Vyxeos liposomal 44 mg/100 mg prašek za koncentrat za raztopino za infundiranje
Informacije za predpisovanje
Lista
Režim izdajanja
Omejitve predpisovanja
Oznake
Ostale informacije
Registrirano ime
Sestava
daunorubicin 44 mg / 1 viala
Farmacevtska oblika
Imetnik dovoljenja
Datum veljavnosti
Uporabite Mediately aplikacijo
Pridobite informacije o zdravilih hitreje.
Več kot 36k ocen
SmPC - Vyxeos 44 mg/100 mg
Zdravilo Vyxeos liposomal je indicirano za zdravljenje odraslih z novo diagnosticirano akutno mieloično levkemijo, povezano z zdravljenjem (t-AML, therapy-related acute myeloid leukaemia), ali akutno mieloično levkemijo s spremembami, povezanimi z mielodisplazijo (AML-MRC, AML with myelodysplasia-related changes).
Zdravljenje z zdravilom Vyxeos liposomal mora uvesti in spremljati zdravnik, ki ima izkušnje z
uporabo kemoterapevtskih zdravil.
Odmerjanje zdravila Vyxeos liposomal je drugačno kot pri injiciranju daunorubicina in citarabina, zato se ne sme uporabljati kot zamenjava za druga zdravila, ki vsebujejo daunorubicin in/ali citarabin (glejte poglavje 4.4).
Odmerjanje
Zdravilo Vyxeos liposomal se odmerja glede na telesno površino bolnika po naslednjem časovnem
razporedu:
Preglednica 1: Odmerki in razpored za zdravilo Vyxeos liposomal
| Zdravljenje | Razpored odmerjanja |
| Prva indukcija | daunorubicin 44 mg/m2 in citarabin 100 mg/m2 na 1., 3. in 5. dan |
| Druga indukcija | daunorubicin 44 mg/m2 in citarabin 100 mg/m2 na 1. in 3. dan |
| Konsolidacija | daunorubicin 29 mg/m2 in citarabin 65 mg/m2 na 1. in 3. dan |
Priporočeni razpored odmerjanja za indukcijo remisije
Priporočeni razpored odmerjanja zdravila Vyxeos liposomal v odmerku 44 mg/100 mg/m2, danem
intravensko v času 90 minut:
-
na 1., 3. in 5. dan kot prvi krog indukcijskega zdravljenja,
-
na 1. in 3. dan kot dodaten krog indukcijskega zdravljenja, če je potrebno.
Dodaten krog indukcijskega zdravljenja se lahko uporabi pri bolnikih, ki nimajo znakov napredovanja bolezni ali nesprejemljivih toksičnih učinkov. Za dosego normalnega videza kostnega mozga bo morda potreben več kot en krog indukcijskega zdravljenja. Ali je dodaten krog potreben, se ugotovi z oceno stanja kostnega mozga po okrevanju od prejšnjega kroga indukcijskega zdravljenja. Zdravljenje je treba nadaljevati tako dolgo, dokler bolniku koristi ali dokler bolezen ne napreduje, vendar lahko obsega največ 2 kroga indukcijskega zdravljenja.
Priporočeni razpored odmerjanja za konsolidacijo
Prvi konsolidacijski krog je treba dati od 5 do 8 tednov po začetku zadnje indukcije.
Priporočeni razpored odmerjanja zdravila Vyxeos liposomal v odmerku 29 mg/65 mg/m2, danem
intravensko v času 90 minut:
-
na 1. in 3. dan kot dodatni krogi konsolidacijskega zdravljenja, če je potrebno.
Konsolidacijsko zdravljenje je priporočljivo za bolnike, ki so dosegli remisijo, z absolutnim številom nevtrofilcev > 500/μl in številom trombocitov, večjim od 50.000/μl, brez nesprejemljivih toksičnih učinkov. Dodaten konsolidacijski krog pride v poštev pri bolnikih, ki v obdobju od 5 do 8 tednov po začetku prve konsolidacije nimajo znakov napredovanja bolezni ali nesprejemljivih toksičnih učinkov. Zdravljenje je treba nadaljevati tako dolgo, dokler bolniku koristi ali dokler bolezen ne napreduje, vendar lahko obsega največ 2 kroga konsolidacijskega zdravljenja.
Priporočeno prilagajanje odmerkov med zdravljenjem
Pri bolnikih je treba preverjati hematološki odziv in toksične učinke.
Po potrebi se odmerjanje preloži na poznejši čas ali trajno opusti, kot je opisano spodaj.
Bolniki lahko dobijo predhodna zdravila proti navzei in bruhanju. Pred uvedbo zdravila Vyxeos liposomal je treba razmisliti o zdravljenju za zmanjšanje hiperurikemičnega učinka (npr. z alopurinolom).
Preobčutljivost
Pri blagih simptomih preobčutljivosti (npr. blaga pordelost, izpuščaj, pruritus) je treba ustaviti zdravljenje in bolnika nadzorovati, vključno s spremljanjem vitalnih znakov. Ko so simptomi odpravljeni, je treba počasi ponovno začeti zdravljenje, pri čemer se hitrost infundiranja prepolovi, bolnik pa prejme intravenski difenhidramin (20–25 mg) in intravenski deksametazon (10 mg).
Če se pojavijo zmerni simptomi preobčutljivosti (npr. zmeren izpuščaj, rdečica, blaga dispneja, neprijeten občutek v prsnem košu), je treba zdravljenje ustaviti. Bolnik mora dobiti intravenski
difenhidramin (20–25 mg ali enakovredno zdravilo) in intravenski deksametazon (10 mg). Infundiranje se ne sme ponovno začeti. Če pride v poštev ponovno zdravljenje, mora bolnik dobivati zdravilo Vyxeos liposomal v enakem odmerku in z enako hitrostjo ob premedikaciji.
Če se pojavijo hudi/življenjsko nevarni simptomi preobčutljivosti (npr. hipotenzija, ki jo je treba zdraviti z vazopresornimi učinkovinami, angioedem, dihalna stiska, ki jo je treba zdraviti z bronhodilatatorji, generalizirana urtikarija), je treba zdravljenje ustaviti. Bolnik mora dobiti intravenski difenhidramin (20–25 mg) in deksametazon (10 mg). Če je indicirano, se zdravljenje dopolni z adrenalinom ali bronhodilatatorji. Ponovno infundiranje in ponovno zdravljenje ne prideta v poštev. Zdravljenje z zdravilom Vyxeos liposomal je treba trajno opustiti. Bolnike je treba spremljati, dokler simptomi ne izginejo (glejte poglavji 4.4 in 4.8).
Kardiotoksičnost
Pred začetkom zdravljenja je priporočljivo oceniti delovanje srca, zlasti pri bolnikih z visokim tveganjem za kardiotoksične učinke. Zdravljenje z zdravilom Vyxeos liposomal je treba opustiti pri bolnikih, pri katerih se pojavijo znaki ali simptomi kardiomiopatije, razen če koristi zdravljenja prevladajo nad tveganji (glejte poglavje 4.4).
Izpuščen odmerek
Če se načrtovan odmerek zdravila Vyxeos liposomal izpusti, je treba odmerek čim prej aplicirati in ustrezno prilagoditi časovni razpored odmerjanja, da se ohrani interval med posameznimi krogi zdravljenja.
Posebne skupine bolnikov
Okvara ledvic
Bolnikom z blago okvaro ledvic (očistek kreatinina [CrCL] od 60 ml/min do 89 ml/min po
Cockcroft-Gaultovi enačbi [C-G]), zmerno okvaro ledvic (CrCL od 30 ml/min do 59 ml/min) ali hudo okvaro ledvic (CrCL < 30 ml/min) ni treba prilagoditi odmerka. Z zdravilom Vyxeos liposomal ni nobenih izkušenj pri bolnikih s končno odpovedjo ledvic, ki se zdravi z dializo (glejte poglavje 5.2).
