumu, ki so izzvenela brez prekinitve zdravljenja. V 24. tednu študij faze 3 (FINCH 1, 2 in 3) so poročali o vrednostih fosfatov v serumu pod 2,2 mg/dl (spodnja meja normale) pri 5,3 % oseb, ki so prejemale filgotinib 200 mg, in 3,8 % oseb, ki so prejemale filgotinib 100 mg; o vrednostih pod 1,0 mg/dl niso poročali.
V študijah 3. faze z osnovnimi DMARD, nadzorovanih s placebom (FINCH 1 in FINCH 2) so do konca 12. tedna poročali o ravneh fosfatov v serumu pod 2,2 mg/dl pri 1,6 % bolnikov v skupini s placebom, pri 3,1 % bolnikov v skupini s filgotinibom 200 mg in pri 2,4 % bolnikov v skupini s filgotinibom 100 mg.
Opis izbranih neželenih učinkov
Okužbe Revmatoidni artritis
V kliničnih študijah z osnovnimi DMARD, nadzorovanih s placebom (FINCH 1, FINCH 2,
DARWIN 1 in DARWIN 2), je bila pogostnost okužb v 12 tednih v skupini s filgotinibom 200 mg 18,1 %, v skupini s placebom pa 13,3 %. V študiji FINCH 3, nadzorovani z MTX, je bila pogostnost okužb v 24 tednih v skupini s filgotinibom 200 mg v monoterapiji 25,2 %, v skupini s filgotinibom 200 plus MTX 23,1 % in v skupini z MTX 24,5 %. Celokupna stopnja pojavnosti okužb, prilagojena glede na izpostavljenost (EAIR, exposure-adjusted incidence rate), v skupini s filgotinibom 200 mg v vseh sedmih kliničnih študijah 2. in 3. faze (2.267 bolnikov) je bila 26,5 na 100 bolnikov-let izpostavljenosti.
V kliničnih študijah z osnovnimi DMARD, nadzorovanih s placebom, je bila pogostnost resnih okužb v 12 tednih v skupini s filgotinibom 200 mg 1,0 %, v skupini s placebom pa 0,6 %. V študiji FINCH 3, nadzorovani z MTX, je bila pogostnost resnih okužb v 24 tednih v skupini s filgotinibom 200 mg v monoterapiji 1,4 %, v skupini s filgotinibom 200 plus MTX 1,0 % in v skupini z MTX 1,0 %.
Celokupna EAIR resnih okužb v skupini s filgotinibom 200 mg v vseh sedmih kliničnih študijah 2. in
3. faze (2.267 bolnikov) je bila 1,7 na 100 bolnikov-let izpostavljenosti. Najpogostejša resna okužba je bila pljučnica. EAIR resnih okužb je pri dolgotrajni izpostavljenosti ostala stabilna.
Pojavnost resnih okužb pri bolnikih, starih 65 let in več, je bila v kliničnih študijah revmatoidnega artritisa večja.
V kliničnih študijah z osnovnimi DMARD, nadzorovanih s placebom, so bile pogostnosti okužb kot neželenega učinka v 12 tednih pri filgotinibu 200 mg v primerjavi s placebom naslednje: okužbe zgornjih dihal (3,3 % v primerjavi z 1,8 %), okužbe sečil (1,7 % v primerjavi z 0,9 %), pljučnica (0,6 % v primerjavi z 0,4 %) in herpes zoster (0,1 % v primerjavi z 0,3 %). Večina primerov herpesa zostra je zajela en sam dermatom in ni bila resna. Celokupna EAIR herpesa zosterja v vseh sedmih
kliničnih študijah 2. in 3. faze (skupaj 2267 bolnikov za 200 mg oziroma 1647 bolnikov za 100 mg) je
bila 1,6 oziroma 1,1 na 100 bolnikov-let izpostavljenosti v skupini z 200 mg oziroma 100 mg.
Ulcerozni kolitis
Vrste resnih okužb v kliničnih študijah ulceroznega kolitisa so bile na splošno podobne tistim, o katerih so poročali v kliničnih študijah revmatoidnega artritisa v skupinah z monoterapijo s filgotinibom.
V dveh s placebom nadzorovanih indukcijskih študijah je bila pogostnost resnih okužb 0,6 % v skupini s filgotinibom 200 mg, 1,1 % v skupini s filgotinibom 100 mg in 1,1 % v skupini s placebom. V s placebom nadzorovani vzdrževalni študiji je bila pogostnost resnih okužb v skupini, ki je prejemala filgotinib 200 mg, 1 % v primerjavi z 0 % v skupini s placebom. V vzdrževalni študiji je bila pogostnost resnih okužb v skupini, ki je prejemala filgotinib 100 mg, 1,7 % v primerjavi z 2,2 % v skupini, ki je prejemala placebo.
Oportunistične okužbe (razen tuberkuloze)
V kliničnih študijah revmatoidnega artritisa z osnovnimi DMARD, nadzorovanih s placebom, v
12 tednih ne v skupini s filgotinibom 200 mg ne v skupini s placebom ni bilo oportunističnih okužb. V študiji FINCH 3, nadzorovani z MTX, je bila pogostnost oportunističnih okužb v 24 tednih v skupini s filgotinibom 200 mg v monoterapiji 0, v skupini s filgotinibom 200 mg plus MTX 0,2 % in v skupini z MTX 0. Celokupna EAIR oportunističnih okužb v skupini s filgotinibom 200 mg v vseh sedmih kliničnih študijah revmatoidnega artritisa 2. in 3. faze (2267 bolnikov) je bila 0,1 na 100 bolnikov-let izpostavljenosti.
Navzea
Navzea je bila na splošno prehodna; o njej so poročali v prvih 24 tednih zdravljenja s filgotinibom.
Kreatin fosfokinaza
Od odmerka odvisno povišanje kreatin fosfokinaze se je pojavilo v prvih 12 tednih zdravljenja s filgotinibom in je nato ostalo stabilno. V 24. tednu je bilo v študijah 3. faze (FINCH 1, 2 in 3) povprečno (SD) povečanje kreatin fosfokinaze od izhodišča pri placebu -16 (449), pri filgotinibu 200 mg 61 (260) in 33 (80) e./l pri filgotinibu 100 mg.
V študijah 3. faze, nadzorovanih s placebom, z osnovnimi DMARD (FINCH 1 in FINCH 2) so do konca 12. tedna poročali o povišanju kreatin fosfokinaze za > 5 x ZMN pri 0,5 % bolnikov v skupini s placebom, pri 0,3 % bolnikov v skupini s filgotinibom 200 mg in pri 0,3 % bolnikov v skupini s filgotinibom 100 mg. Večina zvišanj > 5 x ZMN ni privedla do prekinitve zdravljenja.
Izkušnje iz dolgoročnih podaljšanih študij
Revmatoidni artritis
V dolgoročni podaljšani študiji DARWIN 3 so vključeni bolniki iz študije DARWIN 1 (N = 497) prejemali filgotinib enkrat na dan v medianem trajanju 5,3 leta, bolniki, vključeni iz študije DARWIN 2 (N = 242), pa so prejemali filgotinib enkrat na dan v medianem trajanju 5,6 leta. V dolgoročni podaljšani študiji FINCH 4 je 1530 bolnikov prejemalo filgotinib 200 mg enkrat na dan in
1199 bolnikov filgotinib 100 mg enkrat na dan v medianem trajanju 1,5 leta. Profil varnosti filgotiniba je bil podoben kot pri študijah 2. faze in 3. faze.
Ulcerozni kolitis
V dolgoročni podaljšani študiji (SELECTION LTE) pri bolnikih, ki so bili udeleženi v študiji SELECTION, so bolniki prejemali filgotinib 200 mg (N = 871), filgotinib 100 mg (N = 157) ali placebo (N = 133) v medianem trajanju 55, 36 oz. 32 tednov. Profil varnost filgotiniba je bil podoben kot v indukcijskih in vzdrževalnih študijah SELECTION.
