Xofigo 1000 kBq/ml raztopina za injiciranje
Informacije za predpisovanje
Lista
Režim izdajanja
Omejitve predpisovanja
Oznake
- ▼
Ostale informacije
Registrirano ime
Sestava
Farmacevtska oblika
Imetnik dovoljenja
Datum veljavnosti
Zadnja posodobitev SmPC
Uporabite Mediately aplikacijo
Pridobite informacije o zdravilih hitreje.
Več kot 36k ocen
SmPC - Xofigo 1000 kBq/ml
Zdravilo Xofigo kot monoterapija ali v kombinaciji z analogom lutropin sproščajočega hormona (LHRH, luteinising hormone releasing hormone) je indicirano za zdravljenje odraslih bolnikov z metastatskim na kastracijo odpornim rakom prostate (mCRPC, metastatic castration-resistant prostate cancer) in simptomatskimi metastazami v kosteh ter brez znanih metastaz v notranjih organih, pri napredovali bolezni po najmanj dveh predhodnih linijah sistemskega zdravljenja mCRPC (razen z analogi LHRH) ali bolnikov, ki niso primerni za nobeno od sistemskih zdravljenj mCRPC, ki so na voljo (glejte poglavje 4.4).
Zdravilo Xofigo lahko dajejo le osebe, pooblaščene za uporabo radiofarmakov v določenih kliničnih ustanovah (glejte poglavje 6.6) tistim bolnikom, za katere je mnenje podal za to usposobljen zdravnik.
Odmerjanje
Režim odmerjanja zdravila Xofigo je aktivnost 55 kBq na kg telesne mase, in sicer kot 6 injekcij v 4-tedenskih intervalih.
Varnosti in učinkovitosti več kot 6 injekcij zdravila Xofigo niso preučevali.
Za podrobnosti o izračunu volumna, ki ga je treba uporabiti, glejte poglavje 12.
Posebne skupine bolnikov
Starejši
V klinični študiji III. faze niso opazili razlik v varnosti ali učinkovitosti med starejšimi (starimi ≥ 65 let) in mlajšimi bolniki (starimi < 65 let).
Pri starejših bolnikih odmerkov ni treba prilagajati.
Okvara jeter
Varnosti in učinkovitosti zdravila Xofigo pri bolnikih z okvaro jeter niso preučevali.
Ker se [223Ra]radij ne presnavlja v jetrih in se ne izloča z žolčem, ni pričakovati, da bi okvara jeter vplivala na farmakokinetiko [223Ra]radijevega klorida.
Pri bolnikih z okvaro jeter odmerka ni treba prilagajati.
Okvara ledvic
V klinični študiji III. faze niso opazili pomembnih razlik v varnosti ali učinkovitosti med bolniki z blago okvaro ledvic (očistek kreatinina [CLCR]: 50 do 80 ml/min) in bolniki z normalnim delovanjem ledvic. Za bolnike z zmerno okvaro ledvic (očistek kreatinina [CLCR]: 30 do 50 ml/min) je na voljo malo podatkov. Za bolnike s hudo okvaro ledvic ali odpovedjo ledvic (očistek kreatinina < 30 ml/min) ni podatkov.
Ker se izloča v majhnih količinah s sečem in večinoma z blatom, ni pričakovati, da bi okvara ledvic vplivala na farmakokinetiko [223Ra]radijevega klorida.
Pri bolnikih z okvaro ledvic odmerka ni treba prilagajati.
Pediatrična populacija
Uporaba zdravila Xofigo pri pediatrični populaciji za indikacijo raka prostate ni primerna.
Način uporabe
Zdravilo Xofigo je za intravensko uporabo. Zdravilo se injicira počasi (običajno do 1 minute).
Intravenski dostop ali kanilo je treba pred in po injiciranju zdravila Xofigo izprati z izotonično raztopino za injiciranje, ki vsebuje 9 mg/ml natrijevega klorida (0,9 % raztopina).
Za dodatna navodila o uporabi zdravila glejte poglavji 6.6 in 12.
