CLOPEZ 75 mg filmsko obložene tablete
Informacije za predpisovanje
Lista
Režim izdajanja
Omejitve predpisovanja
Oznake
Ostale informacije
Registrirano ime
Sestava
Farmacevtska oblika
Imetnik dovoljenja
Datum veljavnosti
Zadnja posodobitev SmPC
Uporabite Mediately aplikacijo
Pridobite informacije o zdravilih hitreje.
Več kot 36k ocen
SmPC - CLOPEZ 75 mg
Preprečevanje aterotrombotičnih dogodkov
Klopidogrel je indiciran pri:
-
odraslih bolnikih z miokardnim infarktom (od nekaj dni do manj kot 35 dni), ishemično kapjo (od 7 dni do manj kot 6 mesecev) ali dokazano periferno arterijsko boleznijo,
-
odraslih bolnikih z akutnim koronarnim sindromom:
-
akutni koronarni sindrom brez elevacije ST spojnice (nestabilna angina pektoris ali miokardni infarkt brez Q zobca), vključno z bolniki, katerim je bil vstavljen stent po perkutani koronarni intervenciji, v kombinaciji z acetilsalicilno kislino (ASA – "acetylsalicylic acid"),
-
akutni miokardni infarkt z elevacijo ST spojnice v kombinaciji z ASA pri bolnikih, ki se zdravijo z zdravili in so primerni za trombolitično zdravljenje.
Preprečevanje aterotrombotičnih in trombemboličnih dogodkov pri atrijski fibrilaciji
Pri odraslih bolnikih z atrijsko fibrilacijo, ki imajo vsaj en dejavnik tveganja za žilne dogodke in ki niso primerni za zdravljenje z antagonisti vitamina K (VKA) ter imajo majhno tveganje za krvavitev, je klopidogrel v kombinaciji z ASA indiciran za preprečevanje aterotrombotičnih in trombemboličnih dogodkov, vključno z možgansko kapjo.
Za dodatne informacije glejte poglavje 5.1.
-
Odmerjanje
Odrasli in starostniki
Klopidogrel se mora dajati kot enkratni dnevni odmerek 75 mg. Pri bolnikih z akutnim koronarnim sindromom:
-
akutni koronarni sindrom brez elevacije ST spojnice (nestabilna angina pektoris ali miokardni infarkt brez Q zobca): zdravljenje moramo začeti z enkratnim začetnim odmerkom 300 mg klopidogrela in nadaljevati s 75 mg enkrat na dan (s 75 mg do 325 mg acetilsalicilne kisline (ASA) na dan). Ker so bili visoki odmerki ASA povezani s povišanim tveganjem za krvavitve, se priporoča, da odmerek ASA ni večji od 100 mg. Optimalno trajanje zdravljenja še ni bilo formalno potrjeno. Podatki iz kliničnih preskušanj podpirajo uporabo do 12 mesecev, največjo korist pa so opazili po 3 mesecih (glejte poglavje 5.1);
-
akutni miokardni infarkt z elevacijo ST spojnice: klopidogrel je potrebno dajati v enkratnem dnevnem odmerku 75 mg, zdravljenje pa je potrebno začeti s 300 mg udarnim odmerkom v kombinaciji z ASA ter z/brez uporabe trombolitikov. Pri bolnikih, ki so starejši od 75 let, je treba zdravljenje s klopidogrelom začeti brez udarnega odmerka. S kombiniranim zdravljenjem je potrebno začeti čim prej po nastopu simptomov in z njim nadaljevati vsaj štiri tedne. Koristnosti zdravljenja s kombinacijo klopidrogela in ASA, ki bi bilo daljše od štirih tednov, v tem okviru niso preučevali (glejte poglavje 5.1).
Bolniki z atrijsko fibrilacijo morajo klopidogrel dobivati v enem dnevnem odmerku 75 mg. ASA (75-100 mg na dan) je treba uvesti in nadaljevati v kombinaciji s klopidogrelom (glejte poglavje 5.1).
Če bolnik izpusti odmerek:
-
če je zamuda manj kot 12 ur po običajnem času: bolnik naj odmerek vzame takoj, potem pa naslednji odmerek ob običajnem času,
-
če je zamuda več kot 12 ur: bolnik naj naslednji odmerek vzame ob običajnem času; odmerka ne sme podvojiti.
Pediatrična populacija
Klopidogrel naj se pri otrocih ne uporablja iz razlogov, ki zadevajo učinkovitost (glejte poglavje 5.1).
Okvara ledvic
Terapevtske izkušnje pri bolnikih z okvaro ledvic so omejene (glejte poglavje 4.4).
Okvara jeter
Terapevtske izkušnje pri bolnikih z zmerno boleznijo jeter, ki imajo lahko hemoragično diatezo, so omejene (glejte poglavje 4.4).
Način uporabe
za peroralno uporabo
Bolnik lahko zdravilo vzame s hrano ali brez nje.
-
Preobčutljivost na učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1
-
Huda jetrna okvara
-
Aktivna patološka krvavitev, kot je peptična razjeda ali intrakranialna krvavitev.
Krvavitve in hematološke motnje
Zaradi tveganja krvavitve in hematoloških neželenih učinkov moramo med zdravljenjem v primeru kliničnih simptomov krvavitve takoj pretehtati potrebo po določanju števila krvnih celic in/ali drugih ustreznih preiskav (glejte poglavje 4.8). Kot druge antitrombotike, moramo tudi klopidogrel uporabljati previdno pri bolnikih s tveganjem za povečano krvavitev zaradi poškodbe, kirurškega posega ali drugih patoloških stanj in pri bolnikih, ki se zdravijo z ASA, heparinom, zaviralci glikoproteina IIb/IIIa ali nesteroidnimi protivnetnimi zdravili (NSAIDs) vključno z zaviralci COX-2, ali s selektivnimi zaviralci privzema serotonina (SSRI) ali z drugimi zdravili, ki so povezana s tveganjem za krvavitve, kot je pentoksifilin (glejte poglavje 4.5). Bolnike moramo skrbno spremljati zaradi znakov krvavitve, vključno z okultno krvavitvijo, zlasti prve tedne zdravljenja in/ali po invazivnih kardioloških postopkih ali kirurških posegih. Sočasno dajanje klopidogrela s peroralnimi antikoagulanti se ne priporoča, ker lahko poveča jakost krvavitev (glejte poglavje 4.5).
Če ima bolnik predviden kirurški poseg in antitrombotični učinek začasno ni zaželen, moramo klopidogrel ukiniti 7 dni pred kirurškim posegom. Bolniki morajo obvestiti zdravnika in zobozdravnika, da jemljejo klopidogrel, pred vsakim načrtovanjem kirurškega posega in preden vzamejo katerokoli novo zdravilo. Klopidogrel podaljša čas krvavitve in se mora uporabljati previdno pri bolnikih z lezijami, ki so nagnjene h krvavitvi (zlasti gastrointestinalne in intraokularne).
Bolniki morajo biti obveščeni, da je lahko čas, potreben za zaustavitev krvavitve, daljši kot po navadi, ko jemljejo klopidogrel (sam ali v kombinaciji z ASA) in da morajo poročati svojemu zdravniku o kakršnikoli neobičajni krvavitvi (mesto ali trajanje).
Trombotična trombocitopenična purpura (TTP)
Po uporabi klopidogrela so zelo redko poročali o trombotični trombocitopenični purpuri (TTP), včasih po kratki izpostavljenosti. Zanjo je značilna trombocitopenija in mikroangiopatična hemolitična anemija povezana bodisi z nevrološkimi spremembami, motnjo v delovanju ledvic ali vročino. TTP je potencialno smrtno stanje, ki zahteva takojšnje zdravljenje vključno s plazmaferezo.
