Comboval 1000 mg/300 mg raztopina za infundiranje

Zdravilo Comboval je indicirano za kratkotrajno simptomatsko zdravljenje akutne zmerne bolečine pri odraslih, kadar je intravensko dajanje klinično upravičeno in/ali kadar drugi načini dajanja niso možni.

Odmerjanje

Za intravensko dajanje in kratkotrajno uporabo za največ dva dni. Možnost pojava neželenih učinkov je mogoče zmanjšati z uporabo najnižjega še učinkovitega odmerka za najkrajši čas, ki je potreben za obvladovanje simptomov (glejte poglavje 4.4).

Odrasli (telesna masa > 50 kg)

Ena viala (100 ml) zdravila Comboval v obliki 15-minutne infuzije vsakih 6 ur, če je potrebno. Ne prekoračite skupnega dnevnega odmerka štirih vial (400 ml), kar ustreza 4000 mg (4 g) paracetamola in 1200 mg ibuprofena.

Odrasli (telesna masa ≤50 kg)

Pri odraslih, ki tehtajo 50 kg ali manj, je treba odmerek prilagoditi glede na telesno maso, in sicer v odmerku 1,5 ml/kg v obliki 15-minutne infuzije vsakih 6 ur, če je potrebno. To ustreza največjemu enkratnemu odmerku 75 ml (zavrzite preostalo zdravilo v viali) in skupnemu dnevnemu odmerku 3000 mg (3 g) paracetamola in 900 mg ibuprofena.

Pediatrična populacija

Zdravilo Comboval je kontraindicirano pri bolnikih, mlajših od 18 let (glejte poglavje 4.3).

Posebne populacije

Starejši

Pri izbiri odmerka za starejšega bolnika je potrebna previdnost, običajno začenjamo z najnižjim odmerkom, saj je pri tej skupni bolnikov pogosteje prisotno zmanjšano delovanje jeter, ledvic ali srca, sočasne bolezni ali druga zdravljenja z zdravil.

Pri starejših obstaja večje tveganje za resne posledice neželenih učinkov. Če je nesteroidni antirevmatik potreben, je treba uporabiti najnižji še učinkovit odmerek v najkrajšem možnem času. Zdravljenje je treba redno ocenjevati in ga prekiniti, kadar ni opaziti koristi ali če se pojavi intoleranca. Med zdravljenjem z nesteroidnimi antirevmatiki je treba bolnika redno spremljati glede krvavitev iz prebavil.

Okvara ledvic

Pri bolnikih z okvaro ledvic je pri odmerjanju ibuprofena potrebna previdnost. To zdravilo je kontraindicirano pri bolnikih s hudo ledvično odpovedjo (glejte poglavje 4.3).

Odmerjanje je treba določiti individualno. Pri bolnikih z blago do zmerno okvaro ledvic je treba zmanjšati začetni odmerek. Uporabiti je treba čim nižji odmerek v najkrajšem času, ki zadostuje za obvladovanje simptomov. Treba je spremljati delovanje ledvic (glejte poglavja 4.3, 4.4 in 5.2).

Okvara jeter

Uporaba paracetamola v odmerkih, večjih od priporočenih, lahko privede do hepatotoksičnosti in celo odpovedi jeter in smrti. Pri bolnikih z dodatnimi dejavniki tveganja za hepatotoksičnost, kot so hepatocelularna insuficienca, kronični alkoholizem, kronična podhranjenost (majhne rezerve glutationa v jetrih) ali dehidracija, skupnega dnevnega odmerka 3000 mg (3 g) paracetamola ne bi smeli preseči.

To zdravilo je kontraindicirano pri bolnikih s hudo jetrno odpovedjo (glejte poglavje 4.3). Pri bolniku s simptomi in/ali znaki, ki kažejo na disfunkcijo jeter ali z nenormalnimi vrednostmi jetrnih testov, je treba oceniti možnost za razvoj hujše jetrne reakcije, medtem ko je treba zdravljenje z ibuprofenom in zdravilom Comboval prekiniti. Če se razvijejo klinični znaki in simptomi, ki so značilni za jetrno bolezen, ali če se pojavijo sistemski znaki (npr. eozinofilija, izpuščaji itd.), je treba zdravljenje z zdravilom Comboval prekiniti.

Način uporabe

Zdravilo Comboval je treba dajati v obliki 15-minutne intravenske infuzije.

Navpično vbodite 0,8 mm iglo (21 merilno iglo) skozi zamašek viale na posebej označenem mestu in

izvlečite raztopino iz viale.

Pri bolnikih, lažjih od 50 kg, za katere ni potrebna polna viala (100 ml), je treba infundirati ustrezno

količino in preostalo raztopino zavreči (glejte tudi poglavje 6.6).

Kot za vse raztopine za infundiranje, ki so na voljo v steklenih vialah velja, da je treba infundiranje, zlasti proti koncu, natančno spremljati, ne glede na pot uporabe. Spremljanje proti koncu infundiranja je še zlasti pomembno pri infudiranju s centralnim venskim dostopom, da se prepreči zračna embolija.