Uporaba zdravila Xofigo v kombinaciji z abirateronacetatom in prednizonom/prednizolonom je kontraindicirana (glejte poglavje 4.4).
Kombinacija z abirateronom in prednizonom/prednizolonom ali s sistemskimi zdravljenji raka, razen z analogi LHRH
Vmesna analiza klinične študije pri asimptomatskih ali blago simptomatskih bolnikih z na kastracijo odpornim rakom prostate in napredovalo boleznijo z metastazami v kosteh, ki predhodno niso bili zdravljeni s kemoterapijo, je pokazala povečano tveganje za zlome kosti in trend povečane umrljivosti pri bolnikih, ki so prejemali zdravilo Xofigo v kombinaciji z abirateronacetatom in prednizonom/prednizolonom, v primerjavi z bolniki, ki so prejemali placebo v kombinaciji z abirateronacetatom in prednizonom/prednizolonom (glejte poglavje 5.1).
Uporaba zdravila Xofigo v kombinaciji z abirateronacetatom in prednizonom/prednizolonom je kontraindicirana (glejte poglavje 4.3).
Varnost in učinkovitost uporabe zdravila Xofigo v kombinaciji s sistemskimi zdravljenji raka, razen z analogi LHRH, še nista bili dokazani; možno je povečano tveganje za smrt in zlome kosti. Kombinacija [223Ra]radija z drugimi sistemskimi zdravljenji raka, razen z analogi LHRH, zato ni priporočljiva.
Podatki o varnem obdobju, po katerem se lahko zdravilo Xofigo daje po zdravljenju z abirateronacetatom v kombinaciji s prednizonom/prednizolonom in obratno, so omejeni. Glede na razpolovni čas izločanja zdravila Xofigo in abiraterona je priporočljivo, da z naknadnim zdravljenjem z zdravilom Xofigo ne začnete še vsaj 5 dni po zadnjem dajanju abirateronacetata v kombinaciji s prednizonom/prednizolonom. Z naknadnim sistemskim zdravljenjem raka ne smete začeti še najmanj 30 dni po zadnjem dajanju zdravila Xofigo.
Zdravljenje bolnikov z asimptomatskimi ali blago simptomatskimi metastazami v kosteh
V klinični študiji, kjer so bolnikom z asimptomatskim ali blago simptomatskim na kastracijo odpornim rakom prostate zdravilo Xofigo dodali abirateronacetatu in prednizonu/prednizolonu, so opazili povečano tveganje za smrt in zlome kosti.
Korist zdravljenja z zdravilom Xofigo pri odraslih bolnikih z na kastracijo odpornim rakom prostate in zgolj asimptomatskimi metastazami v kosteh ni bila dokazana. Uporaba zdravila Xofigo zato ni priporočljiva za zdravljenje odraslih bolnikov z na kastracijo odpornim rakom prostate in samo asimptomatskimi metastazami v kosteh. Pri odraslih bolnikih z na kastracijo odpornim rakom prostate in blago simptomatskimi metastazami v kosteh je treba skrbno oceniti korist zdravljenja, da se ugotovi prevlada koristi nad tveganji, pri čemer je treba upoštevati, da bo za korist zdravljenja verjetno potrebna visoka osteoblastna aktivnost (glejte poglavje 5.1).
Bolniki z nizko stopnjo osteoblastnih metastaz v kosteh
V kliničnih študijah so imeli bolniki z manj kot 6 metastazami v kosteh povečano tveganje za zlome kosti in niso imeli statistično značilnega izboljšanja preživetja. Tudi vnaprej določena analiza podskupin je pokazala,
da se celokupno preživetje pri bolnikih s celokupno vrednostjo ALP < 220 enot/l ni bistveno izboljšalo. Zato pri bolnikih z nizko stopnjo osteoblastnih metastaz v kosteh [223Ra]radij ni priporočljiv (glejte poglavje 5.1).
Supresija kostnega mozga
Pri bolnikih, zdravljenih z zdravilom Xofigo, so poročali o supresiji kostnega mozga, predvsem o trombocitopeniji, nevtropeniji, levkopeniji in pancitopeniji (glejte poglavje 4.8).