Okvara jeter
Bolnikom, pri katerih je raven bilirubina 50 μmol/l ali nižja, ni treba prilagoditi odmerka. Z zdravilom Vyxeos liposomal ni nobenih izkušenj pri bolnikih, ki imajo zaradi okvare jeter povišano raven bilirubina na več od 50 µmol/l. Zdravilo Vyxeos liposomal se sme pri bolnikih s hudo okvaro jeter uporabljati samo, če koristi zdravljenja prevladajo nad tveganji (glejte poglavje 4.4).
Starejši bolniki
Pri starejših bolnikih (≥ 65 let) prilagoditev odmerka ni potrebna (glejte poglavje 5.2).
Pediatrična populacija
Zdravilo Vyxeos liposomal so izven odobrenih indikacij preučevali pri pediatričnih in mladih odraslih bolnikih, starih od 1 do 21 let, z recidivno AML. Zaradi omejene velikosti teh študij ni mogoče zaključiti, da koristi uporabe prevladajo nad tveganji.
Zdravilo Vyxeos liposomal so preučevali tudi pri pediatričnih in mladih odraslih bolnikih (< 22 let) z
de novo AML, vendar pa varnost in učinkovitost nista bili dokazani.
Trenutno razpoložljivi podatki so opisani v poglavjih 5.1 in 5.2, vendar priporočil o odmerjanju ni mogoče dati.
Način uporabe
Zdravilo Vyxeos liposomal je namenjeno samo za intravensko uporabo. Ne sme se dajati po intramuskularni, intratekalni ali subkutani poti.
Zdravilo Vyxeos liposomal se daje v obliki intravenske infuzije, ki traja 90 minut. Paziti je treba, da ne
pride do ekstravazacije, ki bi lahko povzročila nekrozo tkiva.
Za navodila glede rekonstitucije in redčenja zdravila pred dajanjem glejte poglavje 6.6.
Anamneza resne preobčutljivosti na učinkovini ali katero koli pomožno snov, navedeno v
poglavju 6.1.
Druga zdravila, ki vsebujejo daunorubicin in/ali citarabin
Zdravila Vyxeos liposomal se ne sme nadomestiti ali zamenjati z drugimi zdravili, ki vsebujejo daunorubicin in/ali citarabin. Zaradi pomembnih razlik v farmakokinetičnih parametrih se priporočila za velikost odmerka in časovni razpored odmerjanja zdravila Vyxeos liposomal razlikujejo od priporočil za injiciranje daunorubicinijevega klorida, injiciranje citarabina, injiciranje liposomske formulacije daunorubicinijevega citrata in injiciranje liposomske formulacije citarabina. Pred uporabo je treba preveriti ime zdravila in odmerek, da ne pride do napak pri odmerjanju.
Huda mielosupresija
Po uporabi terapevtskega odmerka zdravila Vyxeos liposomal pri bolnikih so poročali o hudi mielosupresiji (vključno s smrtnimi okužbami in krvavitvami). Pri bolnikih, zdravljenih z zdravilom Vyxeos liposomal, je prišlo do resnih ali smrtnih krvavitev, vključno s smrtnimi krvavitvami v osrednjem živčevju, povezanih s hudo trombocitopenijo. Ob izhodišču je treba preveriti krvno sliko in bolnike je treba med zdravljenjem z zdravilom Vyxeos liposomal natančno spremljati zaradi možnosti kliničnih zapletov kot posledice mielosupresije. Ker ima zdravilo Vyxeos liposomal dolg razpolovni čas v plazmi, se lahko absolutno število nevtrofilcev in trombocitov povrne na normalno raven šele po daljšem času. Zato je potrebno dodatno spremljanje.
V obdobju zelo izrazite nevtropenije se lahko dajejo profilaktična zdravila proti okužbam (vključno s protibakterijskimi in protivirusnimi zdravili ter antimikotiki), dokler se absolutno število nevtrofilcev spet ne poveča na 500/μl ali več. Če pride do mielosupresivnih zapletov, je treba uporabiti primerne podporne ukrepe, npr. zdravila proti okužbam, kolonije stimulirajoče faktorje in transfuzije. Vse do okrevanja je treba redno preverjati krvno sliko (glejte poglavje 4.8).
Kardiotoksičnost
Kardiotoksičnost je znano tveganje pri zdravljenju z antraciklini. Predhodno zdravljenje z antraciklini (vključno z bolniki, ki so že dobivali največje priporočene kumulativne odmerke doksorubicina ali daunorubicinijevega klorida), že obstoječa bolezen srca (vključno s poslabšanim delovanjem srca), predhodno zdravljenje z obsevanjem mediastinuma ali sočasna uporaba kardiotoksičnih zdravil lahko poveča tveganje za kardiotoksične učinke daunorubicina.
V dveh študijah z eno skupino, v katerih je sodelovalo 65 otrok z recidivno ali neodzivno AML, ki so bili predhodno zdravljeni z antraciklini in so prejeli enojen indukcijski krog (1. krog) zdravljenja z zdravilom Vyxeos liposomal, so opazili srčne bolezni (vključno s sinusno tahikardijo, podaljšanjem intervala QT in zmanjšanim iztisnim deležem). Več drugih dolgotrajnih študij zdravljenja otrok z antraciklini/antracenedioni prav tako kaže, da lahko po zdravljenju z antraciklini/antracenedioni po več letih pride do kongestivnih kardiomiopatij (glejte poglavje 4.8).
Skupni kumulativni odmerki neliposomskega daunorubicina, večji od 550 mg/m2, so povezani s povečano incidenco kongestivnega srčnega popuščanja, povzročenega z zdravljenjem. Videti je, da je ta meja nižja (400 mg/m2) pri bolnikih, ki so se zdravili z obsevanjem mediastinuma. V kakšnem
razmerju sta kumulativni odmerek zdravila Vyxeos liposomal in tveganje za kardiotoksičnost, še ni
ugotovljeno. Skupna kumulativna izpostavljenost daunorubicinu je opisana v spodnji preglednici.
Preglednica 2: Kumulativna izpostavljenost daunorubicinu na krog zdravljenja z zdravilom Vyxeos liposomal
| Zdravljenje | Daunorubicin na odmerek | Število odmerkov na krog zdravljenja | Daunorubicin na krog zdravljenja |
| Prva indukcija | 44 mg/m2 | 3 | 132 mg/m2 |
| Druga indukcija | 44 mg/m2 | 2 | 88 mg/m2 |
| Vsaka konsolidacija | 29 mg/m2 | 2 | 58 mg/m2 |
Priporočena je izhodiščna ocena delovanja srca z elektrokardiografom (EKG) in večvhodno radionuklidno angiografijo (MUGA) ali ehokardiografijo (ECHO), zlasti pri bolnikih z dejavniki tveganja za povečano kardiotoksičnost. Delovanje srca je treba natančno spremljati.
Pri bolnikih z oslabljenim delovanjem srca je treba opustiti zdravljenje z zdravilom Vyxeos liposomal,
razen če koristi uvedbe ali nadaljevanja zdravljenja prevladajo nad tveganji (glejte poglavji 4.5 in 4.8).
Kontracepcija in nosečnost
Bolnicam se svetuje, naj v obdobju zdravljenja z zdravilom Vyxeos liposomal ne zanosijo. Bolniki in bolnice v rodni dobi morajo med zdravljenjem in še 6 mesecev po zadnjem odmerku zdravila Vyxeos liposomal uporabljati učinkovito kontracepcijsko metodo (glejte poglavje 4.6).
Preobčutljivostne reakcije
Pri uporabi daunorubicina in citarabina so poročali o resnih preobčutljivostnih reakcijah, vključno z anafilaktičnimi reakcijami.
Če se pojavijo zmerni simptomi preobčutljivosti (npr. zmeren izpuščaj, rdečica, blaga dispneja, neprijeten občutek v prsnem košu), je treba zdravljenje ustaviti. Simptome je treba zdraviti z intravenskim difenhidraminom (20–25 mg ali enakovrednim zdravilom) in intravenskim deksametazonom (10 mg). Infundiranje se ne sme spet začeti. Če pride v poštev ponovno zdravljenje, mora bolnik dobivati zdravilo Vyxeos liposomal v enakem odmerku in z enako hitrostjo ob premedikaciji.
