Tepkinly 48 mg raztopina za injiciranje

Epkoritamab
2

Druga monoklonska protitelesa in konjugati protiteles in zdravil Monoklonska protitelesa in konjugati protiteles in zdravil

Indikacije

Odmerjanje

Seznam interakcij

Omejitve

Informacije za predpisovanje

Lista

Zdravilo ni na listi.

Režim izdajanja

H - Predpisovanje in izdaja zdravila je le na recept, zdravilo pa se uporablja samo v bolnišnicah.

Omejitve predpisovanja

Ni podatka.

Oznake

Ostale informacije

Registrirano ime

Tepkinly 48 mg raztopina za injiciranje

Sestava

epkoritamab 48 mg / 0,8 ml

Farmacevtska oblika

raztopina za injiciranje

Imetnik dovoljenja

AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG

Datum veljavnosti

do preklica

Zadnja posodobitev SmPC

6. 8. 2026

Uporabite Mediately aplikacijo

Pridobite informacije o zdravilih hitreje.

Skenirajte s kamero telefona.

4.9

Več kot 36k ocen

Uporabite Mediately aplikacijo

Pridobite informacije o zdravilih hitreje.

4,9 zvezdic, več kot 20k ocen

SmPC - Tepkinly 48 mg

Indikacije

Zdravilo Tepkinly je indicirano za samostojno zdravljenje odraslih bolnikov s ponovljenim ali refraktarnim difuznim velikoceličnim limfomom B (DVCBL) po dveh ali več linijah sistemske terapije.

Zdravilo Tepkinly je v kombinaciji z lenalidomidom in rituksimabom indicirano za zdravljenje odraslih bolnikov s ponovljenim ali refraktarnim folikularnim limfomom (FL).

Zdravilo Tepkinly je indicirano za samostojno zdravljenje odraslih bolnikov s ponovljenim ali refraktarnim folikularnim limfomom (FL) po dveh ali več linijah sistemske terapije.

Odmerjanje

Zdravilo Tepkinly se lahko daje samo pod nadzorom zdravstvenega osebja, usposobljenega za zdravljenje raka. Pred dajanjem epkoritamaba v 1. ciklu mora biti na voljo vsaj 1 odmerek tocilizumaba za uporabo v primeru sindroma sproščanja citokinov (CRS - cytokine release syndrome). Na voljo mora biti dostop do dodatnega odmerka tocilizumaba v 8 urah po uporabi predhodnega odmerka tocilizumaba.

Odmerjanje

Priporočena premedikacija in režim odmerjanja

Samostojno zdravljenje z zdravilom Tepkinly

Zdravilo Tepkinly je treba dajati v skladu z naslednjim režimom za postopno zviševanje odmerkov v 28-dnevnih ciklih, ki je natančneje opredeljen v preglednici 1 za bolnike z difuznim velikoceličnim limfomom B in preglednici 2 za bolnike s folikularnim limfomom.

Preglednica 1: Režim za postopno zviševanje odmerkov zdravila Tepkinly v 2 korakih za bolnike z difuznim velikoceličnim limfomom B

Razpored odmerjanja	Cikel zdravljenja	Dnevi	Odmerek epkoritamaba (mg)a
Tedensko	1. cikel	1	0,16 mg (1. odmerek zapostopno zviševanje)
		8	0,8 mg (2. odmerek za postopno zviševanje)
		15	48 mg (1. polni odmerek)
		22	48 mg
Tedensko	2. in 3. cikel	1, 8, 15, 22	48 mg
Vsaka dva tedna	4.–9. cikel	1, 15	48 mg
Vsake štiri tedne	10. cikel in nadaljnji cikli	1	48 mg
a0,16 mg je osnovni odmerek, 0,8 mg je vmesni odmerek in 48 mg je polni odmerek.

Preglednica 2: Režim za postopno zviševanje odmerkov zdravila Tepkinly v 3 korakih za bolnike s folikularnim limfomom

Razpored odmerjanja	Cikel zdravljenja	Dnevi	Odmerek epkoritamaba (mg)a
Tedensko	1. cikel	1	0,16 mg (1. odmerek za postopno zviševanje)
		8	0,8 mg (2. odmerek za postopno zviševanje)
		15	3 mg (3. odmerek za postopno zviševanje)
		22	48 mg (1. polni odmerek)
Tedensko	2. in 3. cikel	1, 8, 15, 22	48 mg
Vsaka dva tedna	4.–9. cikel	1, 15	48 mg
Vsake štiri tedne	10. cikel in nadaljnji cikli	1	48 mg
a0,16 mg je osnovni odmerek, 0,8 mg je vmesni odmerek, 3 mg je drugi vmesni odmerek in48 mg je polni odmerek.

Zdravilo Tepkinly je treba dajati do napredovanja bolezni ali nesprejemljive toksičnosti.

Zdravilo Tepkinly v kombinaciji z lenalidomidom in rituksimabom

Zdravilo Tepkinly je treba dajati v skladu z 28-dnevnimi cikli skupno 12 ciklov oziroma do napredovanja bolezni ali nesprejemljive toksičnosti, kar nastopi prej.

Preglednica 3: Režim za postopno zviševanje odmerkov zdravila Tepkinly v 3 korakih v kombinaciji z lenalidomidom in rituksimabom za bolnike s folikularnim limfomom

Razpored odmerjanja	Cikel zdravljenja	Dnevi	Odmerek epkoritamaba (mg)
Tedensko	1. cikel	1	0,16 mg (1. odmerek za postopno zviševanje)
		8	0,8 mg (2. odmerek za postopno zviševanje)
		15	3 mg (3. odmerek za postopno zviševanje)
		22	48 mg (1. polni odmerek)
	2. in 3. cikel	1, 8, 15 in 22	48 mg
Vsake štiri tedne	4.–12. cikel	1	48 mg

Zdravilo Tepkinly je treba dajati v kombinaciji z lenalidomidom v odmerku 20 mg peroralno enkrat dnevno (od 1. dne do 21. dne) v 1.–12. ciklu ter rituksimabom v odmerku 375 mg/m² intravensko vsak teden v 1. ciklu (na 1., 8., 15. in 22. dan) in na vsake 4 tedne v 2.–5. ciklu (na 1. dan).

Za dodatne informacije glejte povzetek glavnih značilnosti zdravila za lenalidomid in rituksimab.

Premedikacija in profilaksa

Podrobnosti o priporočeni premedikaciji proti CRS so navedeni v preglednici 4.

Preglednica 4: Premedikacija za epkoritamab

Cikel	Bolnik, ki potrebuje premedikacijo	Premedikacijaa	Dajanje
1. cikel	Vsi bolniki	Deksametazon (15 mg peroralno ali intravensko) ali prednizolon (100 mg peroralno ali intravensko) ali enakovredno zdravilo	120 minut pred vsakim tedenskim dajanjem epkoritamaba
1. cikel	Vsi bolniki	ali intravensko) ali enakovredno zdravilo650 do 1000 mg peroralno)	120 minut pred vsakim tedenskim dajanjem epkoritamaba
2. cikel in nadaljnji cikli	Bolniki, pri katerih se je ob prejemu predhodnega odmerka pojavil CRS2. ali 3. stopnje^b	Deksametazon (15 mg peroralno ali intravensko) ali prednizolon (100 mg peroralno aliintravensko) ali enakovredno zdravilo	120 minut pred naslednjim dajanjem epkoritamaba po dogodku CRS2. ali 3. stopnje^b

Deksametazon je prednostni kortikosteroid za profilakso CRS^c

Od 30 do
in tri zaporedne dni po vsakem tedenskem dajanju epkoritamaba v
1. ciklu

Difenhidramin (50 mg peroralno
Paracetamol (od

Od 30 do

Od 30 do

			dogodki CRS katere koli stopnje
aPremedikacija, uporabljena za učinkovine iz kombinacije, lahko po presoji lečečega zdravnika služi kot premedikacija za epkoritamab pod pogojem, da so dani odmerki vsaj enakovredni.bPo dogodku CRS 4. stopnje se pri bolnikih trajno ukine dajanje epkoritamaba.cNa podlagi optimizacijske študije GCT3013-01.

Deksametazon je prednostni kortikosteroid za profilakso CRS^c

in tri zaporedne dni po vsakem naslednjem dajanju epkoritamaba, dokler se po aplikaciji epkoritamaba ne pojavijo nadaljnji

Za dodatne informacije o priporočilih glede ustrezne premedikacije glejte povzetek glavnih značilnosti zdravila za lenalidomid in povzetek glavnih značilnosti zdravila za rituksimab.

Med zdravljenjem z epkoritamabom se močno priporoča profilaksa pljučnice, ki jo povzroča

Pneumocystis jirovecii (PCP), in profilaksa reaktivacij okužb s herpes virusi. Zdravilo Tepkinly je treba dajati ustrezno hidriranim bolnikom.

Močno je priporočljivo, da se vsi bolniki med 1. ciklom držijo naslednjih smernic za tekočino, razen če je to medicinsko kontraindicirano:

2-3 litra vnosa tekočine v 24 urah pred vsakim dajanjem epkoritamaba;
ustavite zdravljenje z antihipertenzivnimi zdravili f24 ur pred vsakim dajanjem epkoritamaba;
aplicirajte 500 ml izotonične intravenske (i.v.) tekočine na dan dajanja epkoritamaba, pred dajanjem odmerka; in
2-3 litra vnosa tekočine v 24 urah po vsakem dajanju epkoritamaba.

Bolnikom, pri katerih obstaja povečano tveganje za klinični sindrom tumorske lize (CTLS – clinical tumour lysis syndrome), se priporoča hidracija in profilaktično zdravljenje z zdravili za zmanjšanje ravni sečne kisline.

Po dajanju epkoritamaba sta pri bolnikih potrebna spremljanje znakov in simptomov CRS in/ali sindroma nevrotoksičnosti, povezane z imunskimi efektorskimi celicami (ICANS – immune effector cell-associated neurotoxicity syndrome), in obravnava v skladu s trenutnimi smernicami za klinično prakso. Bolnikom je treba pojasniti znake in simptome, povezane s CRS in ICANS, in jim naročiti, naj ob pojavu znakov ali simptomov takoj poiščejo zdravniško pomoč, ne glede na čas pojava znakov ali simptomov (glejte poglavje 4.4).

Spremembe odmerjanja in obravnava neželenih učinkov

Sindrom sproščanja citokinov (CRS)

Pri bolnikih, zdravljenih z epkoritamabom, se lahko razvije CRS.

Oceniti in zdraviti je potrebno druge vzroke povišane telesne temperature, hipoksije in hipotenzije. Če sumite na CRS, ukrepajte v skladu s priporočili iz preglednice 5. Bolnike, pri katerih se pojavi CRS, je treba ob naslednjem predvidenem dajanju epkoritamaba pogosteje spremljati.

Preglednica 5 Ocena CRS in priporočila za obravnavo

Stopnjaa	Priporočeno zdravljenje	Sprememba odmerjanja epkoritamabah
	Zagotovite podporno terapijo, kot so antipiretiki in intravenska hidracija.	Začasno prekinite dajanje epkoritamaba, dokler dogodek CRS ne izzveni.
	Lahko se uvede deksametazon^b.
	V primeru višje starosti, velike tumorske obremenitve, tumorskih celic v krvnem obtoku, neodzivnosti povišane telesne temperature na antipiretike.

	Če ni izboljšanja po 24 urah, razmislite o tocilizumabu^d.
	Za CRS s sočasnim ICANS glejtepreglednico 6.
	Zagotovite podporno terapijo, kot so antipiretiki in intravenska hidracija.	Začasno prekinite dajanje epkoritamaba, dokler dogodek CRS ne izzveni.
in	Razmisliti je treba o deksametazonu^b.
	Priporočljivo je anticitokinsko zdravljenje, tocilizumab^d.
in/ali	Če se CRS ne odziva na deksametazon in tocilizumab:1000 mg/dan intravensko do kliničnega izboljšanja.
	Za CRS s sočasnim ICANS glejtepreglednico 6.
	Zagotovite podporno terapijo, kot so antipiretiki in intravenska hidracija.	Začasno prekinite dajanje epkoritamaba, dokler dogodek CRS ne izzveni.
inin/ali	Dati je treba deksametazon^c. Priporočljivo je anticitokinsko zdravljenje, tocilizumab^d.Če se CRS ne odziva na deksametazon in tocilizumab:	V primeru dogodka CRS3. stopnje, ki traja dlje kot 72 ur, je treba zdravljenje z epkoritamabom ukiniti.Če se pojavita več kot dva ločena dogodka CRS 3. stopnje, tudi če vsak dogodek v 72 urah izzveni

stopnja
- Povišana telesna temperatura (≥ 38 °C)

Razmisliti je treba o anticitokinskem zdravljenju, tocilizumabu^d.

stopnja
- Povišana telesna temperatura (≥ 38 °C)

hipotenzija, ki ne zahteva vazopresorjev

hipoksija, ki zahteva nizkopretočni kisik^e prek nosne kanile ali dovajanje kisika na način »blow-by« (izvor kisika, ki se ga drži poleg obraza)

je treba dajati druge imunosupresive^g in metilprednizolon

stopnja
- Povišana telesna temperatura (≥ 38 °C)

hipotenzija, ki zahteva vazopresorje z vazopresinom ali brez njega

je treba dajati druge imunosupresive^g in

Stopnjaa	Priporočeno zdravljenje	Sprememba odmerjanja epkoritamabah
	metilprednizolon 1000 mg/dan intravensko do kliničnega izboljšanja.Za CRS s sočasnim ICANS glejtepreglednico 6.	do 2. stopnje, je treba zdravljenje z epkoritamabom ukiniti.
	Zagotovite podporno terapijo, kot so antipiretiki in intravenska hidracija.	Trajno ukinite epkoritamab.
in	Dati je treba deksametazon^c.
hipotenzija, ki zahteva≥ 2 vazopresorjev (razen vazopresina)	Priporočljivo je anticitokinsko zdravljenje, tocilizumab^d.
in/ali	Če se CRS ne odziva na deksametazon in tocilizumab:
	Za CRS s sočasnim ICANS glejtepreglednico 6.
aCRS so presojali z uporabo meril ASTCT (American Society for Transplantation and Cellular Therapy).bDati je treba deksametazon v odmerku 10–20 mg na dan (ali enakovredno zdravilo).cDati je treba deksametazon v odmerku 10–20 mg, intravensko vsakih 6 ur.dTocilizumab v odmerku 8 mg/kg intravensko v trajanju 1 ure (največ 800 mg na odmerek). Po potrebi ponovite dajanje tocilizumaba po najmanj 8 urah. Največ 2 odmerka v 24 urah.eNizkopretočni kisik je opredeljen kot kisik, ki se dovaja s pretokom ≤ 6 l/minuto. fVisokopretočni kisik je opredeljen kot kisik, ki se dovaja s pretokom ≥ 6 l/minuto. gRiegler L et al. (2019)hKo se epkoritamab daje v kombinaciji za zdravljenje ponovljenega ali refraktarnega FL, razmislite o začasni ustavitvi dajanja lenalidomida, dokler dogodek ne izzveni.

hipoksija, ki zahteva visokopretočni kisik^f prek nosne kanile, obrazno masko, NRB (»non-rebreather«) masko ali Venturijevo masko

stopnja
- Povišana telesna temperatura (≥ 38 °C)

hipoksija, ki zahteva predihavanje s pozitivnim tlakom (npr. CPAP, BiPAP, intubacija in mehansko predihavanje)

je treba dajati druge imunosupresive^g in metilprednizolon 1000 mg/dan intravensko do kliničnega izboljšanja.

