Zdravilo Diflazon je indicirano pri naslednjih glivičnih okužbah (glejte poglavje 5.1). Zdravilo Diflazon je pri odraslih indicirano za zdravljenje:

• kriptokoknega meningitisa (glejte poglavje 4.4);

• kokcidioidomikoze (glejte poglavje 4.4);

• invazivne kandidoze;

• kandidoze sluznic, vključno s kandidozo ustne votline in žrela, kandidoze požiralnika, kandidurije in kronične kandidoze sluznic in kože;

• kronične atrofične kandidoze ustne votline (vnetje v ustih zaradi zobne proteze), kadar ustna higiena ali lokalno zdravljenje ne zadoščata;

• vaginalne kandidoze, akutne bolezni ali njene ponovitve, kadar lokalno zdravljenje ni primerno;

• kandidoznega balanitisa, kadar lokalno zdravljenje ni primerno;

• dermatomikoz, vključno s tineo pedis, tineo corporis, tineo cruris, tineo versicolor, in okužb kože s kandido, kadar je indicirano sistemsko zdravljenje;

• tinee unguium (onihomikoza), kadar druga zdravila niso primerna.

  Diflazon je pri odraslih indiciran za preprečevanje:

• ponovitve kriptokoknega meningitisa pri bolnikih, pri katerih je tveganje za ponovitev veliko;

• ponovitve kandidoze ustne votline in žrela ali kandidoze požiralnika pri bolnikih, okuženih s HIV, pri katerih je tveganje za ponovitev veliko;

• ponavljajočih se vaginalnih kandidoz (4 ali več epizod na leto);

• okužb s kandido pri bolnikih s podaljšano nevtropenijo (npr. pri bolnikih s hematološkimi malignimi boleznimi, ki so na kemoterapiji, ali bolnikih, ki so jim presadili hematopoetske zarodne celice) (glejte poglavje 5.1).

  Zdravilo Diflazon je indicirano pri normalno donošenih novorojenčkih, dojenčkih, majhnih otrocih, otrocih in mladostnikih, starih od 0 do 17 let:

  Zdravilo Diflazon se uporablja za zdravljenje kandidoze sluznic (ustne votline in žrela, požiralnika), invazivne kandidoze in kriptokoknega meningitisa ter za preprečevanje okužb s kandido pri bolnikih z oslabljenim imunskim sistemom. Zdravilo Diflazon lahko uporabljamo za vzdrževalno zdravljenje za preprečevanje ponovitve kriptokoknega meningitisa pri otrocih z velikim tveganjem za ponovitev bolezni (glejte poglavje 4.4).

  Zdravljenje lahko začnemo, preden so znani izvidi kultur in drugih laboratorijskih preiskav. Ko so ti izvidi na voljo, je treba protiinfektivno zdravljenje ustrezno prilagoditi.

  Za ustrezno uporabo protiglivičnih zdravil je treba upoštevati uradne smernice.

Odmerjanje

Odmerek mora temeljiti na naravi in izrazitosti glivične okužbe. Zdravljenje okužb, pri katerih je potrebno večkratno odmerjanje zdravila, je treba nadaljevati, dokler klinični parametri ali laboratorijske preiskave ne pokažejo, da je aktivna glivična okužba izginila. Če zdravljenje ne traja dovolj dolgo, se aktivna okužba lahko ponovi.

Odrasli

• akutna vaginalna kandidoza

• kandidozni balanitis

• tinea pedis

• tinea corpori

• tinea cruris

• okužbe s kandido

Posebne skupine bolnikov

Starejši

Odmerjanje je treba prilagoditi glede na ledvično delovanje (glejte Ledvična okvara).

Ledvična okvara

Pri zdravljenju z enim odmerkom prilagajanje ni potrebno. Bolnikom (vključno z otroki), ki imajo ledvično okvaro in dobivajo večkratne odmerke flukonazola, je treba kot začetni odmerek dati od 50 do 400 mg, kar izhaja iz priporočenega odmerka za določeno indikacijo. Po tem začetnem polnilnem odmerku mora dnevni odmerek (glede na indikacijo) temeljiti na naslednji razpredelnici:

Bolniki, ki so na hemodializi, morajo po vsaki hemodializi dobiti 100 % priporočenega odmerka; v dneh brez dialize morajo dobivati manjši odmerek, ki je odvisen od njihovega kreatininskega očistka.

Jetrna okvara

Pri bolnikih z jetrno okvaro so na voljo omejeni podatki, zato je treba pri bolnikih z zmanjšanim jetrnim delovanjem flukonazol uporabljati previdno (glejte poglavji 4.4 in 4.8).

Pediatrična populacija

Pri pediatrični populaciji se ne sme preseči največjega odmerka 400 mg na dan.

Kot pri podobnih okužbah pri odraslih trajanje zdravljenja temelji na kliničnem in mikološkem odzivu. Zdravilo Diflazon se daje v enkratnem dnevnem odmerku.

Za pediatrične bolnike z ledvično okvaro glejte odmerjanje v odstavku Ledvična okvara. Farmakokinetike flukonazola pri pediatrični populaciji z ledvičnim odpovedovanjem niso raziskovali

(za zdravljenje normalno donošenih otrok, pri katerih je pogosto prisotna primarna nezrelost ledvic, glejte nadaljevanje).

Dojenčki, majhni otroci in otroci (stari od 28 dni do 11 let)

• invazivna kandidoza

• kriptokokni meningitis

Mladostniki (stari od 12 do 17 let)

Zdravnik, ki bo predpisal zdravilo, bo moral glede na telesno maso in pubertetni razvoj oceniti, kateri način odmerjanja (za odrasle ali otroke) je najprimernejši. Klinični podatki nakazujejo, da je očistek flukonazola pri otrocih večji od očistka pri odraslih. Odmerki po 100, 200 in 400 mg pri odraslih ustrezajo odmerkom po 3, 6 in 12 mg/kg pri otrocih za doseganje primerljive sistemske izpostavljenosti.

