ROZOR 10 mg/10 mg filmsko obložene tablete

Hiperholesterolemija

Zdravilo Rozor je indicirano kot dodatek k dieti za zdravljenje primarne hiperholesterolemije kot nadomestno zdravljenje pri odraslih bolnikih, pri katerih je stanje ustrezno nadzorovano s sočasnim jemanjem posameznih učinkovin v enakih odmerkih, kot ju vsebuje zdravilo s fiksno kombinacijo odmerkov, vendar v obliki ločenih zdravil.

Odmerjanje

Bolnik mora imeti predpisano ustrezno dieto za zmanjševanje maščob in mora s to dieto nadaljevati tudi med zdravljenjem z zdravilom Rozor.

Zdravilo Rozor se lahko daje v razponu odmerkov od 10 mg/10 mg do 20 mg/10 mg. Priporočeni

odmerek je ena filmsko obložena tableta ustrezne jakosti na dan, s hrano ali brez nje.

Zdravilo Rozor ni primerno za začetno zdravljenje. Zdravljenje je treba začeti s posameznima učinkovinama in šele po določitvi ustreznih odmerkov je možna menjava na fiksno kombinacijo odmerkov ustrezne jakosti.

Zdravljenje je treba prilagoditi posameznemu bolniku glede na ciljne ravni maščob, priporočen cilj

zdravljenja in bolnikov odziv. Odmerek se lahko prilagodi po 4 tednih, kadar je to potrebno.

Zdravilo Rozor 10 mg/10 mg ni primerno za zdravljenje bolnikov, ki potrebujejo odmerek 20 mg rosuvastatina.

Zdravilo Rozor je treba vzeti vsaj 2 uri pred ali vsaj 4 ure po vnosu adsorbentov žolčnih kislin.

Pediatrična populacija

Varnost in učinkovitost zdravila Rozor pri otrocih, mlajših od 18 let, še nista bili dokazani. Trenutno razpoložljivi podatki so opisani v poglavjih 4.8, 5.1 in 5.2, vendar priporočil o odmerjanju ni mogoče dati.

Uporaba pri starejših bolnikih

Priporočeni začetni odmerek pri bolnikih, starejših od 70 let, je 5 mg rosuvastatina (glejte

poglavje 4.4). Fiksna kombinacija odmerkov ni primerna za začetno zdravljenje. Zdravljenje je treba začeti s posameznima učinkovinama in šele po določitvi ustreznih odmerkov je možna menjava na fiksno kombinacijo odmerkov ustrezne jakosti.

Odmerjanje pri bolnikih z zmanjšanim delovanjem ledvic

Pri bolnikih z blago okvaro ledvic ni potrebno prilagajati odmerkov.

Pri bolnikih z zmerno okvaro ledvic (očistek kreatinina < 60 ml/min) je priporočeni začetni odmerek 5 mg rosuvastatina. Fiksna kombinacija odmerkov ni primerna za začetno zdravljenje. Zdravljenje je treba začeti s posameznima učinkovinama in šele po določitvi ustreznih odmerkov je možna menjava na fiksno kombinacijo odmerkov ustrezne jakosti.

Pri bolnikih s hudo okvaro ledvic je uporaba rosuvastatina v vseh odmerkih kontraindicirana (glejte poglavji 4.3 in 5.2).

Odmerjanje pri bolnikih z okvaro jeter

Pri bolnikih z blago okvaro jeter (ocena od 5 do 6 po Child-Pughovi lestvici) ni potrebno prilagajati odmerkov. Pri bolnikih z zmerno (ocena od 7 do 9 po Child-Pughovi lestvici) ali hudo (ocena > 9 na lestvici po Child-Pughu) motnjo delovanja jeter zdravljenje z zdravilom Rozor ni priporočljivo (glejte poglavji 4.4 in 5.2).

Zdravilo Rozor je kontraindicirano pri bolnikih z aktivno boleznijo jeter (glejte poglavje 4.3).

Rasa

Sistemska izpostavljenost rosuvastatinu je bila večja pri Azijcih (glejte poglavji 4.4 in 5.2). Priporočeni začetni odmerek za bolnike azijskega rodu je 5 mg rosuvastatina. Fiksna kombinacija odmerkov ni primerna za začetno zdravljenje. Zdravljenje je treba začeti s posameznima učinkovinama in šele po določitvi ustreznih odmerkov je možna menjava na fiksno kombinacijo odmerkov ustrezne jakosti.

Genetski polimorfizmi

Znano je, da lahko specifične vrste genetskih polimorfizmov povzročijo povečano izpostavljenost rosuvastatinu (glejte poglavje 5.2). Pri bolnikih, za katere je znano, da imajo takšne specifične vrste polimorfizmov, je priporočljiv manjši dnevni odmerek.

Odmerjanje pri bolnikih s predispozicijskimi dejavniki za miopatijo

Priporočeni začetni odmerek pri bolnikih s predizpozicijskimi dejavniki za miopatijo je 5 mg rosuvastatina (glejte poglavje 4.4). Fiksna kombinacija odmerkov ni primerna za začetno zdravljenje.

Zdravljenje je treba začeti s posameznima učinkovinama in šele po določitvi ustreznih odmerkov je

možna menjava na fiksno kombinacijo odmerkov ustrezne jakosti.

Sočasno zdravljenje

Rosuvastatin je substrat različnih transportnih beljakovin (npr. OATP1B1 in BCRP). Tveganje za miopatijo (vključno z rabdomiolizo) se poveča, če se zdravilo Rozor uporablja sočasno z določenimi zdravili, ki lahko povečajo koncentracijo rosuvastatina v plazmi zaradi interakcij s temi transportnimi beljakovinami (npr. ciklosporin in določeni zaviralci proteaz, vključno s kombinacijami ritonavirja z atazanavirjem, lopinavirjem in/ali tipranavirjem; glejte poglavji 4.4 in 4.5).