Zato je treba pri bolnikih ovrednotiti izvide hematoloških preiskav na začetku zdravljenja in pred vsakim odmerkom zdravila Xofigo. Pred prvo uporabo mora biti absolutno število nevtrofilcev (ANC) ≥ 1,5 x 109/l, število trombocitov ≥ 100 x 109/l in vrednost hemoglobina ≥ 10,0 g/dl. Pred naslednjo uporabo mora biti ANC ≥ 1,0 x 109/l in število trombocitov ≥ 50 x 109/l. Če se te vrednosti v 6 tednih po zadnji uporabi zdravila Xofigo kljub standardni negi ne izboljšajo, se lahko zdravljenje z zdravilom Xofigo nadaljuje le po skrbni oceni koristi in tveganj.
Bolnike z znaki zmanjšane rezerve kostnega mozga, tj. po predhodni citotoksični kemoterapiji in/ali zunanjem obsevanju (EBRT, external beam radiation therapy) ali bolnike z rakom prostate z napredovalim difuznim kopičenjem v kosteh (EOD4; »superscan«) je treba zdraviti previdno. V klinični študiji III. faze so pri teh bolnikih opazili povečano incidenco hematoloških neželenih učinkov, kot sta nevtropenija in trombocitopenija.
Varnost in učinkovitost citotoksične kemoterapije po zdravljenju z zdravilom Xofigo nista bili dokazani. Omejeni podatki kažejo, da so imeli bolniki, ki so prejemali kemoterapijo po uporabi zdravila Xofigo, podoben hematološki profil kot bolniki, ki so prejemali kemoterapijo po uporabi placeba (glejte tudi poglavje 5.1).
Crohnova bolezen in ulcerozni kolitis
Varnosti in učinkovitosti zdravila Xofigo pri bolnikih s Crohnovo boleznijo in ulceroznim kolitisom niso preučevali. Ker se zdravilo Xofigo izloča z blatom, lahko sevanje poslabša akutno vnetno črevesno bolezen. Zdravilo Xofigo se lahko pri bolnikih z akutno vnetno črevesno boleznijo uporabi le po skrbni oceni tveganja in koristi.
Kompresija hrbtenjače
Pri bolnikih z nezdravljeno grozečo ali ugotovljeno kompresijo hrbtenjače je treba pred začetkom ali nadaljevanjem zdravljenja z zdravilom Xofigo dokončati s standardno nego, kot je klinično indicirano.
Zlomi kosti
Zdravilo Xofigo poveča tveganje za zlome kosti. V klinični študiji se je incidenca zlomov v skupini, ki je prejemala zdravilo Xofigo, po dodajanju zdravila Xofigo abirateronacetatu in prednizonu/prednizolonu približno trikrat povečala (glejte poglavji 4.8 in 5.1). Povečano tveganje za zlome so ugotovili zlasti pri bolnikih z anamnezo osteoporoze in pri bolnikih z manj kot 6 metastazami v kosteh. Zdravilo Xofigo se verjetno kopiči na mestih z veliko kostno premeno, npr. na mestih degenerativne kostne bolezni (osteoporoza) ali nedavnega (mikro-)zloma, kar povečuje tveganje za zlome kosti.Tveganje za zlome kosti lahko še dodatno povečajo tudi drugi dejavniki, kot je sočasna uporaba steroidov.
Pred začetkom zdravljenja z [223Ra]radijem je treba skrbno oceniti status kosti (npr. s scintigrafijo, merjenjem mineralne gostote kosti) in izhodiščno tveganje za zlome kosti pri bolnikih (npr. osteoporoza, manj kot 6 metastaz v kosteh, zdravljenje, ki povečuje tveganje za zlome, nizek indeks telesne mase) in jih skrbno spremljati najmanj 24 mesecev. Pred začetkom zdravljenja ali pred ponovnim zdravljenjem z zdravilom Xofigo je treba razmisliti o preventivnih ukrepih, kot je uporaba difosfonatov ali denozumaba (glejte poglavje 4.8). Pri bolnikih z visokim izhodiščnim tveganjem za zlome kosti je treba skrbno oceniti korist zdravljenja, da se ugotovi prevlada koristi nad tveganjem. Pri bolnikih z zlomi kosti je treba zlome pred začetkom ali nadaljevanjem zdravljenja z zdravilom Xofigo ortopedsko oskrbeti.