Sindrom nevrotoksičnosti, povezane z imunskimi efektorskimi celicami (ICANS)

Bolnike je treba spremljati glede znakov in simptomov ICANS. Izključiti je potrebno druge vzroke za nevrološke simptome. Če sumite na ICANS, ukrepajte v skladu s priporočili iz preglednice 6.

Preglednica 6 Stopnje ICANS in priporočila za obravnavo

Stopnjaa	Priporočeno zdravljenje	Sprememba odmerjanja epkoritamabag
1. stopnjaaOcena ICE^b 7–9^aali zmanjšana stopnja zavesti^a: spontano zbujanje	Zdravljenje z deksametazonom^c.Razmislite o nesedativnem antiepileptiku (npr. levetiracetam), dokler ICANS ne izzveni.	Začasno ustavite dajanje epkoritamaba, dokler dogodek ne izzveni.
	Brez sočasnega CRS:
	Za ICANS s sočasnim CRS:
2. stopnjaaOcena ICE^b 3–6 ali zmanjšana stopnja zavesti^a: zbudi se ob glasovnem pozivu	Zdravljenje z deksametazonom^e.Razmislite o nesedativnem antiepileptiku (npr. levetiracetam), dokler ICANS ne izzveni.	Začasno ustavite dajanje epkoritamaba, dokler dogodek ne izzveni.
	Brez sočasnega CRS:
	Za ICANS s sočasnim CRS:
Ocena ICE^b 0–2ali zmanjšana stopnja zavesti^a: zbudi se samo ob taktilnem dražljajualiepileptični napadi^a, bodisi:ali	Zdravljenje z deksametazonom^f.Razmislite o nesedativnem antiepileptiku (npr. levetiracetam), dokler ICANS ne izzveni.Brez sočasnega CRS:	Trajno ukinite epkoritamab.

Anticitokinsko zdravljenje ni priporočeno.

Zdravljenje z deksametazonom^c.
Če je mogoče, izberite imunosupresivne alternative^d tocilizumabu.

Anticitokinsko zdravljenje ni priporočeno.

Zdravljenje z deksametazonom^e.
Če je mogoče, izberite imunosupresivne alternative^d tocilizumabu.

stopnjaa
- kakršen koli klinični epileptični napad, žariščni ali generalizirani, ki hitro izzveni,

Če ni odziva, začnite dajati metilprednizolon v odmerku 1000 mg/dan.
Anticitokinsko zdravljenje ni priporočeno.

Stopnjaa	Priporočeno zdravljenje	Sprememba odmerjanja epkoritamabag
tlak: žariščni/lokalni edem^a,viden na nevroradiološki preiskavi^b	Za ICANS s sočasnim CRS:odmerku 1000 m g/dan.
Ocena ICE^a,^b 0ali zmanjšana stopnja zavesti^a, bodisi:epileptični napadi^a, bodisi:alispremembe motorike^a:povišan intrakranialni tlak/možganski edem^a z znaki/simptomi, kot so:ali	Zdravljenje z deksametazonom^f.Razmislite o nesedativnem antiepileptiku (npr. levetiracetam), dokler ICANS ne izzveni.Brez sočasnega CRS:Za ICANS s sočasnim CRS:odmerku 1000 m g/dan.	Trajno ukinite epkoritamab.

nekonvulzivni epileptični napadi na elektroencefalogramu (EEG), ki izzvenijo ob zdravljenju, ali povišan intrakranialni

Zdravljenje z deksametazonom^f.
- Če ni odziva, začnite dajati metilprednizolon v
Če je mogoče, izberite imunosupresivne alternative^d tocilizumabu.

stopnjaa
- bolnika ni mogoče zbuditi ali so za njegovo zbujanje potrebni močni ali ponavljajoči taktilni dražljaji ali
- stupor ali koma ali
- življenje ogrožajoč podaljšan epileptični napad (> 5 minut) ali
- ponavljajoči se klinični ali električni epileptični napadi brez vmesnega povratka v izhodiščno stanje
- globoka žariščna motorična šibkost, kot je hemipareza ali parapareza, ali
- difuzni možganski edem, viden na nevroradiološki preiskavi, ali
- decerebracijska ali dekortikacijska drža
- pareza šestega možganskega živca ali
- papiloedem ali
- Cushingova triada

Če ni odziva, začnite dajati metilprednizolon v odmerku 1000 mg/dan.
Anticitokinsko zdravljenje ni priporočeno.
Zdravljenje z deksametazonom^f.
- Če ni odziva, začnite dajati metilprednizolon v
Če je mogoče, izberite imunosupresivne alternative^d tocilizumabu.

Stopnjaa	Priporočeno zdravljenje	Sprememba odmerjanja epkoritamabag
aICANS so presojali z uporabo meril ASTCT za enotno razvrščanje ICANS. Stopnja ICANS se določi glede na najresnejši dogodek (ocena ICE, raven zavesti, epileptični napadi, spremembe motorike, zvišan intrakranialni tlak/možganski edem), ki ga ni mogoče pripisati nobenemu drugemu vzroku.bČe je bolnika mogoče zbuditi in je pri njem mogoče oceniti encefalopatijo zaradi imunskih efektorskih celic (ICE – immune effector cell-associated encephalopathy), ocenite naslednje: orientacija (orientacija glede na leto, mesec, mesto, bolnišnico = 4 točke); poimenovanje (poimenuje 3 predmete, npr. pokaže na uro, pisalo, gumb = 3 točke); upoštevanje navodil (npr. „pokažite dva prsta“ ali „zaprite oči in iztegnite jezik“ = 1 točka); pisanje (zmožen je napisati običajen stavek = 1 točka); in pozornost (štetje od 100 nazaj v korakih po 10 = 1 točka). Če bolnika ni mogoče zbuditi in pri njem ni mogoče izvesti ocenjevanja ICE (ICANS 4. stopnje) = 0 točk.cDati je treba deksametazon v odmerku 10 mg, intravensko vsakih 12 ur dAlternative vključujejo anakinro ali siltuksimab. Riegler L et al. (2019) eDeksametazon v odmerku 10–20 mg, intravensko vsakih 12 ur fDeksametazon v odmerku 10–20 mg, intravensko vsakih 6 urgKo se epkoritamab daje v kombinaciji za zdravljenje ponovljenega ali refraktarnega FL, razmislite o začasni ustavitvi dajanja lenalidomida, dokler dogodek ne izzveni.

Preglednica 7 Priporočene spremembe odmerjanja v primeru drugih neželenih učinkov

Neželeni učinek1	Resnost1	Ukrep
Okužbe (glejte poglavje 4.4)	1.-4. stopnje
Nevtropenija ali febrilna nevtropenija (glejte poglavje 4.8)	Absolutno število nevtrofilcev manj kot 0,5 x 10⁹/l	ravni 0,5 x 10⁹/l ali več
Trombocitopenija (glejte poglavje 4.8)	Število trombocitov manj kot 50 x 10⁹/l	50 x 10⁹/l ali več
Drugi neželeni učinki (glejte poglavje 4.8)	3. stopnja ali višja	izhodiščne vrednosti
1 Na podlagi običajnih terminoloških meril za neželene dogodke Nacionalnega inštituta za rakava obolenja (NCI CTCAE - National Cancer Institute Common Terminology Criteria for AdverseEvents), različica 5.0.

Začasno ustavite dajanje epkoritamaba pri bolnikih z aktivno okužbo, dokler okužba ne izzveni
Pri 4. stopnji razmislite o trajni ukinitvi epkoritamaba

Začasno ustavite dajanje epkoritamaba, dokler absolutno število nevtrofilcev ne doseže

Začasno ustavite dajanje epkoritamaba, dokler število trombocitov ne doseže ravni

Začasno ustavite dajanje epkoritamaba dokler toksičnost ne izzveni do 1. stopnje ali do

V primeru febrilne nevtropenije in ponavljajoče se nevtropenije ≥ 3. stopnje razmislite o uporabi granulocitne kolonije stimulirajočega faktorja (G-CSF – granulocyte colony stimulating factor). Za konkretna navodila glede sprememb odmerjanja v primeru nevtropenije glejte povzetek glavnih značilnosti zdravila za lenalidomid. Za priporočila glede določanja ravni imunoglobulinov glejte povzetek glavnih značilnosti zdravila za rituksimab.

Izpuščen ali odložen odmerek

Difuzni velikocelični limfom B

Potreben je nov osnovni cikel (enak 1. ciklu s standardno profilakso za CRS):

če je med osnovnim odmerkom (0,16 mg) in vmesnim odmerkom (0,8 mg) minilo več kot 8 dni ali
če je med vmesnim odmerkom (0,8 mg) in prvim polnim odmerkom (48 mg) minilo več kot 14 dni ali
če je med dvema polnima odmerkoma (48 mg) minilo več kot 6 tednov.

Po novem osnovnem ciklu mora bolnik zdravljenje nadaljevati s 1. dnevom naslednjega načrtovanega cikla zdravljenja (ki sledi ciklu, v katerem je prišlo do odložitve odmerka).

Folikularni limfom

Potreben je nov osnovni cikel (enak 1. ciklu s standardno profilakso za CRS):

če je med osnovnim odmerkom (0,16 mg) in vmesnim odmerkom (0,8 mg) minilo več kot 8 dni ali
če je med vmesnim odmerkom (0,8 mg) in drugim vmesnim odmerkom (3 mg) minilo več kot 8 dni ali
če je med drugim vmesnim odmerkom (3 mg) in prvim polnim odmerkom (48 mg) minilo več kot 14 dni ali
če je med katerima koli dvema polnima odmerkoma (48 mg) minilo več kot 6 tednov.

Po novem osnovnem ciklu mora bolnik zdravljenje nadaljevati s 1. dnevom naslednjega načrtovanega cikla zdravljenja (ki sledi ciklu, v katerem je prišlo do odložitve odmerka).

Posebne populacije

Okvara ledvic

Prilagajanje odmerka pri bolnikih z blago do zmerno okvaro ledvic ni potrebno. Epkoritamaba niso preučevali pri bolnikih s hudo okvaro ledvic in končno ledvično odpovedjo. Za bolnike s hudo okvaro ledvic in končno ledvično odpovedjo ni mogoče dati priporočila glede odmerjanja (glejte

poglavje 5.2).

Okvara jeter

Prilagajanje odmerka pri bolnikih z blago okvaro jeter ni potrebno. Epkoritamaba niso preučevali pri bolnikih s hudo okvaro jeter (opredeljeno kot skupni bilirubin > 3-kratnik zgornje meje normalnih vrednosti (ZMN) in katera koli vrednost AST), na voljo so omejeni podatki za bolnike z zmerno okvaro jeter (opredeljeno kot skupni bilirubin > 1,5 do 3-kratnik ZMN in katera koli vrednost AST). Za bolnike z zmerno do hudo okvaro jeter ni mogoče dati priporočila glede odmerjanja (glejte poglavje 5.2).

Starejši

Prilagajanje odmerjanja pri bolnikih, starih 65 let ali več, ni potrebno (glejte poglavji 5.1 in 5.2).

Pediatrična populacija

Varnost in učinkovitost zdravila Tepkinly pri otrocih, mlajših od 18 let, še nista bili dokazani. Podatkov ni na voljo.

Način uporabe

Zdravilo Tepkinly je za subkutano uporabo. Dajati se sme samo s subkutano injekcijo, po možnosti v spodnji del trebuha ali stegno. Priporoča se menjava mesta injiciranja z leve na desno stran ali obratno, zlasti med tedenskim razporedom dajanja (npr. od 1. do 3. cikla).

Za navodila glede redčenja zdravila pred dajanjem glejte poglavje 6.6.

Kontraindikacije

Preobčutljivost na učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.

Posebna opozorila

Sledljivost

Z namenom izboljšanja sledljivosti bioloških zdravil je treba jasno zabeležiti ime in številko serije uporabljenega zdravila.

Sindrom sproščanja citokinov (CRS)

Pri bolnikih, ki so prejemali epkoritamab, se je pojavil CRS; ta je lahko življenje ogrožajoč ali se konča s smrtnim izidom. Najpogostejši znaki in simptomi CRS vključujejo pireksijo, hipotenzijo in hipoksijo. Drugi znaki in simptomi CRS pri več kot dveh bolnikih vključujejo mrazenje, tahikardijo, glavobol in dispnejo.

Največ dogodkov CRS se je pojavilo v 1. ciklu in so bili povezani s prvim polnim odmerkom epkoritamaba. Za obvladovanje tveganj CRS je potrebno uvesti profilakso s kortikosteroidi (glejte poglavje 4.2).

Po dajanju epkoritamaba je potrebno pri bolnikih spremljati znake in simptome CRS.