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.
Filgotinib so v kliničnih študijah dajali v enojnem odmerku in z enkrat dnevnim odmerjanjem do
450 mg brez toksičnosti, ki bi omejevala odmerjanje. Neželeni učinki so bili primerljivi s tistimi, ki so jih opazili pri manjših odmerkih, specifičnih toksičnosti pa niso prepoznali. Farmakokinetični podatki po enkratnem odmerku 100 mg filgotiniba zdravim osebam kažejo, da se približno 50 % danega odmerka izloči v 24 urah po odmerjanju in da se 90 % odmerka izloči v 72 urah. V primeru prevelikega odmerjanja se priporoča spremljanje bolnika glede znakov in simptomov neželenih učinkov. Zdravljenje prevelikega odmerjanja filgotiniba sestavljajo splošni podporni ukrepi, vključno s spremljanjem vitalnih znakov, ter opazovanje kliničnega stanja bolnika. Ni znano, ali se lahko filgotinib odstrani z dializo.
Farmakološke lastnosti - Jyseleca 100 mg
Farmakoterapevtska skupina: zdravila za zaviranje imunske odzivnosti, zaviralci Janusove kinaze (JAK), oznaka ATC: L04AF04
Mehanizem delovanja
Filgotinib je adenozin trifosfat (ATP)-kompetitivni in reverzibilni zaviralec družine JAK. Janusove kinaze (JAK) so znotrajcelični encimi, ki prenašajo signale, ki nastajajo pri interakcijah med citokini ali rastnimi faktorji in receptorji rastnega faktorja na celični membrani. JAK1 je pomembna pri posredovanju signalov vnetnih citokinov, JAK2 pri posredovanju mielopoeze in eritropoeze; JAK3 pa ima kritično vlogo pri imunski homeostazi in limfopoezi. Na signalni poti JAK fosforilirajo in aktivirajo transduktorje signalov in aktivatorje transkripcije (STAT, signal transducers and activators of transcription), ki modulirajo medcelično aktivnost, vključno z izražanjem genov. Filgotinib modulira te signalne poti s preprečevanjem fosforilacije in aktivacije STAT. V biokemičnih testih je filgotinib preferenčno zaviral aktivnost JAK1 in pokazal > 5-krat večjo učinkovitost filgotiniba za JAK1 glede na JAK2, JAK3 in TYK2. V celičnih testih pri ljudeh je filgotinib preferenčno zaviral navzdolšnje signaliziranje heterodimernega citokinskega receptorja za interlevkine (IL)-2, IL-4 in
IL-15, pri katerem sodeluje JAK1/JAK3, IL-6, pri katerem sodeluje JAK1/2 in interferonov tipa I, pri katerem sodeluje JAK1/TYK2, s funkcijsko selektivnostjo glede na citokinske receptorje, ki signalizirajo prek parov JAK2 ali JAK2/TYK2. GS-829845, primarni presnovek filgotiniba, je bil približno 10-krat manj aktiven kot filgotinib v testih in vitro, imel pa je podobno preferenčno zaviralno aktivnost za JAK1. V podganjem modelu in vivo je bil celokupni farmakodinamični učinek predvsem posledica delovanja presnovka.
Farmakodinamični učinki
Zaviranje z IL-6 inducirane fosforilacije STAT1
Dajanje filgotiniba je povzročilo od odmerka odvisno zaviranje z IL-6 inducirane fosforilacije STAT1 v polni krvi zdravih oseb. Dajanje filgotiniba ni vplivalo na z JAK2 povezano, z GM-CSF inducirano fosforilacijo STAT5.
Imunoglobulini
V študijah FINCH 1, 2 in 3 so bili mediana in interkvartilni razponi za vrednosti IgG, IgM in IgA v serumu v veliki meri znotraj normalnih referenčnih razponov do konca 24-tedenskega zdravljenja s filgotinibom pri bolnikih z revmatoidnim artritisom in do konca 58-tedenskega zdravljenja pri bolnikih z ulceroznim kolitisom.
Hematološki učinki
V študijah FINCH 1, 2 in 3 pri bolnikih z revmatoidnim artritisom je bilo zdravljenje s filgotinibom povezano z majhnim, prehodnim povišanjem povprečne vrednosti ALC, ki je ostala v normalnem referenčnem razponu in se je postopoma vrnila na vrednosti izhodišča ali blizu njih z nadaljevanjem zdravljenja do 12. tedna. V študijah FINCH 1, 2 in 3 so mediane vrednosti hemoglobina ostale stabilne in v normalnem razponu do konca 24-tedenskega zdravljenja s filgotinibom. Blago znižanje mediane števila trombocitov se je pojavilo v prvih 4 tednih zdravljenja s filgotinibom in je ostalo nato do konca
24. tednov stabilno. Mediana števila trombocitov je ostala v normalnem razponu.
V študiji SELECTION so pri bolnikih z ulceroznim kolitisom povprečne vrednosti hemoglobina ostale stabilne do konca 58-tednskega zdravljenja s filgotinibom.
C-reaktivni protein
Znižanje C-reaktivnega proteina (CRP) v serumu so opazili že 2 tedna po uvedbi zdravljenja s filgotinibom in se je ohranilo do konca 24. tedna zdravljenja pri bolnikih z revmatoidnim artritisom in do konca 58-tedenskega zdravljenja pri bolnikih z ulceroznim kolitisom.
Klinična učinkovitost in varnost
Revmatoidni artritis
Učinkovitost in varnost filgotiniba enkrat na dan so ocenili v treh študijah 3. faze (FINCH 1, 2 in 3). Gre za randomizirane, dvojno slepe, multicentrične študije pri bolnikih z zmerno do hudo aktivnim revmatoidnim artritisom, ki so jim diagnozo postavili v skladu z merili ACR (American College of Rheumatology)/EULAR (European League Against Rheumatism) iz leta 2010.
Študija FINCH 1 je bila 52-tedenska študija pri 1755 bolnikih z revmatoidnim artritisom, ki se niso ustrezno odzvali na MTX. Bolniki so prejemali filgotinib 200 mg enkrat na dan, filgotinib 100 mg enkrat na dan, adalimumab vsaka 2 tedna ali placebo, ki so bili vsi dodani stabilnemu osnovnemu zdravljenju z MTX. V 24. tednu so bili bolniki, ki so prejemali placebo, ponovno randomizirani na filgotinib 100 mg ali 200 mg, ki so ga prejemali enkrat na dan do konca 52. tedna. Primarni opazovani dogodek je bil delež bolnikov, ki so dosegli odziv ACR20 v 12. tednu.
Študija FINCH 2 je bila 24-tedenska študija pri 448 bolnikih z revmatoidnim artritisom, ki se niso ustrezno odzvali na bDMARD. Bolniki so prejemali filgotinib 200 mg enkrat na dan, filgotinib 100 mg enkrat na dan ali placebo, vse z nadaljevanjem stabilnega osnovnega odmerka konvencionalnega sintetičnega DMARD (csDMARD: MTX, hidroksiklorokin, sulfasalazin ali leflunomid). Primarni opazovani dogodek je bil delež bolnikov, ki so dosegli odziv ACR20 v
12. tednu.
Študija FINCH 3 je bila 52-tedenska študija pri 1249 bolnikih z revmatoidnim artritisom, ki se še niso zdravili z MTX. Bolniki so prejemali filgotinib 200 mg enkrat na dan plus MTX enkrat na teden, filgotinib 100 mg enkrat na dan plus MTX enkrat na teden, filgotinib 200 mg (monoterapija) enkrat na dan ali MTX (monoterapija) enkrat na teden. Primarni opazovani dogodek je bil delež bolnikov, ki so dosegli odziv ACR20 v 24. tednu.