Zdravilo je kontraindicirano za uporabo:

• pri bolnikih z znano preobčutljivostjo za paracetamol, ibuprofen, druga nesteroidna protivnetna zdravila ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1;

• pri bolnikih s hudim srčnim popuščanjem (stopnje IV po NYHA);

• pri bolnikih z aktivnim alkoholizmom, ker so lahko bolniki, ki kronično prekomerno uživajo alkohol nagnjeni k hepatotoksičnosti (zaradi vsebnosti paracetamola);

• pri bolnikih, pri katerih se je po jemanju acetilsalicilne kisline ali drugih nesteroidnih protivnetnih zdravil pojavila astma, urtikarija ali alergijske reakcije;

• pri bolnikih s krvavitvijo ali perforacijo v prebavilih v preteklosti, v povezavi s predhodnim zdravljenjem z NSAID;

• pri bolniku z aktivno ali anamnezno ponavljajoče se peptične razjede/krvavitvami (dve ali več različnih epizod dokazane razjede ali krvavitve);

• pri bolnikih s hudo jetrno odpovedjo ali hudo ledvično odpovedjo (glejte poglavje 4.4.);

• pri bolnikih s cerebrovaskularno ali drugo aktivno krvavitvijo;

• pri bolnikih z motnjami strjevanja krvi in stanji, ki vključujejo povečano nagnjenost h krvavitvam;

• pri bolnikih s hudo dehidracijo (ki jo povzroči bruhanje, driska ali premajhen vnos tekočine);

• v tretjem trimesečju nosečnosti (glejte poglavje 4.6);

• pri bolnikih, mlajših od 18 let.

Pojav neželenih učinkov je mogoče zmanjšati z najkrajšo uporabo najmanjšega učinkovitega odmerka, ki še zadostuje za nadzor simptomov. Zdravilo je namenjeno kratkotrajni uporabi, zato ne priporočamo uporabe dlje kot 2 dni.

Izogibati se je treba uporabi zdravila Comboval sočasno z nesteroidnimi antirevmatiki, vključno s

selektivnimi zaviralci ciklooksigenaze-2.

Da bi se izognili nevarnosti prevelikega odmerjanja,

• preverite, da druga zdravila ne vsebujejo paracetamola,

• upoštevajte največje priporočene odmerke (glejte poglavje 4.2).

  Kardiovaskularni trombotični dogodki

  Klinične študije kažejo, da je uporaba ibuprofena, zlasti pri velikih odmerkih (2400 mg na dan), lahko povezana z majhnim povečanim tveganjem za arterijske trombotične dogodke (na primer miokardni infarkt ali možganska kap). Na splošno epidemiološke študije ne kažejo povečanega tveganja za arterijske trombotične dogodke pri uporabi nizkih odmerkov ibuprofena (npr. 1200 mg na dan).

  Bolnike z nenadzorovano hipertenzijo, kongestivnim srčnim popuščanjem (razred II-III po NYHA), ugotovljeno ishemično srčno boleznijo, periferno arterijsko boleznijo in/ali cerebrovaskularno boleznijo lahko zdravimo z ibuprofenom samo po temeljitem premisleku, pri tem pa se je treba izogibati velikim odmerkom (2400 mg na dan).

  Odločitev je treba temeljito pretehtati tudi pred začetkom dolgotrajnega zdravljenja pri bolnikih z dejavniki tveganja za kardiovaskularne dogodke (npr. hipertenzija, hiperlipidemija, sladkorna bolezen in kajenje), zlasti če so potrebni visoki odmerki ibuprofena (2400 mg na dan).

  Okvara jeter

  Uporaba paracetamola v odmerkih, večjih od priporočenih, lahko privede do hepatotoksičnosti in celo odpovedi jeter in smrti. Prav tako bi morali pri bolnikih z okvarjenim delovanjem jeter ali zgodovino jetrnih bolezni v preteklosti in pri bolnikih, ki se dlje časa zdravijo z ibuprofenom ali paracetamolom,

  redno spremljati delovanje jeter, saj naj bi imel ibuprofen manjši in prehoden učinek na jetrne encime. Pri bolnikih, ki kažejo znake poslabšanja delovanja jeter je priporočljivo zmanjšanje odmerka. Pri bolnikih, pri katerih se razvije huda odpoved jeter, je treba zdravljenje prekiniti (glejte poglavje 4.3).

  Tako pri ibuprofenu kot pri drugih nesteroidnih protivnetnih zdravilih, so poročali o redkih ampak hudih jetrnih reakcijah, vključno z zlatenico in primeri smrtnega hepatitisa. Če nenormalne vrednosti jetrnih testov vztrajajo ali se poslabšajo ali če se razvijejo klinični znaki in simptomi, značilni za jetrno bolezen, ali če se pojavijo sistemski znaki (npr. eozinofilija, izpuščaji itd.), je treba ibuprofen ukiniti. Za obe učinkovini poročajo, da povzročata hepatotoksičnost in celo odpoved jeter, zlasti paracetamol.

  Okvara ledvic

  Paracetamol se lahko pri bolnikih s kronično ledvično boleznijo uporablja brez prilagajanja odmerka. Pri bolnikih z zmerno do hudo ledvično odpovedjo obstaja minimalna nevarnost toksičnosti paracetamola. Vendar pa je potrebna previdnost pri uvedbi zdravljenja z ibuprofenom pri bolnikih z dehidracijo. Dva glavna presnovka ibuprofena se izločata predvsem z urinom in poslabšanje delovanja ledvic lahko povzroči njihovo kopičenje. Pomen tega ni znan. Pri uporabi NSAID poročajo, da povzročajo nefrotoksičnost v različnih oblikah: intersticijski nefritis, nefritični sindrom in odpoved ledvic. Okvara ledvic zaradi uporabe ibuprofena je ponavadi reverzibilna. Pri bolnikih z ledvično, srčno ali jetrno okvaro ter pri tistih, ki jemljejo diuretike in zaviralce ACE, in pri starejših je potrebna previdnost, saj lahko uporaba NSAID povzroči poslabšanje delovanja ledvic. Odmerek naj bo čim manjši, pri teh bolnikih pa je treba spremljati delovanje ledvic. Pri bolnikih, pri katerih se razvije huda odpoved ledvic, je treba zdravljenje prekiniti (glejte poglavje 4.3).