Varnost in učinkovitost za indikacijo genitalna kandidoza pri pediatrični populaciji nista bili dokazani. Trenutno razpoložljivi podatki o varnosti za ostale pediatrične indikacije so opisani v poglavju 4.8. Če je zdravljenje genitalne kandidoze pri mladostnikih (starih od 12 do 17 let) nujno, mora biti odmerjanje enako kot pri odraslih.

Normalno donošeni novorojenčki (od 0 dni do 27 dni)

Novorojenčki izločajo flukonazol počasi. Obstaja nekaj farmakokinetičnih podatkov v podporo takega načina odmerjanja pri novorojenih otrocih (glejte poglavje 5.2).

Način uporabe

Zdravilo Diflazon lahko uporabljamo peroralno ali v obliki intravenske infuzije, pri čemer je način dajanja odvisen od kliničnega stanja bolnika. Pri prehodu z intravenske uporabe na peroralno ali obratno dnevnega odmerka ni treba spreminjati.

Zdravnik mora predpisati najprimernejšo farmacevtsko obliko in jakost glede na starost, telesno maso in odmerek. Kapsule niso prirejene za uporabo pri dojenčkih in majhnih otrocih. Na voljo so peroralne tekoče farmacevtske oblike flukonazola, ki so primernejše za uporabo pri tej populaciji.

Kapsule Diflazon je treba pogoltniti cele, s hrano ali brez nje.

Preobčutljivost na učinkovino, sorodne azolske spojine ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.

Glede na rezultate študije medsebojnega delovanja večkratnih odmerkov je sočasna uporaba terfenadina kontraindicirana pri bolnikih, ki dobivajo zdravilo Diflazon v večkratnih odmerkih po 400 mg na dan ali več. Pri bolnikih, ki dobivajo flukonazol, je kontraindicirana sočasna uporaba drugih zdravil, ki podaljšujejo interval QT in se presnavljajo prek citokroma P450 (CYP) 3A4, npr. cisaprida, astemizola, pimozida, kinidina in eritromicina (glejte poglavji 4.4 in 4.5).

Tinea capitis

Flukonazol so raziskovali pri zdravljenju tinee capitis pri otrocih. Izkazalo se je, da ni učinkovitejši od grizeofulvina, celotna ocena uspešnosti pa je znašala manj kot 20 %. Zdravila Diflazon se zato ne sme uporabljati za zdravljenje tinee capitis.

Kriptokokoza

Dokazi o učinkovitosti flukonazola za zdravljenje kriptokokoze na drugih mestih (npr. kriptokokoze v pljučih in kriptokokoze na koži) so omejeni, zato ni mogoče dati priporočil o odmerjanju.

Globoke endemične mikoze

Dokazi o učinkovitosti flukonazola za zdravljenje ostalih oblik globoke endemične mikoze, kot so parakokcidioidomikoza, limfokutana sporotrihoza in histoplazmoza, so omejeni, zato ni mogoče dati posebnih priporočil o odmerjanju.

Sečila

Zdravilo Diflazon je treba uporabljati previdno pri bolnikih z ledvično okvaro (glejte poglavje 4.2).

Insuficienca nadledvične žleze

Znano je, da ketokonazol povzroča insuficienco nadledvične žleze, kar lahko velja tudi za flukonazol, čeprav so to opazili redko.

Insuficienca nadledvične žleze v povezavi s sočasnim zdravljenjem s prednizonom je opisana v poglavju 4.5, Vpliv flukonazola na druga zdravila.

Jetra, žolčnik in žolčevodi

Zdravilo Diflazon je treba uporabljati previdno pri bolnikih z jetrno okvaro.

V povezavi s flukonazolom so bili predvsem pri bolnikih z resnimi osnovnimi boleznimi opisani redki primeri hude hepatotoksičnosti, tudi s smrtnim izidom. V primerih s flukonazolom povezane hepatotoksičnosti očitne povezanosti s skupnim dnevnim odmerkom, trajanjem zdravljenja, spolom ali starostjo bolnika niso opazili. Škodljivi vplivi flukonazola na jetra so bili po prenehanju zdravljenja običajno reverzibilni.

Bolnike, pri katerih med zdravljenjem s flukonazolom pride do nenormalnih izvidov jetrnih testov, je treba skrbno spremljati zaradi možne resnejše jetrne okvare. Bolnika je treba poučiti o simptomih resnih učinkov na jetra (zlasti o asteniji, anoreksiji, perzistentni navzei, bruhanju in zlatenici).

Zdravljenje s flukonazolom je treba takoj prekiniti, bolnik pa se mora posvetovati z zdravnikom.

Srčno-žilni sistem

Nekateri azoli, tudi flukonazol, so bili povezani s podaljšanjem intervala QT na elektrokardiogramu. Flukonazol povzroči podaljšanje intervala QT preko zavrtja toka v kalijevih kanalčkih, ki prevajajo tok ionov K⁺ učinkoviteje v celico kot iz nje (IKr). Z drugimi zdravili povzročeno podaljšanje intervala QT (npr. z amiodaronom) je lahko večje zaradi zavrtja citokroma P450 (CYP) 3A4. Pri bolnikih, ki so jemali flukonazol, so bili med spremljanjem v obdobju trženja zdravila opisani zelo redki primeri podaljšanja intervala QT in torsades de pointes. Ta poročila so vključevala resno bolne bolnike z več dejavniki tveganja, npr. s strukturno srčno boleznijo, elektrolitskimi motnjami in sočasno uporabo zdravil, kar je lahko pripomoglo k temu učinku. Bolniki s hipokaliemijo in napredovalim srčnim popuščanjem imajo povečano tveganje za pojav življenjsko ogrožujočih ventrikularnih aritmij in torsades de pointes.