Klinični odziv
Večje stopnje odziva v primerjavi s placebom ali MTX pa so opazili že v 2. tednu za ACR20, odzivi pa so se ohranili do konca 52. tedna.
Zdravljenje s filgotinibom 200 mg je povzročilo izboljšanje vseh posamičnih komponent ACR, vključno s številom občutljivih in oteklih sklepov, globalno oceno bolnika in zdravnika, indeksom oviranosti po vprašalniku za oceno zdravstvenega stanja (HAQ-DI, Health Assessment Questionnaire Disability Index), oceno bolečine in CRP velike občutljivosti, v primerjavi s placebom ali MTX. V dveh študijah 3. faze (FINCH 1 in FINCH 2) so bile izvedene primerjave (v primerjavi s placebom) poleg MTX ali csDMARD (glejte zgoraj).
Majhna aktivnost bolezni in remisija
V vseh študijah 3. faze je značilno večji delež bolnikov, zdravljenih s filgotinibom 200 mg plus MTX ali drugimi csDMARD, dosegel majhno aktivnost bolezni in remisijo (DAS28-CRP ≤ 3,2 in
DAS28-CRP < 2,6) v 12. oz. 24. tednu v primerjavi s placebom ali MTX. Filgotinib 200 mg je bil v študiji FINCH 1 v 12. tednu neinferioren adalimumabu glede DAS28-CRP ≤ 3,2 (preglednica 3).
Preglednica 3: Klinični odziv v 12., 24. oz. 52. tednu v študijah FINCH 1, 2 oz. 3
| FINCH 1 MTX-IR | FINCH 2 bDMARD-IR | FINCH 3Predhodno nezdravljeni z MTX | |||||||||
| Zdravljenje | FIL200 mg | FIL100 mg | ADA | PBO | FIL200 mg | FIL100 mg | PBO | FIL200 mg+ MTX | FIL100 mg+ MTX | FIL200 mg mono | MTX |
| + MTX | + csDMARD | ||||||||||
| N | 475 | 480 | 325 | 475 | 147 | 153 | 148 | 416 | 207 | 210 | 416 |
| Teden | |||||||||||
| ACR20 (odstotek bolnikov) | |||||||||||
| 12 | 77***¶ | 70*** | 71 | 50 | 66*** | 58*** | 31 | 77††† | 72†† | 71†† | 59 |
| 24 | 78††† | 78††† | 74 | 59 | 69††† | 55††† | 34 | 81*** | 80* | 78 | 71 |
| 52 | 78 | 76 | 74 | − | − | − | − | 75††† | 73†† | 75††† | 62 |
| ACR50 (odstotek bolnikov) | |||||||||||
| 12 | 47†††¶¶¶ | 36††† | 35 | 20 | 43††† | 32††† | 15 | 53††† | 44††† | 46††† | 28 |
| 24 | 58††† | 53††† | 52 | 33 | 46††† | 35†† | 19 | 62††† | 57†† | 58†† | 46 |
| 52 | 62 | 59 | 59 | − | − | − | − | 62††† | 59†† | 61††† | 48 |
| ACR70 (odstotek bolnikov) | |||||||||||
| 12 | 26†††¶¶¶ | 19††† | 14 | 7 | 22††† | 14† | 7 | 33††† | 27††† | 29††† | 13 |
| 24 | 36†††¶ | 30††† | 30 | 15 | 32††† | 20†† | 8 | 44††† | 40††† | 40††† | 26 |
| 52 | 44 | 38 | 39 | − | − | − | − | 48††† | 40†† | 45††† | 30 |
| DAS28-CRP ≤ 3,2 (odstotek bolnikov) | |||||||||||
| 12 | 50***### | 39*** | 43 | 23 | 41*** | 37*** | 16 | 56††† | 50††† | 48††† | 29 |
| 24 | 61†††§§§¶¶ | 53†††§§§ | 50 | 34 | 48††† | 38††† | 21 | 69††† | 63††† | 60††† | 46 |
| 52 | 66¶ | 59 | 59 | − | − | − | − | 69††† | 60†† | 66††† | 48 |
| DAS28-CRP < 2,6 (odstotek bolnikov) | |||||||||||
| 12 | 34†††§§§¶¶¶ | 24†††§§ | 24 | 9 | 22††† | 25††† | 8 | 40††† | 32††† | 30††† | 17 |
| 24 | 48***§§§¶¶¶ | 35***§§§ | 36 | 16 | 31††† | 26†† | 12 | 54*** | 43*** | 42††† | 29 |
| 52 | 54¶ | 43 | 46 | − | − | − | − | 53††† | 43†† | 46††† | 31 |
| FINCH 1 MTX-IR | FINCH 2 bDMARD-IR | FINCH 3Predhodno nezdravljeni z MTX | |||||||||
| Zdravljenje | FIL200 mg | FIL100 mg | ADA | PBO | FIL200 mg | FIL100 mg | PBO | FIL200 mg+ MTX | FIL100 mg+ MTX | FIL200 mg mono | MTX |
| + MTX | + csDMARD | ||||||||||
| N | 475 | 480 | 325 | 475 | 147 | 153 | 148 | 416 | 207 | 210 | 416 |
| CDAI, sprememba od izhodišča (povprečje) | |||||||||||
| 12 | -26,0††† | -23,3††† | -23,5 | -20,3 | -26,2††† | -23,8††† | -17,3 | -27,8††† | -26,1††† | -27,5††† | -22,7 |
| 24 | -30,6††† | -28,6††† | -28,4 | -26,3 | -30,9††† | -27,8†† | -25,4 | -31,3††† | -30,0††† | -31,3††† | -28,2 |
| 52 | -32,9 | -30,9 | -31,6 | − | − | − | − | -33,8††† | -31,9† | -33,6††† | -31,2 |
ADA: adalimumab; bDMARD: biološko DMARD; csDMARD: konvencionalno sintetično DMARD; DMARD: imunomodulirajoče antirevmatično zdravilo; FIL: filgotinib; IR: z nezadostnim odzivom; mono: monoterapija; MTX: metotreksat; PBO: placebo.
* p ≤ 0,05; ** p ≤ 0,01; *** p ≤ 0,001 v primerjavi s placebom (v primerjavi z MTX pri FINCH 3) (statistično značilna razlika s prilagoditvijo za multipliciteto).
† p ≤ 0,05; †† p ≤ 0,01; ††† p ≤ 0,001 v primerjavi s placebom (v primerjavi z MTX pri FINCH 3) (nominalna vrednost p).
# p ≤ 0,05; ## p ≤ 0,01; ### p ≤ 0,001 v primerjavi z adalimumabom pri FINCH 1 (test neinferiornosti, statistično značilna razlika s prilagoditvijo za multipliciteto) (analizirano za DAS28-CRP ≤ 3,2 oz. < 2,6; le primerjava po parih).
§ p ≤ 0,05; §§ p ≤ 0,01; §§§ p ≤ 0,001 v primerjavi z adalimumabom pri FINCH 1 (test neinferiornosti, nominalna vrednost p) (analizirano za DAS28-CRP ≤ 3,2 oz. < 2,6 le primerjava po parih).
¶ p ≤ 0,05; ¶¶ p ≤ 0,01; ¶¶¶ p ≤ 0,001 v primerjavi z adalimumabom pri FINCH 1 (test superiornosti, nominalna vrednost p) (analizirano za ACR20/50/70 in DAS28-CRP ≤ 3,2 oz. < 2,6 le primerjava po parih).
Opomba: Primerjave so izvedli poleg stabilnega osnovnega zdravljenja z MTX (študija FINCH 1) ali csDMARD (študija FINCH 2).