Pridobljena hemofilija
Po uporabi klopidogrela je bila opisana pridobljena hemofilija. V primeru potrjenega izoliranega podaljšanja aktiviranega parcialnega tromboplastinskega časa (aPTČ) s krvavitvami ali brez njih, je treba pomisliti na pridobljeno hemofilijo. Bolnike s potrjeno diagnozo pridobljene hemofilije morajo obravnavati in zdraviti zdravniki specialisti, zdravljenje s klopidogrelom pa je treba prekiniti.
Nedavna ishemična kap
Zaradi pomanjkanja podatkov klopidogrela ne moremo priporočiti prvih 7 dni po akutni ishemični kapi.
Citokrom P450 2C19 (CYP2C19)
Farmakogenetika: Pri bolnikih, ki slabo presnavljajo CYP2C19, pri uporabi priporočenih odmerkov klopidogrela nastane manj aktivnega presnovka klopidogrela in ima manjši učinek na delovanje trombocitov. Na voljo so testi za ugotavljanje bolnikovega CYP2C19-genotipa.
Klopidogrel se v aktivni presnovek deloma presnovi s CYP2C19, zato je mogoče pričakovati, da uporaba zdravil, ki zavrejo delovanje tega encima, zmanjša raven aktivnega presnovka klopidogrela. Klinični pomen te interakcije ni znan. Iz previdnosti naj sočasno ne bi uporabljali močnih ali srednje močnih zaviralcev CYP2C19 (za seznam zaviralcev CYP2C19 glejte poglavje 4.5; glejte tudi poglavje 5.2).
Substrati CYP2C8
Previdnost je potrebna pri bolnikih, ki sočasno jemljejo klopidogrel in zdravila, ki so substrati CYP2C8 (glejte poglavje 4.5).
Navzkrižne reakcije med tienopiridini
Pri bolnikih je treba preveriti anamnezo preobčutljivosti na tienopiridine (na primer na klopidogrel, tiklopidin in prasugrel), ker so poročali o navzkrižnih alergijah med tienopiridini (glejte poglavje 4.8). Tienopiridini lahko povzročijo blage do hude alergijske reakcije, na primer izpuščaj, angioedem ali hematološke navzkrižne reakcije, naprimer trombocitopenijo in nevtropenijo. Bolniki, ki so kdaj imeli alergijsko in/ali hematološko reakcijo na enega od tienopiridinov, imajo lahko večje tveganje za pojav enake ali druge reakcije na drug tienopiridin. Bolnike z znano alergijo na tienopiridine je priporočljivo spremljati glede znakov preobčutljivosti.
Ledvična okvara
Terapevtske izkušnje s klopidogrelom so omejene pri bolnikih z okvaro ledvic. Zato moramo pri teh bolnikih klopidogrel uporabljati previdno (glejte poglavje 4.2).
Jetrna okvara
Izkušnje so omejene pri bolnikih z zmerno jetrno boleznijo, ki imajo lahko hemoragično diatezo. Zato moramo pri tej skupini bolnikov klopidogrel uporabljati previdno (glejte poglavje 4.2).
Pomožne snovi
Zdravilo Clopez vsebuje laktozo. Bolniki z redko dedno intoleranco za galaktozo, laponsko obliko zmanjšane aktivnosti laktaze ali malabsorpcijo glukoze/galaktoze ne smejo jemati tega zdravila.
Zdravila, povezana s tveganjem za krvavitve: Obstaja večje tveganje za krvavitve zaradi možnega aditivnega učinka. V primeru sočasne uporabe zdravil, ki so povezana s tveganjem za krvavitve, je potrebna previdnost (glejte poglavje 4.4).
Peroralni antikoagulanti: sočasna uporaba klopidogrela s peroralnimi antikoagulanti ni priporočljiva, ker lahko poveča intenzivnost krvavitev (glejte poglavje 4.4). Čeprav uporaba 75 mg klopidogrela na dan ni spremenila farmakokinetike S-varfarina ali internacionalnega normaliziranega razmerja (INR) pri bolnikih, ki so se dolgotrajno zdravili z varfarinom, sočasna uporaba klopidogrela in varfarina poveča tveganje krvavitev zaradi neodvisnih vplivov na hemostazo.
Zaviralci glikoproteina IIb/IIIa: klopidogrel moramo uporabljati previdno pri bolnikih, ki sočasno prejemajo zaviralce glikoproteina IIb/IIIa (glejte poglavje 4.4).
Acetilsalicilna kislina (ASA): ASA ni vplivala na s klopidogrelom doseženo zaviranje z ADP-jem sprožene agregacije trombocitov, vendar klopidogrel ojača učinek ASA na s kolagenom sproženo agregacijo trombocitov. Vendar pa sočasna uporaba 500 mg ASA dvakrat na dan en dan ni pomembno podaljšala časa krvavitve, sprožene z jemanjem klopidogrela. Farmakodinamična interakcija med klopidogrelom in acetilsalicilno kislino je možna in vodi do povečanega tveganja za krvavitev. Zato moramo k sočasni uporabi pristopiti previdno (glejte poglavje 4.4). Vendar pa so klopidogrel in ASA uporabljali sočasno do enega leta (glejte poglavje 5.1).
Heparin: v klinični študiji, izvedeni pri zdravih osebah, klopidogrel ni zahteval spremembe odmerka heparina ali spremenil učinka heparina na koagulacijo. Sočasna uporaba heparina ni imela nobenega učinka na zaviranje agregacije trombocitov, sprožene s klopidogrelom. Farmakodinamična interakcija med klopidogrelom in heparinom je možna in vodi do povečanega tveganja za krvavitev. Zato moramo k sočasni uporabi pristopiti previdno (glejte poglavje 4.4).
Trombolitiki: varnost sočasne uporabe klopidogrela, fibrinsko specifičnih ali fibrinsko nespecifičnih trombolitikov in heparinov je bila ovrednotena pri bolnikih z akutnim miokardnim infarktom. Incidenca klinično pomembnih krvavitev je bila podobna tisti, ki so jo opazili pri uporabi trombolitikov in heparina sočasno z ASA (glejte poglavje 4.8).
Nesteroidna protivnetna zdravila (NSAIDs; “Non-Steroidal Anti-Inflammatory Drugs”): v klinični študiji, izvedeni pri zdravih prostovoljcih, je sočasna uporaba klopidogrela in naproksena povečala okultno izgubo krvi iz prebavil. Vendar pa zaradi pomanjkanja študij o interakcijah z drugimi NSAIDs trenutno ni jasno, ali je tveganje za gastrointestinalne krvavitve povečano pri vseh NSAIDs. Zaradi tega moramo NSAIDs, vključno s COX2 zaviralci, in klopidogrel sočasno uporabljati previdno (glejte poglavje 4.4).
Selektivni zaviralci privzema serotonina (SSRI; Selective serotonin reuptake inhibitors): Selektivni zaviralci privzema serotonina vplivajo na aktivacijo trombocitov in povečajo nevarnost krvavitve, zato je ob sočasnem jemanju selektivnih zaviralcev privzema serotonina in klopidogrela potrebna previdnost.