Če se pojavijo hudi/življenjsko nevarni simptomi preobčutljivosti (npr. hipotenzija, ki jo je treba zdraviti z vazopresornimi učinkovinami, angioedem, dihalna stiska, ki jo je treba zdraviti z bronhodilatatorji, generalizirana urtikarija), je treba zdravljenje ustaviti. Bolnik mora dobiti intravenski difenhidramin (20–25 mg) in deksametazon (10 mg). Če je indicirano, se zdravljenje dopolni z adrenalinom ali bronhodilatatorji. Infundiranje se ne sme spet začeti in ne sme se poskusiti s ponovnim zdravljenjem. Zdravljenje z zdravilom Vyxeos liposomal je treba trajno opustiti. Bolnike je treba spremljati, dokler simptomi ne izginejo (glejte poglavji 4.2 in 4.8).
Nekroza tkiva
Daunorubicin je povezan z lokalno nekrozo tkiva na mestu ekstravazacije zdravila. V kliničnih študijah zdravila Vyxeos liposomal je prišlo do enega dogodka ekstravazacije, vendar brez posledične nekroze. Zdravilo Vyxeos liposomal je treba dajati previdno, da se prepreči ekstravazacija. Zdravilo Vyxeos liposomal se sme dajati samo intravensko. Ne dajajte ga po intramuskularni, intratekalni ali subkutani poti (glejte poglavje 4.2).
Ocena delovanja jeter in ledvic
Okvara jeter lahko poveča tveganje za toksičnost, povezano z daunorubicinom in citarabinom. Pred uporabo zdravila Vyxeos liposomal in občasno med zdravljenjem se priporoča ocenjevanje delovanja jeter z običajnimi kliničnimi laboratorijskimi testi. Z zdravilom Vyxeos liposomal ni nobenih izkušenj pri bolnikih z izhodiščnimi serumskimi ravnmi bilirubina, višjimi od 50 µmol/l, ali končno odpovedjo
ledvic, ki se zdravi z dializo. Zdravilo Vyxeos liposomal se sme pri bolnikih s hudo okvaro jeter
uporabljati samo, če koristi prevladajo nad tveganji (glejte poglavje 4.2).
Laboratorijski testi
Zdravilo Vyxeos liposomal lahko povzroči hiperurikemijo, ki je posledica hitre lize levkemičnih celic. Če se razvije hiperurikemija, je treba spremljati ravni sečne kisline v krvi in uvesti ustrezno zdravljenje.
Anamneza Wilsonove bolezni ali druge bolezni, povezane z bakrom
Ena viala vsebuje 100 mg bakrovega glukonata, kar ustreza 14 mg elementarnega bakra. Zdravilo Vyxeos liposomal se sme pri bolnikih z anamnezo Wilsonove bolezni ali druge bolezni, povezane z bakrom, uporabljati samo, če koristi prevladajo nad tveganji (glejte poglavje 6.1). Bolniki, ki imajo znake ali simptome akutne toksičnosti bakra, se morajo prenehati zdraviti z zdravilom Vyxeos liposomal.
Imunosupresivni učinki/povečana dovzetnost za okužbe
Dajanje živih ali oslabljenih cepiv bolnikom, ki imajo zaradi zdravljenja s kemoterapevtskimi učinkovinami poslabšan imunski sistem, lahko povzroči resne ali smrtne okužbe. Pri bolnikih, ki se zdravijo z zdravilom Vyxeos liposomal, se je treba izogibati cepljenju z živimi cepivi. Lahko se uporabijo mrtva ali inaktivirana cepiva, vendar bo odziv nanje morda zmanjšan.
Gastrointestinalni mukozitis in driska
Upoštevati je treba, da lahko gastrointestinalni mukozitis in/ali driska, ki se pogosto pojavita med intenzivno kemoterapijo, močno vplivata na absorpcijo sočasnih peroralnih zdravil.
Študij medsebojnega delovanja z zdravilom Vyxeos liposomal niso izvedli. Dajanje daunorubicina in citarabina v Vyxeos liposomal naj bi zmanjšalo možnosti medsebojnega delovanja, ker so sistemske koncentracije prostega daunorubicina in citarabina pri dajanju v tej obliki bistveno nižje kot pri dajanju neliposomske formulacije.
Kardiotoksične učinkovine
Ob sočasni uporabi kardiotoksičnih učinkovin se lahko poveča tveganje za kardiotoksične učinke. Če se zdravilo Vyxeos liposomal uporablja pri bolnikih, ki so prej dobivali doksorubicin, je tveganje za kardiotoksičnost večje (glejte poglavje 4.4). Zdravilo Vyxeos liposomal se sme uporabljati v kombinaciji z drugimi kardiotoksičnimi zdravili samo ob natančnem spremljanju delovanja bolnikovega srca.
Hepatotoksične učinkovine
Hepatotoksična zdravila lahko poslabšajo delovanje jeter in povečajo toksičnost. Ker se daunorubicin presnavlja v jetrih, lahko spremembe v delovanju jeter, ki jih povzročijo sočasna zdravila, vplivajo na presnovo, farmakokinetiko, terapevtsko učinkovitost in/ali toksičnost zdravila Vyxeos liposomal (glejte poglavje 5.2). Kadar se zdravilo Vyxeos liposomal uporablja sočasno s hepatotoksičnimi zdravili, je treba spremljati delovanje jeter.
Ženske v rodni dobi/kontracepcija pri moških in ženskah
Da se izključi nosečnost, morajo ženske v rodni dobi pred uvedbo zdravljenja z zdravilom Vyxeos liposomal opraviti test nosečnosti. Bolniki, katerih spolne partnerke so v rodni dobi, in bolnice morajo med zdravljenjem in še 6 mesecev po zadnjem odmerku zdravila Vyxeos liposomal uporabljati učinkovito kontracepcijo.
Nosečnost
Podatkov o uporabi zdravila Vyxeos liposomal pri nosečnicah ni. Na podlagi rezultatov študij pri živalih in mehanizma delovanja se zdravilo Vyxeos liposomal med nosečnostjo ne sme uporabljati,
razen če je zdravljenje zaradi kliničnega stanja bolnice nujno in upravičuje morebitno tveganje za plod
(glejte poglavje 5.3).
Če se zdravilo Vyxeos liposomal uporablja med nosečnostjo ali če bolnica zanosi med jemanjem tega zdravila, jo je treba obvestiti o potencialnem tveganju za plod. Vsekakor je priporočeno, da se pri plodovih in novorojenčkih, rojenih materam, ki so se zdravile med nosečnostjo, opravijo kardiološki pregled in preiskave krvne slike.
Dojenje
Ni znano, ali se zdravilo Vyxeos liposomal izloča v materino mleko. Ker bi lahko zdravilo Vyxeos liposomal povzročilo resne neželene učinke pri dojenem otroku, je treba ženskam svetovati, naj med zdravljenjem z zdravilom Vyxeos liposomal ne dojijo.
Plodnost
Na podlagi ugotovitev pri živalih lahko zdravljenje z zdravilom Vyxeos liposomal vpliva na plodnost moških (glejte poglavje 5.3).
Zdravilo Vyxeos liposomal ima blag vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev. Pri uporabi zdravila Vyxeos liposomal so poročali o utrujenosti in omotici. Zato je pri vožnji in upravljanju strojev priporočena previdnost.
Povzetek varnostnega profila
Najpogostejši neželeni učinki so bili preobčutljivost, vključno z izpuščajem (66,9 %), febrilna nevtropenija (63,5 %), edem (52,3%), diareja/kolitis (49,9 %), mukozitis (49,9 %), utrujenost
(46,4 %), mišično-skeletne bolečine (44,5 %), bolečine v trebuhu (36,3 %), zmanjšan apetit (33,9 %) kašelj (33,9 %), glavobol (32,3 %), mrzlica (31,2 %), aritmija (30,4 %), pireksija (29,6 %), motnje spanja (25,1 %) in hipotenzija (23,7 %).
Najresnejši pogosti neželeni učinki so bili okužba (58,7 %), kardiotoksičnost (18,7 %) in krvavitev (13,1 %).