  Sočasna uporaba zaviralcev ACE ali antagonistov receptorjev angiotenzina, protivnetnih zdravil in tiazidnih diuretikov

  Uporaba zdravil, ki zavirajo ACE (ACE inhibitorjev ali antagonistov angiotenzinskih receptorjev), protivnetnih zdravil (NSAID ali zaviralcev COX-2) in tiazidnih diuretikov hkrati, poveča tveganje za okvaro ledvic. To vključuje uporabo zdravil s fiksno kombinacijo, ki vsebujejo več kot en razred zdravil. Pri kombinirani uporabi teh zdravil je potrebno pogostejše spremljanje serumskega kreatinina, zlasti ob uvedbi kombinacije. Kombinacijo zdravil iz teh treh razredov je treba uporabljati previdno, zlasti pri starejših bolnikih ali tistih z že obstoječo okvaro ledvic.

  Starejši

  Zmanjšanje priporočenega odmerjanja ni potrebno. Vendar je treba pri uporabi ibuprofena biti previden, pri odraslih starejših od 65 let, kjer je potrebno upoštevati pridružene bolezni in sočasno uporabljena zdravila, zaradi povečanega tveganja za neželene učinke, zlasti srčno popuščanje, razjede prebavil in okvare ledvic.

  Hematološki učinki

  O krvnih diskrazijah so poročali redko. Bolnike, ki so na dolgotrajni terapiji z ibuprofenom, je potrebno

  redno hematološko spremljati.

  Anafilaktoidne reakcije

  Kot običajna praksa med intravensko infuzijo je priporočljivo natančno spremljanje bolnika, zlasti na začetku infuzije, da se odkrije kakršna koli anafilaktična reakcija, ki jo povzroči zdravilna učinkovina ali pomožne snovi.

  Zelo redko opazimo hude akutne preobčutljivostne reakcije (npr. anafilaktični šok). Ob prvih znakih preobčutljivostne reakcije po dajanju zdravila Comboval je treba zdravljenje prekiniti in uvesti simptomatsko zdravljenje. Medicinsko potrebne ukrepe, v skladu s simptomi, mora uvesti strokovno osebje.

  Okvare koagulacije

  Tako kot drugi nesteroidni antirevmatiki lahko tudi ibuprofen zavira agregacijo trombocitov. Pri zdravih osebah je pokazalo, da ibuprofen podaljša čas krvavitve (vendar v mejah normale). Ker je ta dolgotrajni učinek krvavitve pri bolnikih z osnovnimi hemostatskimi okvarami lahko pretiran, je treba izdelke, ki vsebujejo ibuprofen, uporabljati previdno pri osebah z lastnimi okvarami koagulacije in tistih, ki so na antikoagulacijskem zdravljenju. Bolnike z motnjami strjevanja krvi ali tiste, ki so v operaciji, je treba nadzorovati. Za uporabo pri bolnikih takoj po velikem operativnem posegu je potrebna posebna zdravstvena pozornost.

  Učinki na prebavila

  Med zdravljenjem z vsemi vrstami NSAID so poročali o krvavitvah, razjedah in perforacijah v prebavilih, lahko s smrtnim izidom; pojavijo se lahko kadarkoli med zdravljenjem z ali brez opozorilnih simptomov ali anamneze hudih gastrointestinalnih dogodkov.

  Tveganje za krvavitve, razjede ali perforacije v prebavilih se pri bolnikih, ki so v preteklosti imeli razjedo povečuje s povečevanjem odmerkov, še zlasti, če je bila prisotna tudi krvavitev ali perforacija (glejte poglavje 4.3); tveganje se povečuje z odmerkom tudi pri starejših bolnikih. Pri takšnih bolnikih je treba začeti zdravljenje z najmanjšim možnim odmerkom.

  Pri takšnih bolnikih je potrebno razmisliti o uporabi zdravil za zaščito sluznice (npr. mizoprostola ali zaviralcev protonske črpalke); to velja tudi za bolnike, ki dobivajo majhne odmerke acetilsalicilne kisline ali drugih zdravil, ki lahko povečajo tveganje za neželene učinke na prebavilih (glejte spodaj in poglavje 4.5). Bolnikom z anamnezo toksičnih učinkov na prebavilih, zlasti starejšim bolnikom, je treba naročiti, naj bodo pozorni na vsak nenavaden abdominalni simptom (zlasti na krvavitev iz prebavil), še posebej na začetku zdravljenja.

  Previdnost je potrebna pri bolnikih, ki sočasno prejemajo zdravila, ki lahko povečajo tveganje za razjede ali krvavitve, kot so peroralni kortikosteroidi, antikoagulanti, kot je varfarin, selektivni zaviralci privzema serotonina ali antiagregacijska zdravila, kot je acetilsalicilna kislina (glejte poglavje 4.5).

  Zaradi vsebnosti ibuprofena je treba zdravilo Comboval previdno uporabljati pri bolnikih z anamnezo bolezni prebavil (ulcerozni kolitis, Crohnova bolezen) in bolnikih s porfirijo.

  Pri starejših bolnikih obstaja med zdravljenjem z NSAID večje tveganje za pojav neželenih učinkov, zlasti

  krvavitev in perforacij v prebavilih, ki so lahko smrtne (glejte poglavje 4.2).

  Če se pri bolniku pojavi krvavitev ali razjeda v prebavilih, je treba z zdravljenjem prenehati.