Drugo sočasno zdravljenje:
Klopidogrel se presnovi v aktivni presnovek deloma s CYP2C19, zato je mogoče pričakovati, da uporaba zdravil, ki zavrejo delovanje tega encima, zmanjša raven aktivnega presnovka klopidogrela. Klinični pomen te interakcije ni znan. Iz previdnosti naj sočasno ne bi uporabljali močnih ali srednje močnih zaviralcev CYP2C19 (glejte poglavji 4.4 in 5.2).
Med zdravili, ki so močni ali zmerni zaviralci CYP2C19, spadajo, na primer: omeprazol in esomeprazol, fluvoksamin, fluoksetin, moklobemid, vorikonazol, flukonazol, tiklopidin, karbamazepin, efavirenz.
Zaviralci protonske črpalke (PPI):
Če sta bila klopidogrel in omeprazol v odmerku 80 mg uporabljena istočasno ali v presledku 12 ur, se je izpostavljenost aktivnemu presnovku klopidogrela zmanjšala za 45 % (začetni odmerek) oz. 40 % (vzdrževalni odmerek). Povprečno zavrtje agregacije trombocitov se je zmanjšalo za 39 % (začetni odmerek) oz. 21 % (vzdrževalni odmerek). Pričakovati je mogoče, da ima podobno medsebojno delovanje s klopidogrelom tudi esomeprazol.
Opazovalne in klinične študije so dale nekonsistentne podatke o kliničnih posledicah tega farmakokinetičnega/farmakodinamskega medsebojnega delovanja, kar zadeva večje kardiovaskularne dogodke. Zaradi previdnosti se je treba izogniti sočasni uporabi omeprazola ali esomeprazola (glejte poglavje 4.4).
Manj izrazita zmanjšana izpostavljenost presnovkom je bila opažena pri pantoprazolu ali lansoprazolu. Pri sočasni uporabi pantoprazola v odmerku 80 mg enkrat na dan, so se zmanjšale plazemske koncentracije aktivnega presnovka za 20 % (začetni odmerek) in 14 % (vzdrževalni odmerek), z zmanjšanjem zaviranja agregacije trombocitov za 15 % in 11 %. Ti rezultati kažejo, da se klopidogrel lahko uporablja skupaj s pantoprazolom.
Ni dokazov, da druga zdravila za zmanjševanje želodčne kisline, npr. antagonisti histaminskih receptorjev H2 ali antacidi, ovirajo antitrombocitno delovanje klopidogrela.
Druga zdravila:
Številne druge klinične študije so izvedli s klopidogrelom in drugimi sočasno danimi zdravili, da bi proučili potencial za farmakodinamične in farmakokinetične interakcije. Pri sočasni uporabi klopidogrela z atenololom, nifedipinom, ali z obema skupaj niso opazili nobenih klinično pomembnih farmakodinamičnih interakcij. Poleg tega na farmakodinamično aktivnost klopidogrela ni pomembno vplivala sočasna uporaba fenobarbitala ali estrogena.
Sočasna uporaba klopidogrela ni spremenila farmakokinetike digoksina ali teofilina. Antacidi niso spremenili obsega absorpcije klopidogrela.
Podatki študije CAPRIE kažejo, da se lahko fenitoin in tolbutamid, ki se presnavljata s CYP2C9, varno uporabljata sočasno s klopidogrelom.
Zdravila, ki so substrati CYP2C8: Klopidogrel je pri zdravih prostovoljcih povečal izpostavljenost repaglinidu. Študije in vitro so pokazale povečano izpostavljenost repaglinidu zaradi zavrtja CYP2C8, ki ga povzroči glukuronidni presnovek klopidogrela. Zaradi tveganja za povečanje plazemske koncentracije je potrebna previdnost med sočasno uporabo klopidogrela z zdravili, ki se primarno odstranjujejo predvsem s presnovo s CYP2C8 (npr. repaglinid, paklitaksel) (glejte poglavje 4.4).
Razen zgoraj navedenih podatkov o specifičnih interakcijah z zdravili, študij o interakcijah klopidogrela z nekaterimi drugimi zdravili, ki jih bolniki z aterotrombotično boleznijo pogosto uporabljajo, niso izvedli. Vendar pa so bolniki, ki so bili vključeni v klinično preskušanje klopidogrela, prejemali sočasno različna zdravila, vključno z diuretiki, antagonisti adrenergičnih receptorjev beta, zaviralci angiotenzinske konvertaze (ACEI), kalcijevimi antagonisti, učinkovinami za zniževanje holesterola, koronarnimi vazodilatatorji, antidiabetiki (vključno z insulinom), antiepileptiki in antagonisti glikoproteina IIb/IIIa, brez dokazov o klinično pomembnih neželenih interakcijah.
Nosečnost
Ker kliničnih podatkov o izpostavljenosti klopidogrelu med nosečnostjo ni, je zaradi previdnostni bolje, da se klopidogrela v nosečnosti ne uporablja.
Študije na živalih ne kažejo neposrednih ali posrednih škodljivih vplivov na nosečnost, razvoj zarodka/plodu, porod ali postnatalni razvoj (glejte poglavje 5.3).
Dojenje
Ni znano, ali se klopidogrel pri človeku izloča v materino mleko. Študije na živalih so pokazale, da se klopidogrel izloča v materino mleko. Zaradi previdnosti naj ženska med zdravljenjem z zdravilom Clopez ne doji.
Plodnost
Šudije na živalih niso pokazale, da bi klopidogrel vplival na plodnost.
Klopidogrel nima vpliva ali ima zanemarljiv vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev.
Povzetek varnostnega profila
Varnost klopidogrela so ocenili pri več kot 44.000 bolnikih, ki so sodelovali v kliničnih študijah, vključno z več kot 12.000 bolniki, pri katerih je zdravljenje trajalo 1 leto ali več. V študiji CAPRIE je bil klopidogrel v odmerku 75 mg/dan v celoti primerljiv z ASA v odmerku 325 mg/dan, ne glede na starost, spol ali raso. Klinično pomembni neželeni učinki, zabeleženi v študijah CAPRIE, CURE, CLARITY,COMMIT in ACTIVE-A, so predstavljeni spodaj. Poleg neželenih učinkov v kliničnih študijah so bili neželeni učinki prijavljeni tudi spontano.
Krvavitve so bile najpogosteje opisan učinek tako v kliničnih študijah kot med uporabo po začetku trženja, med katero so se najpogosteje pojavile prvi mesec zdravljenja.
V študiji CAPRIE je bila pri bolnikih, zdravljenih bodisi s klopidogrelom bodisi ASA, celokupna incidenca kakršnih koli krvavitev 9,3 %. Incidenca hujših primerov je bila pri klopidogrelu podobna kot pri ASA.
V študiji CURE število večjih krvavitev s klopidogrelom in ASA ni bilo prekoračeno v 7 dneh po koronarni premostitveni operaciji pri bolnikih, ki so prenehali z zdravljenjem več kot 5 dni pred kirurškim posegom. Pri bolnikih, ki so ostali na zdravljenju do 5 dni pred koronarno premostitveno operacijo, je bil delež dogodkov 9,6 % za klopidogrel in ASA in 6,3 % za placebo in ASA.
V študiji CLARITY se je število krvavitev povečalo v skupini s klopidogrelom in ASA v primerjavi s skupino s placebom in ASA. Pojavnost večjih krvavitev je bila v obeh skupinah podobna. To je veljalo tudi za podskupine bolnikov, opredeljene z določenimi izhodiščnimi značilnostmi in tipom fibrinolitičnega ali heparinskega zdravljenja.