Preglednica neželenih učinkov
Neželeni učinki so razvrščeni v ustrezne kategorije v spodnji preglednici glede na največjo pogostnost, opaženo v kateri koli od glavnih kliničnih študij.
Pogostnost neželenih učinkov je opredeljena kot: zelo pogosti (≥ 1/10); pogosti (od ≥ 1/100 do
< 1/10); občasni (od ≥ 1/1000 do < 1/100); redki (od ≥ 1/10 000 do < 1/1000); neznana pogostnost (ni
je mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov).
V vsaki kategoriji pogostnosti so neželeni učinki navedeni po padajoči resnosti. Ameriški onkološki inštitut (NCI) ponuja izčrpen seznam (NCI CTCAE) z razvrstitvijo neželenih učinkov, ki se pojavljajo s stopnjami 3–5. Toksičnost je ocenjena kot blaga (1. stopnja), zmerna (2. stopnja), huda (3. stopnja) ali življenjsko nevarna (4. stopnja), s specifičnimi parametri glede na prizadeti organski sistem.
Smrtna toksičnost (5. stopnja) se uporablja pri nekaterih merilih za označevanje smrtnih primerov.
Preglednica 3: Neželeni učinki, o katerih so poročali v kliničnih študijah pri bolnikih,
zdravljenih z zdravilom Vyxeos liposomal (n = 375)
| Organski sistem | Neželeni učinki/pogostnost(%) | Neželeni učinki stopnje3–5/pogostnost (%) |
| Infekcijske in parazitske bolezni | Zelo pogostiOkužba (78,1) | Zelo pogostiOkužba (58,7) |
| Organski sistem | Neželeni učinki/pogostnost(%) | Neželeni učinki stopnje3–5/pogostnost (%) |
| Bolezni krvi inlimfatičnega sistema | Zelo pogostiFebrilna nevtropenija (63,5)PogostiTrombocitopenija (4,5)Nevtropenija (3,7)Anemija (3,2) | Zelo pogostiFebrilna nevtropenija (62,4)PogostiTrombocitopenija (3,7)Nevtropenija (3,5)Anemija (2,1) |
| Bolezni imunskega sistema | Zelo pogosti Preobčutljivost (vključno z izpuščajem) (66,9) | PogostiPreobčutljivost (vključno z izpuščajem) (9,1) |
| Presnovne in prehranskemotnje | PogostiSindrom tumorske lize (7,5) | PogostiSindrom tumorske lize (2,7) |
| Psihiatrične motnje | Zelo pogostiMotnje spanja (25,1)Anksioznost (17,3)Delirij (15,5) | PogostiDelirij (2,4)ObčasniMotnje spanja (0,5) |
| Bolezni živčevja | Zelo pogostiGlavobol (32,3)Omotica (23,2) | PogostiGlavobol (1,1)ObčasniOmotica (0,8) |
| Očesne bolezni | Zelo pogostiPoslabšanje vida (10,4) | ObčasniPoslabšanje vida (0,3) |
| Srčne bolezni | Zelo pogostiKardiotoksičnost (72)Aritmijaa (30,4)Bolečine v prsnem košu (17,6) | Zelo pogostiKardiotoksičnost (18,7)PogostiAritmijaa (4,3)Bolečine v prsnem košu (1,9) |
| Žilne bolezni | Zelo pogostiKrvavitev (69,1)Hipotenzija (23,7)Hipertenzija (17,3) | Zelo pogostiKrvavitev (13,1)PogostiHipertenzija (6,9)Hipotenzija (4,5) |
| Bolezni dihal, prsnega koša in mediastinalnega prostora | Zelo pogostiDispneja (36,5)Kašelj (33,9)Plevralni izliv (13,9) | Zelo pogostiDispneja (13,1)ObčasniPlevralni izliv (0,8) |
| Bolezni prebavil | Zelo pogostiNavzea (51,7)Diareja/kolitis (49,9)Mukozitis (49,9)Zaprtost (42,7)Bolečine v trebuhu (36,3) Zmanjšan apetit (33,9)Bruhanje (27,7)PogostiDispepsija (9,6) | PogostiDiareja/kolitis (6,1) Bolečine v trebuhu (2,9) Mukozitis (2,1)Zmanjšan apetit (1,6)Zaprtost (1,1)Navzea (1,1)ObčasniDispepsija (0,5)Bruhanje (0,3) |
| Organski sistem | Neželeni učinki/pogostnost(%) | Neželeni učinki stopnje3–5/pogostnost (%) |
| Bolezni kože in podkožja | Zelo pogostiPruritus (17,3)Hiperhidroza (10,1)PogostiNočno znojenje (8,3)Alopecija (3,2)ObčasniSindrom palmarno-plantarne eritrodisestezije (0,8) | ObčasniHiperhidroza (0,3) |
| Bolezni mišično-skeletnega sistema in vezivnega tkiva | Zelo pogostiMišično-skeletne bolečine(44,5) | PogostiMišično-skeletne bolečine (5,1) |
| Bolezni sečil | Zelo pogostiOslabljeno delovanje ledvic (10,4) | PogostiOslabljeno delovanje ledvic (6,4) |
| Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije | Zelo pogostiEdem (52,3)Utrujenost (46,4)Mrzlica (31,2)Pireksija (29,6) | Zelo pogostiUtrujenost (10,4)PogostiPireksija (3,2)Edem (2,7)ObčasniMrzlica (0,3) |
a Skupni izraz »aritmija« vključuje atrijsko fibrilacijo, bradikardijo in tahikardijo, ki je bila najpogosteje opažena
oblika aritmije.
Opis izbranih neželenih učinkov
Okužbe
Zaradi nevtropenije, ki se je pojavljala med zdravljenjem z zdravilom Vyxeos liposomal, so bile okužbe različnih vrst zelo pogosti neželeni učinki. Pljučnica, sepsa in bakteriemija so bile najpogosteje opažene resne okužbe v okviru neželenih učinkov pri populaciji v kliničnih študijah. Incidenca okužb je bila 78,1 %; incidenca ne-resnih okužb je bila 73,1 %, incidenca resnih okužb je bila 28,5 %; incidenca okužb, zaradi katerih je prišlo do prenehanja zdravljenja, je bila 0,5 %. Incidenca smrtnih okužb je bila 6,9 %. Te smrtne okužbe so bile sepsa in pljučnica (glejte poglavje 4.4).
Krvavitve
V kliničnih študijah so opažali različne krvavitve kot posledico trombocitopenije, ki se pojavlja med zdravljenjem z zdravilom Vyxeos liposomal. Najpogostejša vrsta krvavitve je bila epistaksa, večine teh dogodkov niso opredelili kot resnih (29,1 %). Incidenca krvavitev je bila 69,1 %; incidenca
ne-resnih krvavitev je bila 67,2 %; incidenca resnih krvavitev je bila 5,6 %; incidenca krvavitev, zaradi katerih je prišlo do prenehanja zdravljenja, je bila 0. Incidenca krvavitev s smrtnim izidom je bila 2,1 %. Pri bolnikih, zdravljenih z zdravilom Vyxeos liposomal, je prišlo do resnih ali smrtnih krvavitev, vključno s smrtnimi krvavitvami v osrednjem živčevju, povezanih s hudo trombocitopenijo (glejte poglavje 4.4).
Kardiotoksičnost
V kliničnih študijah zdravila Vyxeos liposomal so opažali kardiotoksične učinke. Resna neželena učinka, o katerih so najpogosteje poročali, sta bila zmanjšan iztisni delež in kongestivno srčno popuščanje. Kardiotoksičnost je znano tveganje pri zdravljenju z antraciklini. Incidenca vseh kardiotoksičnih učinkov je bila 72,0 %; incidenca neresnih kardiotoksičnih učinkov je bila 68,5 %; incidenca resnih kardiotoksičnih učinkov je bila 9,1 %; incidenca kardiotoksičnih učinkov, zaradi
katerih je prišlo do prenehanja zdravljenja, je bila 0,5 %. Incidenca kardiotoksičnih učinkov s smrtnim izidom je bila 0,5 %. Eden od dogodkov s smrtnim izidom je bil srčni zastoj; pri zadevnem bolniku sta k srčnemu zastoju prispevali trombocitopenija in nevtropenija (glejte poglavje 4.4).