Po pojavu prvih znakov ali simptomov CRS je treba uvesti zdravljenje s podporno terapijo s tocilizumabom in/ali kortikosteroidi, kot je ustrezno (glejte poglavje 4.2, preglednico 5). Bolnikom je potrebno pojasniti znake in simptome, povezane s CRS, in jim naročiti, naj se ob pojavu znakov ali simptomov obrnejo na zdravstvenega delavca in nemudoma poiščejo zdravniško pomoč, ne glede na čas njihovega nastanka. Obvladovanje CRS lahko zahteva začasno odložitev ali ukinitev dajanja epkoritamaba, odvisno od resnosti CRS (glejte poglavje 4.2).

Hemofagocitna limfohistiocitoza (HLH)

Pri bolnikih, ki so prejemali epkoritamab, so poročali o hemofagocitni limfohistiocitozi (HLH), vključno s smrtnimi primeri. HLH je življenje ogrožujoč sindrom, za katerega so značilni zvišana telesna temperatura, kožni izpuščaj, limfadenopatija, hepato- in/ali splenomegalija ter citopenije. O HLH je treba razmisliti, kadar je CRS atipičen ali podaljšan. Bolnike je treba spremljati glede kliničnih znakov in simptomov HLH. Pri sumu na HLH je treba zdravljenje z epkoritamabom prekiniti zaradi diagnostičnega pregleda in začeti zdravljenje HLH. Če je HLH potrjen, je treba uporabo zdravila Tepkinly prekiniti.

Sindrom nevrotoksičnosti, povezane z imunskimi efektorskimi celicami (ICANS)

Pri bolnikih, ki so prejemali epkoritamab, se je pojavil ICANS, vključno s smrtnimi primeri. ICANS se lahko kaže kot afazija, spremenjena raven zavesti, poslabšanje kognitivnih sposobnosti, motorična šibkost, epileptični napadi in možganski edem.

Največ primerov ICANS se je pojavilo v 1. ciklu zdravljenja z epkoritamabom, nekateri pa tudi pozneje.

Po dajanju epkoritamaba je treba pri bolnikih spremljati znake in simptome ICANS.

Po pojavu prvih znakov ali simptomov ICANS je treba uvesti zdravljenje s kortikosteroidi in nesedativnimi antiepileptiki, kot je predvideno (glejte poglavje 4.2, preglednico 6). Bolnikom je treba pojasniti znake in simptome ICANS ter jih opozoriti, da se znaki lahko pojavijo tudi pozneje.

Bolnikom je treba naročiti, naj se ob pojavu znakov ali simptomov obrnejo na zdravstvenega delavca in takoj poiščejo zdravniško pomoč, ne glede na čas njihovega nastanka. Dajanje epkoritamaba je potrebno prekiniti ali ukiniti, kot je priporočeno (glejte poglavje 4.2).

Resne okužbe

Zdravljenje z epkoritamabom lahko vodi do povečanega tveganja za okužbe. V kliničnih študijah so pri bolnikih, zdravljenih z epkoritamabom, poročali o resnih okužbah ali okužbah s smrtnim izidom (glejte poglavje 4.8).

Pri bolnikih s klinično pomembnimi aktivnimi sistemskimi okužbami se je treba izogibati dajanju epkoritamaba.

Če je ustrezno, je treba pred zdravljenjem z epkoritamabom in med njim uvesti antimikrobno profilakso (glejte poglavje 4.2). Pred dajanjem epkoritamaba in po njem je treba pri bolnikih spremljati znake in simptome okužbe ter jih ustrezno zdraviti. V primeru febrilne nevtropenije je treba pri bolnikih oceniti okužbo in jo zdraviti z antibiotiki, tekočinami in drugo podporno terapijo, v skladu z lokalnimi smernicami.

Pri bolnikih, ki so prejemali epkoritamab, so poročali tudi o hipogamaglobulinemiji (glejte poglavje 4.8). Pred zdravljenjem in med njim je treba spremljati ravni imunoglobulina (Ig). Bolnike je treba obravnavati v skladu z lokalnimi institucionalnimi smernicami, vključno s previdnostnimi ukrepi proti okužbam in protimikrobno profilakso.

Pri bolnikih, zdravljenih z epkoritamabom, ki so bili predhodno zdravljeni tudi z drugimi imunosupresivnimi zdravili, so poročali o primerih progresivne multifokalne levkoencefalopatije (PML), vključno s smrtnimi primeri. Če se med zdravljenjem z epkoritamabom pojavijo nevrološki simptomi, ki kažejo na PML, je treba zdravljenje z epkoritamabom prekiniti in uvesti ustrezne diagnostične ukrepe.

Sindrom tumorske lize (TLS)

Pri bolnikih, ki so prejemali epkoritamab, so poročali o TLS (glejte poglavje 4.8). Priporočljivo je, naj bolniki z zvečanim tveganjem za TLS prejmejo hidracijo in profilaktično zdravljenje s sredstvom za zniževanje sečne kisline. Bolnike je treba spremljati glede znakov in simptomov TLS, posebno bolnike z velikim tumorskim bremenom ali hitro proliferativnimi tumorji, in bolnike z zmanjšanim delovanjem ledvic. Pri bolnikih je treba spremljati biokemijske parametre krvi, nenormalnosti pa takoj popraviti.

Zagon tumorja (»tumour flare«)

Pri bolnikih, ki so bili zdravljeni z epkoritamabom, so poročali o zagonu tumorja (glejte poglavje 4.8). Manifestacije lahko vključujejo lokalizirano bolečino in oteklino. Glede na mehanizem delovanja epkoritamaba je zagon tumorja verjetno posledica dotoka T-celic na tumorska mesta po uporabi epkoritamaba.

Posebnih dejavnikov tveganja za zagon tumorja niso ugotovili. Vendar pa obstaja večje tveganje za ogrožanje in obolevnost zaradi učinka mase tumorja, ki je posledica zagona tumorja pri bolnikih z obsežnimi tumorji v neposredni bližini dihalnih poti in/ali vitalnega organa. Bolnike, ki se zdravijo z epkoritamabom, je treba spremljati in ocenjevati kritična anatomska mesta glede zagona tumorja.

CD20-negativna bolezen

Na voljo je malo podatkov o bolnikih s CD20-negativnim DVCBL in bolnikih s CD20-negativnim FL, ki so se zdravili z epkoritamabom, in mogoče je, da imajo bolniki s CD20-negativnim DVCBL in bolniki s CD20-negativnim FL manjšo korist v primerjavi z bolniki s CD20-pozitivnim DVCBL in bolniki s CD20-pozitivnim FL. Pretehtati je treba mogoča tveganja in koristi, povezane z zdravljenjem bolnikov s CD20-negativnim DVCBL in FL z epkoritamabom.

Kartica za bolnika

Zdravnik mora bolnika obvestiti o tveganju za CRS in ICANS ter o vseh znakih in simptomih CRS in ICANS. Bolnikom je treba naročiti, naj takoj poiščejo zdravniško pomoč, če občutijo znake in simptome CRS in/ali ICANS. Bolnikom je treba zagotoviti kartico za bolnika in jim naročiti, naj jo vedno nosijo s seboj. Na tej kartici so opisani simptomi CRS in ICANS, zaradi katerih mora bolnik, če se pojavijo, takoj poiskati zdravniško pomoč.

Imunizacija

Med zdravljenjem z epkoritamabom se ne smejo dati živa in/ali živa oslabljena cepiva. Študij pri bolnikih, ki so prejeli živa cepiva, niso izvedli.

Pomožne snovi z znanim učinkom

To zdravilo vsebuje manj kot 1 mmol (23 mg) natrija na vialo, kar v bistvu pomeni ‘brez natrija’. To zdravilo vsebuje 28,8 mg sorbitola na vialo, kar je enako 27,33 mg/ml.

To zdravilo vsebuje 0,42 mg polisorbata 80 na vialo, kar ustreza 0,4 mg/ml. Polisorbat 80 lahko povzroči alergijske reakcije.

Interakcije

Seznam interakcij

Dodaj k interakcijam

Študij medsebojnega delovanja z drugimi zdravili niso izvedli.

Prehodno povečanje nekaterih vnetnih citokinov zaradi epkoritamaba lahko zavre aktivnost encima CYP450. Ob začetku terapije z epkoritamabom pri bolnikih, ki se zdravijo s substrati CYP450 z ozkim terapevtskim indeksom, je treba razmisliti o terapevtskem spremljanju le-teh.

Nosečnost

Ženske v rodni dobi/kontracepcija pri ženskah

Ženskam v rodni dobi je treba svetovati uporabo učinkovite kontracepcijo med zdravljenjem z epkoritamabom in najmanj 4 mesece po zadnjem odmerku. Pri ženskah v rodni dobi pred začetkom zdravljenja z epkoritamabom izvedite test nosečnosti.

Nosečnost

Glede na mehanizem delovanja lahko epkoritamab, kadar se daje nosečnicam, škodljivo vpliva na plod, vključno z limfocitopenijo celic B in spremembami v normalnem imunskem odzivu. Podatkov o uporabi epkoritamaba pri nosečnicah ni. Študij razmnoževanja pri živalih z epkoritamabom niso izvedli. Protitelesa IgG1, kot je epkoritamab, lahko prehajajo prek posteljice in vodijo v izpostavljenost pri plodu. Nosečnicam pojasnite morebitna tveganja za plod.

Epkoritamaba ne uporabljajte pri nosečnicah in ženskah v rodni dobi, ki ne uporabljajo učinkovite kontracepcije.

Dojenje

Ni znano, ali se epkoritamab izloča v materino mleko, prav tako ni znan njegov vpliv na laktacijo. Znano je, da so protitelesa IgG prisotna v mleku, zato lahko do izpostavljenosti novorojenčkov epkoritamabu pride tudi preko dojenja. Med zdravljenjem z epkoritamabom in najmanj 4 mesece po zadnjem odmerku je treba prenehati z dojenjem.

Plodnost

Študij plodnosti z epkoritamabom niso izvedli (glejte poglavje 5.3). Učinek epkoritamaba na moško in žensko plodnost ni znan.

Sposobnost vožnje

Epkoritamab ima velik vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev. Zaradi možnosti za ICANS, obstaja pri bolnikih, ki prejemajo epkoritamab, tveganje za spremenjeno stopnjo zavesti (glejte poglavje 4.4). Bolnikom je treba svetovati, naj bodo med vožnjo, kolesarjenjem ali upravljanjem težkih ali morebitno nevarnih strojev previdni (če imajo simptome, naj teh dejavnosti ne izvajajo).

Neželeni učinki

Povzetek varnostnega profila

Monoterapija z epkoritamabom

Varnost epkoritamaba je bila ocenjena v nerandomizirani študiji GCT3013-01 z eno skupino

s 382 bolniki s ponovljenim ali refraktarnim velikoceličnim limfomom B (N = 167), folikularnim limfomom (N = 129) in folikularnim limfomom (režim postopnega zviševanja odmerkov v treh korakih N = 86) po dveh ali več linijah sistemskega zdravljenja in je zajela vse bolnike, ki so bili vključeni v prejemanje 48 mg odmerka in so prejeli najmanj en odmerek epkoritamaba. Med kliničnimi študijami in v obdobju po prihodu zdravila na trg so pri epkoritamabu poročali o naslednjih neželenih učinkih.

Mediano trajanje izpostavljenosti epkoritamabu je bilo 4,9 meseca (razpon: od < 1 do 30 mesecev).

Najpogostejši neželeni učinki (≥ 20 %) so bili CRS, reakcije na mestu injiciranja, utrujenost, virusna okužba, nevtropenija, mišično-skeletne bolečine, pireksija in driska.

Resni neželeni učinki so se pojavili pri 50 % bolnikov. Najpogostejši resni neželeni učinek (≥ 10 %) je bil sindrom sproščanja citokinov (34 %). Pri 14 bolnikih (3,7 %) so neželeni učinki vodili do smrti (pljučnica pri 9 bolnikih (2,4 %), virusna okužba pri 4 bolnikih (1,0 %) in ICANS pri 1 bolniku

(0,3 %)).

Neželeni učinki, ki so vodili do ukinitve zdravljenja, so se pojavili pri 6,8 % bolnikov. Zdravljenje z epkoritamabom je bilo zaradi pljučnice ukinjeno pri 14 bolnikih (3,7 %), zaradi virusne okužbe pri

8 bolnikih (2,1 %), zaradi utrujenosti pri 2 bolnikih (0,5 %) in zaradi CRS, ICANS oziroma driske pri po 1 bolniku (0,3 %).

Do zakasnitve odmerjanja zaradi neželenih učinkov je prišlo pri 42 % bolnikov. Neželeni učinki, ki so vodili do zakasnitve prekinitve odmerjanja epkoritamaba (≥ 3 %), so bili virusne okužbe (17 %), CRS (11 %), nevtropenija (5,2 %), pljučnica (4,7 %), okužba zgornjih dihal (4,2 %) in pireksija (3,7 %).

Epkoritamab v kombinaciji z lenalidomidom in rituksimabom

Varnost epkoritamaba v kombinaciji z lenalidomidom in rituksimabom je bila ocenjena v odprti, randomizirani, multicentrični študiji M20-638, v katero so bili vključeni bolniki s ponovljenim ali refraktarnim folikularnim limfomom (FL) po eni predhodni liniji terapije. Bolniki so prejemali epkoritamab v kombinaciji z lenalidomidom in rituksimabom (N = 243) oziroma samo lenalidomid in rituksimab (N = 238).

Rezultati varnosti, predstavljeni spodaj in v preglednici 9, z izjemo CRS in ICANS predstavljajo celotni nabor podatkov o varnosti za 243 bolnikov, ki so prejemali epkoritamab v skladu z režimom za postopno zviševanje odmerkov v 2 korakih ali priporočenim režimom za postopno zviševanje odmerkov v 3 korakih v kombinaciji z lenalidomidom in rituksimabom. Podatki, predstavljeni za CRS in ICANS, so za 133 bolnikov, ki so prejemali epkoritamab v skladu s priporočenim režimom za postopno zviševanje odmerkov v 3 korakih v kombinaciji z lenalidomidom in rituksimabom.