  Hipertenzija

  NSAID lahko privedejo do nove hipertenzije ali poslabšanja že obstoječe hipertenzije, bolniki, ki jemljejo antihipertenzivna zdravila z nesteroidnimi protivnetnimi zdravili, pa imajo lahko moten antihipertenzivni odziv. Pri predpisovanju nesteroidnih protivnetnih zdravil bolnikom s hipertenzijo priporočamo previdnost. Med začetkom zdravljenja z nesteroidnimi antirevmatiki in v rednih presledkih je treba krvni tlak natančno nadzorovati.

  Odpoved srca

  Bolnike z anamnezo zastajanja tekočine ali srčnega popuščanja je treba ustrezno spremljati, ker so v povezavi z zdravljenjem z NSAID poročali o zastajanju tekočine in edemih.

  Hude kožne reakcije

  V zvezi z uporabo nesteroidnih protivnetnih zdravil (NSAID) so poročali o resnih kožnih reakcijah, pri čemer so bile nekatere od njih smrtne, vključno z eksfoliativnim dermatitisom, Stevens-Johnsonovim sindromom in toksično epidermalno nekrolizo (glejte poglavje 4.8). Zdi se, da te reakcije bolnike najbolj ogrožajo v zgodnjem obdobju zdravljenja, saj se reakcija večinoma pojavi v prvem mesecu zdravljenja. V povezavi z zdravili, ki vsebujejo ibuprofen, so poročali o akutni generalizirani eksantemski pustulozi (AGEP). Ibuprofen je treba ukiniti ob prvem pojavu znakov in simptomov hudih kožnih reakcij, kot so kožni izpuščaj in lezije na sluznicah, ali drugih znakih preobčutljivosti.

  Bolnike je treba opozoriti na znake in simptome resnih kožnih reakcij in se ob prvih znakih izpuščaja na koži ali kakršnih koli drugih znakov preobčutljivosti posvetovati s svojim zdravnikom.

  Izjemoma so lahko norice vir resnih infekcijskih zapletov na koži in mehkih tkivih. Doslej ni bilo mogoče izključiti, da NSAID pripomorejo k poslabšanju teh okužb. Zato se je v primeru noric priporočljivo izogibati uporabi zdravila Comboval.

  Obstoječa astma

  Zdravil, ki vsebujejo ibuprofen, ne smemo dajati bolnikom z astmo, občutljivo na acetilsalicilno kislino. Potrebna je previdna uporaba pri bolnikih s predhodno že obstoječo astmo.

  Oftalmološki učinki

  Pri NSAID so opazili neželene oftalmološke učinke; zato je potrebno pri bolnikih, pri katerih se med zdravljenjem z zdravili, ki vsebujejo ibuprofen, pojavijo motnje vida, opraviti oftalmološki pregled.

  Aseptični meningitis

  V redkih primerih so pri bolnikih, ki so dobivali ibuprofen, opazili aseptični meningitis. Čeprav je njegov pojav najbrž verjetnejši pri bolnikih s sistemskim eritematoznim lupusom in sorodnimi boleznimi vezivnega tkiva.

  Možni vplivi na laboratorijske preiskave

  Z uporabo trenutnih analitičnih sistemov paracetamol ne povzroča motenj v laboratorijskih preiskavah. Vendar obstajajo nekatere metode, pri katerih obstaja možnost laboratorijskih motenj, kot je opisano spodaj:

  Urinski testi

  Paracetamol v terapevtskih odmerkih lahko moti določanje 5-hidroksindol-ocetne kisline (5HIAA) in povzroči lažno pozitivne rezultate. Lažne določitve je mogoče odpraviti tako, da se izognemo zaužitju paracetamola nekaj ur pred in med odvzemom vzorca urina.

  Prikritje simptomov osnovnih okužb

  Zdravilo Comboval lahko prikrije simptome okužbe, kar lahko privede do zapoznele uvedbe ustreznega zdravljenja in s tem do poslabšanja izida okužbe. To so opazili pri zunajbolnišnični pljučnici in bakterijskih zapletih noric. Kadar se zdravilo Comboval daje zaradi povišane telesne temperature ali lajšanja bolečine v povezavi z okužbo, se svetuje spremljanje okužbe. V nebolnišničnem okolju se mora bolnik v primeru vztrajanja ali poslabšanja simptomov posvetovati z zdravnikom.

  Podaljšana uporaba analgetikov

  Pri podaljšani uporabi katerega koli zdravila proti bolečinam se lahko pojavi glavobol, ki se ne sme zdraviti s povečanim odmerkom zdravila.

  Presnovna acidoza z visoko anionsko vrzeljo (HAGMA) zaradi piroglutaminske acidoze

  Poročali so o primerih presnovne acidoze z visoko anionsko vrzeljo (HAGMA - high anion gap metabolic acidosis) zaradi piroglutaminske acidoze pri bolnikih s hudo boleznijo, kot sta huda ledvična okvara in sepsa, ali pri bolnikih s podhranjenostjo ali drugimi viri pomanjkanja glutationa (npr. kronični alkoholizem), ki so se s paracetamolom v terapevtskem odmerku zdravili dalj časa ali so prejemali kombinacijo paracetamola in flukloksacilina. Ob sumu na HAGMA zaradi piroglutaminske acidoze se priporoča takojšnja prekinitev zdravljenja s paracetamolom in pozorno spremljanje. Merjenje 5-oksoprolina v urinu je lahko koristno za prepoznavanje piroglutaminske acidoze kot osnovnega vzroka HAGMA pri bolnikih z več dejavniki tveganja.

  Posebni previdnostni ukrepi

  Obstajajo dokazi, da lahko zdravila, ki zavirajo ciklooksigenazo/sintezo prostaglandinov, vplivajo na

  ovulacijo in tako zmanjšajo plodnost ženske. Učinek je reverzibilen po prenehanju zdravljenja.