Zdravilo Diflazon je treba previdno uporabljati pri bolnikih s temi stanji, ki lahko pripomorejo k nastanku motenj srčnega ritma. Sočasno jemanje drugih zdravil, za katera je znano, da podaljšujejo interval QT in se presnavljajo prek citokroma P450 (CYP) 3A4, je kontraindicirano (glejte poglavji 4.3 in 4.5).

Halofantrin

Halofantrin v priporočenem zdravilnem odmerku lahko podaljša interval QTc in je substrat CYP3A4, zato sočasna uporaba flukonazola in halofantrina ni priporočljiva (glejte poglavje 4.5).

Dermatološke reakcije

Med zdravljenjem s flukonazolom so se pri bolnikih redko pojavile eksfoliacijske kožne reakcije, npr. Stevens-Johnsonov sindrom in toksična epidermalna nekroliza. Poročali so o reakciji na zdravilo z eozinofilijo in sistemskimi simptomi (DRESS – Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms). Bolniki z aidsom so bolj nagnjeni k hudim kožnim reakcijam na številna zdravila. Če se pri bolniku, zdravljenem zaradi povrhnje glivične okužbe, pojavi izpuščaj, ki bi ga lahko povzročil flukonazol, je treba nadaljnje zdravljenje s tem zdravilom prekiniti. Če se pri bolnikih z invazivnimi/sistemskimi glivičnimi okužbami pojavi izpuščaj, jih je treba skrbno spremljati in z uporabo flukonazola prenehati, če se pojavijo bulozne spremembe ali multiformni eritem.

Preobčutljivost

V redkih primerih so poročali o anafilaksiji (glejte poglavje 4.3).

Citokrom P450

Flukonazol je zmeren zaviralec CYP2C9 in CYP3A4. Je tudi močan zaviralec CYP2C19. Bolnike, ki sočasno z zdravilom Diflazon dobivajo zdravila z ozkim terapevtskim oknom, ki se presnavljajo prek CYP2C9, CYP2C19 in CYP3A4, je treba spremljati (glejte poglavje 4.5).

Terfenadin

Bolnike, ki sočasno z odmerki flukonazola, manjšimi od 400 mg na dan, prejemajo tudi terfenadin, je treba natančno spremljati (glejte poglavji 4.3 in 4.5).

Kandidoza

Študije so pokazale naraščajočo prevalenco okužb z vrstami Candida, ki ne sodijo med C. albicans. Te so pogosto naravno odporne (npr. C. krusei in C. auris) ali kažejo zmanjšano občutljivost na flukonazol (C. glabrata). Pri takih okužbah bo v primeru neučinkovitosti zdravljenja morda potrebno drugačno protiglivično zdravljenje. Zdravnikom, ki predpisujejo zdravilo, zato svetujemo, naj upoštevajo prevalenco odpornosti na flukonazol pri različnih vrstah Candida.

Zdravilo Diflazon vsebuje laktozo. Bolniki z redko dedno intoleranco za galaktozo, odsotnostjo encima laktaze ali malabsorpcijo glukoze/galaktoze ne smejo jemati tega zdravila.

Kapsule po 200 mg vsebujejo azo barvilo azorubin (E122). Azo barvila lahko povzročijo alergijske reakcije. Lahko imajo neželen vpliv na aktivnost in pozornost pri otrocih.

To zdravilo vsebuje manj kot 1 mmol (23 mg) natrija na kapsulo, kar v bistvu pomeni ‘brez natrija’.

Sočasna uporaba naslednjih zdravil je kontraindicirana:

Cisaprid

Pri bolnikih, ki so sočasno dobivali flukonazol in cisaprid, so opisani učinki na srce, vključno s torsades de pointes. V nadzorovani študiji so ugotovili, da sočasna uporaba 200 mg flukonazola enkrat na dan in 20 mg cisaprida štirikrat na dan povzroči pomembno povečanje koncentracij cisaprida v plazmi in podaljšanje intervala QTc. Sočasna uporaba flukonazola in cisaprida je kontraindicirana (glejte poglavje 4.3).

Terfenadin

Študije interakcij so naredili zaradi resnih motenj srčnega ritma, ki so se zaradi podaljšanja intervala QTc pojavile pri bolnikih, sočasno zdravljenih z drugimi azolskimi antimikotiki in terfenadinom.

Študija, v kateri so kot dnevni odmerek uporabljali 200 mg flukonazola, ni odkrila podaljšanja intervala QTc. Druga študija, v kateri so kot dnevna odmerka uporabljali 400 mg in 800 mg flukonazola, je pokazala, da uporaba odmerkov po 400 mg na dan ali več pomembno poveča plazemske koncentracije sočasno uporabljenega terfenadina. Uporaba flukonazola v odmerkih po 400 mg ali več v kombinaciji s terfenadinom je kontraindicirana (glejte poglavje 4.3). Bolnike, ki flukonazol v odmerkih, manjših od 400 mg, uporabljajo sočasno s terfenadinom, je treba natančno spremljati.

Astemizol

Sočasna uporaba flukonazola in astemizola lahko zmanjša očistek astemizola. Posledično povečanje koncentracije astemizola v plazmi lahko povzroči podaljšanje intervala QT in v redkih primerih torsades de pointes. Sočasna uporaba flukonazola in astemizola je kontraindicirana (glejte poglavje 4.3).