Osteonekroza čeljusti
Pri bolnikih, zdravljenih z difosfonati in zdravilom Xofigo, ni mogoče izključiti povečanega tveganja za razvoj osteonekroze čeljusti. V študiji III. faze so poročali o primerih osteonekroze čeljusti pri 0,67 % (4/600) bolnikov, ki so prejemali zdravilo Xofigo, v primerjavi z 0,33 % bolnikov (1/301), ki so prejemali placebo. Vendar so vsi bolniki z osteonekrozo čeljusti predhodno ali sočasno uporabljali difosfonate (npr. zoledronska kislina) in predhodno prejeli kemoterapijo (npr. docetaksel).
Sekundarne maligne neoplazme
Zdravilo Xofigo prispeva k splošni dolgotrajni kumulativni izpostavljenosti bolnika sevanju. Dolgotrajna kumulativna izpostavljenost sevanju je lahko povezana z večjim tveganjem za raka in prirojene okvare. Še zlasti se lahko poveča tveganje za osteosarkom, mielodisplastični sindrom ter levkemijo. V kliničnih študijah, v katerih so bolnike spremljali do tri leta, niso poročali o primerih raka, ki bi ga povzročilo zdravilo Xofigo.
Gastrointestinalna toksičnost
Zdravilo Xofigo poveča pogostnost driske, navzee in bruhanja (glejte poglavje 4.8), kar lahko povzroči dehidracijo. Peroralni vnos in tekočinsko stanje pri bolnikih je treba skrbno spremljati. Bolnikom je treba svetovati, da poiščejo medicinsko pomoč, če se pojavijo huda ali trdovratna driska, navzea, bruhanje.
Bolnike, pri katerih se kažejo znaki ali simptomi dehidracije ali hipovolemije, je treba takoj zdraviti. Kontracepcija pri moških
Zaradi možnih učinkov na spermatogenezo, povezanih s sevanjem, je treba moškim svetovati, naj med zdravljenjem z zdravilom Xofigo in do 6 mesecev po njem uporabljajo učinkovite kontracepcijske metode (glejte poglavje 4.6).
Pomožne snovi
Odvisno od uporabljenega volumna raztopine to zdravilo vsebuje do 54 mg (2,35 mmol) natrija na odmerek, kar je enako 2,7 % največjega dnevnega vnosa natrija za odrasle osebe, ki ga priporoča SZO in znaša 2 g.
Kliničnih študij medsebojnega delovanja niso izvedli.
Ker ni možno izključiti medsebojnega delovanja s kalcijem in fosfatom, je treba razmisliti o prekinitvi uporabe prehranskih dopolnil s temi snovmi in/ali vitamina D nekaj dni pred uvedbo zdravljenja z zdravilom Xofigo.
Sočasna kemoterapija z zdravilom Xofigo lahko dodatno vpliva na supresijo kostnega mozga (glejte poglavje 4.4). Varnost in učinkovitost sočasne kemoterapije z zdravilom Xofigo nista bili dokazani.
Kontracepcija pri moških
Študij o delovanju zdravila Xofigo na sposobnost razmnoževanja pri živalih niso izvedli.
Zaradi možnih učinkov na spermatogenezo, povezanih s sevanjem, je treba moškim svetovati, da med zdravljenjem in do 6 mesecev po zdravljenju z zdravilom Xofigo uporabljajo učinkovite kontracepcijske metode.
Nosečnost in dojenje
Zdravilo Xofigo ni indicirano za uporabo pri ženskah. Zdravila Xofigo se ne sme uporabljati pri nosečnicah ali ženskah, ki bi lahko bile noseče ali dojijo.