Kadar je le mogoče, je treba razmisliti o alternativnih zdravilih. Če je potrebno, razmislite o začasni prekinitvi zdravljenja z zdravilom Rozor. V okoliščinah, ko se sočasni uporabi teh zdravil z zdravilom Rozor ni mogoče izogniti, je treba skrbno pretehtati koristi in tveganja sočasnega zdravljenja in prilagoditev odmerka rosuvastatina (glejte poglavje 4.5).

Način uporabe

peroralna uporaba

Zdravilo Rozor je treba jemati enkrat na dan, vsak dan ob istem času, s hrano ali brez nje.

Filmsko obloženo tableto je treba pogoltniti celo, skupaj z vodo.

Zdravilo Rozor je kontraindicirano:

• pri bolnikih s preobčutljivostjo na učinkovini (rosuvastatin, ezetimib) ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.

• pri bolnikih z aktivno boleznijo jeter, vključno z nepojasnjenimi, trajnejšimi zvečanji serumskih transaminaz in kakršnim koli zvečanjem serumskih transaminaz, ki presega 3 x zgornjo mejo normalnih vrednosti (ULN - Upper limit of normal) (glejte poglavje 4.4).

• med nosečnostjo, dojenjem in pri ženskah v rodnem obdobju, ki ne uporabljajo zanesljive kontracepcijske metode (glejte poglavje 4.6).

• pri bolnikih s hudo okvaro ledvic (očistek kreatinina < 30 ml/min) (glejte poglavje 5.2).

• pri bolnikih z miopatijo (glejte poglavje 4.4).

• pri bolnikih, ki sočasno prejemajo ciklosporin (glejte poglavje 4.5).

Učinki na skeletne mišice

Pri bolnikih, zdravljenih z rosuvastatinom v vseh odmerkih, zlasti v odmerkih nad 20 mg, so poročali o učinkih na skeletne mišice, npr. o mialgiji, miopatiji in redko o rabdomiolizi.

Pri uporabi ezetimiba so poročali o primerih miopatije in rabdomiolize v obdobju trženja, vendar so o rabdomiolizi pri monoterapiji z ezetimibom poročali zelo redko, prav tako so o rabdomiolizi poročali zelo redko, kadar so ezetimib dodali k drugim učinkovinam, za katere je znano, da so povezane s povečanim tveganjem za rabdomiolizo.

Če glede na mišične simptome sumimo na miopatijo ali če jo dokažemo z vrednostjo kreatin kinaze, je treba zdravljenje z ezetimibom, s katerim koli statinom ali s katerim koli od drugih zdravil, za katere je znano, da so povezana z rabdomiolizo in jih bolnik jemlje sočasno, takoj ukiniti. Vsem bolnikom, ki

so na začetku zdravljenja, je treba naročiti, naj nemudoma sporočijo kakršne koli nepojasnjene

bolečine v mišicah, občutljivost ali šibkost mišic (glejte poglavje 4.8).

Učinki na jetra

V preskušanjih s kontrolno skupino pri bolnikih, ki so hkrati prejemali ezetimib in statin, so večkrat zapored opazili porast vrednosti transaminaz (≥ 3 x zgornjo mejo normalnih vrednosti [ULN - Upper limit of normal]). Tri mesece, ki sledijo začetku zdravljenja z rosuvastatinom, je priporočljivo

spremljati delovanje jeter. Zdravljenje z rosuvastatinom je treba ukiniti ali pa zmanjšati odmerek, če

serumske vrednosti transaminaz presegajo trikratno zgornjo mejo normalnih vrednosti.

Pri bolnikih s sekundarno hiperholesterolemijo, ki je posledica hipotiroidizma ali nefrotskega sindroma, je treba pred začetkom zdravljenja z zdravilom Rozor zdraviti osnovno bolezen.

Zaradi neznanih učinkov povečane izpostavljenosti ezetimibu pri bolnikih z zmerno ali hudo insuficienco jeter uporaba zdravila Rozor ni priporočljiva (glejte poglavje 5.2).

Bolezen jeter in alkohol

Zdravilo Rozor je treba uporabljati previdno pri bolnikih, ki prekomerno uživajo alkohol in/ali imajo bolezen jeter v anamnezi.

Učinki na ledvice

Pri bolnikih, ki so bili zdravljeni z velikimi odmerki rosuvastatina, zlasti pri odmerku 40 mg, so opazili proteinurijo, ki so jo odkrili s testiranjem s testnimi lističi. Proteinurija je bila v glavnem tubulnega izvora, v večini primerov je bila prehodna ali se je pojavljala v presledkih. Proteinurija ni napovedovala akutne ali napredujoče ledvične bolezni (glejte poglavje 4.8).

Merjenje kreatin kinaze

Kreatin kinaze se ne sme meriti po naporni telesni vadbi ali v prisotnosti drugega verjetnega vzroka za zvečanje vrednosti kreatin kinaze, ker bi to lahko vplivalo na interpretacijo meritev. Če so izhodiščne vrednosti kreatin kinaze bistveno zvečane (> 5 x ULN), je treba v petih do sedmih dneh izvesti potrditveni test. Če ponovni test potrdi izhodiščno vrednost kreatin kinaze > 5 x ULN, se ne sme začeti z zdravljenjem.