Radiografski odzivi
Zaviranje napredovanja strukturnega poškodovanja sklepov so ocenili z modificirano celotno oceno po Sharpu (mTSS, modified Total Sharp Score) in njenima komponentama, rezultatom erozije in rezultatom zoženja sklepne špranje, v 24. in 52. tednu v študiji FINCH 1 in študiji FINCH 3.
Pri bolnikih, ki so se nezadostno odzvali na MTX, je zdravljenje s filgotinibom plus MTX povzročilo statistično značilno zaviranje napredovanja strukturnih poškodb sklepov v primerjavi s placebom plus MTX v 24. tednu (preglednica 4). Analize ocene erozije in zoženja sklepne špranje so bile v skladu s splošnimi ocenami.
Preglednica 4: Radiografski odzivi v 24. in 52. tednu v študijah FINCH 1 in 3
| FINCH 1 MTX-IR | FINCH 3Predhodno nezdravljeni z MTX | |||||||
| Zdravljenje | FIL200 mg | FIL100 mg | ADA | PBO | FIL200 mg+ MTX | FIL100 mg+ MTX | FIL200 mg mono | MTX |
| + MTX | ||||||||
| N | 475 | 480 | 325 | 475 | 416 | 207 | 210 | 416 |
| Teden | ||||||||
| Modificirana celotna ocena po Sharpu (mTSS), povprečna (SD) sprememba od izhodišča | ||||||||
| 24 | 0,13 | 0,17 | 0,16 | 0,37 | 0,21 | 0,22 | -0,04 | 0,51 |
| (0,94)*** | (0,91)*** | (0,95) | (1,42) | (1,68) | (1,53) | (1,71)†† | (2,89) | |
| 52 | 0,21 | 0,50 | 0,58 | − | 0,31 | 0,23 | 0,33 | 0,81 |
| (1,43) | (2,10) | (3,62) | (1,81)††† | (1,11)†† | (1,90)†† | (3,09) | ||
| FINCH 1 MTX-IR | FINCH 3Predhodno nezdravljeni z MTX | |||||||
| Zdravljenje | FIL200 mg | FIL100 mg | ADA | PBO | FIL200 mg+ MTX | FIL100 mg+ MTX | FIL200 mg mono | MTX |
| + MTX | ||||||||
| N | 475 | 480 | 325 | 475 | 416 | 207 | 210 | 416 |
| Delež bolnikov brez radiografskega napredovanja a | ||||||||
| 24 | 88 %** | 86 % | 86 % | 81 % | 81 %† | 77 % | 83 %† | 72 % |
| 52 | 88 % | 81 % | 82 % | − | 81 %†† | 76 % | 77 % | 71 % |
ADA: adalimumab; FIL: filgotinib; IR: z nezadostnim odzivom; mono: monoterapija; MTX: metotreksat; PBO: placebo.
a Brez napredovanja, opredeljeno kot sprememba mTSS ≤ 0.
* p ≤ 0,05; ** p ≤ 0,01; *** p ≤ 0,001 v primerjavi s placebom (statistično značilna razlika s prilagoditvijo za multipliciteto).
† p ≤ 0,05; †† p ≤ 0,01; ††† p ≤ 0,001 v primerjavi s placebom (v primerjavi z MTX pri FINCH 3) (nominalna vrednost p).
Odziv, povezan s telesno zmogljivostjo, in z zdravjem povezani izidi
Zdravljenje s filgotinibom 200 mg je povzročilo značilno izboljšanje telesne zmogljivosti, merjene kot sprememba od izhodišča glede na indeks HAQ-DI (preglednica 5).
Preglednica 5: Povprečna sprememba od izhodišča glede na indeks HAQ-DI v 12., 24. in
52. tednu v študijah FINCH 1, 2 in 3
| Povprečna sprememba od izhodišča | |||||||||||
| FINCH 1 MTX-IR | FINCH 2 bDMARD-IR | FINCH 3Predhodno nezdravljeni z MTX | |||||||||
| Zdravljenj e | FIL 200 mg | FIL 100 mg | AD A | PB O | FIL 200 mg | FIL 100 mg | PB O | FIL 200 mg+ MT X | FIL 100 mg+ MT X | FIL 200 mg mono | MT X |
| + MTX | + csDMARD | ||||||||||
| N | 475 | 480 | 325 | 475 | 147 | 153 | 148 | 416 | 207 | 210 | 416 |
| Teden | |||||||||||
| Indeks oviranosti po vprašalniku za oceno zdravstvenega stanja (HAQ-DI) | |||||||||||
| Izhodiščni rezultat | 1,59 | 1,55 | 1,59 | 1,63 | 1,70 | 1,64 | 1,65 | 1,52 | 1,56 | 1,56 | 1,60 |
| 12 | -0,69*** | -0,56*** | -0,61 | -0,42 | -0,55*** | -0,48*** | -0,23 | -0,85††† | -0,77††† | -0,76††† | -0,61 |
| 24 | -0,82††† | -0,75††† | -0,78 | -0,62 | -0,75††† | -0,60†† | -0,42 | -0,94*** | -0,90** | -0,89† | -0,79 |
| 52 | -0,93 | -0,85 | -0,85 | − | − | − | − | -1,00††† | -0,97 | -0,95† | -0,88 |
ADA: adalimumab; bDMARD: biološko DMARD; csDMARD: konvencionalno sintetično DMARD; DMARD: imunomodulirajoče antirevmatično zdravilo; FIL: filgotinib; IR: z nezadostnim odzivom; mono: monoterapija; MTX: metotreksat; PBO: placebo.
* p ≤ 0,05; ** p ≤ 0,01; *** p ≤ 0,001 v primerjavi s placebom (statistično značilna razlika s prilagoditvijo za multipliciteto).
† p ≤ 0,05; †† p ≤ 0,01; ††† p ≤ 0,001 v primerjavi s placebom (v primerjavi z MTX pri FINCH 3) (nominalna vrednost p).
Z zdravjem povezan izid je bil ocenjen s kratkim vprašalnikom o zdravju (SF-36). Pri bolnikih, zdravljenih s filgotinibom 200 mg plus MTX ali drugim csDMARD, je bilo numerično izboljšanje
ocene telesne komponente vprašalnika SF-36 ter ocene utrujenosti pri zdravljenju kronične bolezni (FACIT-Fatigue, Functional Assessment of Chronic Illness Therapy-Fatigue) od izhodišča večje v primerjavi s placebom plus MTX/csDMARD ali MTX v 12. in 24. tednu.
Dolgoročna učinkovitost
Študija DARWIN 3 je bila dolgoročna odprta podaljšana študija pri bolnikih, ki so sodelovali v eni od originatorskih študij DARWIN 1 ali DARWIN 2 (filgotinib v primerjavi s placebom, z MTX ali brez njega) in ki bi jim zdravljenje s filgotinibom po mnenju raziskovalca še naprej koristilo. Skupaj je bilo vključenih 739 bolnikov. Povprečno trajanje spremljanja je bilo 5,4 leta, največ 8 let. O sočasni uporabi MTX v kateri koli časovni točki v študiji DARWIN 3 so poročali pri 70 % oseb.
V 396. tednu so bile stopnje odzivov ACR20/50/70 87,3 %/65,4 %/47,8 % pri bolnikih, ki so ostali na filgotinibu, z MTX ali brez njega (N = 228/739). Stopnja majhne aktivnosti bolezni, DAS28 (CRP)
≤ 3,2, in stopnja klinične remisije, DAS28 (CRP) ≤ 2,6, sta bili v 396. tednu pri bolnikih, ki so ostali na filgotinibu, z MTX ali brez njega (N = 196/739), 75,5 % oziroma 62,8 % .