  Ibuprofen je treba uporabljati le po strogi oceni koristi/tveganja pri bolnikih s prirojeno motnjo presnove porfirina (npr. akutna intermitentna porfirija).

  Ob sočasni uporabi alkohola in NSAID se lahko povečajo neželeni učinki, povezani z učinkovino, zlasti

  tisti, ki vplivajo na prebavila ali osrednji živčni sistem.

  Previdnost je potrebna pri bolnikih z določenimi stanji, ki se lahko poslabšajo:

  • pri bolnikih, ki alergično reagirajo na druge snovi, saj tudi pri uporabi tega zdravila obstaja povečano tveganje za pojav preobčutljivih reakcij.

  • pri bolnikih, ki trpijo zaradi senenega nahoda, nosnih polipov ali kroničnih obstruktivnih dihalnih motenj, saj obstaja povečano tveganje za pojav alergijske reakcije. Te se lahko kažejo kot napadi astme (t.i. analgetična astma), Quinckejev edem ali urtikarija.

  To zdravilo vsebuje 35,06 mg natrija na 100 ml viale, kar ustreza 1,75% največjega dnevnega vnosa

  natrija za odrasle osebe, ki ga priporoča SZO in znaša 2 g.

Tega zdravila se ne sme jemati skupaj z drugimi zdravili, ki vsebujejo paracetamol, ibuprofen, acetilsalicilno kislino, salicilate ali z drugimi protivnetnimi zdravili (NSAID), razen po navodilih zdravnika.

Ibuprofen:

Kot pri drugih zdravilih, ki vsebujejo ibuprofen, se je treba tudi pri zdravilu Comboval, izogibati naslednjim kombinacijam:

• Skupina dikumarolov: NSAID lahko povečajo učinek antikoagulantov, kakršen je varfarin. Eksperimentalne študije kažejo, da ibuprofen stopnjuje učinke varfarina na čas krvavitve. NSAID in zdravila iz skupine dikumarolov se presnavljajo z istim encimom, CYP2C9.

• Antitrombotiki: NSAID se ne sme uporabljati skupaj z antitrombotiki, kakršen je tiklopidin, ker

  takšna kombinacija aditivno zavira delovanje trombocitov (glejte spodaj).

• Metotreksat: NSAID zavirajo tubularno sekrecijo metotreksata; posledica so lahko tudi nekatere presnovne interakcije z zmanjšanjem očistka metotreksata. Tveganje za potencialno interakcijo med nesteroidnim protivnetnim zdravilom in metotreksatom je treba upoštevati tudi v povezavi z zdravljenjem z majhnim odmerkom metotreksata, zlasti pri bolnikih z okvaro ledvic. Kadar koli je potrebno kombinirano zdravljenje, je treba nadzorovati delovanje ledvic. Previdnost je potrebna, če se v roku 24 ur dajejo nesteroidna protivnetna zdravila in metotreksat, saj se lahko nivo metotreksata

  v plazmi poveča, kar vodi v povečano toksičnost. Zato se je pri zdravljenju z metotreksatom v velikih odmerkih potrebno izogibati predpisovanju nesteroidnih protivnetnih zdravil.

• Acetilsalicilna kislina: Sočasna uporaba ibuprofena in acetilsalicilne kisline na splošno ni priporočljiva zaradi možnosti povečanja neželenih učinkov. Eksperimentalni podatki kažejo, da lahko ibuprofen pri sočasni uporabi kompetitivno zavira učinek majhnega odmerka acetilsalicilne kisline na agregacijo trombocitov. Čeprav je ekstrapolacija teh podatkov na klinične situacije negotova, ni mogoče izključiti možnosti, da lahko redna, dolgotrajna uporaba ibuprofena zmanjša kardioprotektivne učinke majhnih odmerkov acetilsalicilne kisline. Pri občasni uporabi ibuprofena ni verjetno, da se bodo pojavili klinično pomembni učinki (glejte poglavje 5.1).

• Litij: Ibuprofen zmanjša ledvični očistek litija, zato se nivo litija v serumu lahko poveča. Tej kombinaciji se je treba izogniti, razen če je mogoče pogosto kontrolirati litij v serumu in po potrebi zmanjšati odmerek litija.

• Srčni glikozidi: NSAID lahko poslabšajo srčno popuščanje, zmanjšajo glomerulno filtracijo in zvišajo raven srčnih glikozidov v plazmi (npr. digoksina).

• Mifepriston: Zaradi antiprostaglandinskih lastnosti nesteroidnih protivnetnih zdravil (NSAID), vključno z acetilsalicilno kislino, se teoretično lahko pojavi zmanjšanje učinkovitosti tega zdravila. Malo podatkov nakazuje, da sočasna uporaba NSAID na dan dajanja prostaglandina nima neugodnega vpliva na učinke mifepristona ali prostaglandina na cervikalno dozorevanje ali krčljivost maternice ter ne zmanjša klinične učinkovitosti medicinske prekinitve nosečnosti.

• Zaviralci ACE in antagonisti angiotenzina II: Pri bolnikih z okvaro ledvic (npr. dehidriranih in/ali starejših bolnikih) obstaja večje tveganje za akutno, po navadi reverzibilno odpoved ledvic med hkratno uporabo zaviralcev ACE ali antagonistov angiotenzina II in NSAID, vključno s selektivnimi zaviralci ciklooksigenaze-2. To kombinacijo je zato treba previdno uporabljati pri bolnikih z okvaro ledvic, zlasti pri starejših bolnikih. Bolnike je treba ustrezno hidrirati in preveriti delovanje ledvic po uvedbi kombiniranega zdravljenja in nato v rednih intervalih med zdravljenjem (glejte poglavje 4.4).