Pred zdravljenjem

Tako kot druge zaviralce reduktaze HMG-CoA je treba tudi zdravilo Rozor predpisovati previdno pri bolnikih s predispozicijskimi dejavniki za pojav miopatije/rabdomiolize. Taki dejavniki so:

• ledvična okvara,

• hipotiroidizem,

• osebna ali družinska anamneza dednih mišičnih obolenj,

• anamneza toksičnih učinkov na mišice pri uporabi drugega zaviralca reduktaze HMG-CoA ali fibrata,

• zloraba alkohola,

• starost več kot 70 let,

• stanja, pri katerih se lahko zvečajo plazemske koncentracije zdravila (glejte poglavje 5.2),

• sočasna uporaba fibratov.

Pri teh bolnikih je treba pretehtati tveganje zdravljenja glede na možno korist, bolnika pa je priporočljivo klinično spremljati. Če so izhodiščne vrednosti kreatin kinaze bistveno zvečane (> 5 x ULN), se ne sme začeti z zdravljenjem.

Med zdravljenjem

Bolnikom je treba naročiti, naj v primeru pojava nepojasnjenih bolečin, šibkosti ali krčev v mišicah, še posebej, če je to povezano z občutkom splošne oslabelosti ali zvišano telesno temperaturo, nemudoma obvestijo zdravnika. Tem bolnikom je treba meriti vrednosti kreatin kinaze. Zdravljenje je treba ukiniti, če so vrednosti CK bistveno zvečane (> 5 x ULN) ali če so mišični simptomi hudi in povzročajo vsakodnevne neprijetnosti (četudi so vrednosti kreatin kinaze < 5 x ULN). Rutinsko spremljanje vrednosti kreatin kinaze pri asimptomatskih bolnikih ni upravičeno.

Zelo redko so poročali o imunsko posredovani nekrotizirajoči miopatiji (IMNM - immune-mediated necrotising myopathy) med ali po zdravljenju s statini, vključno z rosuvastatinom. Klinični značilnosti IMNM sta šibkost proksimalnih mišic in zvečanje vrednosti kreatin kinaze v serumu, ki vztrajata kljub prenehanju zdravljenja s statinom.

V kliničnih raziskavah pri majhnem številu bolnikov, ki so sočasno z rosuvastatinom prejemali še

druga zdravila, ni bilo dokazov o povečanih učinkih na skeletne mišice. So pa opazili večjo pojavnost miozitisa in miopatije pri bolnikih, ki so jemali druge zaviralce reduktaze HMG-CoA hkrati z derivati fibrične kisline, vključno z gemfibrozilom, hkrati s ciklosporinom, z nikotinsko kislino, azolnimi antimikotiki, zaviralci proteaz in makrolidnimi antibiotiki. Gemfibrozil zveča tveganje za miopatijo ob sočasni uporabi nekaterih zaviralcev reduktaze HMG-CoA. Zaradi tega kombinacija zdravila Rozor in gemfibrozila ni priporočljiva. Skrbno je treba pretehtati, kolikšna je korist sočasne uporabe zdravila Rozor in fibratov z namenom nadaljnjega spreminjanja nivoja lipidov in kolikšno je morebitno tveganje takih kombinacij.

Zdravila Rozor ne smejo uporabljati bolniki z resnim akutnim stanjem, ki bi utegnila biti miopatija ali bi lahko povzročilo ledvično odpoved kot posledico rabdomiolize (npr. sepsa, hipotenzija, obsežen kirurški poseg, telesna poškodba, hude presnovne, endokrine in elektrolitske motnje; ali nenadzorovani krči).

Fusidna kislina

Zdravila Rozor se ne sme uporabljati sočasno z oblikami fusidne kisline za sistemsko uporabo oziroma v obdobju 7 dni po prenehanju zdravljenja s fusidno kislino. Pri bolnikih, kjer je sistemska uporaba fusidne kisline nujna, se mora zdravljenje s statini prekiniti za celotno obdobje zdravljenja s fusidno kislino. Pri bolnikih, ki so prejemali fusidno kislino v kombinaciji s statini, so poročali o primerih rabdomiolize (vključno z nekaj smrtnimi primeri) (glejte poglavje 4.5). Bolnikom je treba naročiti, naj nemudoma poiščejo zdravniško pomoč, če se jim pojavijo šibkost mišic, bolečine v mišicah ali občutljivost mišic.

Zdravljenje s statini se lahko ponovno začne sedem dni po zadnjem odmerku fusidne kisline.

V izjemnih okoliščinah, kadar je potrebno daljše sistemsko zdravljenje s fusidno kislino, npr. za zdravljenje hudih okužb, se potreba po sočasnem zdravljenju z zdravilom Rozor in fusidno kislino ocenjuje od primera do primera, zdravljenje pa se izvaja pod strogim zdravniškim nadzorom.

Zaviralci proteaz

Pri preiskovancih, ki so prejemali rosuvastatin sočasno z različnimi zaviralci proteaz v kombinaciji z ritonavirjem, so opazili povečano sistemsko izpostavljenost rosuvastatinu. Pretehtati je potrebno tako koristi nižanja lipidov z uporabo zdravila Rozor pri bolnikih s HIV, ki prejemajo zaviralce proteaz, kot tudi možnost za povečane koncentracije rosuvastatina v plazmi, kadar se uvaja in prilagaja odmerek rosuvastatina pri bolnikih, zdravljenih z zaviralci proteaz. Sočasna uporaba z določenimi zaviralci proteaz ni priporočljiva, razen če se odmerek prilagodi (glejte poglavji 4.2 in 4.5).

Fibrati

Varnost in učinkovitost ezetimiba, uporabljenega skupaj s fibrati, nista bili dokazani. Če obstaja sum na holelitiazo pri bolniku, ki prejema zdravilo Rozor in fenofibrat, so indicirane preiskave žolčnika, z zdravljenjem pa je treba prenehati (glejte poglavji 4.5 in 4.8).