V študiji COMMIT je bil skupni delež večjih necerebralnih krvavitev ali cerebralne krvavitve nizek in podoben v obeh skupinah.
V študiji ACTIVE-A je bil delež večjih krvavitev v skupini s klopidogrelom + ASA večji kot v skupini s placebom + ASA (6,7 % v primerjavi s 4,3 %). Večje krvavitve so bile v obeh skupinah večinoma ekstrakranialne (5,3 % v skupini s klopidogrelom + ASA, 3,5 % v skupini s placebom + ASA), predvsem v prebavilih (3,5 % v prim. z 1,8 %). V skupini s klopidogrelom + ASA je bilo več intrakranialnih krvavitev (1,4 %) kot v skupini s placebom + ASA (0,8 %). Med skupinama ni bilo statistično značilne razlike v deležih krvavitev s smrtnim izidom (1,1 % klopidogrel + ASA, 0,7 % placebo + ASA) in hemoragično možgansko kapjo (0,8 % v prim. z 0,6 %).
Tabelarični seznam neželenih učinkov
Neželeni učinki, zabeleženi v kliničnih študijah ali poročani spontano, so podani v spodnji tabeli. Njihova pogostnost je navedena upoštevaje naslednji dogovor: pogosti (≥ 1/100 do < 1/10), občasni (≥ 1/1.000 do
< 1/100), redki (≥ 1/10.000 do < 1/1.000), zelo redki (< 1/10.000), neznani (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov). Pri vsakem organskem sistemu so neželeni učinki navedeni po padajoči resnosti.
| Organski sistem | Pogosti | Občasni | Redki | Zelo redki, neznani* |
| Bolezni krvi in | trombocitopenija, | nevtropenija, | trombotična | |
| limfatičnega | levkopenija, | vključno s hudo | trombocitopenična | |
| sistema | eozinofilija | nevtropenijo | purpura (TTP) | |
| (glejte poglavje | ||||
| 4.4), aplastična | ||||
| anemija, | ||||
| pancitopenija, | ||||
| agranulocitoza, | ||||
| huda | ||||
| trombocitopenija, | ||||
| pridobljena | ||||
| hemofilija | ||||
| A, | ||||
| granulocitopenija, | ||||
| anemija |
| Srčne bolezni | Kounis sindrom (vazospastična alergijska angina / alergijski miokardni infarkt) v okviru preobčutljivostne reakcije zaradiklopidogrela* | |||
| Bolezni imunskega sistema | serumska bolezen, anafilaktoidne reakcije, navzkrižna preobčutljivost med tienopiridini (kot sta tiklopidin in prasugrel) (glejtepoglavje 4.4)* | |||
| Psihiatrične motnje | halucinacije, zmedenost | |||
| Bolezni živčevja | intrakranialna krvavitev (opisani so primeri s smrtnim izidom), glavobol, parestezije,omotica | motnje okusa, agevzija | ||
| Očesne bolezni | krvavitve v očesu (veznica, oko, mrežnica) | |||
| Ušesne bolezni,vključno z motnjami labirinta | vrtoglavica | |||
| Žilne bolezni | hematom | resne krvavitve, krvavitev operacijske rane, vaskulitis,hipotenzija | ||
| Bolezni dihal, prsnega koša in mediastinalnega prostora | epistaksa | krvavitve v dihalih (hemoptiza, pljučna krvavitev), bronhospazem, intersticijski pnevmonitis,eozinofilna pljučnica | ||
| Bolezni prebavil | krvavitev v prebavila, driska, bolečine v trebuhu, dispepsija | želodčna razjeda in razjeda na dvanajstniku, gastritis, bruhanje, navzea, zaprtje, flatulenca | retroperitonealna krvavitev | krvavitev v prebavila in retroperitonealna krvavitev s smrtnim izidom, pankreatitis, kolitis (vključno zulceroznim ali limfocitnim |
| kolitisom),stomatitis | ||||
| Bolezni jeter, žolčnika in žolčevodov | akutna odpoved jeter, hepatitis, nenormalnitesti jetrne funkcije | |||
| Bolezni kože in podkožja | modrice | izpuščaj, srbenje, kožne krvavitve (purpura) | bulozen dermatitis (toksična epidermalna nekroliza, Stevens-Johnsonov sindrom, multiformni eritem), akutna generalizirana eksantemska pustuloza (AGEP), angioedem, z zdravili povzročen sindrom preobčutljivosti (sindrom DIHS; Drug-Induced Hypersensitivity Syndrome), kožni izpuščaj z eozinofilijo in sistemski simptomi, kot posledica zdravljenja z zdravilom (sindrom DRESS; Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms), eritematozen ali eksfoliativenizpuščaj, urtikarija, ekcem, lihen planus | |
| Motnje reprodukcije indojk | ginekomastija | |||
| Bolezni mišičnoskeletnega sistema in vezivnega tkiva | mišično-skeletne krvavitve (hemartroza), artritis, artralgija, mialgija | |||
| Bolezni sečil | hematurija | glomerulonefritis,zvišanje kreatinina v krvi | ||
| Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije | krvavitve na mestu vboda | zvišana telesna temperatura | ||
| Preiskave | podaljšan čas |
| krvavitve, zmanjšano število nevtrofilcev, zmanjšano število trombocitov |
* Podatki se nanašajo na klopidogrel s pogostnostjo “neznani”. Poročanje o domnevnih neželenih učinkih
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na: Javno agencijo Republike Slovenije za zdravila in medicinske pripomočke
Sektor za farmakovigilanco Nacionalni center za farmakovigilanco Slovenčeva ulica 22
SI-1000 Ljubljana
tel: +386 (0)8 2000 500
faks: +386 (0)8 2000 510
e-pošta: h-farmakovigilanca@jazmp.si spletna stran: www.jazmp.si
Preveliki odmerki klopidogrela lahko podaljšajo čas krvavitve in posledično povzročijo zaplete s krvavitvijo. V primeru krvavitev je potrebno zagotoviti ustrezno zdravljenje.
Antidota farmakološkemu delovanju klopidogrela ni. Če je potrebna takojšnja korekcija podaljšanega
časa krvavitve, lahko transfuzija trombocitov deluje nasprotno na učinek klopidogrela.
Farmakološke lastnosti - CLOPEZ 75 mg
Farmakoterapevtska skupina: zaviralci agregacije trombocitov brez heparina, oznaka ATC: B01AC04
Mehanizem delovanja
Klopidogrel je predzdravilo in eden njegovih presnovkov zavira agregacijo trombocitov. Encimi CYP450 morajo presnoviti klopidogrel, da nastane aktivni presnovek, ki zavira agregacijo trombocitov. Aktivni presnovek klopidogrela selektivno zavira vezavo adenozin-difosfata (ADP) na njegov trombocitni receptor P2Y12 in nadaljnjo aktivacijo glikoproteinskega kompleksa GP IIb/IIIa z ADP, s čimer zavre agregacijo trombocitov. Zaradi ireverzibilne vezave se učinek na izpostavljene trombocite ohrani vso njihovo preostalo življenjsko dobo (približno 7–10 dni) in normalno delovanje trombocitov se obnovi s hitrostjo, ki je v skladu s premeno trombocitov. Zavrta je tudi agregacija trombocitov, ki jo izzovejo drugi agonisti kot ADP, ker pride do blokade ojačenja trombocitne aktivacije s sproščenim ADP.
Ker aktivni presnovek nastane z delovanjem encimov CYP450, od katerih so nekateri polimorfni ali podvrženi zavrtju z drugimi zdravili, se ustrezno zavrtje trombocitov ne pojavi pri vseh bolnikih.