Pimozid

Čeprav sočasne uporabe niso raziskovali in vitro ali in vivo, lahko sočasna uporaba flukonazola in pimozida zavre presnovo pimozida. Povečanje koncentracije pimozida v plazmi lahko povzroči podaljšanje intervala QT in v redkih primerih torsades de pointes. Sočasna uporaba flukonazola in pimozida je kontraindicirana (glejte poglavje 4.3).

Kinidin

Čeprav sočasne uporabe niso raziskovali in vitro ali in vivo, lahko sočasna uporaba flukonazola in kinidina zavre presnovo kinidina. Uporaba kinidina je bila povezana s podaljšanjem intervala QT in v redkih primerih s torsades de pointes. Sočasna uporaba flukonazola in kinidina je kontraindicirana (glejte poglavje 4.3).

Eritromicin

Sočasna uporaba flukonazola in eritromicina lahko poveča tveganje za pojav kardiotoksičnih učinkov (podaljšanje intervala QT, torsades de pointes) in s tem nenadne srčne smrti. Sočasna uporaba flukonazola in eritromicina je kontraindicirana (glejte poglavje 4.3).

Sočasna uporaba naslednjih zdravil ni priporočljiva

Halofantrin

Flukonazol lahko zaradi zaviralnega učinka na CYP3A4 poveča koncentracijo halofantrina v plazmi. Sočasna uporaba flukonazola in halofantrina lahko poveča tveganje za pojav kardiotoksičnih učinkov

(podaljšanje intervala QT, torsades de pointes) in s tem nenadne srčne smrti. Tej kombinaciji se je treba izogibati (glejte poglavje 4.4).

Sočasna uporaba, pri kateri je potrebna previdnost:

Amiodaron

Pri sočasni uporabi flukonazola z amiodaronom lahko pride do podaljšanja intervala QT. Zato je pri sočasni uporabi teh dveh zdravil potrebna previdnost, zlasti pri visokih odmerkih flukonazola (800 mg).

Pri sočasni uporabi naslednjih zdravil so potrebne previdnost in prilagoditve odmerka

Vpliv drugih zdravil na flukonazol Rifampicin

Sočasna uporaba flukonazola in rifampicina je za 25 % zmanjšala AUC in za 20 % skrajšala razpolovni čas flukonazola. Pri bolnikih, ki sočasno dobivajo rifampicin, je treba razmisliti o povečanju odmerka flukonazola.

Študije medsebojnega delovanja so pokazale, da do klinično pomembnega poslabšanja absorpcije peroralno uporabljenega flukonazola ne pride, če se uporablja sočasno s hrano, cimetidinom, antacidi ali po obsevanju vsega telesa za presaditev kostnega mozga.

Hidroklorotiazid

V farmakokinetični študiji medsebojnega delovanja je sočasno dajanje večkratnih odmerkov hidroklorotiazida zdravim prostovoljcem, ki so prejemali flukonazol, povečalo plazemsko koncentracijo flukonazola za 40 %. Pri bolnikih, ki sočasno prejemajo diuretike, zaradi takšnega učinka ni treba spreminjati odmerjanja flukonazola.

Vpliv flukonazola na druga zdravila

Flukonazol je zmeren zaviralec izoencima 2C9 citokroma P450 (CYP) in CYP3A4. Flukonazol prav tako močno zavira izoencim CYP2C19. Poleg opaženih in dokumentiranih medsebojnih delovanj, opisanih v nadaljevanju, obstaja med sočasno uporabo flukonazola in drugih spojin, ki se presnavljajo s CYP2C9 in CYP3A4, tveganje za povečanje njihove plazemske koncentracije. Zato je pri uporabi teh kombinacij potrebna previdnost, bolnike pa je treba natančno spremljati. Zaradi dolgega razpolovnega časa flukonazola se njegov zaviralni učinek na encime ohrani še 4 do 5 dni po prenehanju zdravljenja s flukonazolom (glejte poglavje 4.3).

Abrocitinib

Flukonazol (zaviralec CYP2C19, 2C9 in 3A4) je povečal izpostavljenost aktivnemu delu abrocitiniba za 155 %. Pri sočasni uporabi s flukonazolom je potrebno prilagoditi odmerek abrocitiniba, kot je opisano v informacijah o zdravilu za abrocitinib.

Alfentanil

Med sočasnim zdravljenjem zdravih prostovoljcev s flukonazolom (400 mg) in intravensko uporabljenim alfentanilom (20 μg/kg) se je AUC10 alfentanila dvakratno povečala; verjetno zaradi zavrtja CYP3A4. Morda je potrebna prilagoditev odmerka alfentanila.

Amitriptilin, nortriptilin

Flukonazol poveča učinek amitriptilina in nortriptilina. Na začetku kombiniranega zdravljenja in po enem tednu lahko opravimo meritev 5-nortriptilina in/ali S-amitriptilina. Odmerek amitriptilina in nortriptilina je po potrebi treba prilagoditi.

Amfotericin B

Sočasna uporaba flukonazola in amfotericina B pri okuženih normalnih in imunsko oslabljenih miših je pokazala naslednje rezultate: majhen aditiven protimikotični učinek pri sistemski okužbi s Candida

albicans, nobenega medsebojnega delovanja pri intrakranialni okužbi s Cryptococcus neoformans in antagonizem obeh zdravil pri sistemski okužbi z Aspergillus fumigatus. Klinični pomen rezultatov teh študij ni znan.