Priporočeni režim za postopno zviševanje odmerkov v 3 korakih

Resni neželeni učinki zaradi CRS so se pojavili pri 12 % bolnikov, ki so prejemali epkoritamab v kombinaciji z lenalidomidom in rituksimabom. Odmerke epkoritamaba so zaradi CRS odložili (prekinili odmerjanje) pri 11 % bolnikov. ICANS se je pojavil pri 0,8 % bolnikov, pri čemer so poročali o enem samem dogodku 1. stopnje.

Celotni nabor za analizo varnosti

Od 243 bolnikov, ki so prejemali epkoritamab v skladu z režimom za postopno zviševanje odmerkov v 2 korakih ali priporočenim režimom za postopno zviševanje odmerkov v 3 korakih v kombinaciji z lenalidomidom in rituksimabom, so bili najpogostejši (≥ 20 %) neželeni učinki nevtropenija, izpuščaj, okužba zgornjih dihal, utrujenost, driska, reakcije na mestu injiciranja, anemija, obstipacija, trombocitopenija, CRS, hipogamaglobulinemija, COVID-19, pireksija in pljučnica.

Resni neželeni učinki so se pojavili pri 37 % bolnikov, ki so prejemali epkoritamab v kombinaciji z lenalidomidom in rituksimabom. Resni neželeni učinki pri ≥ 5 % bolnikov so vključevali CRS, pljučnico, COVID-19 in febrilno nevtropenijo.

Do trajne ukinitve epkoritamaba zaradi neželenega učinka je prišlo pri 6,6 % bolnikov, ki so prejemali epkoritamab v kombinaciji z lenalidomidom in rituksimabom. Neželeni učinki, ki so povzročili trajno ukinitev epkoritamaba pri več kot 1 bolniku, so vključevali pljučnico, COVID-19, okužbe zgornjih dihal in nevtropenijo.

Odmerke epkoritamaba so zaradi neželenega učinka odložili pri 70 % bolnikov, ki so prejemali epkoritamab v kombinaciji z lenalidomidom in rituksimabom. Neželeni učinki, zaradi katerih so odložili odmerke epkoritamaba pri ≥ 5 % bolnikov, so vključevali nevtropenijo, okužbo zgornjih dihal, COVID-19, pljučnico, izpuščaj in trombocitopenijo.

Seznam neželenih učinkov

Neželeni učinki, ki so se pojavili z epkoritamabom, so navedeni v preglednici 8.

Neželeni učinki, ki so se pojavili z epkoritamabom v kombinaciji z lenalidomidom in rituksimabom, so navedeni v preglednici 9.

Neželeni učinki epkoritamaba iz kliničnih študij (preglednici 8 in preglednici 9) so razvrščeni glede na organski sistem MedDRA in temeljijo na naslednjem dogovoru: zelo pogosti (≥ 1/10); pogosti

(≥ 1/100 do < 1/10); občasni (≥ 1/1000 do < 1/100); redki (≥ 1/10 000 do < 1/1000) in zelo redki (< 1/10 000).

Znotraj vsake skupine pogostnosti so neželeni učinki navedeni po padajoči resnosti.

Preglednica 8 Neželeni učinki, o katerih so poročali pri bolnikih s ponovljenim ali refraktarnim velikoceličnim B limfomom (LBCL – Large B-Cell Lymphoma) ali FL, zdravljenih z epkoritamabom

Organski sistem/prednostni izraz ali neželeni učinek	Vse stopnje	3. in 4. stopnja
Okužbe in infestacije
Virusna okužba^a	Zelo pogosti	Pogosti
Pljučnica^b	Zelo pogosti	Pogosti
Okužba zgornjih dihal^c	Zelo pogosti	Pogosti
Glivična okužba^d	Pogosti

Organski sistem/prednostni izraz ali neželeni učinek	Vse stopnje	3. in 4. stopnja
Sepsa^e	Pogosti	Pogosti
Celulitis	Pogosti	Pogosti
Benigne, maligne in neopredeljene novotvorbe (vključno s cistami in polipi)
Zagon tumorja	Pogosti
Bolezni krvi in limfatičnega sistema
Nevtropenija^f	Zelo pogosti	Zelo pogosti
Anemija^g	Zelo pogosti	Pogosti
Trombocitopenija^h	Zelo pogosti	Pogosti
Limfopenijaⁱ	Zelo pogosti	Pogosti
Febrilna nevtropenija	Pogosti	Pogosti
Hemofagocitna limfohistiocitoza^j	Občasni	Redki
Bolezni imunskega sistema
Sindrom sproščanja citokinov^j	Zelo pogosti	Pogosti
Hipogamaglobulinemija	Zelo pogosti	Občasni
Presnovne in prehranske motnje
Zmanjšan apetit	Zelo pogosti	Občasni
Hipokaliemija	Pogosti	Pogosti
Hipofosfatemija	Pogosti	Pogosti
Hipomagneziemija	Pogosti	Občasni
Sindrom tumorske lize^k	Pogosti	Občasni
Bolezni živčevja
Glavobol	Zelo pogosti	Občasni
Sindrom nevrotoksičnosti,povezane z imunskimi efektorskimi celicami^j	Pogosti	Občasni
Srčne bolezni
Srčne aritmije^l	Pogosti	Občasni
Bolezni dihal, prsnega koša in mediastinalnega prostora
Plevralni izliv	Pogosti	Pogosti
Bolezni prebavil
Driska	Zelo pogosti	Občasni
Bolečine v trebuhu^m	Zelo pogosti	Pogosti
Navzea	Zelo pogosti	Občasni
Bruhanje	Pogosti	Občasni
Bolezni kože in podkožja
Izpuščajⁿ	Zelo pogosti
Srbenje	Pogosti
Bolezni mišično-skeletnega sistema in vezivnega tkiva
Mišično-skeletna bolečina^o	Zelo pogosti	Pogosti
Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije
Reakcija na mestu injiciranja^p	Zelo pogosti
Utrujenost^q	Zelo pogosti	Pogosti
Pireksija^r	Zelo pogosti	Pogosti
Edem^s	Zelo pogosti	Pogosti
Preiskave
Zvišana alanin aminotransferaza	Pogosti	Pogosti
Zvišana aspartat aminotransferaza	Pogosti	Pogosti
Zvišan kreatinin v krvi	Pogosti
Znižan natrij v krvi^t	Pogosti	Občasni

Organski sistem/prednostni izraz ali neželeni učinek	Vse stopnje	3. in 4. stopnja
Zvišana alkalna fosfataza	Pogosti
Neželeni učinki so bili ocenjeni v skladu z razvrstitvijo NCI CTCAE, različica 5.0.aVirusna okužba vključuje COVID-19, citomegalovirusni horioretinitis, citomegalovirusni kolitis, okužbo s citomegalovirusom, reaktivacijo okužbe s citomegalovirusom, virusni gastroenteritis, herpes simpleks, reaktivacijo herpesa simpleksa, okužbo s herpes virusom, herpes zoster, oralni herpes, postakutni sindrom COVID-19 in okužbo z virusom varicella zoster.bPljučnica vključuje pljučnico, povzročeno s COVID-19, in pljučnico.cOkužbe zgornjih dihal vključujejo laringitis, faringitis, okužbo z respiratornim sincicijskim virusom, rinitis, okužbo z rinovirusom in okužbo zgornjih dihal.dGlivična okužba vključuje okužbo s kandido, kandidozo požiralnika, oralno kandidozo in orofaringealno kandidozo.eSepsa vključuje bakteriemijo, sepso in septični šok.fNevtropenija vključuje nevtropenijo in zmanjšano število nevtrofilcev. gAnemija vključuje anemijo in zmanjšano raven serumskega feritina. hTrombocitopenija vključuje zmanjšano število trombocitov in trombocitopenijo. iLimfopenija vključuje zmanjšano število limfocitov in limfopenijo.jDogodki so bili ocenjeni na podlagi dogovorjenih meril ameriškega združenja za transplantacije in celično zdravljenje (ASTCT – American Society for Transplantation and Cellular Therapy). kKlinični sindrom tumorske lize je bil ocenjen na podlagi meri Cairo-Bishop.lSrčne aritmije vključujejo bradikardijo, sinusno bradikardijo, sinusno tahikardijo, supraventrikularno tahikardijo in tahikardijo.mBolečina v trebuhu vključuje nelagodje v trebuhu, bolečino v trebuhu, bolečino v spodnjem delu trebuha, bolečino v zgornjem delu trebuha in občutljivost trebuha.nIzpuščaj vključuje izpuščaj, eritematozni izpuščaj, makulozni izpuščaj, makulopapulozni izpuščaj, papulozni izpuščaj, pruritični izpuščaj, pustulozni izpuščaj in vezikularni izpuščaj.oMišično-skeletne bolečine vključujejo bolečine v hrbtu, bolečine v kosteh, bolečine v bokih, mišično-skeletne bolečine v prsih, mišično-skeletne bolečine, mialgijo, bolečine v vratu, nesrčne bolečine v prsih, bolečine, bolečine v okončinah in bolečine v hrbtenici.pReakcije na mestu injiciranja vključujejo modrice na mestu injiciranja, eritem na mestu injiciranja, hipertrofijo na mestu injiciranja, vnetje na mestu injiciranja, zatrdlino na mestu injiciranja, vozlič na mestu injiciranja, edem na mestu injiciranja, bolečino na mestu injiciranja, pruritus na mestu injiciranja, izpuščaj na mestu injiciranja, reakcijo na mestu injiciranja, oteklino na mestu injiciranja in urtikarijo na mestu injiciranja.qUtrujenost vključuje astenijo, utrujenost in letargijo.rPireksija vključuje povečano telesno temperaturo in pireksijo.sEdem vključuje edem obraza, generaliziran edem, edem, periferni edem, periferno oteklino, oteklino in oteklino obraza.tZnižanje natrija v krvi vključuje znižanje natrija v krvi in hiponatriemijo.

Preglednica 9: Neželeni učinki, o katerih so poročali pri bolnikih s ponovljenim ali

refraktarnim FL, zdravljenih z epkoritamabom v kombinaciji z lenalidomidom in rituksimabom

Organski sistem/prednostni izraz ali neželeni učinek	Vse stopnje	3. in 4. stopnja
Okužbe in infestacije
Okužbe zgornjih dihal^a	Zelo pogosti	Pogosti
COVID-19^b	Zelo pogosti	Pogosti^#
Pljučnica^c	Zelo pogosti	Zelo pogosti
Okužba s citomegalovirusom^d	Pogosti	Pogosti^#
Okužba s herpes virusom^e	Pogosti	Občasni^#
Glivična okužba^f	Pogosti	Občasni
Bolezni krvi in limfatičnega sistema
Nevtropenija^g	Zelo pogosti	Zelo pogosti

Organski sistem/prednostni izraz ali neželeni učinek	Vse stopnje	3. in 4. stopnja
Anemija^h	Zelo pogosti	Pogosti^#
Trombocitopenijaⁱ	Zelo pogosti	Pogosti
Limfopenija^j	Zelo pogosti	Zelo pogosti
Febrilna nevtropenija	Pogosti	Pogosti
Bolezni imunskega sistema
Sindrom sproščanja citokinov^‡	Zelo pogosti
Hipogamaglobulinemija^k	Zelo pogosti	Občasni
Psihiatrične motnje
Nespečnost	Zelo pogosti
Bolezni živčevja
Nevrološke spremembe^l	Zelo pogosti
Glavobol	Zelo pogosti
Sindrom nevrotoksičnosti, povezane z imunskimiefektorskimi celicami	Občasni
Bolezni prebavil
Driska	Zelo pogosti	Pogosti^#
Obstipacija	Zelo pogosti	Občasni^#
Navzea	Zelo pogosti
Mukozitis^m	Pogosti
Bolezni kože in podkožja
Izpuščajⁿ	Zelo pogosti	Zelo pogosti^#
Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije
Utrujenost^o	Zelo pogosti	Pogosti^#
Reakcije na mestu injiciranja^p	Zelo pogosti
Pireksija	Zelo pogosti	Občasni^#
Preiskave
Znižane vrednosti kalija v krvi^q	Zelo pogosti	Pogosti^#
Zvišana alanin aminotransferaza	Zelo pogosti	Pogosti^#
Zvišana aspartat aminotransferaza	Zelo pogosti	Pogosti^#
§Neželeni učinki so bili ocenjeni v skladu z razvrstitvijo CTCAE, različica 5.0.‡CRS in ICANS sta bila ocenjena na podlagi dogovorjenih meril ASTCT (Lee et al., 2019).#Prišlo je samo do neželenih učinkov 3. stopnje.aOkužbe zgornjih dihal vključujejo akutni sinuzitis, laringitis, nazofaringitis, faringitis, okužbo z respiratornim sincicijskim virusom, rinitis, okužbo z rinovirusom, sinuzitis in okužbo zgornjih dihal.bCOVID-19 vključuje COVID-19, pljučnico, povzročeno s COVID-19, koronavirusno okužbo in koronavirusno pljučnico.^cPljučnica vključuje atipično pljučnico, bronhopulmonalno aspergilozo, poslabšanje bronhiektazije zaradi okužbe, pljučnico, povzročeno s Pneumocystis jirovecii, pljučnico, pljučnico, povzročeno z acinetobaktrom, bakterijsko pljučnico, citomegalovirusno pljučnico, glivično pljučnico, pljučnico, povzročeno s hemofilusom, pljučnico, povzročeno z virusom influence, legionelno pljučnico, pljučnico, povzročeno z mikoplazmo, pljučnico, povzročeno z virusom parainfluence, pnevmokokno pljučnico, pljučnico zaradi okužbe s psevdomonasom, pljučnico, povzročeno z respiratornim sincicijskim virusom in virusno pljučnico.dOkužba s citomegalovirusom vključuje citomegalovirusni horioretinitis, citomegalovirusni kolitis, okužbo s citomegalovirusom, reaktivacijo okužbe s citomegalovirusom in citomegalovirusno viremijo.eOkužba s herpes virusom vključuje kongenitalno okužbo s herpesom simpleksom, herpes simpleks, reaktivacijo herpes simpleksa, okužbo s herpes virusom, herpes zoster, oralni herpes inokužbo z virusom varicella zoster.