Farmakodinamični učinki
Ponavjajoči se odmerki 75 mg na dan tvorijo pomembno zaviranje z ADP sprožene agregacije trombocitov od prvega dne. To se progresivno povečuje in doseže stanje dinamičnega ravnovesja (“steady state”) med 3. in 7. dnem. V stanju dinamičnega ravnovesja je bil povprečen nivo zaviranja z
odmerkom 75 mg na dan med 40 % in 60 %. Agregacija trombocitov in čas krvavitve sta se postopoma vrnila na izhodiščno vrednost, na splošno v 5 dneh po prenehanju zdravljenja.
Klinična učinkovitost in varnost
Varnost in učinkovitost klopidogrela so vrednotili v 5 dvojno slepih študijah, v katere je bilo vključenih več kot 88.000 bolnikov: v študiji CAPRIE so primerjali klopidogrel in ASA, v študijah CURE, CLARITY, COMMIT in ACTIVE-A pa so primerjali klopidogrel s placebom, ki so ju dobivali v kombinaciji z ASA in drugo standardno terapijo.
Nedavni miokardni infarkt (MI), nedavna kap ali ugotovljena periferna arterijska bolezen Študija CAPRIE je vključevala 19.185 bolnikov z aterotrombozo, ki se je pokazala kot nedaven miokardni infarkt (<35 dni), nadavna ishemična kap (med 7 dni in 6 meseci) ali razvita periferna
arterijska bolezen (PAD). Bolniki so bili naključno razdeljeni v skupine, ki so prejemale klopidogrel 75 mg/dan ali ASA 325 mg/dan, spremljali so jih od 1 do 3 let. V podskupini z miokardnim infarktom je večina bolnikov prejemala ASA prvih nekaj dni po akutnem miokardnem infarktu.
Klopidogrel je v primerjavi z ASA pomembno zmanjšal pojavnost novih ishemičnih dogodkov (kombinirane končne točke miokardnega infarkta, ishemične kapi in žilne smrti). Pri analizi vključenih bolnikov (“intention to treat analysis”) so v skupini, ki je prejemala klopidogrel, opazili 939 dogodkov in v skupini, ki je prejemala ASA, 1.020 dogodkov (zmanjšanje relativnega tveganja (RT) 8,7 %, [95 % IZ: 0,2 do 16,4]; p=0,045), kar ustreza preprečevanju pojava novega ishemičnega dogodka na vsakih 1.000 bolnikov, zdravljenih 2 leti, dodatnim 10 [IZ: 0 do 20] bolnikom. Analiza skupne umrljivosti kot sekundarne končne točke ni pokazala pomembne razlike med klopidogrelom (5,8 %) in ASA (6,0 %).
Analiza podskupin glede na vključitveni pogoj (miokardni infarkt, ishemična kap in periferna arterijska bolezen/PAD/) je pokazala največjo korist (doseganje statistične značilnosti pri p=0,003) pri bolnikih, vključenih zaradi PAD (zlasti pri tistih, ki so doživeli tudi miokardni infarkt) (zmanjšanje RT=23,7 %; IZ: 8,9 do 36,2), in manjšo (ni bila pomembno različna od ASA) pri bolnikih s kapjo (zmanjšanje RT=7,3
%; IZ: -5,7 do 18,7 [p=0,258]). Pri bolnikih, ki so bili vključeni v preskušanje samo na podlagi nedavnega miokardnega infarkta, je bil klopidogrel numerično inferioren, vendar se statistično ni razlikoval od ASA (zmanjšanje RT= -4,0 %; IZ: -22,5 do 11,7 [p=0,639]). Razen tega analiza podskupin glede na starost nakazuje, da so koristi klopidogrela pri bolnikih, starejših od 75 let, manjše od tistih, ki so jih opazili pri bolnikih ≤ 75 let.
Ker študija CAPRIE nima moči za oceno učinkovitosti v posameznih podskupinah, ni jasno, ali so razlike pri zmanjšanju relativnega tveganja glede na vključitvene pogoje dejanske ali slučajne.
Akutni koronarni sindrom
Študija CURE je vključevala 12.562 bolnikov z akutnim koronarnim sindromom brez elevacije ST spojnice (nestabilna angina pektoris ali miokardni infarkt brez Q zobca) do 24 ur po zadnji epizodi bolečine v prsih ali simptomih, konsistentnih z ishemijo. Bolniki so morali imeti bodisi spremembe elektrokardiograma (EKG), združljive z novo ishemijo, ali povišane srčne encime ali troponin I ali T na najmanj dvakratno zgornjo mejo normalnega. Bolniki so bili naključno razporejeni v skupino, ki je prejemala klopidogrel (začetni odmerek 300 mg na dan, nato 75 mg na dan, n=6.259) ali skupino, ki je prejemala placebo (n=6.303), oboje prejeto v kombinaciji z ASA (75-325 mg enkrat na dan) in drugimi standardnimi terapijami. Bolniki so bili zdravljeni do enega leta. V študiji CURE je 823 (6,6 %) bolnikov sočasno prejemalo terapijo z antagonisti receptorjev glikoproteinov IIb/IIIa. Heparine so uporabljali pri več kot 90 % bolnikov, sočasna uporaba heparinske terapije ni pomembno vplivala na relativni delež krvavitev med klopidogrelom in placebom.
Delež bolnikov s primarnim opazovanim dogodkom [srčnožilna (SŽ) smrt, miokardni infarkt (MI) ali kap] je bil 582 (9,3 %) v skupini, zdravljeni s klopidogrelom, in 719 (11,4 %) v skupini, ki je prejemala placebo, to je 20 % zmanjšanje relativnega tveganja (95 % IZ od 10 % - 28 %; p=0,00009) v skupini,
zdravljeni s klopidogrelom (17 % zmanjšanje relativnega tveganja, če so bili bolniki zdravljeni konzervativno, 29 % kadar je bila izvedena perkutana transluminalna koronarna angioplastika (PTCA) z ali brez stenta in 10 %, če je bila izvedena premostitvena operacija koronarnih arterij (CABG). Nove srčnožilne dogodke (primarni opazovani dogodek) so preprečili z zmanjšanjem relativnega tveganja: 22
% (IZ: 8,6, 33,4), 32 % (IZ: 12,8, 46,4), 4 % (IZ: -26,9, 26,7), 6 % (IZ: -33,5, 34,3) in 14 % (IZ: -31,6,
44,2) tekom 0-1, 1-3, 3-6, 6-9 oziroma 9-12 mesečnimi intrevali študije. Tako se pri zdravljenju več kot 3 mesece opažena korist v skupini, ki je prejemala klopidogrel in ASA, ni nadalje povečevala, medtem ko je tveganje za krvavitev ostalo (glejte poglavje 4.4).
Uporaba klopidogrela v študiji CURE je bila povezana z zmanjšano potrebo po zdravljenju s trombolitiki (zmanjšanje RT= 43,3 %; IZ: 24,3 %, 57,5 %) in zaviralci glikoproteinov IIb/IIIa (zmanjšanje RT =18,2
%; IZ: 6,5 %, 28,3 %).