Plodnost
Ni podatkov o vplivu zdravila Xofigo na plodnost pri ljudeh.
Na podlagi študij na živalih je možno tveganje, da bi sevanje zdravila Xofigo lahko imelo toksične učinke na moške spolne žleze in spermatogenezo (glejte poglavje 5.3). Bolniki se morajo pred zdravljenjem posvetovati o možnostih shranjevanja sperme.
Zdravilo Xofigo nima vpliva ali ima zanemarljiv vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev.
Povzetek varnostnega profila
Splošni varnostni profil zdravila Xofigo temelji na podatkih zbranih v študiji III. faze pri 600 bolnikih, zdravljenih z zdravilom Xofigo.
Najpogosteje opaženi neželeni učinki (≥ 10 %) pri bolnikih, ki so prejemali zdravilo Xofigo, so bili driska, navzea, bruhanje, trombocitopenija in zlom kosti.
Najbolj resna neželena učinka sta bila trombocitopenija in nevtropenija (glejte poglavji 4.4 in »Opis izbranih neželenih učinkov« v nadaljevanju).
Tabelarični pregled neželenih učinkov
Neželeni učinki, ki so jih opazili pri uporabi zdravila Xofigo, so navedeni v spodnji preglednici (glejte preglednico 1). Razvrščeni so po organskih sistemih. Za opis določenega učinka, njegovih sinonimov in sorodnih stanj so uporabljeni najustreznejši izrazi po klasifikaciji MedDRA.
Neželeni učinki iz kliničnih študij so razvrščeni po pogostnostih. Pogostnosti so opredeljene kot sledi: zelo pogosti (≥ 1/10), pogosti (≥ 1/100 do < 1/10), občasni (≥ 1/1000 do < 1/100), redki (≥ 1/10 000 do < 1/1000); zelo redki (< /10 000).
V razvrstitvah pogostnosti so neželeni učinki navedeni po padajoči resnosti.
Preglednica 1: Neželeni učinki, o katerih so poročali v kliničnih študijah pri bolnikih, zdravljenih z zdravilom Xofigo
| Organski sistem (po MedDRA) | Zelo pogosti | Pogosti | Občasni |
| Bolezni krvi in limfatičnega sistema | trombocitopenija | nevtropenija, pancitopenija,levkopenija | limfopenija |
| Bolezni prebavil | driska,bruhanje, navzea | ||
| Bolezni mišično-skeletnega sistema in vezivnega tkiva | zlom kosti | osteoporoza | |
| Splošne težave in spremembe na mestuaplikacije | reakcije na mestu injiciranja |
Opis izbranih neželenih učinkov
Zlomi kosti
Zdravilo Xofigo poveča tveganje za zlome kosti (glejte poglavje 5.1). V kliničnih študijah je sočasna uporaba difosfonatov ali denozumaba pri bolnikih, ki so se zdravili z [223Ra]radijem v monoterapiji, zmanjšala incidenco zlomov. Zlomi kosti so se pojavili do 24 mesecev po prvem odmerku [223Ra]radija.
Trombocitopenija in nevtropenija
Trombocitopenija (vseh stopenj) se je pojavila pri 11,5 % bolnikov, zdravljenih z zdravilom Xofigo, in pri 5,6 % bolnikov, ki so prejemali placebo. Trombocitopenijo stopnje 3 in 4 so opazili pri 6,3 % bolnikov, zdravljenih z zdravilom Xofigo, in pri 2 % bolnikov, ki so prejemali placebo (glejte poglavje 4.4). Na splošno je bila pogostnost trombocitopenije stopnje 3 in 4 manjša pri bolnikih, ki predhodno niso prejeli docetaksela (2,8 % bolnikov, zdravljenih z zdravilom Xofigo, v primerjavi z 0,8 % bolnikov, ki so prejemali placebo), v primerjavi z bolniki, ki so predhodno prejeli docetaksel (8,9 % bolnikov, zdravljenih z zdravilom Xofigo, v primerjavi z 2,9 % bolnikov, ki so prejemali placebo). Pri bolnikih z napredovalim difuznim kopičenjem v kosteh (EOD4, »superscan«) so o trombocitopeniji (vseh stopenj) poročali pri 19,6 % bolnikov, zdravljenih z zdravilom Xofigo in pri 6,7 % bolnikov, ki so prejemali placebo. Trombocitopenijo stopnje 3 in 4 so opazili pri 5,9 % bolnikov, zdravljenih z zdravilom Xofigo in pri 6,7 % bolnikov, ki so prejemali placebo (glejte poglavje 4.4).