• Antagonisti adrenergičnih receptorjev beta: NSAID zavirajo antihipertenzivni učinek antagonistov

  adrenergičnih receptorjev beta.

• Sulfonilsečnine: Poročajo o redkih primerih hipoglikemije pri bolnikih, zdravljenih s

  sulfonilsečninami, ki so dobivali ibuprofen.

• Zidovudin: Obstajajo dokazi o večjem tveganju za hemartroze in hematome pri HIV (+) hemofilikih, ki hkrati dobivajo zidovudin in ibuprofen.

• Kinolonski antibiotiki: podatki na živalih kažejo, da lahko zdravila iz skupine NSAID povečajo tveganje za nastanek konvulzij, povezanih s kinolonskimi antibiotiki. Pri bolnikih, ki jemljejo zdravila iz skupine NSAID in kinolonske antibiotike, je lahko tveganje za nastanek konvulzij povečano.

• Tiazidi, tiazidom sorodna zdravila in diuretiki zanke: NSAID lahko preprečijo diuretični učinek furosemida in bumetanida, verjetno preko zaviranja sinteze prostaglandinov. Prav tako lahko preprečijo antihipertenzivni učinek tiazidov.

• Diuretiki, ki varčujejo s kalijem: Sočasna uporaba lahko povzroči hiperkaliemijo.

• Aminoglikozidi: NSAID lahko zmanjšajo izločanje aminoglikozidov.

• Selektivni zaviralci prevzema serotonina (SSRI): SSRI in NSAID so povezani s večjim tveganjem za krvavitve, npr. v prebavilih. Kombinirano zdravljenje še poveča to tveganje. Mehanizem je morda povezan z manjšim privzemom serotonina v trombocite (glejte poglavje 4.4).

• Ciklosporin: Sočasna uporaba NSAID in ciklosporina lahko domnevno poveča tveganje nefrotoksičnih učinkov zaradi zmanjšane sinteze prostaciklinov v ledvicah. V primeru kombiniranega zdravljenja je zato potrebno natančno kontrolirati delovanje ledvic.

• Kaptopril: Eksperimentalne študije kažejo, da ibuprofen zavira učinek kaptoprila na izločanje natrija.

• Takrolimus: Sočasna uporaba takrolimusa in zdravil iz skupine NSAID lahko poveča tveganje za nefrotoksičnost zaradi zmanjšane sinteze prostaciklinov v ledvicah. Zato je treba v primeru kombiniranega zdravljenja natančno kontrolirati delovanje ledvic.

• Kortikosteroidi: Sočasno zdravljenje poveča tveganje za razjede ali krvavitve v prebavilih.

• Zaviralci CYP2C9: Sočasna uporaba ibuprofena z zaviralci CYP2C9 lahko poveča izpostavljenost ibuprofenu (substrat CYP2C9). V študiji z vorikonazolom in flukonazolom (zaviralca CYP2C9) so ugotovili za približno 80 do 100% večjo izpostavljenost S (+) – ibuprofenu. Med sočasno uporabo z močnimi zaviralci CYP2C9 je treba pretehtati zmanjšanje odmerka ibuprofena, zlasti če so veliki odmerki ibuprofena uporabljeni z vorikonazolom ali flukonazolom.

• Fenitoin: Pri sočasnem zdravljenju z ibuprofenom se lahko povečajo plazemske koncentracije

  fenitoina, zato se lahko poveča tveganje za toksičnost.

• Probenecid in sulfinpirazon: Zdravila, ki vsebujejo probenecid ali sulfinpirazon, lahko upočasnijo izločanje ibuprofena.

• Pripravki rastlinskega izvora: Uporaba Ginko biloba lahko poveča tveganje za krvavitve pri zdravilih iz skupine NSAID.

  Paracetamol:

• Probenecid zavira vezavo paracetamola na glukuronsko kislino, kar povzroči zmanjšanje očistka paracetamola za faktor približno 2. Pri bolnikih, ki sočasno jemljejo probenecid, je treba odmerek paracetamola zmanjšati.

• Zdravila, ki inducirajo encime, kot so nekateri antiepileptiki (fenitoin, fenobarbital, karbamazepin), so v farmakokinetičnih študijah znižali AUC paracetamola v plazmi na približno 60%. Tudi druge snovi z encimsko-indukcijskimi lastnostmi (tj. rifampicin, šentjanževka) lahko povzročijo znižanje koncentracij paracetamola. Poleg tega je tveganje za poškodbe jeter med zdravljenjem z največjim priporočenim odmerkom paracetamola verjetno večje pri bolnikih, ki prejemajo zdravila, ki inducirajo encime.

• Zidovudin lahko vpliva na presnovo paracetamola in obratno, kar lahko poveča toksičnost obeh.

• Antikoagulacijska zdravila (varfarin) - če se paracetamol in antikoagulanti jemljejo dlje časa bo morda potrebno zmanjšanje odmerka.

• Pri bolnikih, ki prejemajo izoniazid samostojno ali v kombinaciji z drugimi zdravili za zdravljenje tuberkuloze, so poročali o hudi hepatotoksičnosti pri uporabi terapevtskih ali zmerno prevelikih odmerkih paracetamola.

• Paracetamol lahko vpliva na farmakokinetiko kloramfenikola. Če se paracetamol uporablja skupaj z intravenskim kloramfenikolom, je priporočljivo spremljanje koncentracij kloramfenikola v plazmi.

• Alkohol poveča toksičnost paracetamola, verjetno preko povečane tvorbe jetrnih hepatotoksičnih

  presnovkov paracetamola.