Organski sistem/prednostni izraz ali neželeni učinek	Vse stopnje	3. in 4. stopnja
fGlivična okužba vključuje okužbo s kandido, oralno kandidozo, kožno kandidozo in vulvovaginalno kandidozo.gNevtropenija vključuje nevtropenijo in zmanjšano število nevtrofilcev. hAnemija vključuje anemijo in zmanjšano raven serumskega feritina. iTrombocitopenija vključuje zmanjšano število trombocitov in trombocitopenijo. jLimfopenija vključuje zmanjšano število limfocitov in limfopenijo. kHipogamaglobulinemija vključuje znižane vrednosti imunoglobulina G v krvi,hipogamaglobulinemijo, hipoglobulinemijo in znižane vrednosti imunoglobulinov. ^lNevrološke spremembe vključujejo motnjo ravnotežja, možgansko meglo, kognitivno motnjo, stanje zmedenosti, motnjo pozornosti, disfonijo, esencialni tremor, hipoakuzo, poslabšanje spomina, tremor in vrtoglavico.mMukozitis vključuje aftozni ulkus, ulceracijo ust, sluznično okužbo, vnetje sluznice, bolečino v ustih in žrelu ter stomatitis.nIzpuščaj vključuje izpuščaj na mestu aplikacije, mehur, izpuščaj na mestu katetrizacije, dermatitis, eritem, izpuščaj, eritematozni izpuščaj, makulozni izpuščaj, makulopapulozni izpuščaj, papulozni izpuščaj, pruritični izpuščaj, pustulozni izpuščaj, eksfoliacijo kože, kožno reakcijo, toksični izpuščaj na koži in urtikarijo.oUtrujenost vključuje astenijo, utrujenost, letargijo in slabo počutje.pReakcije na mestu injiciranja vključujejo celulitis na mestu injiciranja, eritem na mestu injiciranja, vnetje na mestu injiciranja, vozlič na mestu injiciranja, bolečino na mestu injiciranja, pruritus na mestu injiciranja, reakcijo na mestu injiciranja in oteklino na mestu injiciranja.qZnižane vrednosti kalija v krvi vključujejo hipokaliemijo.

Opis izbranih neželenih učinkov

Sindrom sproščanja citokinov (CRS)

Monoterapija z epkoritamabom

Režim za postopno zviševanje odmerkov v 2 korakih (velikocelični limfom B in folikularni limfom) V študiji GCT3013-01 se je CRS katere koli stopnje pojavil pri 58 % (171/296) bolnikov z velikoceličnim limfomom B in folikularnim limfomom, zdravljenih z epkoritamabom z režimom za postopno zviševanje odmerkov v 2 korakih. Pojavnost 1. stopnje je bila 35-odstotna, 2. stopnje 21-

odstotna in 3. stopnje 2,4-odstotna. Ponavljajoči se CRS se je pojavil pri 21 % bolnikov. CRS katere koli stopnje se je pri 9,8 % bolnikov pojavil po osnovnem odmerku (1. cikel, 1. dan), pri 13 % po vmesnem odmerku (1. cikel, 8. dan), pri 51 % po prvem polnem odmerku (1. cikel, 15. dan), pri 6,5 % po drugem polnem odmerku (1. cikel, 22. dan) in pri 3,7 % po tretjem polnem odmerku (2. cikel,

1. dan) ali pozneje. Mediani čas do nastanka CRS od zadnjega danega odmerka epkoritamaba je bil 2 dneva (razpon: od 1 do 12 dni). Mediani čas do nastanka po prvem polnem odmerku je

bil 19,3 ure (razpon: od < 0,1 do 7 dni). CRS je izzvenel pri 99 % bolnikov, mediano trajanje CRS je bilo 2 dneva (razpon: 1 do 54 dni).

Od 171 bolnikov, pri katerih se je pojavil CRS, so najpogostejši znaki in simptomi CRS vključevali pireksijo (99 %), hipotenzijo (32 %) in hipoksijo (16 %). Drugi znaki in simptomi CRS pri

≥ 3 bolnikih so vključevali mrazenje (11 %), tahikardijo (vključno s sinusno tahikardijo (11 %)), glavobol (8,2 %), navzeo (4,7 %) in bruhanje (4,1 %). Sočasno s CRS se je pri 4,1 % bolnikov s CRS pojavilo prehodno povečanje jetrnih encimov (ALT ali AST > 3 x ZMN). Glejte poglavji 4.2 in 4.4 za priporočila glede spremljanja in ukrepanja.

Folikularni limfom z režimom za postopno zviševanje odmerkov v 3 korakih

V študiji GCT3013-01 se je CRS katere koli stopnje pojavil pri 49 % bolnikov (42/86), zdravljenih z epkoritamabom v priporočenem režimu za postopno zviševanje odmerkov v 3 korakih pri folikularnem limfomu. Pojavnost 1. stopnje je bila 40 %, druge stopnje pa 9 %. O dogodkih CRS stopnje ≥ 3 niso poročali. Ponavljajoči se CRS se je pojavil pri 23 % bolnikov. Večina dogodkov CRS

je nastopila med ciklom 1, v katerem se je dogodek pojavil pri 48 % bolnikov. V ciklu 1 se je CRS pojavil pri 12 % bolnikov po osnovnem odmerku (cikel 1 dan 1), pri 5,9 % bolnikov po vmesnem odmerku (cikel 1 dan 8), pri 15 % bolnikov po drugem vmesnem odmerku (cikel 1 dan 15) in pri 37 % bolnikov po prvem polnem odmerku (cikel 1 dan 22). Mediani čas do nastopa CRS po zadnjem danem odmerku epkoritamaba je bil 59 ur (razpon: 1 do 8 dni). Mediani čas do nastopa po prvem polnem odmerku je bil 61 ur (razpon: 1 do 8 dni). CRS je izzvenel pri 100 % bolnikov, mediano trajanje dogodkov CRS pa je bilo 2 dni (razpon 1 do 14 dni).

Resni neželeni učinki zaradi CRS so se pojavili pri 28 % bolnikov, ki so prejemali epkoritamab. Odmerke so zaradi CRS odložili pri 19 % bolnikov, ki so prejemali epkoritamab.

Od 42 bolnikov, pri katerih se je CRS pojavil pri priporočenem odmerku, so najpogostejši (≥ 10 %) znaki in simptomi CRS vključevali pireksijo (100 %) in hipotenzijo (14 %). Poleg uporabe kortikosteroidov so za obvladovanje dogodkov CRS pri 12 % bolnikov uporabili tocilizumab.

Epkoritamab v kombinaciji z lenalidomidom in rituksimabom

V študiji M20-638 se je CRS katere koli stopnje pojavil pri 26 % (35/133) bolnikov, zdravljenih z epkoritamabom v skladu s priporočenim režimom za postopno zviševanje odmerkov v 3 korakih v kombinaciji z lenalidomidom in rituksimabom. Pojavnost CRS 1. stopnje je bila 21 % (28/133), pojavnost 2. stopnje pa 5,3 % (7/133). V času analize niso poročali o dogodkih CRS ≥ 3 stopnje. Ponavljajoči se CRS se je pojavil pri 10 % bolnikov (13/133). Večina (88 %) od vseh dogodkov CRS je nastopila med 1. ciklom. V 1. ciklu se je CRS pojavil pri 6 % bolnikov (8/133) po začetnem odmerku (1. dan 1. cikla), pri 3,8 % bolnikov (5/133) po prvem vmesnem odmerku (8. dan 1. cikla), pri 2,3 % bolnikov (3/132) po drugem vmesnem odmerku (15. dan 1. cikla) in pri 19 % bolnikov (25/132) po prvem polnem odmerku (22. dan 1. cikla). Mediani čas do nastopa CRS po zadnjem danem odmerku epkoritamaba je bil za vse odmerke 78 ur (razpon: od 0,2 do 12 dni). Mediani čas do nastopa CRS po prvem polnem odmerku 48 mg je bil 41 ur (razpon: od 0,3 do 12 dni). CRS je izzvenel pri 100 % bolnikov, mediano trajanje dogodkov CRS pa je bilo 2 dni (razpon: od 0,1 do

26 dni).

Sindrom nevrotoksičnosti, povezane z imunskimi efektorskimi celicami (ICANS)

Monoterapija z epkoritamabom

V študiji GCT3013-01 se je ICANS pojavil pri 4,7 % bolnikov (18/382), zdravljenih z epkoritamabom, pri 3,1 % se je pojavil ICANS 1. stopnje, pri 1,3 % pa 2. stopnje. Pri enem bolniku (0,3 %) se je pojavil ICANS 5. stopnje (s smrtnim izidom). Mediani čas do prvega nastanka ICANS od začetka zdravljenja z epkoritamabom (1. cikel, 1. dan) je bil 18 dni (razpon: od 8 do 141 dni). ICANS je ob podporni terapiji izzvenel pri 94 % (17/18) bolnikov. Mediani čas do izzvenenja ICANS je

bil 2 dni (razpon: od 1 do 9 dni). Pri 18 bolnikih z ICANS se je pri 11 % bolnikov ICANS pojavil pred CRS, pri 44 % sočasno s CRS, pri 17 % po CRS in pri 28 % v odsotnosti CRS.

Epkoritamab v kombinaciji z lenalidomidom in rituksimabom

V študiji M20-638 se je ICANS pojavil pri 0,8 % (1/133) bolnikov s FL, zdravljenih z epkoritamabom v skladu s priporočenim režimom za postopno zviševanje odmerkov v 3 korakih v kombinaciji z lenalidomidom in rituksimabom, pri čemer so poročali o enem samem dogodku 1. stopnje. Dogodek se je pojavil po odmerku 48 mg 22. dan 1. cikla, ICANS pa je izzvenel v 3 dneh.

Resne okužbe

Monoterapija z epkoritamabom

Velikocelični limfom B

V študiji GCT3013-01 so seresne okužbe katere koli stopnje pojavile pri 25 % bolnikov (41/167) z velikoceličnim limfomom B, zdravljenih z epkoritamabom. Najpogostejše resne okužbe so vključevale

COVID-19 (6,6 %), pljučnico, povzročeno s COVID-19 (4,2 %), pljučnico (3,6 %), sepso (2,4 %), okužbe zgornjih dihal (1,8 %), bakteriemijo (1,2 %) in septični šok (1,2 %). Mediani čas do nastanka prve resne okužbe od začetka zdravljenja z epkoritamabom (1. dan 1. cikla) je bil 56 dni (razpon:

od 4 do 631 dni), z medianim trajanjem 15 dni (razpon: od 4 do 125 dni). Okužbe 5. stopnje so se pojavile pri 7 bolnikih (4,2 %).

Folikularni limfom

V študiji GCT3013-01 so se resne okužbe ne glede na stopnjo pojavile pri 32 % bolnikov (68/215) s folikularnim limfomom, zdravljenih z epkoritamabom. Najpogostejše resne okužbe so vključevale COVID-19 (8,8 %), pljučnico zaradi COVID-19 (5,6 %), pljučnico (3,7 %), okužbo sečil (1,9 %) in pljučnico zaradi Pneumocystis jirovecii (1,4 %). Mediani čas do nastopa prve resne okužbe od začetka zdravljenja z epkoritamabom (cikel 1 dan 1) je bil 81 dni (razpon: od 1 do 636 dni), z medianim trajanjem 18 dni (razpon: od 4 do 249 dni). Dogodki okužbe stopnje 5 so se pojavili pri 8 bolnikih (3,7 %), od katerih so 6 bolnikom (2,8 %) pripisali COVID-19 ali pljučnico zaradi COVID-19.

Epkoritamab v kombinaciji z lenalidomidom in rituksimabom

V študiji M20-638 so o resnih okužbah, vključno z oportunističnimi okužbami, poročali pri 33 % (81/243) bolnikov s FL, zdravljenih z epkoritamabom v kombinaciji z lenalidomidom in rituksimabom. Najpogostejše okužbe so bile pljučnica (10 %), COVID-19 (4,5 %) in pljučnica, povzročena s COVID-19 (3,7 %). Mediani čas do nastopa prve resne okužbe od začetka zdravljenja z epkoritamabom v kombinaciji z lenalidomidom in rituksimabom (1. dan 1. cikla) je bil 91 dni (razpon: od 2 do 418 dni), z medianim trajanjem 13 dni (razpon: od 1 do 123 dni).

Nevtropenija

Monoterapija z epkoritamabom

V študiji GCT3013-01 se je nevtropenija katere koli stopnje pojavila pri 28 % bolnikov (105/382), vključno s 23 % dogodkov 3. in 4. stopnje. Mediani čas do nastanka prvih dogodkov nevtropenije/zmanjšanega števila nevtrofilcev je bil 65 dni (razpon: od 2 do 750 dni), pri čemer je bilo mediano trajanje 15 dni (razpon: od 2 do 415 dni). Od 105 bolnikov, pri katerih se je pojavila nevtropenija/zmanjšano število nevtrofilcev, jih je 61 % za zdravljenje le-te prejelo granulocitne kolonije stimulirajoči faktor (G-CSF - granulocyte colony stimulating factor).

Epkoritamab v kombinaciji z lenalidomidom in rituksimabom

V študiji M20-638 se je nevtropenija katere koli stopnje pojavila pri 74 % bolnikov (180/243), vključno s 27 % bolnikov (66/243) z dogodkom 3. stopnje in 42 % (101/243) z dogodkom 4. stopnje. Mediani čas do nastopa prvega dogodka nevtropenije/zmanjšanega števila nevtrofilcev je bil 57 dni (razpon: od 2 do 377 dni), pri čemer je bilo mediano trajanje 22 dni (razpon: od 3 do 219 dni). Od 167 bolnikov z dogodkom nevtropenije/zmanjšanega števila nevtrofilcev 3.–4. stopnje jih je 87 % (146/167) za zdravljenje teh dogodkov prejelo G-CSF.

Sindrom tumorske lize

Monoterapija z epkoritamabom

V študiji GCT3013-01 se je TLS pojavila pri 1,0 % bolnikov (4/382). Mediani čas do nastopa je bil 18 dni (razpon: od 8 do 33 dni), z medianim trajanjem 3 dni (razpon: od 2 do 4 dni).