Število bolnikov s primarnim opazovanim dogodkom (srčnožilna smrt, MI, kap ali neodzivna ishemija) je bilo 1.035 (16,5 %) v skupini zdravljeni s klopidogrelom in 1.187 (18,8 %) v skupini s placebom, to je 14
% zmanjšanje relativnega tveganja (95 % IZ od 6 % -21 %, p=0,0005) za skupino, zdravljeno s klopidogrelom. Ta korist se je v glavnem pokazala zaradi statistično pomembnega zmanjšanja incidence MI [287 (4,6 %) v skupini, zdravljeni s klopidogrelom, in 363 (5,8 %) v skupini s placebom]. Učinka na delež ponovnih hospitalizacij zaradi nestabilne angine pektoris niso opazili.
Rezultati, pridobljeni pri populacijah z različnimi karakteristikami (npr. nestabilna angina pektoris, MI brez Q zobca, visoka do nizka raven tveganja, diabetes, potreba po revaskularizaciji, spol, starost, itd), so skladni z rezultati primarne analize. Zlasti v post hoc analizi podatkov 2.172 bolnikov (17 % celotne populacije CURE), ki so jim namestili žilno opornico (Stent-CURE), so podatki primerjave klopidogrela v primerjavi s placebom pokazali značilno, 26,2 % zmanjšanje RT za sestavljen primarni opazovani dogodek (srčnožilna smrt, miokardni infarkt, možganska kap) in tudi značilno, 23,9 % zmanjšanje RT za drug sestavljen primarni opazovani dogodek (srčnožilna smrt, miokardni infarkt, možganska kap ali neodzivna ishemija). Poleg tega, varnostne značilnosti klopidogrela v tej podskupini bolnikov niso bile skrb zbujajoče. Rezultati te podskupine se torej skladajo s celotnimi rezultati preskušanja.
Koristi, ki so jih opazili pri uporabi klopidogrela, so bile neodvisne od drugih akutnih in dolgotrajnih srčnožilnih terapij (kot je heparin/nizkomolekularni heparin, antagonisti glikoproteina IIb/IIIa, učinkovine za zniževanje lipidov, antagonisti adrenergičnih receptorjev beta in zaviralci angiotenzinske konvertaze (ACE-I)). Učinkovitost klopidogrela so opazili neodvisno od odmerka ASA (75-325 mg enkrat na dan).
Pri bolnikih z akutnim miokardnim infarktom z elevacijo ST spojnice sta bili varnost in učinkovitost klopidogrela vrednoteni v dveh randomiziranih, s placebom kontroliranih, dvojno slepih študijah, CLARITY in COMMIT.
V študijo CLARITY je bilo vključenih 3.491 bolnikov v 12 urah po nastopu akutnega miokardnega infarkta z elevacijo ST spojnice, ki so bili predvideni za trombolitično terapijo. Bolniki so dobivali klopidogrel (300 mg udarni odmerek, nato pa 75 mg na dan, n=1.752) ali placebo (n=1.739), oboje v kombinaciji z ASA (150 mg do 325 mg kot začetni odmerek, nato 75 mg do 162 mg na dan), fibrinolitičnim sredstvom in po potrebi heparinom. Bolnike so spremljali 30 dni. Primarni opazovani dogodki so bili navzočnost zamašene arterije (povezane z infarktom) na angiogramu pred odpustom ali smrt ali ponovni miokardni infarkt pred koronarno angiografijo. Pri bolnikih, pri katerih ni bila opravljena angiografija, sta bila primarna opazovana dogodka smrt ali ponovni miokardni infarkt do 8. dneva oziroma do odpusta. Populacijo bolnikov je sestavljalo 19,7 % žensk in 29,2 % bolnikov v starosti ≥ 65 let. Skupno 99,7 % bolnikov je dobivalo fibrinolitike (fibrinsko specifične: 68,7 %, nefebrinsko specifične: 31,1 %), 89,5 % heparin, 78,7 % zaviralce adrenergičnih receptorjev beta, 54,7 % zaviralce ACE in 63 % statine.
Primarni opazovani dogodek je bil opažen pri 15,0 % bolnikov v skupini s klopidogrelom in 21¸7 % bolnikov v skupini s placebom, kar predstavlja absolutno zmanjšanje za 6,7 % in 36 % zmanjšanje
verjetnosti v prid klopidogrela (95% IZ od 24 % do 47 %; p<0,001) v glavnem zaradi zmanjšanja zaradi infarkta zamašenih arterij. Ta koristni učinek se je pojavljal v vseh prehodno opredeljenih podskupinah glede na bolnikovo starost ali spol, mesto infarkta in tip uporabljenega fibrinolitika ali heparina.
V študijo COMMIT z 2x2 faktorsko raziskovalno zasnovo je bilo vključenih 45.852 bolnikov v 24 urah po nastopu simptomov, ki bi lahko kazali na miokardni infarkt, z neustreznimi vrednostmi EKG, ki so to potrjevale (elevacija ST spojnice, depresija ST spojnice ali levokračni blok). Bolniki so 28 dni oziroma do odpusta dobivali klopidogrel (75 mg na dan, n=22.961) ali placebo (n=22.891) v kombinaciji z ASA (162 mg na dan). Sestavljeni opazovani dogodki so bili smrt zaradi kateregakoli vzroka ali prvi pojav ponovnega infarkta, kapi ali smrt. Populacijo bolnikov je sestavljalo 27,8 % žensk, 58,4 % bolnikov starost ≥ 60 let (26 % ≥ 70 let) in 54,5 % bolnikov, ki so dobivali fibrinolitike.
Klopidogrel je pomembno zmanjšal relativno tveganje za smrt zaradi kateregakoli vzroka za 7 % (p=0,029) in relativno tveganje za ponovni infarkt, kap ali smrt za 9 % (p=0,002), kar je predstavljalo absolutno zmanjšanje za 0,5 % oziroma 0,9 %. Ta koristni učinek se je pojavil pri vseh starostih, obeh spolih in ob jemanju fibrinolitikov ali brez njega, opažen pa je bil že po 24 urah.
Atrijska fibrilacija
Študiji ACTIVE-W in ACTIVE-A, ločeni preskušanji v programu ACTIVE, sta vključili bolnike z atrijsko fibrilacijo (AF), ki so imeli vsaj en dejavnik tveganja za žilne dogodke. Na podlagi meril za vključitev so zdravniki bolnike vključili v ACTIVE-W, če so bili kandidati za zdravljenje z antagonistom vitamina K (VKA), npr. z varfarinom. Študija ACTIVE-A pa je vključila bolnike, ki niso mogli prejemati zdravljenja z VKA, ker zanj niso bili primerni ali pa ga niso želeli prejemati.
Študija ACTIVE-W je pokazala, da je bilo zdravljenje z antagonisti vitamina K učinkovitejše kot zdravljenje s klopidogrelom in ASA.
Študija ACTIVE-A (n = 7.554) je bila multicentrična, randomizirana, dvojno slepa, s placebom kontrolirana študija, ki je primerjala jemanje klopidogrela v odmerku 75 mg na dan + ASA (n = 3.772) in placeba + ASA (n = 3.782). Priporočeni odmerek ASA je bil od 75 do 100 mg na dan. Bolnike so zdravili do 5 let.
V program ACTIVE so bili randomizirani bolniki, ki so imeli dokumentirano AF, tj. bodisi permanentno AF ali vsaj 2 epizodi intermitentne AF v zadnjih 6 mesecih ter vsaj enega od naslednjih dejavnikov tveganja: starost ≥ 75 let ali starost od 55 do 74 let in bodisi sladkorno bolezen, ki je zahtevala zdravljenje z zdravili, ali dokumentiran predhodni MI ali dokumentirano bolezen koronarnih arterij; zdravljenje zaradi sistemske hipertenzije; predhodno možgansko kap, tranzitorno ishemično atako (TIA) ali sistemski embolus (ne v osrednjem živčevju); disfunkcijo levega prekata z iztisnim deležem levega prekata (LVEF)
< 45 %; ali dokumentirano bolezen perifernih žil. Povprečna ocena CHADS2 je bila 2,0 (razpon: od 0 do 6).