Ulcerozni kolitis
Učinkovitost in varnost filgotiniba enkrat na dan so ocenjevali v randomizirani, dvojno slepi, s placebom nadzorovani kombinirani študiji faze 2b/3 (SELECTION) pri bolnikih z zmerno do hudo aktivnim ulceroznim kolitisom (ocena Klinike Mayo od 6 do 12; endoskopski podrezultat ≥ 2; podrezultat rektalne krvavitve ≥ 1; podrezultat pogostnosti odvajanja blata ≥ 1 in podrezultat zdravnikove splošne ocene ≥ 2). Študija SELECTION je vključevala dve indukcijski študiji (UC-1 in UC-2), ki ji je sledila vzdrževalna študija (UC-3) s skupnim trajanjem 58 tednov. Bolnikom je bilo dovoljeno uporabljati stabilne odmerke sočasnih zdravil za ulcerozni kolitis, vključno s peroralnimi aminosalicilati, peroralnimi kortikosteroidi (enakovredni odmerek prednizona do 30 mg/dan) in imunomodulatorji (azatioprin, 6-MP ali metotreksat).
UC-1 je bila 11-tedenska indukcijska študija pri 659 bolnikih z ulceroznim kolitisom, ki se še niso zdravili z biološkim zdravilom in so se neustrezno odzivali na kortikosteroide ali imunomodulatorje, se nanje niso več odzivali ali jih niso prenašali. Bolniki so prejemali filgotinib 200 mg enkrat na dan (N = 245), filgotinib 100 mg enkrat na dan (N = 277) ali placebo (N = 137). Ob izhodišču je imelo
56 % bolnikov endoskopski podrezultat 3; 24 % jih je prejemalo samo peroralne kortikosteroide, 23 % samo imunomodulatorje, 7 % kortikosteroide in imunomodulatorje ter 47 % ne kortikosteroidov ne imunomodulatorjev.
UC-2 je bila 11-tedenska indukcija študija pri 689 bolnikih z ulceroznim kolitisom, ki so predhodno dobivali biološka zdravila in so se neustrezno odzivali na zaviralce tumor nekrotizirajočega faktorja (TNF) ali vedolizumab, se nanje niso več odzivali ali jih niso prenašali. Bolniki so prejemali filgotinib 200 mg enkrat na dan (N = 262), filgotinib 100 mg enkrat na dan (N = 285) ali placebo (N = 142). Ob izhodišču je imelo 78 % bolnikov endoskopski podrezultat 3; 85 % se je neuspešno zdravilo z vsaj enim predhodnim zaviralcem TNF, 52 % se je neuspešno zdravilo z vedolizumabom in 43 % se je neuspešno zdravilo z vsaj enim zaviralcem TNF in vedolizumabom; 36 % jih je prejemalo samo peroralne kortikosteroide, 13 % samo imunomodulatorje, 10 % kortikosteroide in imunomodulatorje ter 41 % ne kortikosteroidov ne imunomodulatorjev.
Primarni opazovani dogodek v UC-1 in UC-2 je bil delež bolnikov, ki so v 10. tednu dosegli klinično remisijo. Klinična remisija je bila opredeljena kot endoskopski podrezultat po MCS 0 ali 1 (endoskopski podrezultat 0, opredeljen kot normalna ali neaktivna bolezen, in podrezultat 1, opredeljen kot prisotnost eritema, zmanjšan vaskularni vzorec in brez drobljivosti), podrezultat rektalne krvavitve 0 (brez rektalne krvavitve) in zmanjšanje podrezultata pogostnosti odvajanja blata za vsaj eno točko od izhodišča do doseženega rezultata 0 ali 1. Ključni sekundarni opazovani dogodki učinkovitosti so vključevali remisijo po MCS, endoskopsko remisijo in histološko remisijo v
10. tednu.
UC-3 je bila 47-tedenska vzdrževalna študija pri 558 bolnikih z ulceroznim kolitisom, ki so v
10. tednu dosegli klinični odziv ali remisijo s filgotinibom v UC-1 (N = 320) ali UC-2 (N = 238). Klinični odziv je bil opredeljen kot zmanjšanje po MCS za ≥ 3 točke in ≥ 30 % zmanjšanje glede na
izhodiščno vrednost, s spremljajočim zmanjšanjem podrezultata rektalne krvavitve za ≥ 1 točko ali absolutni podrezultat rektalne krvavitve 0 ali 1. Bolniki so bili v 11. tednu ponovno randomizirani za prejemanje indukcijskega odmerka filgotiniba ali placeba do konca 58. tedna. Kot v študijah UC-1 in UC-2 je bila bolnikom dovoljena uporaba stabilnih odmerkov peroralnih aminosalicilatov ali imunomodulatorjev, vendar je bilo treba odmerek kortikosteroidov zmanjšati tri tedne po vstopu v to študijo. Primarni opazovani dogodek je bil delež bolnikov, ki so v 58. tednu dosegli klinično remisijo. Ključni sekundarni opazovani dogodki učinkovitosti: so bili remisija po MCS, trajna klinična remisija, 6-mesečna klinična remisija brez kortikosteroidov, endoskopska remisija in histološka remisija v
58. tednu.
Klinični izidi
V študijah UC-1 in UC-2 je v 10. tednu klinično remisijo dosegel bistveno večji delež bolnikov, ki so prejemali filgotinib 200 mg v primerjavi s placebom (preglednica 6). V primerjavi s placebom je remisijo po MCS, endoskopsko remisijo in histološko remisijo v 10. tednu dosegel bistveno večji delež bolnikov, ki še niso prejemali bioloških zdravil (UC-1) in so prejemali filgotinib 200 mg (preglednica 6).
Učinkovitost v skupini s filgotinibom 100 mg v primerjavi s placebom v 10. tednu ni bila statistično značilna ne v študiji UC-1 ne v študiji UC-2.
Preglednica 6: Delež bolnikov, ki so v 10. tednu v indukcijskih študijah UC-1 in UC-2 dosegli opazovane dogodke učinkovitosti
| Opazovani dogodekn (%) | UC-1Predhodno nezdravljeni z biološkimi zdraviliN = 659 | UC-2Predhodno zdravljeni z biološkimi zdravili aN = 689 | ||||
| FIL200 mgN = 245 | Placebo N = 137 | Razlika med zdravljenjemain 95-% IZ | FIL200 mgN = 262 | Placebo N = 142 | Razlika med zdravljenjemain 95-% IZ | |
| Klinična remisija b | 64(26,1 %) | 21(15,3 %) | 10,8 %(2,1 %,19,5 %)p = 0,0157 | 30(11,5 %) | 6(4,2 %) | 7,2 %(1,6 %,12,8 %)p = 0,0103 |
| Neuspeh zdravljenja s TNF invedolizumabom c | - | - | - | 8/120(6,7 %) | 1/64 (1,6 %) | - |
| Remisija po MCSd | 60(24,5 %) | 17(12,4 %) | 12,1 %(3,8 %;20,4 %)p = 0,0053 | 25(9,5 %) | 6(4,2 %) | 5,3 %(−0,1 %;10,7 %) |
| Endoskopska remisija e | 30(12,2 %) | 5(3,6 %) | 8,6 %(2,9 %;14,3 %)p = 0,0047 | 9(3,4 %) | 3(2,1 %) | 1,3 %(-2,5 %;5,1 %) |
| Histološka remisija f | 86(35,1 %) | 22(16,1 %) | 19,0 %(9,9 %;28,2 %)p < 0,0001 | 52(19,8 %) | 12(8,5 %) | 11,4 %(4,2 %;18,6 %) |
IZ: Interval zaupanja; FIL: filgotinib; MCS: rezultat po Kliniki Mayo (Mayo Clinic Score).