Antikoagulanti

Če se zdravilo Rozor doda varfarinu, drugemu kumarinskemu antikoagulantu ali fluindionu, je treba INR (International Normalised Ratio) ustrezno spremljati (glejte poglavje 4.5).

Ciklosporin

Glejte poglavji 4.3 in 4.5.

Rasa

Farmakokinetične raziskave z rosuvastatinom kažejo, da je pri Azijcih izpostavljenost večja kot pri

belcih (glejte poglavji 4.2 in 5.2).

Intersticijska bolezen pljuč

Pri uporabi nekaterih statinov so izjemoma poročali o primerih intersticijske bolezni pljuč, zlasti pri dolgotrajnem zdravljenju (glejte poglavje 4.8). Značilnosti, ki kažejo na to, so lahko dispneja, neproduktiven kašelj in poslabšanje splošnega zdravstvenega stanja (utrujenost, izguba telesne mase in

zvišana telesna temperatura). Če obstaja sum na intersticijsko bolezen pljuč pri bolniku, je treba zdravljenje s statinom ukiniti.

Sladkorna bolezen

Nekateri dokazi kažejo na to, da vsi statini (učinek celotne skupine) povečajo koncentracijo glukoze v krvi in pri nekaterih bolnikih z visokim tveganjem za razvoj sladkorne bolezni v prihodnosti povzročijo tako stopnjo hiperglikemije, da je pri njih primerno zdravljenje enako kot pri formalni sladkorni bolezni. Vendar to tveganje ne sme biti razlog za prenehanje zdravljenja s statini, saj omenjeno tveganje odtehta zmanjšanje tveganja za vaskularne dogodke pri uporabi statinov. Bolnike s tveganjem (koncentracije glukoze na tešče od 5,6 do 6,9 mmol/l, ITM > 30 kg/m², povečane vrednosti trigliceridov, hipertenzija) je treba spremljati tako klinično kot z biokemijskimi preiskavami, v skladu z nacionalnimi smernicami.

V študiji JUPITER so poročali o celokupni pogostnosti sladkorne bolezni: 2,8 % pri uporabi rosuvastatina in 2,3 % pri uporabi placeba, večinoma pri bolnikih s koncentracijo glukoze na tešče od 5,6 do 6,9 mmol/l.

Pediatrična populacija

Varnost in učinkovitost zdravila Rozor pri otrocih, mlajših od 18 let, še nista bili dokazani, zato

njegova uporaba v tej starostni skupini ni priporočljiva.

Kontraindikacije

Ciklosporin: Med sočasnim zdravljenjem z rosuvastatinom in ciklosporinom je bila vrednost AUC

rosuvastatina povprečno sedemkrat večja kot vrednost pri zdravih prostovoljcih (glejte poglavje 4.3). Sočasna uporaba ni vplivala na plazemske koncentracije ciklosporina.

Sočasna uporaba zdravila Rozor in ciklosporina je kontraindicirana (glejte poglavje 4.3). V študiji pri osmih bolnikih po transplantaciji ledvice, s kreatininskim očistkom > 50 ml/min, ki prejemali ustaljen odmerek ciklosporina, se je povprečna AUC za celokupni ezetimib, po enkratnem 10 mg odmerku ezetimiba, povečala za 3,4-krat (razpon od 2,3- do 7,9-krat), v primerjavi s kontrolno zdravo populacijo, ki je prejemala samo ezetimib, iz druge študije (n=17). V drugi študiji je bila pri enem bolniku po transplantaciji ledvice, s hudo insuficienco ledvic, ki je prejemal ciklosporin in številna druga zdravila, izpostavljenost celokupnemu ezetimibu 12-krat večja kot pri pripadajočih kontrolnih preiskovancih, ki so prejemali samo ezetimib. V navzkrižni študiji z dvema obdobjema pri dvanajstih zdravih prostovoljcih je dnevno odmerjanje 20 mg ezetimiba 8 dni in enkratni odmerek 100 mg ciklosporina na 7. dan, povzročilo povprečno 15 % povečanje AUC ciklosporina (razpon od 10 % zmanjšanja do 51 % povečanja), v primerjavi z enkratnim odmerkom samo 100 mg ciklosporina. Primerjane študije o vplivu sočasne uporabe ezetimiba na izpostavljenost ciklosporinu pri bolnikih s presajeno ledvico niso opravili.

Nepriporočljive kombinacije

Zaviralci proteaz: Čeprav natančen mehanizem medsebojnega delovanja ni znan, lahko sočasna uporaba zaviralcev proteaz močno poveča izpostavljenost rosuvastatinu (glejte preglednico spodaj). Na primer v farmakokinetični študiji pri zdravih prostovoljcih so sočasno uporabo 10 mg rosuvastatina in kombiniranega zdravila z dvema zaviralcema proteaz (300 mg atazanavirja/100 mg ritonavirja) povezali s približno trikratnim povečanjem AUC in približno sedemkratnim povečanjem Cmax rosuvastatina. Sočasna uporaba rosuvastatina in nekaterih kombinacij zaviralcev proteaz pride v poštev po skrbnem premisleku o prilagoditvi odmerka rosuvastatina glede na pričakovano povečanje izpostavljenosti rosuvastatinu (glejte poglavja 4.2, 4.4 in 4.5, Preglednica). Kombinacija ni primerna za začetno zdravljenje. Zdravljenje je treba začeti ali odmerek po potrebi prilagoditi s posameznima učinkovinama in šele po določitvi ustreznih odmerkov je možna menjava na fiksno kombinacijo odmerkov ustrezne jakosti.