Antikoagulanti

V obdobju trženja zdravila so pri bolnikih, ki so dobivali flukonazol sočasno z varfarinom, v povezavi s podaljšanjem protrombinskega časa poročali o krvavitvah (modricah, epistaksi, krvavitvi v prebavilih, hematuriji in meleni), tako kot pri drugih azolskih antimikotikih. Med sočasnim zdravljenjem s flukonazolom in varfarinom se je protrombinski čas podaljšal do 2-kratno; verjetno zaradi zavrtja presnove varfarina prek CYP2C9. Pri bolnikih, ki dobivajo antikoagulante kumarinskega ali indandionskega tipa sočasno s flukonazolom, je treba natančno spremljati protrombinski čas. Morda je potrebna prilagoditev odmerka antikoagulanta.

Benzodiazepini (kratkodelujoči, npr. midazolam, triazolam)

Po peroralni uporabi midazolama je flukonazol povzročil bistveno povečanje koncentracije midazolama in njegovih psihomotoričnih učinkov. Sočasno jemanje flukonazola v odmerku po 200 mg in midazolama v odmerku po 7,5 mg, peroralno, je AUC midazolama povečalo za 3,7-krat, razpolovni čas pa za 2,2-krat. Flukonazol v odmerku po 200 mg na dan, ki so ga dajali sočasno s

triazolamom v odmerku po 0,25 mg, peroralno, je AUC triazolama povečal za 4,4-krat, razpolovni čas pa za 2,3-krat. Pri sočasnem zdravljenju s flukonazolom so opažali okrepljene in dalj časa trajajoče učinke triazolama. Če je pri bolnikih, ki dobivajo flukonazol, potrebno sočasno zdravljenje z benzodiazepini, je treba razmisliti o zmanjšanju odmerka benzodiazepina, bolnike pa ustrezno spremljati.

Karbamazepin

Flukonazol zavre presnovo karbamazepina, opazili pa so, da se je njegova koncentracija v serumu povečala za 30 %. Obstaja tveganje za pojav toksičnih učinkov karbamazepina. Glede na meritve koncentracije in učinka je morda potrebna prilagoditev odmerka karbamazepina.

Zaviralci kalcijevih kanalčkov

Nekateri zaviralci kalcijevih kanalčkov (nifedipin, isradipin, amlodipin, verapamil in felodipin) se presnavljajo prek CYP3A4. Flukonazol lahko poveča sistemsko izpostavljenost zaviralcev kalcijevih kanalčkov. Pri bolnikih je priporočljivo skrbno spremljati pojav neželenih učinkov.

Celekoksib

Med sočasnim zdravljenjem s flukonazolom (200 mg na dan) in celekoksibom (200 mg) se je Cmax celekoksiba povečala za 68 %, njegova AUC pa za 134 %. Med kombinirano uporabo s flukonazolom je morda potreben polovični odmerek celekoksiba.

Ciklofosfamid

Kombinirano zdravljenje s ciklosfosfamidom in flukonazolom povzroči zvišanje ravni bilirubina in kreatinina v serumu. To kombinacijo je mogoče uporabljati, vendar je treba posebno pozornost nameniti tveganju za zvišanje ravni bilirubina in kreatinina v serumu.

Fentanil

Opisan je bil en primer zastrupitve s fentanilom zaradi možnega medsebojnega delovanja fentanila in flukonazola s smrtnim izidom. Poleg tega so pri zdravih prostovoljcih ugotovili, da flukonazol pomembno upočasni izločanje fentanila. Povečana koncentracija fentanila lahko privede do dihalne depresije. Zaradi možnega tveganja za pojav dihalne depresije je treba bolnike skrbno spremljati.

Morda je potrebna prilagoditev odmerka fentanila.

Zaviralci reduktaze HMG-CoA

Nevarnost pojava miopatije in rabdomiolize se poveča (v odvisnosti od odmerka), če flukonazol uporabimo sočasno z zaviralci reduktaze HMG-CoA, ki se presnavljajo prek CYP3A4 (npr.

atorvastatin ali simvastatin) ali CYP2C9 (npr. fluvastatin (zmanjšana presnova statina v jetrih)). Če je potrebno sočasno zdravljenje, je treba pri bolniku spremljati pojav simptomov miopatije in rabdomiolize ter raven kreatinske kinaze. Če pride do izrazitega povečanja koncentracije kreatinske kinaze ali če se pojavita miopatija in rabdomioliza oziroma obstaja sum, da se lahko pojavita, je treba zaviralce reduktaze HMG-CoA prenehati uporabljati. Potrebni so lahko manjši odmerki zaviralcev reduktaze HMG-CoA, kot je opisano v informacijah o zdravilu za statine.

Ibrutinib

Zmerni zaviralci CYP3A4, kot je flukonazol, povečajo plazemske koncentracije ibrutiniba in lahko povečajo tveganje za pojav toksičnih učinkov. Če se tej kombinaciji ni mogoče izogniti, je treba v času jemanja zaviralca CYP3A4 odmerek ibrutiniba zmanjšati na 280 mg enkrat na dan (dve kapsuli) in bolnika skrbno klinično nadzorovati.

Ivakaftor (samostojno ali v kombinaciji z zdravili iz iste terapevtske skupine)

Sočasna uporaba ivakaftorja, spodbujevalca cistično fibroznega transmembranskega regulatorja prevodnosti (CFTR - cystic fibrosis transmembrane conductance regulator), je za 3-krat povečala izpostavljenost ivakaftorju in za 1,9-krat hidroksimetil-ivakaftorju (M1). Odmerek ivakaftorja (samostojno ali v kombinaciji) je treba zmanjšati, kot je opisano v informacijah o zdravilu za ivakaftor (samostojno ali v kombinaciji).

Olaparib

Zmerni zaviralci CYP3A4, kot je flukonazol, povečajo plazemske koncentracije olapariba; sočasna uporaba ni priporočljiva. Če se kombinaciji ni mogoče izogniti, je potrebno odmerek olapariba omejiti na 200 mg dvakrat na dan.