Preobčutljivost
Preobčutljivostne reakcije so bile zelo pogosti neželeni učinki v kliničnih študijah zdravila Vyxeos liposomal. Najpogosteje opisani preobčutljivostni neželeni učinek je bil izpuščaj, vendar ti dogodki večinoma niso bili resni (38,9 %). Incidenca vseh preobčutljivostnih dogodkov je bila 66,9 %; incidenca preobčutljivostnih dogodkov, ki niso bili resni, je bila 66,4 %, od katerih je pri 38,9 % šlo za izpuščaj; incidenca resnih preobčutljivostnih dogodkov je bila 1,1 %; pogostnost preobčutljivostnih dogodkov s posledičnim prenehanjem zdravljenja je bila 0. Pogostnost preobčutljivostnih dogodkov s smrtnim izidom je bila 0 (glejte poglavje 4.4).
Pediatrična populacija
Recidivna AML
Varnostni profil zdravila Vyxeos liposomal pri 38 pediatričnih bolnikih z recidivno AML v
študiji AAML 1421 je bil na splošno videti podoben varnostnemu profilu, opaženemu pri odobreni indikaciji za odrasle z novo zdravljeno AML, ki so se zdravili z zdravilom Vyxeos liposomal (glejte poglavje 4.2). Vendar pa so neželeni učinki v študiji AAML 1421, ki so bili opaženi pri pediatričnih bolnikih in so se razlikovali ali bili hujši od neželenih dogodkov, opaženih pri odraslih (pri čemer so se upoštevale omejitve primerjav med študijami), vključevali makulopapulozni izpuščaj (47,4 %), podaljšanje intervala QT na elektrokardiografu (28,9 %), zgodnji nastop kardiotoksičnosti (opredeljene kot > 10 % zmanjšanje vrednosti LVEF do končne vrednosti LVEF < 50 %
vrednosti LVEF; 21,0 %), hudo hipokaliemijo (13,2 %), hiperglikemijo (7,9 %) in zvišano
vrednost ALT (7,9 %). Hipertenzijo so pri teh pediatričnih bolnikih opazili pri 18,2 %.
Ni podatkov o dolgoročni varnosti pri pediatričnih bolnikih po koncu študije (26 mesecev). Pri
pediatrični populaciji ni podatkov o varnosti za obravnavo dolgoročne kardiotoksičnosti
zdravila Vyxeos liposomal, vključno z dolgoročno kardiotoksičnostjo, ko se uporablja v odmerkih, ki presegajo največji življenjski kumulativni odmerek antraciklinov. Ni podatkov o učinkih zdravljenja z zdravilom Vyxeos liposomal na rast in dozorevanje.
De novo AML
Varnost zdravila Vyxeos liposomal v kombinaciji z gemtuzumab ozogamicinom so proučevali pri
361 pediatričnih bolnikih in mladih odraslih (< 22 let) v študiji AAML1831 (glejte poglavji 4.2 in 5.1). Povezanost neželenih dogodkov z zdravilom v študiji ni bila zabeležena. Vsaj en TEAE (neželeni dogodek, povezan z zdravljenjem) se je pojavil pri 90,9 % bolnikov, zdravljenih z zdraviloma Vyxeos liposomal in gemtuzumab ozogamicinom. Pri 286 (79,2 %) bolnikih, zdravljenih z zdraviloma Vyxeos liposomal in gemtuzumab ozogamicinom, se je pojavil vsaj en TEAE stopnje 3 ali višje. Najpogosteje poročani TEAE po PT (prednostnem izrazu) pri bolnikih, zdravljenih z zdraviloma Vyxeos liposomal in gemtuzumab ozogamicinom, so bili febrilna nevtropenija (213 [59,0 %] udeležencev), sepsa (131 [36,3 %] udeležencev), hipertenzija (102 [28,3 %] udeležencev), zvišane vrednosti alanin-aminotransferaze (85 [23,5 %] udeležencev), anoreksija (81 [22,4 %] udeležencev), zmanjšan iztisni delež (EF, ejection fraction) (78 [21,6 %] udeležencev) in hipokaliemija (77 [21,3 %] udeležencev).
Celokupni varnostni profil zdravila Vyxeos liposomal je bil skladen z njegovim znanim varnostnim profilom.
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.
Specifičnih izkušenj z zdravljenjem prevelikega odmerjanja pri bolnikih ni. Če pride do prevelikega odmerjanja, se pričakuje poslabšanje neželenih učinkov, povezanih z zdravilom Vyxeos liposomal, in zagotoviti je treba podporno zdravljenje (vključno z zdravili proti okužbam, transfuzijami krvi in trombocitov, kolonije stimulirajočimi faktorji in po potrebi intenzivno nego), dokler bolnik ne okreva. Bolnika dovolj dolgo natančno spremljajte; posebej pozorni bodite na znake kardiotoksičnosti in zagotovite ustrezno podporno zdravljenje, kot je klinično indicirano.
Farmakološke lastnosti - Vyxeos 44 mg/100 mg
Farmakoterapevtska skupina: druga zdravila z delovanjem na novotvorbe, kombinacije zdravil z delovanjem na novotvorbe, citarabin in daunorubicin; oznaka ATC: L01XY01.
Mehanizem delovanja
Zdravilo Vyxeos liposomal je liposomska formulacija s fiksno kombinacijo daunorubicina in citarabina v molskem razmerju 1 : 5. Za molsko razmerje 1 : 5 je in vitro in in vivo dokazano, da v največji meri poveča sinergično protitumorsko delovanje pri akutni mieloični levkemiji (AML).
Daunorubicin deluje antimitotično in citotoksično, kar doseže z oblikovanjem kompleksov z DNK, zaviranjem aktivnosti topoizomeraze II, zaviranjem aktivnosti DNK-polimeraze, vplivom na uravnavanje izražanja genov in z ustvarjanjem prostih radikalov, ki poškodujejo DNK.
Citarabin je zdravilo z delovanjem na novotvorbe, specifično za fazo celičnega ciklusa, ki vpliva samo na celice v fazi S celične delitve. Znotraj celic se citarabin pretvori v aktivni presnovek
citarabin-5-trifosfat (ara-CTP). Način delovanja še ni popolnoma razjasnjen, vendar se zdi, da ara-CTP deluje predvsem z zaviranjem sinteze DNK. K citotoksičnosti citarabina verjetno prispeva tudi vgrajevanje v DNK in RNK. V celičnih kulturah je citarabin citotoksičen za deleče se celice sesalcev.
Liposomi v zdravilu Vyxeos liposomal kažejo podaljšan razpolovni čas v plazmi po intravenski infuziji, pri čemer več kot 99 % daunorubicina in citarabina v plazmi ostane inkapsuliranih v liposome. Zdravilo Vyxeos liposomal omogoča dolgotrajno dovajanje sinergistične kombinacije daunorubicina in citarabina v levkemične celice. Na podlagi podatkov iz študij pri živalih se liposomi iz zdravila Vyxeos liposomal kopičijo in ohranjajo v visoki koncentraciji v kostnem mozgu, kjer jih levkemične celice prednostno privzamejo v intaktni obliki z aktivno endocitizo. Pri miših z levkemijo levkemične celice privzamejo liposome v večji meri kot normalne celice kostnega mozga. Po vstopu v celice se liposomi iz zdravila Vyxeos liposomal začnejo razgrajati. Pri tem se v notranjosti celic sproščata daunorubicin in citarabin, kar zdravilu omogoča sinergistično delovanje proti novotvorbam.
Klinična učinkovitost in varnost
Učinkovitost zdravila Vyxeos liposomal pri odraslih za zdravljenje novo diagnosticirane AML so ocenili v enojni nadzorovani klinični študiji (študiji 301), pri čemer so učinkovitost zdravila Vyxeos liposomal za zdravljenje recidivne AML pri pediatričnih bolnikih ocenili v enojni klinični
študiji AAML 1421.