Epkoritamab v kombinaciji z lenalidomidom in rituksimabom

V študiji M20-638 se je laboratorijska TLS pojavila pri enem (1) bolniku. Dogodek se je pojavil

10. dan 1. cikla in je izzvenel v 6 dneh. Pri bolnikih s FL, zdravljenih z epkoritamabom v kombinaciji z lenalidomidom in rituksimabom, niso opazili klinične TLS.

Zagon tumorja

Monoterapija z epkoritamabom

V študiji GCT3013-01 se je zagon tumorja pojavil pri 1,6 % bolnikov (6/382), vsi so bili 2. stopnje. Mediani čas do pojava je bil 19,5 dni (razpon od 9 do 34 dni), mediano trajanje pa 9 dni (razpon od 1 do 50 dni).

Epkoritamab v kombinaciji z lenalidomidom in rituksimabom

V študiji M20-638 se je zagon tumorja pojavil pri 1,2 % bolnikov (3/243), pri čemer je bil pri 0,8 % bolnikov (2/243) 2. stopnje, pri 0,4 % (1/243) pa 3. stopnje. Mediani čas do pojava je bil 8 dni (razpon: od 7 do 20 dni), mediano trajanje pa 7,5 dneva (razpon: od 3 do 12 dni).

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.

Preveliko odmerjanje

V primeru prevelikega odmerjanja je treba bolnike spremljati glede znakov ali simptomov neželenih učinkov in uvesti ustrezno podporno zdravljenje.

Farmakološke lastnosti - Tepkinly 48 mg

Farmakodinamika

Farmakoterapevtska skupina: zdravila z delovanjem na novotvorbe, druga protitelesa in konjugati protitelesa in zdravila, oznaka ATC: L01FX27

Mehanizem delovanja

Epkoritamab je humanizirano bispecifično protitelo IgG1, ki se veže na specifični izvencelični epitop antigena CD20 na B-celicah in antigena CD3 na T-celicah. Aktivnost epkoritamaba je odvisna od sočasnega povezovanja rakavih celic, ki izražajo CD20, in endogenih T-celic, ki izražajo CD3, kar zaradi epkoritamaba sproži aktivacijo specifičnih T-celic in uničevanje celic, ki izražajo CD20, preko T-celic.

Fc področje epkoritamaba je utišano, da se prepreči ciljno neodvisne efektorske mehanizme imunskega sistema, kot so od protiteles odvisna celična citotoksičnost (ADCC – antibody-dependent cellular cytotoxicity), od komplementa odvisna citotoksičnost (CDC – complement-dependent cellular cytotoxicity) in od protiteles odvisna celična fagocitoza (ADCP – antibody-dependent cellular phagocytosis).

V predkliničnih študijah kombinacija epkoritamaba in rituksimaba ni povzročila funkcionalnih motenj, pri čemer zagotavlja komplementarno od protiteles odvisno celično citotoksičnost (ADCC) prek NK-celic in citotoksičnost prek T-celic.

Farmakodinamični učinki

Epkoritamab je sprožil hitro in trajno zmanjšanje B-celic v krvnem obtoku (opredeljeno kot število B-celic CD19 ≤ 10 celic/µl) pri bolnikih, ki imajo na začetku zdravljenja zaznavno število B-celic. 21 % preiskovancev (n = 33) z DVCBL in 50 % preiskovancev (n = 56) s FL je imelo na začetku zdravljenja

zaznavne B-celice v krvnem obtoku. Prehodno zmanjšanje T-celic v krvnem obtoku so ugotovili takoj po vsakem odmerku v 1. ciklu, ki ji je sledila ekspanzija T-celic v poznejših ciklih.

V študiji GCT3013-01 je po subkutanem dajanju epkoritamaba v priporočenem režimu za postopno zviševanje odmerkov v 2 korakih pri bolnikih z LBCL nastopil prehoden in zmeren dvig ravni izbranih citokinov v krvnem obtoku (IFN-γ, TNFα, IL-6, IL-2 in IL-10) največkrat pojavil po prvem polnem odmerku (48 mg), pri čemer so bile vrednosti najvišje med 1. in 4. dnem po prejemu odmerka. Ravni citokinov so se vrnile na izhodiščne vrednosti pred naslednjim polnim odmerkom, vendar so lahko povišanja citokinov opazili tudi po 1. ciklu.

V študiji GCT3013-01 so po subkutanem dajanju epkoritamaba v priporočenem režimu za postopno zviševanje odmerkov v 3 korakih pri bolnikih s FL mediane ravni IL-6, povezane s tveganjem CRS, ostale dosledno nizke po vsakem odmerku v ciklu 1 in poznejših ciklih, posebno po prvem polnem odmerku, v primerjavi z bolniki, ki so prejemali odmerke za postopno zviševanje v 2 korakih.

Imunogenost

Pogosto so odkrili protitelesa proti zdravilu (ADA – anti-drug antibodies). Incidenca ADA, ki se pojavijo med zdravljenjem z režimom za postopno zviševanje odmerkov v 2 korakih (0,16/0,8/48 mg) v kombinirani populaciji z DVCBL in FL, je bila 3,4 % (3,4 % pozitivnih, 93,9 % negativnih in 2,7 % nedoločenih; N = 261 bolnikov, ki jih je bilo mogoče oceniti) in 3,3 % (3,3 % pozitivnih, 95 % negativnih in 1,7 % nedoločenih; N = 60 bolnikov, ki jih je bilo mogoče oceniti), v študiji GCT3013-01 oziroma GCT3013-04.

Incidenca ADA, ki se pojavijo med zdravljenjem z režimom za postopno zviševanje odmerkov v 3 korakih (0,16/0,8/3/48 mg) v optimizacijski kohorti FL, je bila 7 % (7 % pozitivnih, 91,5 %

negativnih in 1,4 % nedoločenih; N = 71 bolnikov, ki jih je bilo mogoče oceniti) v študiji GCT3013-

01. Bolnik je razvrščen kot bolnik, ki ga ni mogoče oceniti, če je v izhodišču potrjen kot ADA pozitiven, vendar ni potrjene evidence o pozitivnosti med zdravljenjem ali če so titri v evidenci o zdravljenju bolnika, potrjeno pozitivnega na ADA, enaki ali nižji kot v izhodišču

Protitelesa proti epkoritamabu so se razvila pri 2,1 % bolnikov (5 od 238) s FL, zdravljenih z epkoritamabom v kombinaciji z lenalidomidom in rituksimabom v študiji M20-638 (do 12 ciklov).

Dokazov o vplivu ADA na farmakokinetiko, učinkovitost ali varnost ni, vendar so podatki še vedno omejeni. Nevtralizirajoča protitelesa niso bila ocenjena.

Klinična učinkovitost in varnost

Difuzni velikocelični limfom B

Študija GCT3013-01 je bila odprta, multicentrična študija z eno roko in več kohortami, v kateri so ovrednotili epkoritamab kot monoterapijo pri bolnikih s ponovljenim ali refraktarnim velikoceličnim limfomom B (VCBL) po dveh ali več linijah sistemske terapije, vključno z difuznim velikoceličnim limfomom B (DVCBL). V študijo je bil vključen del z zvečanjem odmerka in del z razširitvijo. Del študije z razširitvijo je vključeval kohorto z agresivnim ne-Hodgkinovim limfomom (aNHL aggressive non-Hodgkin lymphoma), kohorto z indolentnim NHL (iNHL –indolent NHL) in kohorto z limfomom plaščnih celic (MCL – mantle-cell lymphoma). Ključno kohorto aNHL so sestavljali bolniki z VCBL (n = 157), vključno z bolniki z DVCBL (n = 139, od teh 12 bolnikov s prerazporeditvijo MYC, BCL2 in/ ali BCL6, npr. DH/TH), z visokomalignim celičnim limfomom B (HGBCL – high-grade B-cell lymphoma) (n = 9), s folikularnim limfomom stopnje 3B (FL – follicular lymphoma) (n = 5) in bolniki s primarnim mediastinalnim velikoceličnim limfomom B (PMBCL – primary mediastinal B-cell lymphoma) (n = 4). V kohorti DVCBL je imelo 29 % (40/139) bolnikov transformiran DVCBL, ki je nastal zaradi indolentnega limfoma. Bolniki, vključeni v študijo, so morali imeti dokumentirano neoplazmo CD20+ zrelih B-celic, v skladu s klasifikacijo SZO 2016 ali klasifikacijo SZO 2008, na podlagi reprezentativnega patološkega poročila, neuspelo predhodno avtologno presaditev krvotvornih matičnih celic (PKMC) ali niso bili primerni kandidati za avtologno PKMC, bolniki, ki so imeli število limfocitov < 5×10⁹/l, in bolniki z najmanj 1 predhodno terapijo z monoklonskimi protitelesi proti antigenu CD20. V študijo niso bili vključeni bolniki, pri katerih je limfom prizadel centralni živčni sistem (CŽS), bolniki, ki so se predhodno zdravili z alogenično PKMC ali presaditvijo solidnih

organov, bolniki s potekajočimi kroničnimi nalezljivimi boleznimi, vsi bolniki z znano okvaro T-celične imunosti, kreatininskim očistkom, manjšim od 45 ml/min, ravnjo alanin aminotransferaze > 3-kratne zgornje meje normalne vrednosti, iztisnim deležem srca, manjšim od 45 %, in znano klinično pomembno srčno-žilno boleznijo. Učinkovitost je bila ocenjena pri 139 bolnikih z DVCBL, ki so prejeli vsaj en odmerek epkoritamaba s.c. v 4-tedenskih, tj. 28-dnevnih ciklih. Epkoritamab se je kot monoterapija dajal v skladu s priporočenim režimom za postopno zviševanje odmerkov v 2 korakih na naslednji način:

1. cikel: 0,16 mg epkoritamaba na 1. dan, 0,8 mg na 8. dan, 48 mg na 15. dan in 22. dan,
2. in 3. cikel: 48 mg epkoritamaba na 1., 8., 15. in 22. dan,
4.–9. cikel: 48 mg epkoritamaba na 1. in 15. dan,
10. cikel in nadaljnji cikli: 48 mg epkoritamaba na 1. dan.

Bolniki so epkoritamab prejemali do napredovanja bolezni ali nesprejemljive toksičnosti. Demografske in izhodiščne značilnosti so prikazane v preglednici 10.

Preglednica 10 Demografske in izhodiščne značilnosti bolnikov z DVCBL v študiji GCT3013-01

Značilnosti	(n = 139)
Starost
Mediana, leta (min, max)	66 (22, 83)
< 65 let, n (%)	66 (47)
Od 65 do < 75 let, n (%)	44 (32)
≥ 75 let, n (%)	29 (21)
Moški, n (%)	85 (61)
Rasa, n (%)
Belci	84 (60)
Azijci	27 (19)
Drugo	5 (4)
Niso poročali	23 (17)
Stanje zmogljivosti po ECOG; n (%)
0	67 (48)
1	67 (48)
2	5 (4)
Stadij bolezni^c pri začetni diagnozi, n (%)
III	16 (12)
IV	86 (62)
Število predhodnih linij zdravljenja limfoma
Mediana (min, max)	3 (2, 11)
2, n(%)	41 (30)
3, n(%)	47 (34)
≥ 4, n(%)	51 (37)
Anamneza DVCBL, n (%)
De novo DVCBL	97 (70)
DVCBL, razvit iz indolentnega limfoma	40 (29)
Analiza FISH glede na centralni laboratorij^d, n = 88
„Double-hit“ in „triple-hit“ limfom, n (%)	12 (14)
Predhodna avtologna PKMC	26 (19)
Predhodna terapija, n (%)
Predhodni CAR-T	53 (38)
Primarna refraktarna bolezen^a	82 (59)
Refraktarna na ≥ 2 zaporedni liniji predhodnega zdravljenja limfoma^b	104 (75)

Značilnosti	(n = 139)
Refraktarna na zadnjo linijo sistemskega antineoplastičnega zdravljenja^b	114 (82)
Refraktarna na predhodno terapijo proti antigenu CD20	117 (84)
Refraktarna na CAR-T	39 (28)
aBolnik se šteje za primarno refraktarnega, če je refraktaren na prvo linijo zdravljenja limfoma.^bBolnik se šteje za refraktarnega, če med zdravljenjem ali < 6 mesecev po končanem zdravljenju bolezen napreduje. Za ponovitev bolezni pri bolniku se šteje, če se je v≥ 6 mesecih po koncu zdravljenja bolezen ponovno pojavila.cPo klasifikaciji Ann Arbor.dPost hoc analiza FISH v centralnem laboratoriju je bila izvedena na razpoložljivih diagnostičnih izhodiščnih rezinah tumorskega tkiva 88 bolnikov z DVCBL.

Primarni opazovani dogodek učinkovitosti je bil celokupna stopnja odziva (ORR – overall response rate), določena na podlagi meril Lugano (2014) v skladu z oceno neodvisnega odbora za pregled (IRC – independent review committee). Mediani čas spremljanja je bil 15,7 meseca (razpon:

od 0,3 do 23,5 meseca). Mediano trajanje izpostavljenosti je bilo 4,1 meseca (razpon: od 0 do 23 mesecev).

Preglednica 11 Rezultati učinkovitosti v študiji GCT3013-01 pri bolnikih z DVCBL^a

Opazovani dogodek Ocena IRC	Epkoritamab (n = 139)
ORR^b, n (%)	86 (62)
(95-% IZ)	(53,3; 70)
CR^b, n (%)	54 (39)
(95-% IZ)	(30,7; 47,5)
PR, n (%)	32 (23)
(95-% IZ)	(16,3; 30,9)
DOR^b
Mediana (95-% IZ), meseci	15,6 (9,7; NR)
DOCR^b
Mediana (95-% IZ), meseci	NR (12,0; NR)
TTR, mediana (razpon), meseci	1,4 (1; 8,4)
IZ = interval zaupanja; CR = popoln odgovor (complete response); DOR = trajanje odgovora (duration of response); DOCR = trajanje popolnega odgovora (duration of complete response); IRC = neodvisni odbor za pregled (independent review committee); ORR = celokupna stopnja odgovora (overall response rate); PR= delni odgovor (partial response); TTR = čas do odziva (time to response)aDoločeno na podlagi meril Lugano (2014) v skladu z oceno neodvisnega odbora za pregled (IRC). bVključeni so bili bolniki z začetno PD po klasifikaciji Lugano ali IR po klasifikaciji LYRIC, prikaterih je bil pozneje dosežen PR/CR.