-
Predhodno zdravljeni z biološkimi zdravili = bolniki, ki so se predhodno neustrezno odzvali na zaviralec TNF ali vedolizumab, se nanju niso več odzivali ali ju niso prenašali.
-
Primarni opazovani dogodek. Klinična remisija je bila opredeljena kot endoskopski podrezultat po MCS 0 ali 1 (endoskopski podrezultat 0, opredeljen kot normalna ali neaktivna bolezen in podrezultat 1, opredeljen kot prisotnost eritema, zmanjšan vaskularni vzorec in brez drobljivosti),
podrezultat rektalne krvavitve 0 (brez rektalne krvavitve) in zmanjšanje podrezultata pogostnosti odvajanja blata za vsaj eno točko od izhodišča za doseganje 0 ali 1.
-
Analiza podskupin, ki temelji na bolnikih, pri katerih predhodno zdravljenje z zaviralcem TNF in vedolizumabom ni bilo uspešno.
-
Remisija po MCS je bila opredeljena kot MCS ≤ 2 brez posamičnega podrezultata > 1.
-
Endoskopska remisija je bila opredeljena kot endoskopski podrezultat 0 po MCS.
-
Histološka remisija je bila ocenjena s histološkim rezultatom Geboes in opredeljena kot 0. stopnja pri ≤ 0,3; 1. stopnja pri ≤ 1,1, 2a. stopnja pri ≤ 2A.3, 2b. stopnja pri 2B.0, 3. stopnja pri 3,0,
4. stopnja pri 4,0 in 5. stopnja pri 5,0.
Delež bolnikov v študiji UC-1 in UC-2, ki so dosegli klinični odziv, je bil v 10. tednu 66,5 % oz. 53,1 % pri bolnikih, ki so prejemali filgotinib 200 mg, v primerjavi s 46,7 % oz. 17,6 % pri bolnikih, ki so prejemali placebo.
V vzdrževalni študiji (UC-3) je v 58. tednu klinično remisijo v primerjavi s placebom dosegel bistveno večji delež bolnikov, ki so prejemali filgotinib 200 mg ali filgotinib 100 mg. Delež bolnikov, ki so dosegli klinično remisijo, je prikazan v preglednici 7. V primerjavi s placebom je v 58. tednu remisijo po MCS, trajno klinično remisijo, 6-mesečno klinično remisijo brez kortikosteroidov, endoskopsko remisijo in histološko remisijo dosegel značilno večji delež bolnikov, ki so prejemali filgotinib
200 mg.
Ključni sekundarni opazovani dogodki učinkovitosti pri zdravljenju s filgotinibom 100 mg v primerjavi s placebom v 58. tednu niso bili statistično značilni.
Preglednica 7: Delež bolnikov, ki je v 58. tednu v vzdrževalni študiji UC-3 dosegel opazovane dogodke učinkovitosti
| Opazovani dogodek n (%) | Indukcija FIL 200 mg | ||
| FIL 200 mgN = 199 | Placebo N = 98 | Razlika med zdravljenjema in 95-% IZ | |
| Klinična remisija a b | 74(37,2 %) | 11(11,2 %) | 26,0 %(16,0 %; 35,9 %)p < 0,0001 |
| Predhodno nezdravljeni z biološkimi zdravili | 52/107 (48,6 %) | 9/54 (16,7 %) | - |
| Predhodno zdravljeni z biološkimi zdravili | 22/92(23,9 %) | 2/44(4,5 %) | - |
| Remisija po MCS c | 69(34,7 %) | 9(9,2 %) | 25,5 %(16,0 %; 35,0 %)p < 0,0001 |
| Trajna klinična remisija d b | 36(18,1 %) | 5(5,1 %) | 13,0 %(5,3 %; 20,6 %)p = 0,0024 |
| Predhodno nezdravljeni z biološkimi zdravili | 25/107 (23,4 %) | 4/54 (7,4 %) | - |
| Predhodno zdravljeni z biološkimi zdravili | 11/92(12,0 %) | 1/44(2,3 %) | - |
| 6-mesečna klinična remisija brezkortikosteroidov e b | 25/92 (27,2 %) | 3/47 (6,4 %) | 20,8 %(7,7 %; 33,9 %)p = 0,0055 |
| Predhodno nezdravljeni z biološkimi zdravili | 18/43 (41,9 %) | 2/22(9,1 %) | - |
| Predhodno zdravljeni z biološkimi zdravili | 7/49 (14,3 %) | 1/25 (4,0 %) | - |
| Opazovani dogodek n (%) | Indukcija FIL 200 mg | ||
| FIL 200 mgN = 199 | Placebo N = 98 | Razlika medzdravljenjema in 95-% IZ | |
| Endoskopska remisija f | 31(15,6 %) | 6(6,1 %) | 9,5 %(1,8 %; 17,1 %)p = 0,0157 |
| Histološka remisija g | 76(38,2 %) | 13(13,3 %) | 24,9 %(14,6 %; 35,2 %)p < 0,0001 |
IZ: Interval zaupanja; FIL: filgotinib; MCS: rezultat po Kliniki Mayo.
-
Primarni opazovani dogodek. Klinična remisija je bila opredeljena kot endoskopski podrezultat po MCS 0 ali 1 (endoskopski podrezultat 0, opredeljen kot normalna ali neaktivna bolezen, in podrezultat 1, opredeljen kot prisotnost eritema, zmanjšan vaskularni vzorec in brez drobljivosti), podrezultat rektalne krvavitve 0 (brez rektalne krvavitve) in zmanjšanje podrezultata pogostnosti odvajanja blata za vsaj eno točko od izhodišča uvedba do doseženega rezultata 0 ali 1.
-
Analiza podskupin, ki temelji na udeležbi bolnikov v študiji UC-1 (predhodno nezdravljeni z biološkimi zdravili) ali UC-2 (predhodno zdravljeni z biološkimi zdravili; zaviralci TNF in/ali vedolizumabom).
-
Remisija po MCS je bila opredeljena kot MCS ≤ 2 brez posamičnega podrezultata > 1.
-
Trajna klinična remisija je bila opredeljena kot klinična remisija v 10. in v 58. tednu.
-
6-mesečna remisija brez kortikosteroidov je bila opredeljena kot klinična remisija v 58. tednu pri bolnikih, ki so bili ob izhodišču študije UC-3 na kortikosteroidih in ki kortikosteroidov niso prejemali vsaj 6 mesecev pred 58. tednom.
-
Endoskopska remisija je bila opredeljena kot endoskopski podrezultat 0 po MCS.
-
Histološka remisija je bila ocenjena s histološkim rezultatom Geboes in opredeljena kot 0. stopnja pri ≤ 0,3; 1. stopnja pri ≤ 1,1, 2a. stopnja pri ≤ 2A.3, 2b. stopnja pri 2B.0, 3. stopnja pri 3,0,
4. stopnja pri 4,0 in 5. stopnja pri 5,0.
Endoskopski odziv
Endoskopski odziv je bil opredeljen kot endoskopski podrezultat 0 ali 1. Delež bolnikov v študiji
UC-1 in UC-2, ki so dosegli endoskopski odziv, je bil v 10. tednu 33,9% oz. 17,2% pri bolnikih, ki so prejemali filgotinib 200 mg, v primerjavi s 20,4% oz. 7,7% pri bolnikih, ki so prejemali placebo. V študiji UC-3 je v 58. tednu endoskopski odziv doseglo 40,7 % bolnikov, ki so prejemali filgotinib 200 mg, v primerjavi s 15,3 % bolnikov, ki so prejemali placebo.