Glavna merila za nevključitev bolnikov so bila potrjena peptična ulkusna bolezen v preteklih 6 mesecih, predhodna intracerebralna krvavitev, pomembna trombocitopenija (število trombocitov < 50 x 109/l), potreba po klopidogrelu ali peroralnih antikoagulantih ali intoleranca za katero od obeh snovi.
Triinsedemdeset odstotkov (73 %) bolnikov, vključenih v študijo ACTIVE-A, je bilo po zdravnikovi oceni neprimernih za prejemanje VKA zaradi nezmožnosti upoštevanja spremljanja INR (internacionalnega normaliziranega razmerja), nagnjenosti k padcem ali poškodbi glave, ali specifičnega tveganja krvavitev; pri 26 % bolnikov je zdravnikova odločitev temeljila na tem, da bolnik ni želel jemati VKA.
V populaciji bolnikov je bilo 41,8 % žensk. Povprečna starost je bila 71 let, 41,6 % bolnikov je bilo starih
≥ 75 let. V celoti je 23,0 % bolnikov prejemalo antiaritmike, 52,1 % blokatorje beta, 54,6 % zaviralce ACE in 25,4 % statine.
Primarni opazovani dogodek (čas do prvega pojava možganske kapi, MI, sistemske embolije (ne v osrednjem živčevju) ali žilne smrti) je dosegel v skupini s klopidogrelom + ASA 832 (22,1 %) bolnikov in v skupini s placebom + ASA 924 (24,4 %) bolnikov (relativno zmanjšanje tveganja 11,1 %, 95 % IZ: od 2,4 % do 19,1 %, p = 0,013), predvsem kot posledica velikega zmanjšanja incidence možganskih kapi. Možganska kap se je pojavila pri 296 (7,8 %) bolnikih, ki so prejemali klopidogrel + ASA, in pri 408 (10,8 %) bolnikih, ki so prejemali placebo + ASA (relativno zmanjšanje tveganja 28,4 %, 95 % IZ: od 16,8 % do 38,3 %, p = 0,00001).
Pediatrična populacija
V študiji povečevanja odmerka, pri 86 novorojenčkih ali dojenčkih, starih do 24 mesecev, s tveganjem za trombozo (PICOLO), so klopidogrel vrednotili v zaporednih odmerkih 0,01, 0,1 in 0,2 mg/kg pri novorojenčkih in dojenčkih ter 0,15 mg/kg samo pri novorojenčkih. Odmerek 0,2 mg/kg je dosegel povprečno 49,3 % zavrtje (agregacija trombocitov povzročena s 5 μM ADP), kar je bilo primerljivo z odraslimi, ki so jemali klopidogrel v odmerku 75 mg na dan.
V randomizirani dvojno slepi študiji pri vzporednih skupinah (CLARINET) je bilo naključno izbranih 906 pediatričnih bolnikov (novorojenčkov in dojenčkov) s cianotično prirojeno srčno napako, paliativno oskrbljeno s sistemsko-pljučnim arterijskim spojem (šantom), ki so prejemali klopidogrel 0,2 mg/kg (n = 467) ali placebo (n = 439) obenem s sočasnim osnovnim zdravljenjem do tedaj, ko je bila opravljena operacija druge stopnje. Povprečni čas med paliativno oskrbo s spojem in prvo uporabo raziskovanega zdravila je bil 20 dni. Približno 88 % bolnikov je sočasno prejemalo ASA (v razponu od 1 do 23 mg/kg/dan). Med skupinama ni bilo značilnih razlik v primarnem sestavljenem opazovanem dogodku, ki je obsegal smrt, trombozo spoja ali srčno intervencijo pred starostjo 120 dni po dogodku, za katerega je bilo ocenjeno, da je trombotične narave: v skupini s klopidogrelom je bilo takšnih 89 (19,1 %) in v skupini s placebom 90 (20,5 %) (glejte poglavje 4.2). Najpogostejši poročani neželeni učinek tako v skupini s klopidogrelom kot v skupin s placebom je bila krvavitev, vendar se pojavljanje krvavitev med skupinama ni značilno razlikovalo. Pri dolgoročnem spremljanju varnosti je 26 bolnikov, ki so pri enem letu starosti še vedno imeli spoj, prejemalo klopidogrel do 18. meseca starosti. Pri tem niso opazili nobenih novih varnostnih zadržkov.
Preskušanji CLARINET in PICOLO so izvedli z uporabo pripravljene raztopine klopidogrela. V študiji relativne biološke uporabnosti pri odraslih s pripravljeno raztopino klopidogrela je prišlo do podobnega obsega in nekoliko hitrejše absorpcije glavnega (neaktivnega) presnovka v obtoku v primerjavi z odobreno tableto.
Absorpcija
Po enkratnem in večkratnih peroralnih odmerkih 75 mg na dan se klopidogrel hitro absorbira. Povprečna največja koncentracija nespremenjenega klopidogrela v plazmi (približno 2,2–2,5 ng/ml po enem 75-mg peroralnem odmerku) se je pojavila približno 45 minut po odmerjanju. Na podlagi izločanja presnovkov klopidogrela v urinu je absorpcija klopidogrela vsaj 50-odstotna.
Porazdelitev
Klopidogrel in njegov glavni (neaktivni) presnovek v obtoku se in vitro reverzibilno vežeta na humane plazemske proteine (98 % oziroma 94 %). Pri vezavi in vitro ni nasičenja v širokem koncentracijskem razponu.
Biotransformacija
Klopidogrel se izdatno presnavlja v jetrih. Klopidogrel se in vitro in in vivo presnavlja po dveh glavnih presnovnih poteh: ena poteka z esterazami in povzroči hidrolizo v neaktiven karboksilnokislinski derivat (85 % presnovkov v obtoku), druga pa z več encimi citokroma P450. Klopidogrel se najprej presnovi v 2-oksoklopidogrel, ki je vmesen presnovek. Nadaljnja presnova vmesnega presnovka 2-oksoklopidogrela povzroči nastanek aktivnega presnovka, ki je tiolski derivat klopidogrela. Aktivni presnovek nastane predvsem z delovanjem CYP2C19, k nastanku pa pripomorejo tudi drugi encimi CYP, vključno s CYP1A2, CYP2B6 in CYP3A4. In vitro izolirani aktivni tiolski presnovek se hitro in ireverzibilno veže na trombocitne receptorje in tako zavre agregacijo trombocitov.
Cmax aktivnega presnovka je po enem 300-mg začetnem odmerku klopidogrela dvakrat večja kot po štirih dneh uporabe vzdrževalnega odmerka 75 mg. Cmax je dosežena približno 30 do 60 minut po uporabi zdravila.
Izločanje
Po peroralnem odmerku s 14C-označenega klopidogrela pri človeku, se ga je v 120 urah po odmerjanju približno 50 % izločilo z urinom in približno 46 % z blatom. Po enem peroralnem odmerku 75 mg je razpolovni čas klopidogrela približno 6 ur. Razpolovni čas izločanja glavnega (neaktivnega) presnovka v obtoku je bil 8 ur po enkratnem in večkratnem dajanju.