Zaviralci transportnih beljakovin: Rosuvastatin je substrat določenih transportnih beljakovin, med drugim jetrnega privzemnega prenašalca OATP1B1 in iztočnega prenašalca BCRP. Sočasna

uporaba zdravila Rozor z zdravili, ki zavirajo katero od teh transportnih beljakovin, lahko privede do povečanja plazemskih koncentracij rosuvastatina in do povečanega tveganja za miopatijo (glejte poglavja 4.2, 4.4 in 4.5, Preglednica).

Gemfibrozil in druga zdravila, ki znižujejo koncentracijo lipidov: Sočasna uporaba rosuvastatina ⁱⁿ gemfibrozila je privedla do dvakratnega povečanja C^max in AUC rosuvastatina (glejte poglavje 4.4). Sočasna uporaba gemfibrozila je povzročila zmerno povečanje koncentracij celokupnega ezetimiba (približno 1,7-kratno).

Na osnovi podatkov specifičnih študij medsebojnega delovanja ni pričakovati farmakokinetično pomembnih interakcij med rosuvastatinom in fenofibratom, lahko pa pride do farmakodinamične interakcije. Sočasna uporaba fenofibrata je povzročila zmerno povečanje koncentracij celokupnega ezetimiba (približno 1,5-kratno).

Fenofibrat ter drugi fibrati povečajo tveganje za pojav miopatije pri sočasni uporabi z zaviralci reduktaze HMG-CoA, najverjetneje zato, ker lahko povzročijo miopatijo tudi, kadar jih damo same.

Pri bolnikih, ki sočasno prejemajo fenofibrat in ezetimib, se morajo zdravniki zavedati možnega tveganja za holelitiazo in bolezni žolčnika (glejte poglavji 4.4 in 4.8). Če obstaja sum na holelitiazo pri bolniku, ki prejema zdravilo ezetimib in fenofibrat, so indicirane preiskave žolčnika, z zdravljenjem pa je treba prenehati (glejte poglavje 4.8). Uporabe ezetimiba skupaj z drugimi fibrati niso preučevali. Fibrati lahko povečajo izločanje holesterola v žolč, kar lahko privede do holelitiaze. V študijah na živalih je ezetimib včasih povečal koncentracijo holesterola v žolču iz žolčnika, vendar ne pri vseh živalskih vrstah (glejte poglavje 5.3). Tveganja za nastanek žolčnih kamnov v povezavi s terapevtsko uporabo ezetimiba ne moremo izključiti.

Fusidna kislina: Tveganje za miopatijo, vključno z rabdomiolizo, se lahko poveča pri sočasnem zdravljenju s sistemsko obliko fusidne kisline in statini. Mehanizem tega medsebojnega delovanja (ali je farmakodinamično ali farmakokinetično ali oboje) še ni znan. Pri bolnikih, ki so prejemali to kombinacijo, so poročali o rabdomiolizi (vključno z nekaj smrtnimi primeri). Če je sistemsko zdravljenje s fusidno kislino potrebno, se mora zdravljenje z rosuvastatinom prekiniti za celotno obdobje zdravljenja s fusidno kislino. Glejte tudi poglavje 4.4.

Druga medsebojna delovanja

Antacidi: Sočasno odmerjanje rosuvastatina in suspenzije antacida, ki je vsebovala aluminijev in magnezijev hidroksid, je privedlo do zmanjšanja plazemske koncentracije rosuvastatina za približno 50 %. Ta učinek je bil manj izrazit, kadar so antacid odmerili dve uri po rosuvastatinu. Klinični pomen tega medsebojnega delovanja ni bil raziskan.

Sočasna uporaba z antacidi je zmanjšala hitrost absorpcije ezetimiba, vendar ni vplivala na biološko uporabnost ezetimiba. Ta zmanjšana hitrost absorpcije ne velja za klinično pomembno.

Eritromicin: Zaradi sočasne uporabe rosuvastatina in eritromicina se je AUC0-t rosuvastatina zmanjšala za 20 %, Cmax pa za 30 %. To medsebojno delovanje je morda posledica zvečanja črevesne motilitete, ki ga povzroča eritromicin.

Encimi citokroma P450: Rezultati in vitro in in vivo raziskav kažejo, da rosuvastatin ni niti zaviralec niti induktor izoencimov citokroma P450. Poleg tega je rosuvastatin slab substrat za te izoencime.

Zato ni pričakovati medsebojnega delovanja z zdravili, katerih presnova poteka s pomočjo citokroma P450. Klinično pomembnih medsebojnih delovanj med rosuvastatinom in flukonazolom (zaviralcem CYP2C9 in CYP3A4) ali ketokonazolom (zaviralcem CYP2A6 in CYP3A4) niso opazili.

Predklinične študije so pokazale, da ezetimib ne inducira encimov citokroma P450 za presnovo zdravil. Klinično pomembnih farmakokinetičnih medsebojnih delovanj med ezetimibom in zdravili, za katere je znano, da se presnavljajo s citokromi P450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 in 3A4 ali N-acetiltransferazo, niso opazili.

Antagonisti vitamina K: Kot pri uporabi drugih zaviralcev reduktaze HMG-CoA lahko uvedba

zdravljenja z rosuvastatinom ali povečevanje odmerka rosuvastatina pri bolnikih, sočasno zdravljenih

z antagonisti vitamina K (npr. z varfarinom ali drugimi kumarinskimi antikoagulanti), privede do zvečanja mednarodno umerjenega razmerja protrombinskega časa (INR - International Normalised Ratio). Prenehanje zdravljenja z rosuvastatinom ali zmanjševanje odmerka rosuvastatina lahko privede do zmanjšanja INR. V teh primerih je zaželeno ustrezno spremljanje INR.