Izidi kakovosti življenja, povezani z zdravjem (HRQoL, Health Related Quality of Life)
Bolniki, ki so prejemali filgotinib 200 mg, so poročali o povečanju (izboljšanju) celotnega in vseh štirih domen vprašalnika o vnetni črevesni bolezni ([IBDQ, Inflammatory Bowel Disease Questionnaire] simptomi črevesja, sistemska funkcija, čustvena funkcija in socialna funkcija) v
10. tednu v študiji UC-1 in UC-2 in v 58. tednu v študiji UC-3.
Dolgoročno podaljšanje študije
Bolniki, ki v 10. tednu niso dosegli kliničnega odziva ali remisije v študiji UC-1 ali UC-2, so imeli v študiji SELECTION LTE možnost odprto prejemati filgotinib 200 mg. Po 12 tednih dodatnega zdravljenja s filgotinibom 200 mg v študiji SELECTION LTE je bil delež bolnikov iz študij UC-1 in UC-2, ki so dosegli delno remisijo po MCS, 17,1 % (12/70) oz. 16,7 % (15/90), delni odziv po MCS pa je doseglo 65,7 % (46/70) oz. 62,2 % (56/90) bolnikov. Delna remisija po MCS je bila opredeljena kot delni odziv po MCS ≤ 1, delni odziv MCS pa kot zmanjšanje delnega odziva po MCS za ≥ 2 in najmanj 30-% zmanjšanje od izhodiščne ocene indukcije, s spremljajočim znižanjem podrezultata rektalne krvavitve za ≥ 1 ali absolutni podrezultat rektalne krvavitve 0 ali 1.
Pediatrična populacija
Evropska agencija za zdravila je začasno odložila zahtevo za predložitev rezultatov študij s filgotinibom za eno ali več podskupin pediatrične populacije za zdravljenje kroničnega idiopatskega artritisa (vključno z revmatoidnim artritisom, ankilozirajoči spondilitisom, psoriatičnim artritisom in
juvenilnim idiopatskim artritisom) in za ulcerozni kolitis (za podatke o uporabi pri pediatrični populaciji glejte poglavje 4.2).
Absorpcija
Po peroralni uporabi se je filgotinib hitro absorbiral z mediano najvišje koncentracije v plazmi od
2 do 3 ure po odmerku po večkratnem odmerjanju; mediano najvišje koncentracije njegovega primarnega presnovka v plazmi, GS-829845, so opazili 5 ur po odmerku po večkratnem odmerjanju. Izpostavljenosti (AUC) filgotinibu in GS-829845 ter Cmax so bili pri zdravih odraslih prostovoljcih podobni kot pri bolnikih z revmatoidnim artritisom in ulceroznim kolitisom. Izpostavljenosti (AUC) filgotinibu in GS-829845 ter Cmax so v terapevtskem razponu odmerka sorazmerni z odmerkom.
Koncentracije filgotiniba v stanju dinamičnega ravnovesja so dosežene po 2–3 dneh z zanemarljivim kopičenjem po dajanju enkrat na dan. Koncentracije GS-829845 v stanju dinamičnega ravnovesja so dosežene po 4 dneh s približno 2-kratnikom kopičenja po dajanju filgotiniba enkrat na dan.
Klinično pomembnih razlik v izpostavljenosti pri dajanju filgotiniba z obroki z veliko vsebnostjo maščob ali majhno vsebnostjo maščob v primerjavi s stanjem na tešče niso opazili. Filgotinib se lahko daje s hrano ali brez nje.
Izpostavljenosti filgotinibu in GS-829845 v stanju dinamičnega ravnovesja so na voljo v preglednici 8.
Preglednica 8: Farmakokinetični parametri filgotiniba in GS-829845 po peroralnem dajanju več odmerkov filgotiniba 200 mg s hrano ali brez nje pri populaciji bolnikov
| Revmatoidni artritis a | Ulcerozni kolitis b | |||
| ParameteraPovprečje (%KV) | Filgotinibc | GS-829845d | Filgotinib | GS-829845 |
| Cmax (µg/ml) | 2,15 (48,1) | 4,43 (29,3) | 2,12 (50,3) e | 4,02 (30,5) e |
| AUCtau (µg·h/ml) | 6,77 (43,7) | 83,2 (27,3) | 6,15 (28,1) f | 72,1 (33,9) g |
KV: koeficient variacije.
-
Iz intenzivnih farmakokinetičnih analiz študij FINCH 1, FINCH 2 in FINCH 3 pri bolnikih z revmatoidnim artritisom, ki so prejemali 200 mg filgotiniba enkrat na dan.
-
Iz intenzivne FK analize študije SELECTION pri bolnikih z ulceroznim kolitisom, ki so prejemali filgotinib 200 mg enkrat na dan.
-
N = 37
-
N = 33
-
N = 13
-
N = 12
-
N = 11
Porazdelitev
Vezava filgotiniba in GS-829845 na beljakovine človeške plazme je majhna (55–59 % oz. 39–44 % vezave). Razmerje med filgotinibom v krvi in plazmi je segalo od 0,85 do 1,1, kar kaže, da ni prednostne porazdelitve filgotiniba in GS-829845 v krvne celice. Filgotinib in GS-829845 sta substrata prenašalca P-gp.
Biotransformacija
Filgotinib se obširno presnavlja, pri čemer se približno 9,4 % oz. 4,5 % peroralno uporabljenega odmerka izloči v obliki nespremenjenega filgotiniba z urinom oz. blatom. Filgotinib se primarno presnavlja s CES2, v manjšem obsegu pa s CES1. Tako CES2 kot CES1 tvorita GS-829845, ki je aktivni presnovek v obtoku in je približno 10-krat manj močan kot izhodna spojina. V klinični
farmakološki študiji sta filgotinib in GS-829845 predstavljala večino radioaktivnosti v plazmi (2,9 %
oz. 92 %). Drugih pomembnejših presnovkov niso odkrili.
Ker tako filgotinib kot GS-829845 prispevata k učinkovitosti, sta bili njuni izpostavljenosti združeni v en parameter, AUCeff. AUCeff je vsota vrednosti AUC za filgotinib in GS-829845, popravljena za njuno posamezno molekulsko maso in jakost.
Izločanje
Približno 87 % uporabljenega odmerka se je izločilo z urinom v obliki filgotiniba in njegovih presnovkov, medtem ko se je približno 15 % odmerka izločilo z blatom. GS-829845 je predstavljal približno 54 % oz. 8,9 % odmerka, izločenega v urinu oz. blatu. Povprečni končni razpolovni čas za filgotinib je 7 ur in za GS-829845 19 ur.
Druge posebne populacije
Telesna masa, spol, rasa in starost
Telesna masa, spol, rasa in starost niso imeli klinično pomembnega učinka na farmakokinetiko (AUC) filgotiniba oz. GS-829845.
Starejši bolniki
Klinično pomembnih razlik v povprečni izpostavljenosti filgotinibu in GS-829845 (AUC in Cmax) med bolniki, starimi ≥ 65 let, in odraslimi bolniki, starimi < 65 let, ni bilo.
Okvara ledvic
Blaga okvara ledvic (CrCl od 60 do < 90 ml/min) ni vplivala na farmakokinetiko filgotiniba in
GS-829845. Pri osebah z zmerno okvaro ledvic (CrCl od 30 do < 60 ml/min) so opazili povečanja izpostavljenosti (AUC) filgotiniba, GS-829845 in kombinacije AUCeff (≤ 2-kratno). Pri osebah s hudo okvaro ledvic (CrCl od 15 do < 30 ml/min) se je izpostavljenost filgotinibu (AUC) povečala za
2,2-krat, izpostavljenost GS-829845 pa se je pomembno povečala za 3,5-krat, kar je povzročilo
3-kratno povečanje AUCeff. Farmakokinetike filgotiniba pri osebah z boleznijo ledvic v končnem stadiju (CrCl < 15 ml/min) niso preučili.