O nevtropeniji (vseh stopenj) so poročali pri 5 % bolnikov, zdravljenih z zdravilom Xofigo, in pri 1 % bolnikov, ki so prejemali placebo. Nevtropenijo stopnje 3 in 4 so opazili pri 2,2 % bolnikov, zdravljenih z zdravilom Xofigo, in pri 0,7 % bolnikov, ki so prejemali placebo. Na splošno je bila pogostnost nevtropenije stopnje 3 in 4 manjša pri bolnikih, ki predhodno niso prejeli docetaksela (0,8 % bolnikov, zdravljenih z zdravilom Xofigo, v primerjavi z 0,8 % bolnikov, ki so prejemali placebo), v primerjavi z bolniki, ki so predhodno prejeli docetaksel (3,2 % bolnikov, zdravljenih z zdravilom Xofigo, v primerjavi z 0,6 % bolnikov, ki so prejemali placebo).
V študiji I. faze je bilo število nevtrofilcev in trombocitov najmanjše 2 do 3 tedne po intravenski uporabi enega odmerka zdravila Xofigo.
Reakcije na mestu injiciranja
O reakcijah na mestu injiciranja stopnje 1 in 2, kot so eritem, bolečina in oteklina, so poročali pri 1,2 % bolnikov, zdravljenih z zdravilom Xofigo, in pri 0 % bolnikov, ki so prejemali placebo.
Sekundarne maligne neoplazme
Zdravilo Xofigo prispeva k splošni dolgotrajni kumulativni izpostavljenosti bolnika sevanju. Dolgotrajna kumulativna izpostavljenost sevanju je lahko povezana z večjim tveganjem za raka in prirojene okvare. Še zlasti se lahko poveča tveganje za osteosarkom, mielodisplastični sindrom ter levkemijo.
V kliničnih študijah, v katerih so bolnike spremljali do tri leta, niso poročali o rakavih boleznih, povzročenih z zdravilom Xofigo.
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.
V kliničnih študijah niso poročali o nenamernem prevelikem odmerjanju zdravila Xofigo.
Specifičnega antidota ni. V primeru nenamernega prevelikega odmerjanja so potrebni splošni podporni ukrepi, vključno s spremljanjem možnih toksičnih učinkov na kri in prebavila.
Enkratne odmerke zdravila Xofigo z aktivnostjo do 276 kBq na kg telesne mase so ovrednotili v klinični študiji I. faze, vendar toksičnih učinkov, zaradi katerih bi bilo treba omejiti velikost odmerka, niso opazili.
Farmakološke lastnosti - Xofigo 1000 kBq/ml
Farmakoterapevtska skupina: radioterapevtiki, drugi radioterapevtiki, razni radioterapevtiki, oznaka ATC: V10XX03.
Mehanizem delovanja
Zdravilo Xofigo je zdravilo, ki oddaja delce alfa.
Njegova učinkovina [223Ra]radij (v obliki [223Ra]radijevega klorida) posnema delovanje kalcija in selektivno deluje na kosti, predvsem na področja metastaz v kosteh, tako da tvori komplekse s kostnim mineralom hidroksiapatitom. Visok linearni prenos energije alfa sevalcev (80 keV/mikrometer) povzroči izredno pogoste prekinitve dvojne vijačnice DNA v sosednjih tumorskih celicah, kar povzroči močan citotoksični učinek. Dodatni učinki na tumorsko mikrookolje, tudi na osteoblaste in osteoklaste, prav tako prispevajo k učinkovitosti in vivo. Doseg delcev alfa iz [223Ra]radija je manjši od 100 mikrometrov (manjši od 10-kratnika premera celice), kar zmanjša poškodbe na normalnem okolnem tkivu na najmanjšo možno mero.