Sočasno odmerjanje ezetimiba (10 mg enkrat na dan) ni imelo vpliva na biološko uporabnost varfarina in na protrombinski čas v študiji pri dvanajstih zdravih odraslih moških. Čeprav so pa v obdobju trženja poročali o povečanju INR pri bolnikih, pri katerih so ezetimib dodali varfarinu ali fluindionu. Če zdravilo Rozor dodamo varfarinu, drugemu kumarinskemu antikoagulantu ali fluindionu, je treba ustrezno spremljati INR (glejte poglavje 4.4).

Peroralni kontraceptivi/hormonsko nadomestno zdravljenje (HNZ): Sočasna uporaba rosuvastatina in peroralnih kontraceptivov je povzročila povečanje AUC etinilestradiola za 26 % in AUC norgestrela za 34 %. To povečanje plazemskih koncentracij je treba upoštevati pri določanju odmerkov peroralnih kontraceptivov.

Farmakokinetičnih podatkov pri preiskovankah, ki sočasno jemljejo rosuvastatin in HNZ, ni, zato možnosti podobnega učinka ne smemo izključiti. Vendar pa je bila ta kombinacija v kliničnih preskušanjih pogosto uporabljena in so jo ženske dobro prenašale.

V kliničnih študijah medsebojnega delovanja ezetimib ni imel vpliva na farmakokinetiko peroralnih

kontraceptivov (etinilestradiol in levonorgestrel).

Holestiramin: Sočasno odmerjanje holestiramina je zmanjšalo povprečno vrednost površine pod

krivuljo (AUC) celokupnega ezetimiba (ezetimib in ezetimib-glukoronid) za približno 55 %. Dodatno zmanjšanje LDL-holesterola zaradi dodatka ezetimiba holestiraminu je lahko preko tega medsebojnega delovanja manjše (glejte poglavje 4.2).

Statini: Pri sočasni uporabi ezetimiba in atorvastatina, simvastatina, pravastatina, lovastatina, fluvastatina ali rosuvastatina niso opazili klinično pomembnega farmakokinetičnega medsebojnega delovanja.

Druga zdravila: Na osnovi podatkov specifičnih študij medsebojnega delovanja ni pričakovati klinično pomembnega medsebojnega delovanja med rosuvastatinom in digoksinom.

V kliničnih študijah medsebojnega delovanja ezetimib ni imel učinka na farmakokinetiko dapsona, dekstrometorfana, digoksina, glipizida, tolbutamida ali midazolama. Cimetidin pri sočasni uporabi z ezetimibom ni vplival na biološko uporabnost ezetimiba.

Medsebojna delovanja, ki zahtevajo prilagoditve odmerka rosuvastatina (glejte tudi preglednico spodaj): Kadar je nujno potrebno uporabiti rosuvastatin skupaj z drugimi zdravili, za katera je znano, da povečajo izpostavljenost rosuvastatinu, je treba odmerke prilagoditi. Če je pričakovano povečanje izpostavljenosti (AUC) približno 2-kratno ali večje, začnite z odmerkom

5 mg rosuvastatina enkrat na dan. Največji dnevni odmerek je treba prilagoditi tako, da ni verjetno, da bi pričakovana izpostavljenost rosuvastatinu presegla izpostavljenost pri odmerku 40 mg rosuvastatina, ki se ga vzame brez zdravil z medsebojnim delovanjem, npr. 20 mg odmerek rosuvastatina z gemfibrozilom (1,9-kratno povečanje) in 10 mg odmerek rosuvastatina s kombinacijo atazanavir/ritonavir (3,1-kratno povečanje).

Učinek sočasno uporabljenih zdravil na izpostavljenost rosuvastatinu (AUC; po padajoči velikosti) iz objavljenih kliničnih preskušanj

*Podatki, navedeni kot x-kratno povečanje, pomenijo enostavno razmerje med sočasno uporabo in uporabo samega rosuvastatina. Podatki, navedeni kot % spremembe, pomenijo % razlike relativno glede na sam rosuvastatin.

Povečanje je označeno kot "↑", brez spremembe kot "↔" in zmanjšanje kot "↓".

**Izvedenih je bilo več študij medsebojnega delovanja z različnimi odmerki rosuvastatina;

preglednica prikazuje samo najpomembnejše razmerje.

1x/dan = enkrat na dan, 2x/dan = dvakrat na dan, 3x/dan = trikrat na dan, 4x/dan = štirikrat na dan

Zdravilo Rozor je kontraindicirano med nosečnostjo in dojenjem.

Ženske v rodni dobi morajo uporabljati ustrezno kontracepcijsko metodo.

Nosečnost

Rosuvastatin:

Ker so holesterol in drugi produkti, ki nastanejo pri njegovi biosintezi, nujno potrebni za plodov razvoj, morebitno tveganje zaviranja reduktaze HMG-CoA pretehta koristi zdravljenja med nosečnostjo. Študije na živalih zagotavljajo majhno število dokazov o vplivu na sposobnost razmnoževanja (glejte poglavje 5.3). Če bolnica zanosi med zdravljenjem z zdravilom Rozor, je treba zdravljenje takoj ukiniti.

Ezetimib:

Kliničnih podatkov o uporabi ezetimiba pri nosečnicah ni.

Študije na živalih, o uporabi ezetimiba kot monoterapije, niso pokazale neposrednih ali posrednih škodljivih učinkov na nosečnost, razvoj zarodka in ploda, porod ali postnatalni razvoj (glejte poglavje 5.3).

Dojenje

Rosuvastatin:

Rosuvastatin se izloča v mleko podgan. Podatkov o njegovem izločanju v mleko žensk ni (glejte

poglavje 4.3).

Ezetimib:

Študije na podganah so pokazale, da se ezetimib izloča v mleko. Ni znano, ali se ezetimib izloča v

materino mleko pri človeku.