Okvara jeter
Pri osebah z zmerno okvaro jeter (stopnje B po Child-Pughu) niso opazili klinično pomembnih sprememb v izpostavljenosti (AUC) filgotinibu in GS-829845 posamično ali v kombinirani izpostavljenosti (AUCeff). Farmakokinetike filgotiniba pri osebah s hudo okvaro jeter (stopnje C po Child-Pughu) niso preučili.
Učinek filgotiniba na druga zdravila
Možna medsebojna delovanja med filgotinibom in sočasno uporabljenimi zdravili so naštete spodaj v preglednici 9 (povečanje je označeno kot »↑«, zmanjšanje kot »↓« in brez spremembe kot »↔«; meje brez učinka so 70 – 143 %, razen kjer je navedeno drugače).
Preglednica 9: Študije medsebojnega delovanja zdravil s filgotinibom1
| Zdravila po terapevtskihpodročjih/možnih mehanizmih interakcije | Učinki na ravni zdravila.Povprečna odstotna spremembavrednosti AUC, Cmax | Priporočila glede sočasne uporabe s filgotinibom |
| ZDRAVILA ZA ZDRAVLJENJE OKUŽB | ||
| Zdravila za zdravljenje okužb z mikobakterijami | ||
| Rifampicin (600 mg enkrat dnevno)2 | Filgotinib: AUC: ↓ 27 %Cmax: ↓ 26 % | Pri sočasni uporabi odmerka ni treba prilagajati. |
| (indukcija P-gp) | ||
| GS-829845: AUC: ↓ 38 %Cmax: ↓ 19 % | ||
| AUCeff 6: ↓ 33 % | ||
| Antimikotiki | ||
| Itrakonazol (200 mg enkratni odmerek)3 | Filgotinib: AUC: ↑ 45 %Cmax: ↑ 64 % | Pri sočasni uporabi odmerka ni treba prilagajati. |
| (zaviranje P-gp) | ||
| GS-829845: AUC: ↔Cmax: ↔ | ||
| AUCeff: ↑ 21 % | ||
| UČINKOVINE ZA ZMANJŠEVANJE ŽELODČNE KISLINE | ||
| Famotidin (40 mg dvakrat dnevno)2 | Filgotinib: AUC: ↔Cmax: ↔ | Pri sočasni uporabi odmerka ni treba prilagajati. |
| (povečanje vrednosti pH v želodcu) | GS-829845: AUC: ↔Cmax: ↔ | |
| Omeprazol (40 mg enkrat dnevno)2 | Filgotinib: AUC: ↔Cmax: ↓ 27 % | Pri sočasni uporabi odmerka ni treba prilagajati. |
| (povečanje vrednosti pH v želodcu) | GS-829845: AUC: ↔Cmax: ↔ | |
| ZAVIRALCI REDUKTAZE HMG-CoA | ||
| Atorvastatin (40 mg enkratni odmerek)4 | Atorvastatin: AUC: ↔Cmax: ↓ 18 % | Pri sočasni uporabi odmerka ni treba prilagajati. |
| (Zaviranje CYP3A4/OATP/BCRP) | 2-hidroksi-atorvastatin: AUC: ↔Cmax: ↔ | |
| Pravastatin (40 mg enkratni odmerek)4(Zaviranje OATP) | Pravastatin: AUC: ↔Cmax: ↑ 25 % | Pri sočasni uporabi odmerka ni treba prilagajati. |
| Zdravila po terapevtskihpodročjih/možnih mehanizmih interakcije | Učinki na ravni zdravila.Povprečna odstotna spremembavrednosti AUC, Cmax | Priporočila glede sočasne uporabe s filgotinibom |
| Rosuvastatin (10 mg enkratni odmerek)4(Zaviranje OATP in BCRP) | Rosuvastatin: AUC: ↑ 42 %Cmax: ↑ 68 % | Pri sočasni uporabi odmerka ni treba prilagajati. |
| PERORALNI ANTIDIABETIKI | ||
| Metformin (850 mg enkratni odmerek)4(zaviranje OCT2, MATE1 in MATE-2K) | Metformin: AUC: ↔Cmax: ↔ | Pri sočasni uporabi odmerka ni treba prilagajati. |
| PERORALNI KONTRACEPTIVI | ||
| Etinilestradiol (0,03 mg enkratni odmerek)/levonorgestrel(0,15 mg enkratni odmerek)4 | Etinilestradiol: AUC: ↔Cmax: ↔Levonorgestrel: AUC: ↔Cmax: ↔ | Pri sočasni uporabi odmerka ni treba prilagajati. |
| SEDATIVI/HIPNOTIKI | ||
| Midazolam (2 mg enkratni odmerek)4,5(zaviranje CYP3A4) | Midazolam: AUC: ↔Cmax: ↔1’OH-midazolam: AUC: ↔Cmax: ↔ | Pri sočasni uporabi odmerka ni treba prilagajati. |
GS-829845: primarni presnovek filgotiniba.
-
Vse študije medsebojnega delovanja so bile izvedene pri zdravih prostovoljcih.
-
Študija izvedena z enkratnim odmerkom filgotiniba 200 mg.
-
Študija izvedena z enkratnim odmerkom filgotiniba 100 mg.
-
Študija izvedena s filgotinibom 200 mg enkrat na dan.
-
Meje bioekvivalence so 80 – 125 % za midazolam in 1’OH-midazolam.
-
Ker tako filgotinib kot GS-829845 prispevata k učinkovitosti, sta bili njuni izpostavljenosti združeni v en parameter, AUCeff. AUCeff je kombinirana vrednosti AUC za filgotinib in GS-829845, prilagojena za njuno posamezno molekulsko maso in jakost.
Možnost vpliva filgotiniba na druga zdravila
Podatki in vitro kažejo, da filgotinib in GS-829845 ne zavirata aktivnosti encimov: CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, UGT1A1, UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9 in UGT2B7 v
klinično pomembnih koncentracijah. Potencial filgotiniba, da in vivo inducira presnovo encima CYP2B6, pri kateri sodeluje konstitutivni receptor androstana (CAR, constitutive androstane receptor), ni znan. Zaključkov glede potenciala filgotiniba za induciranje ali zaviranje CYP1A2 na podlagi podatkov in vitro ni mogoče izpeljati. Podatki in vivo niso pokazali induciranja ali indukcije presnove, pri kateri sodeluje CYP3A4.
Študije in vitro kažejo, da filgotinib in GS-829845 nista zaviralca P-gp, BCRP, OCT1, BSEP, OAT1, OAT3 ali OAT4 pri klinično pomembnih koncentracijah.
Farmacevtski podatki - Jyseleca 100 mg
Jedro tablete
mikrokristalna celuloza laktoza monohidrat predgelirani škrob koloidni silicijev dioksid fumarna kislina magnezijev stearat
Filmska obloga
polivinilalkohol titanov dioksid (E171) makrogol
smukec
rumeni železov oksid (E172) rdeči železov oksid (E172)
Shranjujte v originalni ovojnini za zagotovitev zaščite pred vlago. Plastenko shranjujte tesno zaprto.
Bele plastenke iz polietilena visoke gostote (HDPE, high-density polyethylene), zaprte z za otroke varno navojno zaporko iz polipropilena (PP), podloženo z aluminijastim tesnilnim vložkom. Vsaka plastenka vsebuje vsebnik ali vrečico, ki vsebuje sušilno sredstvo iz silikagela.
Na voljo so naslednje velikosti pakiranj: zunanje pakiranje, ki vsebuje 1 plastenko s 30 filmsko
obloženimi tabletami, in zunanje pakiranje, ki vsebuje 90 (3 plastenke po 30) filmsko obloženih tablet. Na trgu morda ni vseh navedenih pakiranj.