• Pri sočasni uporabi paracetamola in flukloksacilina je potrebna previdnost, saj je bila sočasna uporaba povezana s pojavom presnovne acidoze z visoko anionsko vrzeljo zaradi piroglutaminske acidoze, še zlasti pri bolnikih z dejavniki tveganja (glejte poglavje 4.4).

  Vpliv na laboratorijske preiskave

  Zaužitje paracetamola lahko vpliva na teste sečne kisline z uporabo fosfotungstične kisline in na teste krvnega sladkorja z uporabo glukoza-oksidaze-peroksidaze.

  Pediatrična populacija

  Študije medsebojnega delovanja so izvedli le pri odraslih.

Nosečnost

Izkušenj z uporabo tega zdravila pri ženskah med nosečnostjo ni.

Za ibuprofen

Zavrtje sinteze prostaglandinov lahko neugodno vpliva na nosečnost in/ali razvoj zarodka/ploda. Podatki epidemioloških študij kažejo večje tveganje spontanih splavov, malformacij srca in gastroshize po uporabi zaviralcev sinteze prostaglandinov v zgodnji nosečnosti. Absolutno tveganje za kardiovaskularne malformacije se je povečalo z manj kot 1 % na približno 1,5 %. Tveganje se verjetno povečuje z odmerkom in trajanjem zdravljenja. Pri živalih uporaba zaviralca sinteze prostaglandinov povzroči povečane izgube pred in po implantaciji in smrtnost zarodkov in plodov. Poleg tega so pri živalih, ki so prejele zaviralec sinteze prostaglandinov v obdobju organogeneze, poročali o povečani incidenci različnih malformacij, vključno s kardiovaskularnimi. Od 20. tedna nosečnosti dalje lahko uporaba zdravila Comboval povzroči oligohidramnij zaradi motenj delovanja ledvic pri plodu. To se lahko pojavi kmalu po uvedbi zdravljenja in je običajno reverzibilno po prenehanju zdravljenja. Poleg tega so po zdravljenju v drugem trimesečju poročali o konstrikciji arterioznega duktusa, ki je večinoma izzvenela po ukinitvi zdravljenja. Zato se zdravilo Comboval v prvem in drugem trimesečjem nosečnosti ne sme uporabljati, razen če je nujno potrebno. Če zdravilo Comboval uporablja ženska, ki načrtuje zanositev ali če zdravilo jemlje v prvem in drugem trimesečju nosečnosti, mora biti odmerek čim manjši, trajanje zdravljenja pa čim krajše. Po večdnevni izpostavljenosti zdravilu Comboval od 20. tedna nosečnosti dalje je treba razmisliti o predporodnem spremljanju glede oligohidramnija in konstrikcije arterioznega duktusa. Če se pojavi oligohidramnij ali konstrikcija arterioznega duktusa, je treba zdravljenje z zdravilom Comboval ukiniti.

V tretjem trimesečju nosečnosti lahko vsi zaviralci sinteze prostaglandinov izpostavijo plod:

• kardiopulmonalni toksičnosti (prezgodnja konstrikcija/zaprtje arterioznega duktusa in pljučna

  hipertenzija);

• motnjam delovanja ledvic (glejte zgoraj);

  mater in novorojenčka ob koncu nosečnosti pa:

• možnemu podaljšanju časa krvavitve, antiagregacijskemu učinku, ki se lahko pojavi tudi pri zelo

  majhnih odmerkih;

• zavrtju krčenja maternice s posledičnim zapoznelim ali podaljšanim porodom.

Zato je zdravilo Comboval v tretjem trimesečju nosečnosti kontraindicirano (glejte poglavji 4.3 in 5.3).

Za paracetamol

Veliko število podatkov pri nosečnicah ne kaže na pojav prirojenih napak niti na toksičnost za plod oziroma novorojenčka. Epidemiološke študije o razvoju živčevja pri otrocih, izpostavljenih paracetamolu in utero, kažejo nejasne rezultate. Če je klinično potrebno, se paracetamol lahko uporablja med nosečnostjo, vendar v čim manjšem še učinkovitem odmerku, čim krajši čas in z najmanjšo možno pogostnostjo.

Dojenje

Paracetamol se izloča v materino mleko, vendar ne v klinično pomembni količini, razpoložljivi objavljeni podatki pa ne kontraindicirajo dojenja, dokler priporočeni odmerek ni presežen.

Ibuprofen in njegovi presnovki lahko v zelo majhnih količinah preidejo v materino mleko. Med kratkotrajnim zdravljenjem s terapevtskimi odmerki tveganje za vpliv na dojenčka ni verjetno.

Glede na zgornje dokaze dojenja zaradi kratkotrajnega zdravljenja s priporočenim odmerkom tega

zdravila ni treba prekiniti. Plodnost

Uporaba zdravila lahko zmanjša plodnost, zato ga ni priporočljivo uporabljati pri ženskah, ki skušajo zanositi. Pri ženskah, ki imajo težave z zanositvijo ali opravljajo preiskave zaradi neplodnosti, je treba pretehtati prenehanje uporabe zdravila.

Po jemanju nesteroidnih protivnetnih zdravil so možni neželeni učinki, kot so omotica, zaspanost, utrujenost in motnje vida. Če so bolniki prizadeti, ne smejo voziti ali upravljati strojev.

Klinična preskušanja z zdravilom Comboval in s filmsko obloženimi tabletami s kombinacijo 500 mg paracetamola in 150 mg ibuprofena niso pokazala drugih neželenih učinkov, razen tistih že opisanih pri uporabi samo paracetamola ali samo ibuprofena.