Študija 301 pri bolnikih z nezdravljeno AML z visokim tveganjem
Študija 301 je bila randomizirana, večcentrična, odprta študija superiornosti z vzporednimi skupinami, zasnovana za oceno delovanja zdravila Vyxeos liposomal v primerjavi s standardno kombinacijo citarabina in daunorubicina (7 + 3) pri 309 bolnikih med 60. in 75. letom starosti z nezdravljeno AML z visokim tveganjem. V študijo so bili vključeni bolniki z naslednjimi podvrstami AML: AML, povezana z zdravljenjem (t-AML), AML z mielodisplastičnim sindromom (MDS AML) in kronična mielomonocitna AML (chronic myelomonocytic leukaemia AML - CMMoL AML,) z dokumentirano
anamnezo MDS ali CMMoL pred transformacijo v AML in de novo AML s spremembami kariotipa,
ki so značilne za mielodisplazijo (po merilih SZO iz leta 2008).
Študija je vključevala 2 fazi: 1) fazo zdravljenja, v kateri so bolniki prejeli do 2 indukcijska
in 2 konsolidacijska kroga zdravljenja, ter 2) fazo spremljanja, ki se je začela 30 dni po zadnjem indukcijskem ali konsolidacijskem krogu in nadaljevala še največ 5 let po randomizaciji. Število indukcij in konsolidacij, ki jih je prejel bolnik, je bilo odvisno od popolnega odziva (CR, complete response) ali popolnega odziva z nepopolnim okrevanjem (CRi, complete response with incomplete recovery), potrjenega z oceno stanja kostnega mozga. Samo v kliničnih študijah so zdravilo Vyxeos liposomal dajali v odmerku 100 enot/m2/dan (kar ustreza odmerku 44 mg/100 mg/m2) v
obliki 90-minutne intravenske infuzije na 1., 3. in 5. dan, če je šlo za prvo indukcijo, oziroma na 1. in 3. dan pri bolnikih, ki so potrebovali še drugo indukcijo. Druga indukcija je bila zelo priporočljiva za bolnike, ki v prvem indukcijskem krogu niso dosegli CR ali CRi, in obvezna za bolnike, ki so dosegli več kot 50-odstotno zmanjšanje odstotka blastov. Zdravljenje s presaditvijo krvotvornih matičnih celic (HSCT, haematopoietic stem cell transplantation) po remisiji je bilo dovoljeno bodisi namesto konsolidacijske kemoterapije bodisi po njej. V konsolidacijskih krogih so samo v kliničnih študijah zmanjšali odmerek zdravila Vyxeos liposomal na 65 enot/m2/dan (kar ustreza
odmerku 29 mg/65 mg/m2) na 1. in 3. dan. V skupini 7 + 3 je bila prva indukcija sestavljena iz citarabina v odmerku 100 mg/m2/dan od 1. do 7. dne v obliki neprekinjene infuzije in iz daunorubicina v odmerku 60 mg/m2/dan na 1., 2. in 3. dan, medtem ko so pri drugi indukciji in konsolidaciji dajali citarabin od 1. do 5. dne ter daunorubicin na 1. in 2. dan.
V skupino z zdravilom Vyxeos liposomal je bilo randomiziranih 153 bolnikov in v kontrolno skupino 7 + 3 je bilo randomiziranih 156 bolnikov. Mediana starost randomiziranih bolnikov je bila 68 let (razpon od 60 do 75 let), 61 % je bilo moških in 88 % je imelo telesno zmogljivost
(ECOG) 0–1. Ob izhodišču jih je 20 % imelo t-AML, 54 % je imelo AML s predhodno hematološko boleznijo in 25 % je imelo AML de novo s citogenetskimi nepravilnostmi, povezanimi z MDS. 34 % bolnikov se je predhodno zdravilo s hipometilacijskim zdravilom zaradi mielodisplazije. 54 % je imelo neugoden kariotip.
Demografske in izhodiščne značilnosti bolezni so bile na splošno uravnotežene med študijskima skupinama. Pri 15 % (43/279) testiranih bolnikov so ugotovili mutacijo FLT3 in pri 9 % (25/283) mutacijo NPM1.
Primarni opazovani dogodek je bilo skupno preživetje, merjeno od datuma randomizacije do smrti iz katerega koli vzroka. Zdravilo Vyxeos liposomal je izkazalo superiornost glede skupnega preživetja pri populaciji z namenom zdravljenja (ITT) v primerjavi s primerjalnim režimom
odmerjanja 7 + 3 (slika 1). Mediano preživetje v skupini, zdravljeni z zdravilom Vyxeos liposomal, je
bilo 9,56 meseca v primerjavi s 5,95 meseca v skupini 7 + 3 (razmerje tveganja = 0,69; 95 % IZ = 0,52; 0,90; dvostranska vrednost log-rank p = 0,005).
Skupni delež HSCT je bil 34 % (52/153) v skupini z zdravilom Vyxeos liposomal in 25 % (39/156) v kontrolni skupini.
Slika 1: Kaplan-Meierjeva krivulja skupnega preživetja, populacija z namenom zdravljenja
Dogodki/N Mediano preživetje (95% IZ)
Št. mesecev od randomizacije
Preživetje (%)
(ITT)
Preglednica 4: Rezultati učinkovitosti iz študije 301
| Vyxeos liposomal N = 153 | 7 + 3N = 156 | |
| Skupno preživetje | ||
| Mediano preživetje v mesecih (95 % IZ) | 9,56 (6,60; 11,86) | 5,95 (4,99; 7,75) |
| Razmerje tveganja (95 % IZ) | 0,69 (0,52; 0,90) | |
| vrednost p (dvostranska)a | 0,005 | |
| Preživetje brez dogodkov | ||
| Mediano preživetje v mesecih (95 % IZ) | 2,53 (2,07; 4,99) | 1,31 (1,08; 1,64) |
| Razmerje tveganja (95 % IZ) | 0,74 (0,58; 0,96) | |
| vrednost p (dvostranska)a | 0,021 | |
| Delež popolnega odziva | ||
| CR, n (%) | 57 (37) | 40 (26) |
| Razmerje obetov (95 % IZ) | 1,69 (1,03; 2,78) | |
| vrednost p (dvostranska) b | 0,040 | |
| CR + CRi, n (%) | 73 (48) | 52 (33) |
| Razmerje obetov (95 % IZ) | 1,77 (1,11; 2,81) | |
| vrednost p (dvostranska)b | 0,016 | |
Okrajšave: IZ = interval zaupanja; CR = popoln odziv; CRi = popoln odziv z nepopolnim okrevanjem.
a Vrednost p iz stratificiranega testa log rank s stratifikacijo po starosti in podvrsti AML
b Vrednost p iz stratificiranega testa Cochran-Mantel-Haenszel s stratifikacijo po starosti in podvrsti AML
60-mesečno spremljanje
Stopnja skupnega preživetja po 60 mesecih je bila v primerjavi s skupino zdravljenja 7 + 3 (8 %) višja
v skupini, zdravljeni z zdravilom Vyxeos liposomal (18 %); razmerje tveganja je znašalo
0,70; 95 % IZ = 0,55; 0,91.
Pediatrična populacija
Recidivna AML
Učinkovitost zdravila Vyxeos liposomal kot samostojnega zdravila so ocenili v študiji z eno skupino
faze 1/2 (AAML 1421), izvedeni za oceno varnosti in učinkovitosti zdravila Vyxeos liposomal pri
38 pediatričnih in mladih odraslih bolnikih, starih od 1 do 21 let, s prvo ponovitvijo AML. Zdravljenje v študiji je obsegalo en indukcijski krog zdravljenja z zdravilom Vyxeos liposomal 59 mg/135 mg/m2, danim intravensko v času 90 minut na 1., 3. in 5. dan, čemur je v 2. krogu sledilo zdravljenje s fludarabinom, citarabinom in G-CSF (FLAG). Mediana starosti bolnikov je bila 11 let (razpon, 1–
21 let). Osem (21 %) bolnikov je bilo starih med 18 in 21 let. Bolniki, ki so prejeli več kot 450 mg/m2
ekvivalentov daunorubicina, so bili izključeni iz študije.