Imunosupresivi (npr. ciklosporin, everolimus, sirolimus in takrolimus)

Ciklosporin

Flukonazol pomembno poveča koncentracijo in AUC ciklosporina. Med sočasnim zdravljenjem z 200 mg flukonazola in s ciklosporinom (2,7 mg/kg na dan) so opazili 1,8-kratno povečanje AUC ciklosporina. Ob zmanjšanju odmerka ciklosporina je glede na koncentracijo ciklosporina to kombinacijo mogoče uporabiti.

Everolimus

Flukonazol lahko poveča koncentracijo everolimusa v serumu prek zavrtja CYP3A4, vendar študij in vivo in in vitro niso opravili.

Sirolimus

Flukonazol poveča koncentracijo sirolimusa v plazmi, domnevno zaradi zaviranja njegove presnove prek CYP3A4 in P-glikoproteina. To kombinacijo je mogoče uporabljati ob prilagoditvi odmerka sirolimusa glede na učinek oziroma izmerjene koncentracije.

Takrolimus

Flukonazol lahko zaradi zaviranja presnove prek CYP3A4 v črevesju do 5-krat poveča serumsko koncentracijo peroralno uporabljenega takrolimusa. Če so takrolimus dajali intravensko, niso opazili nobenih pomembnih sprememb farmakokinetike. Zvišano raven takrolimusa povezujejo z nefrotoksičnostjo. Peroralni odmerek takrolimusa je treba zmanjšati glede na koncentracijo takrolimusa v plazmi.

Losartan

Flukonazol zavira presnovo losartana v njegov aktivni presnovek (E 3174); ta povzroči večino antagonističnega učinka na receptorjih angiotenzina II, do katerega pride med zdravljenjem z losartanom. Pri bolnikih je treba stalno spremljati krvni tlak.

Lurasidon

Zmerni zaviralci CYP3A4, kot je flukonazol, lahko povečajo plazemske koncentracije lurasidona. Če se sočasni uporabi ni mogoče izogniti, zmanjšajte odmerek lurasidona, kot je opisano v informacijah o zdravilu za lurasidon.

Metadon

Flukonazol lahko poveča koncentracijo metadona v serumu. Morda je potrebna prilagoditev odmerka metadona.

Nesteroidna protivnetna zdravila

Če so flurbiprofen uporabili sočasno s flukonazolom, se je Cmax flurbiprofena v primerjavi s Cmax samega flurbiprofena povečala za 23 %, njegova AUC pa za 81 %. Podobno se je med sočasno uporabo flukonazola in racemnega ibuprofena (400 mg) v primerjavi s Cmax samega racemnega ibuprofena Cmax farmakološko aktivnega izomera (S-(+)-ibuprofena) povečala za 15 %, njegova AUC pa za 82 %.

Čeprav tega niso posebej raziskali, lahko flukonazol poveča sistemsko izpostavljenost drugim nesteroidnim protivnetnim zdravilom, ki se presnavljajo prek CYP2C9 (npr. naproksenu, lornoksikamu, meloksikamu, diklofenaku). Priporočljivo je pogosto spremljanje zaradi možnega pojava neželenih in toksičnih učinkov, povezanih z nesteroidnimi protivnetnimi zdravili. Morda je potrebna prilagoditev odmerka nesteroidnih protivnetnih zdravil.

Fenitoin

Flukonazol zavira presnovo fenitoina v jetrih. Sočasno večkratno intravensko dajanje 200 mg flukonazola in 250 mg fenitoina je povečalo AUC24 fenitoina za 75 % in Cmin za 128 %. Med sočasno uporabo je treba preverjati koncentracije fenitoina v serumu, da bi se izognili toksičnim učinkom fenitoina.

Prednizon

Poročali so o primeru bolnika s presajenimi jetri, ki so ga zdravili s prednizonom. Po prenehanju trimesečnega zdravljenja s flukonazolom je prišlo do akutne odpovedi nadledvične skorje. Prenehanje zdravljenja s flukonazolom je domnevno povzročilo povečano aktivnost CYP3A4, to pa je privedlo do povečane presnove prednizona. Bolnike, ki jih dolgo časa zdravimo s flukonazolom in prednizonom, je treba po prenehanju uporabe flukonazola skrbno spremljati zaradi možnosti odpovedi nadledvične skorje.

Rifabutin

Flukonazol poveča koncentracijo rifabutina v serumu, kar povzroči do 80-odstotno povečanje AUC rifabutina. Opisani so primeri uveitisa pri bolnikih, ki so sočasno prejemali flukonazol in rifabutin. Pri kombiniranem zdravljenju je treba upoštevati znake zastrupitve z rifabutinom.

Sakvinavir

Zaradi zaviranja presnove sakvinavirja prek CYP3A4 v jetrih in zaviranja P-glikoproteina flukonazol poveča AUC sakvinavirja za približno 50 % in Cmax za približno 55 %. Medsebojnega delovanja med sakvinavirjem in ritinavirjem niso proučevali, lahko pa so izrazitejša. Morda je potrebna prilagoditev odmerka sakvinavirja.

Sulfonilsečnine

Ugotovili so, da flukonazol pri zdravih prostovoljcih podaljša serumski razpolovni čas sočasno uporabljenih peroralnih sulfonilsečnin (npr. klorpropamida, glibenklamida, glipizida in tolbutamida). Med sočasno uporabo je priporočljivo pogosto spremljanje koncentracije glukoze v krvi in ustrezno zmanjšanje odmerkov sulfonilsečnin.