Mediani čas do CR je bil 2,6 meseca (razpon: od 1,2 do 10,2 meseca).

Folikularni limfom

M20-638

Študija M20-638 je bila odprta, randomizirana, multicentrična študija, v kateri so ocenjevali epkoritamab v kombinaciji z lenalidomidom in rituksimabom pri bolnikih s ponovljenim ali refraktarnim folikularnim limfomom (FL) po eni predhodni liniji terapije. Bolnike so randomizirali tako, da so prejemali epkoritamab v kombinaciji z lenalidomidom in rituksimabom oziroma samo lenalidomid in rituksimab. V študijo so bili vključeni bolniki s histološko potrjenim klasičnim FL (prej FL gradus 1–3a) stadija II, III ali IV brez znakov histološke transformacije v agresivni limfom in boleznijo CD20+ na podlagi zadnjega reprezentativnega patološkega poročila v skladu s 5. izdajo klasifikacije SZO, ponovljeno ali refraktarno boleznijo po prejemu vsaj ene predhodne sheme zdravljenja limfoma z monoklonskim protitelesom proti antigenu CD20 v kombinaciji s kemoterapijo, stanjem zmogljivosti po ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) od 0 do 2, brez dokumentirane neodzivnosti na lenalidomid, brez izpostavljenosti lenalidomidu v 12 mesecih pred randomizacijo in potrebo po začetku zdravljenja, kot je določil raziskovalec na osnovi simptomov in/ali bremena rakave bolezni (npr. po merilih GELF). V študijo niso bili vključeni bolniki, pri katerih je bilo znano, da je limfom prizadel centralni živčni sistem (CŽS), bolniki s predhodno alogensko presaditvijo, znano aktivno okužbo, znano okvaro T-celične imunosti, kreatininskim očistkom < 50 ml/min, ravnjo alanin aminotransferaze > 3-kratne zgornje meje normalne vrednosti in klinično pomembno srčno-žilno boleznijo. Bolniki so prejemali epkoritamab v 28-dnevnih ciklih skupno 12 ciklov oziroma do napredovanja bolezni ali nesprejemljive toksičnosti, kar je nastopilo prej.

Priporočeni režim za postopno zviševanje odmerkov epkoritamaba v 3 korakih je bil:

1. cikel: 0,16 mg epkoritamaba na 1. dan, 0,8 mg na 8. dan, 3 mg na 15. dan in 48 mg na

22. dan,
2. in 3. cikel: 48 mg epkoritamaba na 1., 8., 15. in 22. dan,
4.–12. cikel: 48 mg epkoritamaba na 1. dan.

V obeh skupinah zdravljenja se je lenalidomid dajal peroralno v odmerku 20 mg enkrat dnevno od

1. do 21. dne 12 ciklov, medtem ko se je rituksimab dajal intravensko v odmerku 375 mg/m2 na 1., 8.,

15. in 22. dan 1. cikla, čemur je sledilo dajanje na 1. dan 2.–5. cikla.

Izhodiščne demografske značilnosti in z boleznijo povezane izhodiščne značilnosti, prikazane v preglednici 12, temeljijo na populaciji z namenom zdravljenja (ITT – intent to treat).

Preglednica 12: Izhodiščne demografske značilnosti in z boleznijo povezane izhodiščne značilnosti bolnikov s ponovljenim ali refraktarnim FL v študiji M20-638

Parameter	Epkoritamab + lenalidomid in rituksimab(N = 243)	Lenalidomid in rituksimab (N = 245)
Starost, leta
Mediana (razpon)	60 (30, 84)	63 (24, 89)
Starostna porazdelitev, n (%)
< 65 let	155 (64)	139 (57)
Od 65 do < 75 let	68 (28)	71 (29)
≥ 75 let	20 (8)	35 (14)
Spol, n (%)
Moški	139 (57)	138 (56)
Rasa, n (%)
Belci	168 (71)	184 (76)
Azijci	63 (27)	54 (22)
Črnci ali Afroameričani	6 (3)	2 (0,8)
Ameriški Indijanci ali aljaški staroselci	0	1 (0,4)
Pripadniki več ras	1 (0,4)	1 (0,4)
Manjka podatek	5	3
Stanje zmogljivosti po ECOG, n (%)

Parameter	Epkoritamab + lenalidomid in rituksimab(N = 243)	Lenalidomid in rituksimab (N = 245)
0	166 (68)	170 (69)
1	72 (30)	68 (28)
2	5 (2)	7 (3)
Stadij po klasifikaciji Ann Arbor, n (%)
II	37 (15)	44 (18)
III	74 (31)	68 (28)
IV	132 (54)	133 (54)
Obsežna bolezen^a, n (%)	76 (32)	84 (35)
Izhodiščna ocena po indeksu FLIPI, n (%)
0–1	63 (26)	56 (23)
2	79 (33)	76 (31)
3–5	100 (41)	113 (46)
Število predhodnih linij terapij
Mediana (min, max)	1 (1; 7)	1 (1; 6)
1, n (%)	145 (60)	141 (58)
2, n (%)	58 (24)	61 (25)
≥ 3, n (%)	40 (17)	43 (18)
Predhodna presaditev matičnih celic, n (%)	23 (10)	18 (7)
Refraktarna na zadnjo linijo terapije, n (%)	84 (35)	82 (34)
Refraktarna na terapijo proti antigenu CD20 in terapijo z alkilirajočim zdravilom, n (%)	91 (37)	91 (37)
POD24, n (%)	106 (44)	93 (38)
ECOG = Eastern Cooperative Oncology Group; FLIPI = mednarodni prognostični indeks za folikularni limfom (follicular lymphoma international prognostic index); POD24 = napredovanje bolezni v 24 mesecih (progression of disease within 24 months).aNodalna ali ekstranodalna > 6 cm.

Učinkovitost so dokazali na podlagi dveh primarnih opazovanih dogodkov, in sicer na podlagi preživetja brez napredovanja bolezni (PFS) in celokupne stopnje odziva (ORR), določenih na podlagi meril Lugano (2014) v skladu z oceno neodvisnega odbora za pregled (IRC). Dodatna merila učinkovitosti so vključevala popolni odziv (CR) in celokupno preživetje (OS). V študiji M20-638 so za epkoritamab v kombinaciji z lenalidomidom in rituksimabom dokazali statistično značilno izboljšanje PFS in ORR na podlagi ocene IRC v primerjavi z zdravljenjem samo z lenalidomidom in rituksimabom. V populaciji ITT je mediano trajanje spremljanja v študiji pri bolnikih, ki so bili randomizirani za prejemanje epkoritamaba v kombinaciji z lenalidomidom in rituksimabom, znašalo 14,8 meseca (razpon: od 0 do 31). Mediano trajanje spremljanja v študiji pri bolnikih, ki so bili randomizirani za prejemanje samo lenalidomida in rituksimaba, je znašalo 14,6 meseca (razpon:

od 0 do 30). Rezultati učinkovitosti so povzeti v preglednici 13.

Preglednica 13: Rezultati učinkovitosti v študiji M20-638 pri bolnikih s ponovljenim ali refraktarnim FL

Opazovani dogodeka	Epkoritamab + lenalidomid in rituksimab	Lenalidomid in rituksimab
	(N = 243)	(N = 245)
PFS^b
Število dogodkov, n (%)	23 (9)	75 (31)
Napredujoča bolezen	19 (83)	63 (84)
Smrt	4 (17)	12 (16)
Mediana (95-% IZ), meseci	NR (21,9; NR)	11,2 (10,5; NR)
Razmerje ogroženosti^c (95-% IZ)	0,21 (0,13; 0,33)

p-vrednost^d	< 0,0001
ORR^b,^e, n (%)	111 (96)	94 (81)
(95-% IZ)	(90,2; 98,6)	(72,7; 87,7)
p-vrednost^f	< 0,0001
CRR^b, n (%)	181 (74)	106 (43)
(95-% IZ)	(68,5; 79,8)	(37,0; 49,7)
p-vrednost^f	< 0,0001
OS
Število dogodkov, n (%)	10 (4,1)	25 (10,2)
Mediana (95-% IZ), meseci	NR (NR; NR)	NR (NR; NR)
HR (95-% IZ)^g	0,38 (0,18; 0,80)
PFS = preživetje brez napredovanja bolezni (progression-free survival); IZ = interval zaupanja; NR = ni doseženo (not reached); CRR = stopnja popolnega odziva (complete response rate); ORR = celokupna stopnja odziva (overall response rate); OS = celokupno preživetje. ^aDoločeno na podlagi meril Lugano s PET-CT (2014) v skladu z oceno neodvisnega odbora za pregled (IRC).bPFS, ORR in CRR so se v skupini z epkoritamabom v kombinaciji z lenalidomidom in rituksimabom izkazali za statistično boljše v primerjavi s skupino z lenalidomidom in rituksimabom na datum zamejitve podatkov 10. januarja 2025 z mediano trajanja spremljanja 10,4 meseca. cRazmerje ogroženosti na podlagi Coxovega modela sorazmernih tveganj, stratificiranega glede na anamnezo bolezni in regijo.dp-vrednost (enostranska) na podlagi testa log-rank, stratificiranega glede na anamnezo bolezni in regijo.eORR je opredeljen kot delež bolnikov, pri katerih je bil najboljši celokupni odziv (BOR – Best Overall Response) CR ali PR, kot je bilo ocenjeno po merilih Lugano s PET-CT (2014). ORR so testirali pri prvih 232 randomiziranih bolnikih, 116 v vsaki skupini.fp-vrednost (enostranska) je iz Cochran-Mantel-Haenszelovega testa, stratificiranega glede na anamnezo bolezni in regijo.gAnaliza OS ni dosegla statistične značilnosti ob zaključku zbiranja podatkov 24. maja 2025 in bo ponovno preizkušena pozneje.

Kaplan-Meierjeva krivulja za PFS, kot je bil določen na podlagi meril Lugano (2014) v skladu z oceno IRC, je prikazana na sliki 1.

1,0

lenalidomid in rituksimab

0,0

KRNJENO

epkoritamab + lenalidomid in rituksimab

Št. ogroženih preiskovancev

lenalidomid in rituksimab

epkoritamab + lenalidomid in

rituksimab

Čas od randomizacije (meseci)

0,8

0,6

0,4

0,2

Verjetnost preživetja

Slika 1: Kaplan-Meierjev graf PFS (populacija ITT) v študiji M20-638

Kaplan-Meierjeva krivulja za OS je prikazana na sliki 2.

1,0

0,8

0,6

0,4

0,2

0,0

KRNJENO

lenalidomid in rituksimab

epkoritamab + lenalidomid in rituksimab

Št. ogroženih preiskovancev lenalidomid in rituksimab epkoritamab + lenalidomid

in rituksimab

Čas od randomizacije (meseci)

Verjetnost preživetja

Slika 2: Kaplan-Meierjev graf OS (populacija ITT) v študiji M20-638

GCT3013-01

Študija GCT3013-01 je bila odprta multicentrična študija z več kohortami in eno roko, v kateri so ocenjevali epkoritamab v obliki monoterapije pri bolnikih s ponovljenim ali refraktarnim folikularnim limfomom (FL) po dveh ali več linijah sistemske terapije. Študija vključuje del z eskalacijo odmerka, del z ekspanzijo in del z optimizacijo odmerkov s postopnim zviševanjem v 3 korakih. V ekspanzijskem delu študije je bila vključena kohorta agresivnega ne-Hodgkinovega limfoma (aNHL), kohorta indolentnega NHL (iNHL) in kohorta limfoma plaščnih celic (MCL). Ključna kohorta iNHL je vključevala bolnike s FL. Bolniki, vključeni v študijo, so morali imeti dokumentirano neoplazmo CD20+ zrelih B-celic, v skladu s klasifikacijo SZO 2016 ali klasifikacijo SZO 2008, na podlagi reprezentativnega histopatološkega poročila s histološko potrjenim FL gradus 1-3A pri začetni diagnozi brez kliničnih ali patoloških znakov transformacije. Vsi bolniki so imeli ponovljeno bolezen ali bolezen, refraktarno na zadnjo predhodno linijo terapije, in so bili predhodno zdravljeni z vsaj dvema linijama sistemske antineoplastične terapije, ki je vključevala vsaj eno terapijo, ki je vsebovala anti-CD20 monoklonska protitelesa in alkilirajoče sredstvo ali lenalidomid. Iz študije so bili izključeni bolniki s prizadetostjo centralnega živčevja zaradi limfoma, bolniki po alogeni transplataciji krvotvornih matičnih celic HSCTali s presadkom čvrstega organa, trenutno prisotnimi aktivnimi infekcijskimi boleznimi, vsi bolniki z znano okvarjeno imunostjo T-celic, očistkom kreatinina, manjšim od 45 ml/min, alanin aminotransferazo, > 3-krat višjo od zgornje meje normalnih vrednosti, in iztisnim deležem srca, manjšim od 45 %. Učinkovitost so ocenili pri 128 bolnikih, ki so prejemali epkoritamab subkutano (s.c.) v ciklih po 4 tedne, tj. 28 dni. Epkoritamab so dajali v obliki monoterapije v skladu z režimom za postopno zviševanje odmerkov v dveh korakih, in sicer takole:

Cikel 1: epkoritamab 0,16 mg 1. dne, 0,8 mg 8. dne, 48 mg 15. dne in 48 mg 22. dne
Cikla 2-3: epkoritamab 48 mg 1., 8., 15. in 22. dne
Cikli 4-9: epkoritamab 48 mg 1. in 15. dne
Cikel 10 in poznejši cikli: epkoritamab 48 mg 1. dne

Bolniki so nadaljevali s prejemanjem epkoritamaba do napredovanja bolezni ali nesprejemljive toksičnosti.