Plodnost

Podatkov iz kliničnih preskušanj o vplivu ezetimiba na plodnost pri ljudeh ni. Ezetimib ni imel vpliva na plodnost pri samcih ali samicah podgan (glejte poglavje 5.3).

Zdravilo Rozor nima vpliva ali ima zanemarljiv vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev. Študij o vplivu rosuvastatina/ezetimiba na sposobnost vožnje in upravljanja strojev niso izvedli. Vendar pa je pri vožnji ali upravljanju strojev treba upoštevati, da se med zdravljenjem lahko pojavi omotica.

Povzetek varnostnega profila

Neželeni učinki pri uporabi rosuvastatina so na splošno blagi in prehodni. Zaradi neželenih učinkov so iz primerjanih kliničnih preskušanj umaknili manj kot 4 % bolnikov, zdravljenih z rosuvastatinom.

V kliničnih študijah, ki so trajale do 112 tednov, je 2.396 bolnikov dnevno prejemalo samo ezetimib v odmerku 10 mg, 11.308 bolnikov ga je prejemalo skupaj s statinom, 185 bolnikov pa skupaj s fenofibratom. Neželeni učinki so bili običajno blagi in prehodni. Skupna pojavnost neželenih

učinkov je bila podobna za ezetimib in za placebo. Podobno je bila pogostost prenehanja zdravljenja

zaradi neželenih učinkov v skupini z ezetimibom primerljiva tisti v skupini s placebom.

Glede na razpoložljive podatke je v kliničnih študijah 1.200 bolnikov prejemalo kombinacijo rosuvastatina in ezetimiba. Kot je bilo poročano v objavljeni literaturi, so bili najpogostejši neželeni učinki, povezani z zdravljenjem s kombinacijo rosuvastatin-ezetimib pri bolnikih s hiperholesterolemijo, povečanje vrednosti jetrnih transaminaz, prebavne težave in bolečina v mišicah. To so znani neželeni učinki teh učinkovin. Vendar pa farmakodinamičnega medsebojnega delovanja, v smislu neželenih učinkov, med rosuvastatinom in ezetimibom ne moremo izključiti (glejte poglavje 5.2).

Seznam neželenih učinkov v preglednici

Pogostnosti neželenih učinkov so razvrščene po naslednjem dogovoru: pogosti (≥ 1/100 do < 1/10), občasni (≥ 1/1.000 do < 1/100), redki (≥ 1/10.000 do < 1/1.000), zelo redki (< 1/10.000) in neznana (pogostnosti iz razpoložljivih podatkov ni mogoče oceniti).

1 Pogostnost je odvisna od prisotnosti ali odsotnosti dejavnikov tveganja (glukoza v krvi na tešče ≥ 5.6 mmol/l, ITM > 30 kg/m2, povečane vrednosti trigliceridov, anamneza hipertenzije) - za rosuvastatin.

2 Profil neželenih učinkov za rosuvastatin na osnovi podatkov iz kliničnih študij in obsežnih izkušenj iz

obdobja trženja zdravila.

3 Ezetimib kot monoterapija. Neželeni učinki so bili opaženi pri bolnikih, zdravljenih z ezetimibom (N=2.396) in z večjo incidenco kot pri placebu (N=1.159).

4 Ezetimib v kombinaciji s statinom. Neželeni učinki so bili opaženi pri bolnikih, zdravljenih s kombinacijo ezetimiba in statina (N=11.308) in z večjo incidenco kot pri samem statinu (N=9.361).

5 Dodatni neželeni učinki ezetimiba, o katerih so poročali iz obdobja trženja zdravila. Ker so te neželene izkušnje pridobljene iz spontanih poročil, njihova prava pogostnost ni znana in je ni mogoče oceniti.

Tako kot pri drugih zaviralcih reduktaze HMG-CoA je incidenca neželenih učinkov po navadi odvisna od velikosti odmerka.

Učinki na ledvice: Pri bolnikih, zdravljenih z rosuvastatinom, so opazili proteinurijo, ki so jo odkrili s

testiranjem s testnimi lističi in je bila v glavnem tubulnega izvora. Premik vrednosti beljakovin v urinu z 0 ali v sledeh na ++ so opazili pri < 1 % bolnikov ob nekem času med zdravljenjem z odmerki 10 mg in 20 mg in pri približno 3 % bolnikov, zdravljenih z odmerkom 40 mg. Manjše zvečanje z 0 ali v sledeh na + se je pojavilo pri odmerku 20 mg. V večini primerov se proteinurija zmanjša ali spontano izgine ob nadaljevanju zdravljenja. Pri pregledu podatkov iz kliničnih preskušanj in iz izkušenj v obdobju trženja do danes niso ugotovili vzročne povezave med proteinurijo in akutno ali napredujočo ledvično boleznijo.

Pri bolnikih, zdravljenih z rosuvastatinom, so opazili hematurijo in podatki iz kliničnih preskušanj

kažejo na majhno pojavnost.

Učinki na skeletne mišice: Pri bolnikih, zdravljenih z rosuvastatinom pri vseh odmerkih, predvsem pa pri odmerkih > 20 mg, so poročali o učinkih na skeletne mišice, npr. o mialgiji, miopatiji (vključno z miozitisom) in redko o rabdomiolizi z in brez akutne ledvične odpovedi.

V odvisnosti od odmerka se je vrednost kreatin kinaze zvečala pri bolnikih, ki so jemali rosuvastatin. V večini primerov je bilo zvečanje blago, asimptomatsko in prehodno. Če je vrednost kreatin kinaze zvečana (> 5x ULN), je treba zdravljenje ukiniti (glejte poglavje 4.4).

Učinki na jetra: Tako kot pri drugih zaviralcih reduktaze HMG-CoA so pri majhnem številu bolnikov, ki so jemali rosuvastatin, opazili od velikosti odmerka odvisno zvečanje vrednosti transaminaz. V večini primerov je bilo zvečanje blago, asimptomatsko in prehodno.