Primarni opazovani dogodek je bil delež skupnega odziva (opredeljen kot CR ali CRp) po zdravljenju z zdravilom Vyxeos liposomal (1. krog), ki mu je sledilo zdravljenje s FLAG (2. krog). Delež skupnega odziva je znašal 68 % (90 % Clopper-Pearsonov IZ: 53–80 %). Po 1. krogu je
pri 16 bolnikih (43 %) prišlo do odziva na zdravljenje CR + CRp, vključno s 14 bolniki (38 %), ki so dosegli CR, pri čemer je na podlagi 7 preiskovancev z razpoložljivimi podatki o ponovitvi mediano trajanje CR znašalo 284 dni.
De novo AML
Učinkovitost zdravila Vyxeos liposomal je bila raziskovana pri pediatričnih bolnikih z de novo AML v odprti randomizirani študiji faze III (AAML 1831), v kateri so standardno kemoterapijo (citarabin/daunorubicin) skupaj z gemtuzumab ozogamicinom (GO) (skupina A) primerjali z zdravilom Vyxeos liposomal skupaj z GO (skupina B). Skupina, ki je prejemala zdravilo Vyxeos liposomal, je vključevala 361 pediatričnih in mladih odraslih bolnikov, mlajših od 22 let. Na podlagi rezultatov načrtovane vmesne analize je bilo vključevanje v skupino B (Vyxeos liposomal skupaj z GO) prekinjeno in predčasno zaključeno, zaradi nesmiselnosti. Mediano preživetje brez dogodkov (EFS, primarni opazovani dogodek) ni bilo ugotovljeno za skupino A in je bilo ocenjeno kot
30,9 meseca (95 % IZ, 20,9-NC) za skupino B. Ocenjeno razmerje tveganja (95 % IZ) je bilo 1,39 (1,09–1,77). Poleg tega ker mediani OS za obe skupini ni bil ocenjen, je bilo ocenjeno razmerje tveganj (95 % IZ) 1,08 (0,78–1,48).
Farmakokinetiko daunorubicina in citarabina, apliciranih v obliki zdravila Vyxeos liposomal, so raziskali pri odraslih bolnikih, ki so prejeli odmerek daunorubicina 44 mg/m2 in odmerek citarabina 100 mg/m2 v 90-minutni intravenski infuziji na 1., 3. in 5. dan. Farmakokinetika obeh učinkovin je temeljila na skupnih koncentracijah v plazmi (tj. koncentracijah inkapsuliranega in
neinkapsuliranega zdravila). Po odmerku, danem na 5. dan, je bila povprečna (% koeficient variacije
[CV]) najvišja koncentracija v plazmi (Cmax) za daunorubicin 26,0 (32,7 %) µg/ml in za
citarabin 62,2 (33,7 %) µg/ml. Povprečna (% CV) površina pod krivuljo (AUC) med enim odmernim
intervalom je bila 637 (38,4 %) µg∙h/ml za daunorubicin in 1900 (44,3 %) µg∙h/ml za citarabin.
Pri dajanju daunorubicina in citarabina v obliki zdravila Vyxeos liposomal je videti, da liposomi uravnavajo njuno porazdelitev v tkiva in hitrost izločanja. Čeprav se njuni neliposomski različici izrazito razlikujeta po očistku (CL), volumnu porazdelitve (V) in končnem razpolovnem času (t1/2), so si v zdravilu Vyxeos liposomal ti farmakokinetični parametri obeh zdravil bolj podobni.
Razmerje kopičenja je bilo 1,3 za daunorubicin in 1,4 za citarabin. V razponu odmerkov
od 1,3 mg/3 mg na m2 do 59 mg/134 mg na m2 (od 0,03- do 1,3-kratni odobreni priporočeni odmerek) ni bilo nobenih dokazov o časovno odvisni kinetiki ali večjih odstopanjih od sorazmernosti z odmerkom.
Porazdelitev
Volumen porazdelitve (% CV) za daunorubicin je 6,6 l (36,8 %) in za citarabin 7,1 l (49,2 %). Vezava na beljakovine v plazmi ni bila ocenjena.
Presnova in biotransformacija
Daunorubicin in citarabin se po sprostitvi iz liposomov zdravila Vyxeos liposomal obsežno presnovita v telesu, podobno kot njuni neliposomski različici. Jetrna in nejetrna aldo-keto reduktaza ter karbonilna reduktaza katalizirata večino daunorubicina v aktivni presnovek daunorubicinol.
Citidin-deaminaza presnovi citarabin v neaktivni presnovek 1-β (beta)-D-arabinofuranoziluracil (AraU). Drugače od neliposomskega daunorubicina in citarabina, ki se hitro presnovita v ustrezne presnovke, ostaneta daunorubicin in citarabin po dajanju zdravila Vyxeos liposomal v obliki proste baze, inkapsulirane v liposome. Profili koncentracije v plazmi po času, ugotovljeni pri 13–26 bolnikih, ki so dobivali zdravilo Vyxeos liposomal v odmerku 100 enot/m2 (kar ustreza 44 mg/m² daunorubicina in 100 mg/m² citarabina) na 1., 3. in 5. dan, kažejo, da so povprečne vrednosti razmerja AUClast presnovek : izhodiščna spojina 1,79 % za daunorubicinol glede na daunorubicin in in 3,22 % za AraU glede na citarabin, kar je manj od običajno ugotovljenih vrednosti pri neliposomskih zdravilih, ~40–60 % za daunorubicinol : daunorubicin in ~80 % za AraU : citarabin. Nižje razmerje med presnovkom in izhodiščno spojino po uporabi zdravila Vyxeos liposomal kaže, da je večina celotne količine daunorubicina in citarabina v obtoku ujeta v liposomih formulacije Vyxeos liposomal, zato nista dostopna encimom, ki presnavljajo zdravila.
Izločanje
Zdravilo Vyxeos liposomal kaže podaljšan razpolovni čas (% CV) 31,5 ure (28,5 %) za daunorubicin in 40,4 ure (24,2 %) za citarabin, pri čemer več kot 99 % daunorubicina in citarabina v plazmi ostane inkapsuliranih v liposome. Očistek (% CV) je 0,16 l/h (53,3 %) za daunorubicin in 0,13 l/h (60,2 %) za citarabin.
Izločanje daunorubicina in daunorubicinola z urinom ustreza 9 % uporabljenega odmerka daunorubicina, medtem ko izločanje citarabina in AraU z urinom ustreza 71 % uporabljenega odmerka citarabina.
Posebne skupine bolnikov
Populacijska farmakokinetična analiza na podlagi starosti (od 1 do 81 let), spola, rase, telesne mase, indeksa telesne mase in števila belih krvnih celic ni pokazala klinično pomembnih učinkov na parametra očistka in volumna daunorubicina in citarabina.
Pediatrična populacija
Povprečni izpostavljenosti skupnemu daunorubicinu in citarabinu, normalizirani glede na odmerek, sta bili pri pediatričnih bolnikih po odmerku 59 mg/135 mg/m2 primerljivi z izpostavljenostma daunorubicinu in citarabinu pri odraslih po odmerku 44 mg/100 mg/m2.
Starejša populacija
Farmakokinetika zdravila Vyxeos liposomal pri bolnikih, starih več kot 85 let, še ni bila ocenjena.
Podatkov ni na voljo.
Okvara ledvic
Na podlagi namenske študije za vrednotenje vpliva zmerne do hude okvare ledvic na farmakokinetiko zdravila Vyxeos liposomal in populacijske farmakokinetične analize, v kateri so uporabili podatke iz kliničnih študij pri bolnikih z blago in zmerno okvaro ledvic, ni pomembnih razlik v očistku daunorubicina ali citarabina pri bolnikih z že obstoječo blago, zmerno ali hudo okvaro ledvic v primerjavi z bolniki z normalnim izhodiščnim delovanjem ledvic. Morebitni učinki končne odpovedi ledvic, ki se zdravi z dializo, na farmakokinetiko daunorubicina in citarabina, kadar se dajeta kot zdravilo Vyxeos liposomal, niso znani (glejte poglavje 4.2).