Farmakogenetika
CYP2C19 je vključen tako v nastajanje aktivnega presnovka kot vmesnega presnovka, 2-oksoklopidogrela. Farmakokinetika aktivnega presnovka klopidogrela in njegovo antitrombocitno delovanje, merjeno s preskusi agregacije trombocitov ex vivo, se razlikuje glede na genotip CYP2C19.
Alel CYP2C19*1 ustreza polno funkcionalni presnovi, medtem ko alela CYP2C19*2 in CYP2C19*3 nista funkcionalna. Na račun alelov CYP2C19*2 in CYP2C19*3 gre večina alelov z zmanjšanim delovanjem pri Kavkazijcih (85%) in pri Azijcih (99 %), pri katerih presnavljanje poteka v majhnem obsegu. Drugi aleli, povezani z odsotnostjo ali zmanjšano presnovo, so redkejši in vključujejo CYP2C19*4, *5, *6, *7 in *8. Pri bolniku, ki slabo presnavlja, sta prisotna dva hipofunkcijska alela, kot je pojasnjeno zgoraj. Objavljene pogostnosti genotipa s slabim presnavljanjem s CYP2C19 so približno 2% pri Kavkazijcih, 4% pri črncih in 14% pri Kitajcih. Na voljo so testi za določitev bolnikovega CYP2C19-genotipa.
Opravljena je bila navzkrižna študija 40 zdravih preiskovancev, po 10 v vsaki od štirih metabolizatorskih skupin s CYP2C19 (ultrahitri, dobri, srednji, slabi). Študija je ocenila farmakokinetiko in antiagregacijski odziv po uporabi odmerka 300 mg, ki mu je sledil odmerek 75 mg na dan ter po uporabi odmerka 600 mg, ki mu je sledil omerek 150 mg na dan, vsaka od obeh shem je trajala skupaj 5 dni (stanje dinamičnega ravnovesja). Med ultrahitrim, dobrim in srednjim metabolizatorji niso ugotovili bistvenih razlik v izpostavljenosti aktivnemu presnovku in povprečnem zaviranju agregacije trombocitov (IPA). Pri slabih metabolizatorjih je bila izpostavljenost aktivnemu presnovku za 63 do 71 % manjša kot pri dobrih metabolizatorjih. Po odmerni shemi 300 mg/75 mg se je antiagregacijski odziv pri slabih metabolizatorjih zmanjšal: povprečno IPA (5 μM ADP) je bilo 24 % (24 ur) in 37 % (5. dan) v primerjavi z 39 % (24 ur) in 58 % (5. dan) pri dobrih metabolizatorjih ter 37 % (24 ur) in 60 % (5. dan) pri srednjih metabolizatorjih. Ko so osebe, ki so slabi metabolizatorji prejemale shemo 600 mg/150 mg, je bila izpostavljenost aktivnemu presnovku večja kot pri shemi 300 mg/75 mg. Poleg tega je bilo IPA 32 % (24 ur) in 61 % (5. dan), kar je več kot pri slabih metabolizatorjih, ki so prejemale režim 300 mg/75 mg, in podobno kot pri drugih metabolizatorskih skupinah s CYP2C19, ki so prejemale režim 300 mg/75 mg.
Ustrezena odmerna shema za to populacijo bolnikov v kliničnih preskušanjih ni bila ugotovljena.
V skladu z zgornjimi rezultati so izsledki metaanalize, ki je zajela 6 študij, 335 bolnikov, zdravljenih s klopidogrelom in v stanju dinamičnega ravnovesja, pokazali, da se je v primerjavi z dobrimi metabolizatorji izpostavljenost aktivnemu presnovku pri srednjih metabolizatorjih zmanjšala za 28 %, pri
slabih metabolizatorjih pa za 72 %, zavrtje agregacije trombocitov (5 μM ADP) pa se je zmanjšalo tako, da je bila razlika IPA v primerjavi z dobrimi metabolizatorji pri prvih 5,9 % in pri drugih 21,4 %.
Vpliv CYP2C19-genotipa na klinične izide pri bolnikih, zdravljenih s klopidogrelom, ni bil ocenjen v prospektivnih, randomiziranih, kontroliranih preskušanjih. Opravljene pa so bile številne retrospektivne analize za oceno tega učinka pri bolnikih, zdravljenih s klopidogrelom, za katere so na voljo rezultati genotipizacije: CURE (n = 2721), CHARISMA (n = 2428), CLARITY-TIMI 28 (n =227), TRITON-TIMI
38 (n = 1477) in ACTIVE-A (n = 601), poleg tega pa tudi številne objavljene kohortne študije.
V TRITON-TIMI 38 in 3 kohortnih študijah (Collet, Sibbing, Giusti) je imela kombinirana skupina bolnikov, ki so bili srednji ali slabi metabolizatorji,večji delež kardiovaskularnih dogodkov (smrt, miokardni infarkt, možganska kap) ali trombozo na žilni opornici kot dobri metabolizatorji.
V študiji CHARISMA in eni kohortni študiji (Simon) so večji delež dogodkov ugotovili samo pri slabih metabolizatorjih v primerjavi z dobrimi.
V študijah CURE, CLARITY, ACTIVE-A in eni od kohortnih študij (Trenk) niso odkrili večjega deleža dogodkov glede na metabolizatorsko stanje.
Nobena teh analiz ni imela zadostne velikosti za odkritje razlik v izidu pri slabih metabolizatorjih.
Posebne skupine bolnikov
Farmakokinetika aktivnega presnovka klopidogrela v teh posebnih skupinah bolnikov ni znana.
Okvara ledvic
Po večkratnih odmerkih 75 mg klopidogrela na dan, je bila pri osebah s hudo boleznijo ledvic (očistek kreatinina 5 do 15 ml/min) inhibicija z ADP sprožene agregacije trombocitov manjša (25 %) kot pri zdravih preiskovancih. Vendar je bilo podaljšanje časa krvavitve podobno tistemu, ki so ga opazili pri zdravih osebah, ki so prejemale 75 mg klopidogrela na dan. Dodatno je bilo klinično prenašanje dobro pri vseh bolnikih.
Okvara jeter
Po večkratnem odmerjanju 75 mg klopidogrela na dan 10 dni pri bolnikih s hudo okvaro jeter je bilo zaviranje z ADP izzvane agregacije trombocitov podobno kot pri zdravih preiskovancih. Tudi povprečno podaljšanje časa krvavitve je bilo v obeh skupinah podobno.
Rasa
Prevalenca alelov CYP2C19, ki povzročijo srednjo ali slabo presnovo s CYP2C19, se razlikuje glede na raso/etnično pripadnost (glejte Farmakogenetika). V literaturi je za azijske populacije na voljo malo podatkov za oceno kliničnih posledic genotipizacije tega CYP na dogodke kliničnega izida.
Farmacevtski podatki - CLOPEZ 75 mg
Jedro tablete:
laktoza monohidrat
delno predgelirani koruzni škrob premrežen natrijev karmelozat povidon
koloidni, brezvodni silicijev dioksid butilhidroksitoluen (E321)
gliceril dibehenat
Filmska obloga:
hipromeloza mikrokristalna celuloza titanov dioksid (E171)
barvilo rdeči železov oksid (E172).
Shranjujte pri temperaturi do 25 °C. Shranjujte v originalni ovojnini.
Filmsko obložene tablete so pakirane v pretisnih omotih (PVC//TE/PVdC/aluminij), vsak pretisni omot pa vsebuje 10 tablet. Kartonska škatla vsebuje 30 tablet (3 pretisni omoti) in navodilo za uporabo.