Pri uporabi nekaterih statinov so poročali o naslednjih neželenih učinkih:

• spolna disfunkcija,

• izjemni primeri intersticijske bolezni pljuč, zlasti pri dolgotrajnem zdravljenju (glejte poglavje 4.4).

Število poročil o pojavu rabdomiolize, resnih ledvičnih dogodkov in resnih jetrnih dogodkov

(predvsem o zvečanju vrednosti jetrnih transaminaz) je večje pri odmerku 40 mg rosuvastatina.

Laboratorijske vrednosti

V kliničnih študijah s kontrolno skupino, v katerih so preiskovanci prejemali samo eno zdravilo, je bila pojavnost klinično pomembnih povečanj vrednosti serumskih transaminaz (ALT in/ali AST ≥ 3 x ULN, večkrat zaporedoma) podobna pri ezetimibu (0,5 %) in placebu (0,3 %). V preizkušanjih sočasne uporabe zdravil je pojavnost znašala 1,3 % pri bolnikih, ki so prejemali ezetimib v kombinaciji s statinom, in 0,4 % pri bolnikih, ki so prejemali samo statin. Tovrstna povečanja so bila v splošnem asimptomatska, niso bila povezana s holestazo, vrednosti pa so se po prenehanju zdravljenja ali ob nadaljnjem zdravljenju vrnile na izhodiščne (glejte poglavje 4.4).

V kliničnih preskušanjih so o vrednosti CPK >10 x ULN poročali pri 4 od 1.674 (0,2 %) bolnikov, ki so jemali samo ezetimib, v primerjavi z 1 od 786 (0,1 %) bolnikov, ki so jemali placebo, ter pri 1 od 917 (0,1 %) bolnikov, ki so sočasno jemali ezetimib in statin, v primerjavi s 4 od 929 (0,4 %) bolnikov, ki so jemali samo statin. Z uporabo ezetimiba ni bilo povezanih več primerov miopatije ali rabdomiolize kot v ustreznih kontrolnih skupinah (placebo ali samo statin) (glejte poglavje 4.4).

Pediatrična populacija

Varnost in učinkovitost zdravila Rozor pri otrocih, mlajših od 18 let, še nista bili dokazani (glejte poglavje 5.1).

Rosuvastatin: V 52-tedenskem kliničnem preskušanju pri otrocih in mladostnikih so zvečanje vrednosti kreatin kinaze > 10 x ULN in mišične simptome po telesni vadbi ali intenzivnejši telesni dejavnosti opažali pogosteje kot pri odraslih. V drugih pogledih je bil varnostni profil rosuvastatina pri otrocih in mladostnikih podoben kot pri odraslih.

Ezetimib:

Pediatrični bolniki (stari od 6 do 17 let)

V študiji, ki je vključevala pediatrične bolnike (stare od 6 do 10 let) s heterozigotno družinsko ali nedružinsko hiperholesterolemijo (n = 138), so zvečanja vrednosti ALT in/ali AST (≥ 3 x ULN, večkrat zaporedoma) opazili pri 1,1 % bolnikov (1 bolniku), ki so prejemali ezetimib, v primerjavi z 0 % pri skupini, ki je prejemala placebo. Zvečanih vrednosti CPK (≥ 10 x ULN) ni bilo.

Poročali niso o nobenem primeru miopatije.

V ločeni študiji, ki je vključevala mladostnike (stare od 10 do 17 let) s heterozigotno družinsko hiperholesterolemijo (n = 248) so zvečanja vrednosti ALT in/ali AST (≥ 3 x ULN, večkrat zaporedoma) opazili pri 3 % bolnikov (4 bolnikih), ki so prejemali ezetimib/simvastatin, v primerjavi z 2 % bolnikov (2 bolnikih), ki so se zdravili samo s simvastatinom; zvečane vrednosti CPK (≥ 10 x ULN) pa so ugotovili pri 2 % (2 bolnikih) oz. 0 %. Poročali niso o nobenem primeru miopatije. Preskušanji nista bili primerni za primerjavo redkih neželenih učinkov.

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na

Javna agencija Republike Slovenije za zdravila in medicinske pripomočke

Sektor za farmakovigilanco Nacionalni center za farmakovigilanco Slovenčeva ulica 22

SI-1000 Ljubljana

Tel: +386 (0)8 2000 500

Faks: +386 (0)8 2000 510

e-pošta: h-farmakovigilanca@jazmp.si spletna stran: www.jazmp.si

O prevelikem odmerjanju rosuvastatina ni objavljenih literaturnih podatkov.

Specifičnega zdravljenja v primeru prevelikega odmerjanja z rosuvastatinom ni.

V kliničnih študijah je 15 zdravih oseb, ki so do 14 dni zapored prejemale 50 mg ezetimiba na dan, in 18 bolnikov s primarno hiperholesterolemijo, ki so do 56 dni zapored prejemali 40 mg ezetimiba na dan, zdravljenje na splošno dobro prenašalo. Pri živalih po enkratnih peroralnih odmerkih ezetimiba

5.000 mg/kg pri podganah in miših ter 3.000 mg/kg pri psih niso opazili toksičnih učinkov. Poročali so o nekaj primerih prevelikega odmerjanja z ezetimibom. Večina jih ni bila povezana z neželenimi učinki. Neželeni učinki, o katerih so poročali, niso bili resni.

V primeru prevelikega odmerjanja je treba začeti s simptomatskim in podpornim zdravljenjem. Spremljati je treba delovanje jeter in vrednosti kreatin kinaze. Hemodializa verjetno ne bo prinesla koristi.