Okvara jeter
Farmakokinetika skupnega daunorubicina in citarabina se pri bolnikih z ravnjo bilirubina ≤ 50 µmol/l
ni spremenila. Farmakokinetika pri bolnikih z ravnjo bilirubina, višjo od 50 µmol/l, ni znana.
Farmacevtski podatki - Vyxeos 44 mg/100 mg
distearoilfosfatidilholin distearoilfosfatidilglicerol holesterol
bakrov glukonat
trolamin (za prilagoditev vrednosti pH) saharoza
Zdravila ne smemo mešati z drugimi zdravili razen s tistimi, ki so omenjena v poglavju 6.6.
Neodprte viale 4 leta
Stabilnost rekonstituirane suspenzije v viali
Zdravilo je med uporabo kemično in fizikalno stabilno 4 ure pri temperaturi od 2 °C do 8 °C, če je shranjeno v pokončnem položaju.
Z mikrobiološkega stališča je treba zdravilo porabiti takoj, razen če se metoda odpiranja/rekonstitucije/redčenja izključuje nevarnost mikrobiološke kontaminacije.
Če se zdravilo ne porabi takoj, so čas in pogoji shranjevanja pred uporabo odgovornost uporabnika.
Stabilnost razredčene raztopine za infundiranje
Zdravilo je med uporabo kemično in fizikalno stabilno 4 ure pri temperaturi od 2 °C do 8 °C.
Z mikrobiološkega stališča je treba zdravilo porabiti takoj, razen če se metoda odpiranja/rekonstitucije/redčenja izključuje nevarnost mikrobiološke kontaminacije.
Če se zdravilo ne porabi takoj, so čas in pogoji shranjevanja pred uporabo odgovornost uporabnika.
Najdaljši skupni čas shranjevanja rekonstituiranega zdravila v viali in rekonstituiranega zdravila, razredčenega v infuzijski vrečki, je do 4 ure pri temperaturi od 2 °C do 8 °C.
Shranjujte v hladilniku (2 °C–8 °C).
Vialo je treba shraniti v originalni škatli za zagotovitev zaščite pred svetlobo. Vialo shranite v pokončnem položaju.
Za pogoje shranjevanja po rekonstituciji in redčenju zdravila glejte poglavje 6.3.
50 ml viala (steklo tipa 1) z zamaškom (iz klorobutilne gume) in zaporko (iz aluminija), ki
vsebuje 44 mg daunorubicina in 100 mg citarabina.
Vsako pakiranje vsebuje 1, 2 ali 5 vial. Na trgu morda ni vseh navedenih pakiranj.
Vyxeos liposomal je citotoksično zdravilo. Pri ravnanju z njim in odstranjevanju je treba upoštevati
posebne postopke. Zdravilo je namenjeno samo za enkratno uporabo.
Navodila za pripravo:
-
Izračunajte ustrezni odmerek in število vial zdravila Vyxeos liposomal na podlagi telesne površine posameznega bolnika, kot je navedeno v poglavju 4.2.
-
Vzemite ustrezno število vial z zdravilom Vyxeos liposomal iz hladilnika in počakajte 30 minut,
da zdravilo doseže sobno temperaturo (od 15 °C do 30 °C).
-
Nato z uporabo 20 ml brizge rekonstituirajte vsako vialo z 19 ml sterilne vode za injekcije in
takoj zatem nastavite časovnik na 5 minut.
-
5 minut previdno sukajte vsebino viale in vsakih 30 sekund vialo previdno obrnite na glavo.
-
Ne segrevajte, ne vrtinčite in ne stresajte premočno.
-
Po rekonstituciji naj raztopina 15 minut počiva.
-
Rekonstituirano zdravilo mora biti neprozorna, vijoličasta, homogena disperzija, ki praktično ne
vsebuje vidnih delcev.
-
Če rekonstituiranega zdravila ne razredčite takoj v infuzijsko vrečko, ga lahko shranite v
hladilniku (od 2 do 8 °C) za največ 4 ure.
-
Po shranjevanju rekonstituiranega zdravila v viali za največ 4 ure pri temperaturi od 2 do 8 °C v pokončnem položaju je treba rekonstituirano zdravilo takoj razredčiti v raztopino za infundiranje in ga infundirati 90 minut.
-
Rekonstituirano zdravilo v viali in rekonstituirano zdravilo, ki je bilo razredčeno v raztopino za infundiranje, sta stabilni pri najdaljšem skupnem času shranjevanja največ 4 ur, če se shranita pri temperaturi od 2 do 8 °C. 4-urni čas stabilnosti rekonstituiranega zdravila v viali ne dovoljuje dodatnega 4-urnega časa stabilnosti po tem, ko je ustrezni odmerek iz rekonstituirane viale razredčen v raztopino za infundiranje.
-
Če se rekonstituirano zdravilo, ki je razredčeno v infuzijsko vrečko, shrani pri temperaturi od 2 do 8 °C, 4-urni čas stabilnosti ne vključuje časa, ki je potreben za rekonstitucijo, ali 90-minutnega časa infundiranja.
-
Po preteku 4-urnega časa stabilnosti je treba razredčeno raztopino za infundiranje takoj
infundirati 90 minut.
-
-
Z naslednjo formulo izračunajte, kakšen volumen rekonstituiranega zdravila Vyxeos liposomal
potrebujete:
[potrebni volumen (ml) = odmerek daunorubicina (mg/m2) x telesna površina bolnika (m2)/2,2 (mg/ml)]. Koncentracija rekonstituirane raztopine je 44 mg/20 ml (2,2 mg/ml) daunorubicina in 100 mg/20 ml (5 mg/ml) citarabina.
-
Vialo 5-krat previdno obrnite na glavo, preden odvzamete koncentrat, ki ga boste razredčili.
-
Z aseptično tehniko iz viale izvlecite izračunani volumen rekonstituiranega zdravila Vyxeos liposomal s sterilno brizgo in ga prenesite v infuzijsko vrečko, ki vsebuje 500 ml 9 mg/ml (0,9 %) raztopine natrijevega klorida za injiciranje ali 5-odstotne glukoze. Nekaj zdravila bo morda ostalo v viali. Ta preostanek zavrzite.
-
Nežno obračajte infuzijsko vrečko, da raztopino zmešate. Z razredčitvijo rekonstituiranega zdravila morate dobiti temno vijoličasto, prosojno, homogeno disperzijo.
-
Če razredčene raztopine za infundiranje ne uporabite takoj, jo lahko shranite v hladilniku
(od 2 do 8 °C) za največ 4 ure.
-
Ko infuzijsko vrečko vzamete iz hladilnika, jo previdno obračajte, da raztopino zmešate.
Navodila za dajanje zdravila
-
Zdravila Vyxeos liposomal ne mešajte z drugimi zdravili in ne infundirajte ga skupaj z drugimi
zdravili.
-
Zdravilo Vyxeos liposomal aplicirajte kot neprekinjeno intravensko infuzijo, ki traja 90 minut, z infuzijsko črpalko skozi kateter, vstavljen v osrednjo ali periferno veno. Linijski membranski filter se za intravensko infuzijo zdravila Vyxeos liposomal lahko uporablja, če je najmanjši premer por filtra večji ali enak 15 µm.
-
Po končanem dajanju zdravila sperite infuzijsko linijo z 9 mg/ml (0,9 %) raztopino natrijevega klorida za injiciranje.
Zaradi citotoksičnega in antimitotičnega delovanja, ki bi lahko vplivalo na sposobnost razmnoževanja, to zdravilo pomeni morebitno tveganje za okolje. Vse materiale, ki jih uporabite za redčenje in dajanje zdravila, morate odstraniti skladno z lokalnimi postopki odstranjevanja učinkovin z delovanjem na novotvorbe. Neuporabljeno zdravilo ali odpadni material zavrzite skladno z lokalnimi predpisi, ki veljajo za citotoksične učinkovine.