Mediano število začetih ciklov je bilo 8 in 60 % bolnikov je prejelo 6 ciklov. Demografske in izhodiščne značilnosti so prikazane v preglednici 14.

Preglednica 14 Demografske in izhodiščne značilnosti bolnikov s FL v študiji GCT3013-01

Značilnosti	(N = 128)
Starost
Mediana, leta (min, max)	65 (39, 84)
< 65 let, n (%)	61 (48)
Od 65 do < 75 let, n (%)	50 (39)
≥ 75 let, n (%)	17 (13)
Moški, (%)	79 (62)
Rasa, n (%)
Belci	77 (60)
Azijci	7 (6)
Drugo	2 (1,6)
Niso poročali	42 (33)
Stanje zmogljivosti po ECOG; n (%)
0	70 (55)
1	51 (40)
2	7 (6)
Število predhodnih linij terapij, n (%)
Mediana (min, max)	3 (2, 9)
2	47 (37)
3	41 (32)
≥ 4	40 (31)
Po klasifikaciji Ann Arbor; (%)
Stadij bolezni III/IV	109 (85)
FLIPI v izhodišču, n (%)
2	31(24)
3-5	78 (61)
Obsežna bolezen, n (%)	33 (26)

Predhodna terapija; n (%)
Avtologna presaditev matičnih celic	24 (19)
Celična terapija s himernim antigenskim. receptorjem-T (CAR-T)	6 (5)
Terapija z rituksimabom plus lenalidomidom	27 (21)
Inhibitor PI3K	29 (23)
Napredovanje bolezni v 24 mesecih po prvi sistemskiterapiji	67 (52)
Refraktarna na:
≥ 2 zaporedni liniji predhodnega zdravljenja limfoma	70 (55)
zadnjo linijo sistemskega antineoplastičnega. zdravljenja	88 (69)
predhodno terapijo z monoklonskimi protitelesi proti. CD20	101 (79)
tako terapijo tako z monoklonskimi protitelesi proti. CD20 kot tudi terapijo z alkilirajočim zdravilom	90 (70)

Učinkovitost so dokazali na podlagi celokupne stopnje odziva (ORR), določene na podlagi meril Lugano (2014) v skladu z oceno neodvisnega odbora za pregled (IRC). Mediani čas spremljanja DOR je bil 16,2 meseca. Rezultati učinkovitosti so povzeti v preglednici 15.

Preglednica 15 Rezultati učinkovitosti v študiji GCT3013-01 pri bolnikih s FL

Opazovani dogodek aOcena IRC	Epkoritamab(N = 128)
ORR^b, n (%)	106 (83)

Opazovani dogodek aOcena IRC	Epkoritamab (N = 128)
(95-% IZ)	(75,1; 88,9)
CR^b, n (%)	81 (63)
(95-% IZ)	(54,3; 71,6)
PR^b, n (%)	25 (20)
(95-% IZ)	(13,1; 27,5)
DOR^b
Mediana (95-% IZ), meseci	21,4 (13,7; NR)
DOCR^b
Mediana (95-% IZ), meseci	NR (21,4; NR)
12-mesečna ocena, % (95-% IZ)	78,6 (67,3; 86,4)
TTR, mediana (razpon), meseci	1,4 (1; 3)
IZ = interval zaupanja; CR = popoln odgovor (complete response); DOR = trajanje odgovora (duration of response); DOCR = trajanje popolnega odgovora (duration of complete response); IRC = neodvisni odbor za pregled (independent review committee); ORR = celokupna stopnja odgovora (overall response rate);PFS = preživetje brez napredovanja bolezni (progression-free survival); TTR = čas do odziva (time to response)aDoločeno na podlagi meril Lugano (2014) v skladu z oceno neodvisnega odbora za pregled (IRC)bVključeni bolniki z začetno PD po klasifikaciji Lugano ali IR po klasifikaciji LYRIC, pri katerih je bil pozneje dosežen PR/CR.

Mediani čas do CR je bil 1,5 meseca (razpon: 1,2 do 11,1 meseca). Pediatrična populacija

Evropska agencija za zdravila je začasno odložila zahtevo za predložitev rezultatov študij z epkoritamabom za eno ali več podskupin pediatrične populacije pri zdravljenju malignih bolezni zrelih B-celic pod pogoji, ki so za odobreno indikacijo zdravila navedeni v izvedbenem načrtu za pediatrično populacijo (PIP) (za podatke o uporabi pri pediatrični populaciji glejte poglavje 4.2).

Pogojno dovoljenje za promet

Zdravilo je pridobilo tako imenovano „pogojno dovoljenje za promet”. To pomeni, da se pričakujejo dodatni dokazi o zdravilu. Evropska agencija za zdravila bo vsaj enkrat letno ponovno pregledala nove podatke o zdravilu. Če bo potrebno, bo posodobljen tudi povzetek glavnih značilnosti zdravila.

Farmakokinetika

Monoterapija z epkoritamabom

Populacijska farmakokinetika po subkutanem dajanju epkoritamaba je bila opisana z dvoprostornim modelom s subkutano absorpcijo prvega reda in tarčno posredovanim izločanjem zdravila. Opažena je bila zmerna do visoka farmakokinetična variabilnost za epkoritamab, za katero je bila značilna variabilnost med posamezniki (IIV – inter-individual variability) s koeficientom variacije (CV) v razponu od 25,7 % do 137,5 % za farmakokinetične parametre epkoritamaba.

Pri bolnikih z DVCBL v študiji GCT3013-01 na podlagi individualno ocenjenih izpostavljenosti z uporabo modela populacijske farmakokinetike je ob upoštevanju priporočenega režima za postopno zviševanje odmerkov v 2 korakih 48 mg epkoritamaba s.c. geometrična sredina (% CV) Cmax epkoritamaba 10,8 μg/ml (41,7 %) in AUC0-7d 68,9 dneva*μg/ml (45,1 %) ob koncu tedenskega razporeda odmerkov. Koncentracija Ctrough v 12. tednu je 8,4 (53,3 %) μg/ml. Geometrična sredina (% CV) Cmax epkoritamaba je 7,52 μg/ml (41,1 %) in AUC0-14d je 82,6 dneva*μg/ml (49,3 %) ob koncu dvotedenskega razporeda. Koncentracija Ctrough za dvotedenski razpored je 4,1 (73,9 %) μg/ml.

Geometrična sredina (% CV) Cmax epkoritamaba je 4,76 μg/ml (51,6 %) in AUC0-28d 74,3 dneva*μg/ml (69,5 %) v stanju dinamičnega ravnovesja med štiritedenskim razporedom. Koncentracija Ctrough za štiritedenski razpored je 1,2 (130 %) μg/ml.

Parametri izpostavljenosti epkoritamabu pri bolnikih s FL so se skladali s parametri izpostavljenosti, ugotovljenimi pri bolnikih z LBCL. Izpostavljenosti epkoritamabu so podobne pri preiskovancih s FL, ki so prejeli režim za zviševanje odmerkov v 3 korakih in režim za zviševanje odmerkov v 2 korakih, razen prehodno nižjih minimalnih koncentracij, kar je bilo pričakovano, v ciklu 1 na dan 15 po drugem vmesnem odmerku (3 mg) pri režimu za zviševanje odmerkov v 3 korakih v primerjavi s prvim polnim odmerkom 48 mg pri režimu za zviševanje odmerkov v 2 korakih.

Absorpcija

Najvišje koncentracije so se pojavile med 3. in 4. dnem (Tmax) pri bolnikih z VCBL, ki so prejemali polni odmerek 48 mg.

Porazdelitev

Geometrična sredina (% CV) centralnega volumna porazdelitve je 8,27 l (27,5 %) in navidezni volumen porazdelitve v stanju dinamičnega ravnovesja je 25,6 l (81,8 %) glede na model populacijske farmakokinetike.

Biotransformacija

Metabolna pot epkoritamaba še ni bila neposredno preučena. Kot pri drugih terapevtskih beljakovinah se tudi pri epkoritamabu pričakuje, da preko katabolnih poti razpade v majhne peptide in aminokisline.

Izločanje

Pričakuje se, da pri epkoritamabu pride do zasičenega ciljno posredovanega očistka. Geometrična sredina (% CV) očistka (l/dan) je 0,441 (27,8 %). Razpolovna doba epkoritamaba je odvisna od koncentracije. Geometrična sredina, izpeljana iz modela populacijske farmakokinetike, za razpolovno dobo polnega odmerka epkoritamaba (48 mg) je bila od 22 do 25 dni, odvisno od pogostnosti odmerjanja.

Epkoritamab v kombinaciji z lenalidomidom in rituksimabom

Pri dajanju epkoritamaba v kombinaciji z lenalidomidom in rituksimabom ni bilo klinično pomembnih razlik v farmakokinetiki epkoritamaba (AUC v 1. ciklu in Cavg v 1.–3. ciklu znotraj razlike geometrične sredine 2 % oziroma 23,7 %) v primerjavi z monoterapijo z epkoritamabom.

Posebne populacije

Niso opazili klinično pomembnih učinkov na farmakokinetiko epkoritamaba (AUC 1. cikla znotraj približno 36 %) glede na starost (od 20 do 89 let), spol, raso/etnično pripadnost (belci, Azijci in drugi), blago do zmerno okvaro ledvic (očistek kreatinina od CLcr ≥ 30 ml/min do CLcr < 90 ml/min) in blago okvaro jeter (skupni bilirubin ≤ ZMN in AST > ZMN oziroma skupni bilirubin od

1- do 1,5-kratnik ZMN in kateri koli AST) ob upoštevanju razlik v telesni masi. Študij pri bolnikih s hudo okvaro ledvic oziroma končno ledvično odpovedjo (CLcr < 30 ml/min) ali hudo okvaro jeter (skupni bilirubin > 3-kratnik ZMN in kateri koli AST) niso izvedli. Podatki v primeru zmerne okvare jeter (skupni bilirubin > 1,5- do 3-kratnik ZMN in kateri koli AST, n = 1) so zelo omejeni. Zato je farmakokinetika epkoritamaba v teh populacijah neznana.

Telesna masa (od 39 do 172 kg) ima kot pri drugih terapevtskih beljakovinah statistično pomemben vpliv na farmakokinetiko epkoritamaba. Glede na analizo izpostavljenosti in odziva ter klinične podatke in ob upoštevanju izpostavljenosti pri bolnikih z majhno telesno maso (npr. 46 kg) ali veliko

telesno maso (npr. 105 kg) ter po kategorijah telesne mase (< 65 kg, 65–< 85, ≥ 85) učinek na izpostavljenosti ni klinično pomemben.

Pediatrična populacija

Farmakokinetike epkoritamaba pri pediatričnih bolnikih niso ugotavljali.

Farmacevtski podatki - Tepkinly 48 mg

Seznam pomožnih snovi

Natrijev acetat trihidrat Ocetna kislina

Sorbitol (E420) Polisorbat 80 Voda za injekcije

Inkompatibilnosti

V odsotnosti študij kompatibilnosti zdravila ne smemo mešati z drugimi zdravili in/ali razredčili, razen s tistimi, ki so omenjena v poglavju 6.6.

Rok uporabnosti

Neodprta viala

2 leti

Pripravljen epkoritamab

Dokazana je bila kemijska in fizikalna stabilnost pri uporabi v trajanju 24 ur pri temperaturi od 2 °C do 8 °C, kar vključuje do 12 ur pri sobni temperaturi (20–25 °C).

Z mikrobiološkega vidika je treba zdravilo uporabiti takoj. Če zdravilo ne bo takoj uporabljeno, je za čas in pogoje shranjevanja pred uporabo odgovoren uporabnik, pri čemer običajno čas ne sme preseči 24 ur pri 2–8 °C, razen če je bila priprava izvedena v kontroliranih in preverjenih aseptičnih pogojih.

Zmanjšajte izpostavljenost dnevni svetlobi. Pred dajanjem počakajte, da se raztopina epkoritamaba segreje na sobno temperaturo. Neporabljeno raztopino epkoritamaba po dovoljenem času shranjevanja zavrzite.

Posebna navodila za shranjevanje

Zdravilo shranjujte in prevažajte v hladilniku (2 °C–8 °C). Ne zamrzujte.

Vialo shranjujte v zunanji ovojnini za zagotovitev zaščite pred svetlobo. Za pogoje shranjevanja po prvem odprtju zdravila glejte poglavje 6.3.

Vrsta ovojnine in vsebina

Viala iz stekla tipa I z zamaškom iz brombutilne gume, prevlečenim s fluoropolimerom na mestu stika in aluminijasto zaporo s plastično oranžno snemljivo zaporko, ki vsebuje 48 mg na 0,8 ml raztopine za injiciranje.

Ena kartonska škatla vsebuje eno vialo.

Posebni varnostni ukrepi za odstranjevanje

Epkoritamab mora pripraviti in kot subkutano injekcijo dati zdravstveni delavec. Vsaka viala epkoritamaba je namenjena samo za enkratno uporabo.

Vsaka viala vsebuje prebitek, ki omogoča odvzem označene količine.

Epkoritamab se daje v 28-dnevnih ciklih v skladu z razporedom odmerjanja v poglavju 4.2.

Epkoritamab je treba pred dajanjem vizualno pregledati glede delcev in spremembe barve. Raztopina za injiciranje mora biti brezbarvna do rahlo rumena raztopina. Ne uporabite raztopine, če je spremenjene barve ali motna ali so prisotni tuji delci.

Navodila za pripravo polnega odmerka 48 mg - razredčenje ni potrebno

Viala zdravila Tepkinly 48 mg je na voljo v obliki raztopine, pripravljene za uporabo, ki je pred dajanjem ni treba redčiti.

Epkoritamab je treba pripraviti z uporabo aseptične tehnike. Filtriranje razredčene raztopine ni potrebno.

2) Izvlecite odmerek.Izvlecite 0,8 ml epkoritamaba v brizgo.

Pripravite vialo z epkoritamabom.
1. Iz hladilnika vzemite eno vialo z 48 mg epkoritamaba z oranžno zaporko.
2. Počakajte, da se viala v največ 1 uri segreje na sobno temperaturo.
3. Vialo z epkoritamabom nežno zavrtite. Viale NE vrtinčite ali močno stresajte.