Spodaj so neželeni učinki razvrščeni po pogostnosti in organskih sistemih po organskem sistemu MedDRA. Uporabljena je naslednja razvrstitev pogostosti: zelo pogosti (≥1/10); pogosti (≥1/100 do

<1/10); občasni (≥1/1000 do <1/100); redki (≥1/10 000 do <1/1000); zelo redki (<1/10 000) in neznana pogostnost (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov).

Opis izbranih neželenih učinkov

Klinične študije kažejo, da je lahko uporaba ibuprofena, zlasti pri velikih odmerkih (2400 mg na dan), povezana z majhnim povečanim tveganjem za arterijske trombotične dogodke (npr. miokardni infarkt ali možganska kap) (glejte poglavje 4.4).

Presnovna acidoza z visoko anionsko vrzeljo: Pri bolnikih z dejavniki tveganja, pri katerih se uporablja paracetamol, so opazili primere presnovne acidoze z visoko anionsko vrzeljo zaradi piroglutaminske acidoze (glejte poglavje 4.4). Piroglutaminska acidoza se lahko pojavi kot posledica nizkih ravni glutationa pri teh bolnikih.

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje:

Javna Agencija Republike Slovenije za zdravila in medicinske pripomočke

Sektor za farmakovigilanco Nacionalni center za farmakovigilanco Slovenčeva ulica 22

SI-1000 Ljubljana

Tel: +386 (0)8 2000 500

Faks: +386 (0)8 2000 510

e-pošta: h-farmakovigilanca@jazmp.si spletna stran: www.jazmp.si

Simptomi

Paracetamol

Po prevelikem odmerjanju paracetamola se lahko pojavijo poškodbe jeter in celo odpoved. Simptomi prevelikega odmerjanja paracetamola v prvih 24 urah so bledica, slabost, bruhanje, anoreksija in bolečine v trebuhu. Znaki jetrne okvare se pojavijo šele 12 do 48 ur po zaužitju. Pojavijo se lahko nepravilnosti presnove glukoze in metabolične acidoze. Pri resni zastrupitvi lahko odpoved jeter vodi do encefalopatije, kome in smrti. V odsotnosti hude poškodbe jeter lahko pride do akutne odpovedi ledvic z akutno tubularno nekrozo. Poročali so o srčnih aritmijah. Poškodba jeter je možna pri odraslih, ki so vzeli 10 g paracetamola ali več zaradi prevelikih količin toksičnega presnovka.

Ibuprofen

Simptomi vključujejo slabost, bolečine v trebuhu in bruhanje, omotico, krče in redko izgubo zavesti. Klinične značilnosti prevelikega odmerjanja ibuprofena so depresija osrednjega živčnega sistema in dihal.

Pri resnih zastrupitvah lahko pride do metabolične acidoze.

Dolgotrajna uporaba odmerkov, večjih od priporočenih, ali preveliko odmerjanje lahko povzroči ledvično

tubulno acidozo in hipokaliemijo.

Zdravljenje

Paracetamol

Hitro zdravljenje je bistveno pri odmerjanju prevelikega odmerka paracetamola, tudi kadar ni očitnih simptomov, zaradi tveganj za poškodbe jeter, ki se pojavijo po nekaj urah ali celo dneh zamude.

Priporočljivo je, da se pri bolnikih, ki so v predhodnih 4 urah zaužili 7,5 g ali več paracetamola, nemudoma zdravimo. Upoštevati je treba izpiranje želodca. Čim prej je treba uvesti specifično zdravljenje z antidotom za obnovo poškodovanih jeter, kot sta acetilcistein (intravensko) ali metionin (peroralno).

Acetilcistein je najučinkovitejši, če ga dajemo v prvih 8 urah po zaužitju prevelikega odmerka, učinek pa se postopoma zmanjšuje po 8 do 16 urah. Včasih je veljalo, da začetek zdravljenja več kot 15 ur po prevelikem odmerjanju ne bo koristil in lahko poslabša tveganje za jetrno encefalopatijo. Vendar pa se je pokazalo, da je pozno dajanje varno in študije bolnikov, zdravljenih do 36 ur po zaužitju, kažejo, da je koristne rezultate mogoče doseči po 15 urah. Poleg tega se je pokazalo, da uporaba intravenskega acetilcisteina pri bolnikih, ki so že razvili fulminantno jetrno odpoved, zmanjšuje obolevnost in umrljivost.

Začetni odmerek 150 mg/kg acetilcisteina v 200 ml 5% glukoze dajemo intravensko v 15 minutah, čemur sledi intravenska infuzija 50 mg/kg v 500 ml 5% glukoze v 4 urah in nato 100 mg/kg v 1 litru 5% glukoze v 16 urah. Količino intravenske tekočine je treba spremeniti za otroke.

Metionin se daje peroralno v obliki 2,5 g vsake 4 ure do 10 g. Zdravljenje z metioninom je treba začeti v 10 urah po zaužitju paracetamola; sicer bo neučinkovit in lahko poslabša poškodbe jeter.

Dokazi o resnih simptomih se lahko pojavijo šele 4 ali 5 dni po prevelikem odmerjanju, bolnike pa je treba skrbno opazovati daljše obdobje.

Ibuprofen

Zdravljenje mora biti simptomatsko in podporno, vključuje pa naj vzdrževanje prehodnih dihalnih poti in spremljanje srčne funkcije ter vitalnih znakov, vse dokler stanje ni stabilno. Izpiranje želodca je priporočljivo le v 60 minutah po zaužitju življenjsko nevarnega odmerka. Ker je zdravilo kislo in se izloča z urinom, je teoretično koristno, da dajemo bazo in sprožimo diurezo. Poleg podpornih ukrepov lahko uporaba peroralnega aktivnega oglja pomaga zmanjšati absorpcijo in reabsorpcijo tablet ibuprofena.