Teofilin

V študiji medsebojnega delovanja, nadzorovani s placebom, je 14-dnevna uporaba 200 mg flukonazola za 18 % zmanjšala povprečni očistek teofilina iz plazme. Bolnike, ki dobivajo velike odmerke teofilina ali jih sicer ogrožajo njegovi škodljivi učinki, je treba med zdravljenjem s flukonazolom opazovati zaradi znakov škodljivih učinkov teofilina. Če se pojavijo toksični učinki, je treba zdravljenje prilagoditi.

Tofacitinib

Pri sočasni uporabi zdravil, ki povzročajo tako zmerno inhibicijo CYP3A4 kot močno inhibicijo CYP2C19 (npr. flukonazol), se izpostavljenost tofacitinibu poveča. Zato je priporočljivo, da se pri uporabi kombinacij s temi zdravili odmerek tofacitiniba zmanjša na 5 mg enkrat na dan.

Tolvaptan

Izpostavljenost tolvaptanu se pomembno poveča (AUC za 200 %; Cmax za 80 %), kadar se tolvaptan, substrat CYP3A4, daje sočasno s flukonazolom, zmernim zaviralcem CYP3A4. Pri tem obstaja tveganje za znatno povečanje neželenih učinkov, še zlasti pomembni so diureza, dehidracija in akutna ledvična odpoved. V primeru sočasne uporabe je treba odmerek tolvaptana zmanjšati, kot je opisano v informacijah o zdravilu za tolvaptan. Bolnika je treba pogosto spremljati glede morebitnih neželenih učinkov, povezanih s tolvaptanom.

Alkaloidi vinke

Čeprav tega niso raziskovali, lahko flukonazol poveča koncentracije alkaloidov vinke (npr. vinkristina in vinblastina) v plazmi in povzroči nevrotoksične učinke; to je morda posledica zaviralnega učinka na CYP3A4.

Vitamin A

Opisan je primer bolnika, ki so ga zdravili s kombinacijo vsetransretinoidne kisline (kislinska oblika vitamina A) in flukonazola. Pojavili so se neželeni učinki na osrednjem živčevju v obliki možganskega psevdotumorja (pseudotumor cerebri). Po prenehanju zdravljenja s flukonazolom so ti učinki izginili. To kombinacijo je mogoče uporabiti, vendar je treba upoštevati pogostost pojavljanja neželenih učinkov na osrednjem živčevju.

Vorikonazol (zaviralec CYP2C9 in CYP3A4)

Sočasna peroralna uporaba vorikonazola (400 mg vsakih 12 ur 1. dan, nato 200 mg vsakih 12 ur, 2 dni in pol) in flukonazola (400 mg 1. dan, nato 200 mg vsakih 24 ur 4 dni) pri osmih zdravih moških osebah je Cmax vorikonazola v povprečju povečala za 57 % (90-odstotni interval zaupanja /IZ/: 20 %, 107 %) in AUCτ za 79 % (90-odstotni IZ: 40 %, 128 %). Zmanjšanega odmerka in/ali pogostosti dajanja vorikonazola, ki bi izničil ta učinek, niso določali. Če vorikonazol uporabimo po flukonazolu, je treba bolnika spremljati zaradi neželenih učinkov, povezanih z vorikonazolom.

Zidovudin

Flukonazol zaradi približno 45 % zmanjšanega očistka peroralno uporabljenega zidovudina poveča Cmax in AUC zidovudina za 84 % oziroma 74 %. Pri sočasnem zdravljenju s flukonazolom se razpolovni čas zidovudina prav tako podaljša za približno 128 %. Bolnike, ki prejemajo to kombinacijo, je treba spremljati zaradi neželenih učinkov, povezanih z zidovudinom. Morda je potrebno zmanjšati odmerek zidovudina.

Azitromicin

V odprti randomizirani trismerni navzkrižni študiji so pri 18 zdravih preiskovancih ocenili vpliv enkratnega peroralnega odmerka po 1200 mg azitromicina na farmakokinetiko enkratnega peroralnega odmerka po 800 mg flukonazola kot tudi vplive flukonazola na farmakokinetiko azitromicina. Med flukonazolom in azitromicinom ni bilo pomembnega farmakokinetičnega medsebojnega delovanja.

Peroralni kontraceptivi

Opravili so dve študiji farmakokinetike kombiniranih peroralnih kontraceptivov ob sočasni uporabi

večkratnih odmerkov flukonazola. V študiji s 50 mg flukonazola niso ugotovili pomembnih vplivov na koncentracijo obeh hormonov, pri 200 mg flukonazola na dan se je AUC etinilestradiola povečala za 40 %, levonorgestrela pa za 24 %. Glede na to je malo verjetno, da bi večkratno odmerjanje flukonazola v teh odmerkih vplivalo na učinkovitost kombiniranega peroralnega kontraceptiva.

Ženske v rodni dobi

Pred začetkom zdravljenja je treba bolnico obvestiti o morebitnem tveganju za plod.

Po zdravljenju z enkratnim odmerkom se priporoča enotedensko obdobje izpiranja (ki ustreza 5–6 razpolovnim dobam) pred zanositvijo (glejte poglavje 5.2).

Pri daljših ciklih zdravljenja je pri ženskah v rodni dobi smiselno razmisliti o ustrezni kontracepciji v celotnem obdobju zdravljenja in še en teden po zadnjem odmerku.

Nosečnost

Opazovalne študije kažejo na povečano tveganje spontanega splava pri ženskah, zdravljenih s flukonazolom v prvem in/ali drugem trimesečju v primerjavi z ženskami, ki niso bile zdravljene s flukonazolom ali so bile v istem obdobju zdravljene z azoli za lokalno uporabo.

Podatki pri več tisoč nosečnicah, zdravljenih s kumulativnim odmerkom ≤ 150 mg flukonazola v prvem trimesečju nosečnosti, ne kažejo zvečanja celokupnega tveganja za malformacije ploda. V eni obsežni opazovalni kohortni študiji je bila izpostavljenost peroralnemu flukonazolu v prvem trimesečju povezana z majhnim zvečanjem tveganja za malformacije mišično-skeletnega sistema, ki je ustrezalo približno 1 dodatnemu primeru na 1.000 žensk, ki so se zdravile s kumulativnimi odmerki ≤ 450 mg, v primerjavi z ženskami, ki so se zdravile s topikalnimi azoli, in približno 4 dodatnim primerom na 1.000 žensk, ki so se zdravile s kumulativnimi odmerki nad 450 mg. Prilagojeno relativno tveganje je znašalo 1,29 (95 % IZ od 1,05 do 1,58) za 150 mg peroralni odmerek flukonazola in 1,98 (95 % IZ od 1,23 do 3,17) za odmerke flukonazola, večje od 450 mg.

Rezultati razpoložljivih epidemioloških študij o srčnih malformacijah pri uporabi flukonazola med nosečnostjo niso konsistentni. Vendar je pri metaanalizi petih opazovalnih študij, v katere je bilo vključenih več tisoč nosečnic, izpostavljenih flukonazolu v prvem trimesečju, ugotovljeno 1,8- do 2- kratno povečanje tveganja za srčne malformacije v primerjavi z neuporabo flukonazola in/ali lokalno uporabo azolov.

V poročilih o prijavljenih primerih je opisan vzorec prirojenih okvar pri dojenčkih, katerih matere so tri mesece ali več med nosečnostjo prejemale flukonazol v velikih odmerkih (od 400 do 800 mg/dan) pri zdravljenju kokcidioidomikoze. Prirojene okvare pri teh dojenčkih vključujejo brahicefalijo, displazijo ušes, povečano sprednjo fontanelo, upognjenost stegnenice in radiohumeralno sinostozo. Vzročna povezava med uporabo flukonazola in temi prirojenimi okvarami je negotova.

Flukonazola se v običajnih odmerkih in pri kratkotrajnem zdravljenju ne sme uporabljati med nosečnostjo, razen če ni nujno potrebno.

Flukonazola se v velikih odmerkih in/ali pri dolgotrajnem zdravljenju ne sme uporabljati med nosečnostjo, razen pri potencialno smrtno nevarnih okužbah.

Dojenje

Flukonazol prehaja v materino mleko, kjer doseže koncentracije, ki so podobne plazemskim (glejte poglavje 5.2). Z dojenjem je mogoče nadaljevati po enkratnem odmerku 150 mg flukonazola. Po ponavljajoči se uporabi flukonazola ali po uporabi velikega odmerka zdravila dojenje ni priporočljivo. Upoštevati je treba razvojne in zdravstvene koristi dojenja, klinično potrebo matere po zdravilu Diflazon ter morebitne neželene učinke na dojenega otroka zaradi zdravila Diflazon ali osnovne bolezni matere.

Plodnost

Flukonazol ni vplival na plodnost podganjih samcev ali samic (glejte poglavje 5.3).

Študije o vplivih zdravila Diflazon na sposobnost vožnje in upravljanja strojev niso bile opravljene. Bolnike je treba opozoriti na možnost pojava omotice ali konvulzij (glejte poglavje 4.8) med jemanjem zdravila Diflazon in jim svetovati, naj ne vozijo ali upravljajo strojev, če pride do katerega od teh simptomov.

Povzetek varnostnega profila:

V povezavi z zdravljenjem s flukonazolom so poročali o reakciji na zdravilo z eozinofilijo in sistemskimi simptomi (DRESS) (glejte poglavje 4.4).

Neželeni učinki, o katerih so poročali najpogosteje (> 1/10), so glavobol, bolečine v trebuhu, driska, navzea, bruhanje, zvišana raven alanin aminotransferaze, zvišana raven aspartat aminotransferaze, zvišana raven alkalne fosfataze v krvi in kožni izpuščaji.

Med zdravljenjem s flukonazolom so opažali in poročali o naslednjih neželenih učinkih z naslednjo pogostostjo pojavljanja:

- zelo pogosti (≥ 1/10),

- pogosti (≥ 1/100 do < 1/10),

- občasni (≥ 1/1.000 do < 1/100),

- redki (≥ 1/10.000 do < 1/1.000),

- zelo redki (< 1/10.000),

- neznana pogostnost (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov).

*vključno z lokaliziranimi kožnimi izpuščaji zaradi istega zdravila

Pediatrična populacija

Vzorec in pogostost neželenih učinkov in laboratorijskih nepravilnosti, zabeležena med kliničnimi preskušanji pri otrocih, sta primerljiva s preskušanji pri odraslih, razen pri indikaciji genitalna kandidoza.

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na: Javna agencija Republike Slovenije za zdravila in medicinske pripomočke

Sektor za farmakovigilanco Nacionalni center za farmakovigilanco Slovenčeva ulica 22

SI-1000 Ljubljana

Tel: +386 (0)8 2000 500

Faks: +386 (0)8 2000 510

e-pošta: h-farmakovigilanca@jazmp.si

spletna stran: www.jazmp.si

Simptomi

Poročali so o primerih prevelikega odmerjanja flukonazola, zaradi česar je prišlo do halucinacij in paranoidnega vedenja.

Zdravljenje

Pri prevelikem odmerjanju utegne zadoščati simptomatsko zdravljenje (s podpornimi ukrepi in izpiranjem želodca, če je potrebno).

Ker se flukonazol v veliki meri izloča v seč, bi forsirana volumska diureza verjetno pospešila izločanje. Triurna hemodializa zmanjša koncentracije v plazmi približno za 50 %.