Farmakodinamični učinki
V randomizirani študiji II. faze so v primerjavi s placebom opazili pomembno razliko v korist zdravila Xofigo za vseh pet serumskih biokemičnih označevalcev kostne presnove (označevalci nastajanja kosti: kostna alkalna fosfataza [ALP], celokupna vrednost alkalne fosfataze in prokolagen I N propeptid [PINP], označevalci resorpcije kosti: C-terminalni prečno povezani telopeptid kolagena tipa I / serumski C-terminalni prečno povezani telopeptid kolagena tipa I [S-CTX-I] in prečno povezani C-telopeptid kolagena tipa I [ICTP]).
Elektrofiziološka preiskava srca / podaljšanje intervala QT
Po intravenskem injiciranju zdravila Xofigo niso opazili pomembnega podaljšanja intervala QTc v primerjavi s podskupino 29 bolnikov v študiji III. faze (ALSYMPCA), ki je prejemala placebo..
Klinična učinkovitost in varnost
Klinično varnost in učinkovitost zdravila Xofigo so ovrednotili v dvojno slepi, randomizirani, multicentrični študiji III. faze večkratnega odmerjanja (ALSYMPCA; EudraCT 2007-006195-1) pri bolnikih z za kastracijo odpornim rakom prostate s simptomatskimi metastazami v kosteh. Bolniki z metastazami v notranjih organih in maligno limfadenopatijo (z bezgavkami večjimi od 3 cm), so bili izključeni.
Primarni opazovani dogodek je bilo celokupno preživetje. Glavni sekundarni opazovani dogodki pa so bili čas do pojava simptomatskih dogodkov na kosteh (SSE – symptomatic skeletal events), čas do povečanja celokupne vrednosti alkalne fosfataze, čas do povečanja vrednosti za prostato specifičnega antigena (PSA), odziv celokupne vrednosti alkalne fosfataze in normalizacija celokupne vrednosti alkalne fosfataze.
Na presečni dan vnaprej načrtovane vmesne analize (potrditvena analiza) so skupno 809 bolnikov randomizirali 2:1 v skupino, ki je vsake 4 tedne 6 ciklov intravensko prejemala zdravilo Xofigo 55 kBq/kg (N = 541) in najboljšo standardno nego ali ustrezni placebo in najboljšo standardno nego (N = 268).
Najboljša standardna nega je npr. vključevala zunanje obsevanje, difosfonate, kortikosteroide, antiandrogene, estrogene, estramustin ali ketokonazol.
Posodobljena opisna analiza varnosti in celokupnega preživetja je bila opravljena pri 921 randomiziranih bolnikih pred prehodom (tj. preden so bolnikom, ki so prejemali placebo, ponudili zdravljenje z zdravilom Xofigo).
Demografske in izhodiščne značilnosti bolezni (vmesna analiza populacije) so bile podobne med skupino, zdravljeno z zdravilom Xofigo in skupino, ki je prejemala placebo, in so spodaj prikazane za zdravilo Xofigo:
-
povprečna starost bolnikov je bila 70 let (razpon od 49 do 90 let),
-
87 % vključenih bolnikov je imelo status zmogljivosti po ECOG 0 - 1,
-
41 % je prejemalo difosfonate,
-
42 % bolnikov predhodno ni prejelo docetaksela, saj so bili obravnavani kot neprimerni ali pa so prejemanje docetaksela zavrnili,
-
46 % bolnikov ni imelo bolečin ali je imelo bolečine stopnje 1 po lestvici SZO (asimptomatske ali blago simptomatske) in 54 % jih je imelo bolečine stopnje 2 - 3 po lestvici SZO,
-
16 % bolnikov je imelo < 6 metastaz v kosteh, 44 % bolnikov je imelo med 6 in 20 metastaz v kosteh, 40 % bolnikov je imelo več kot 20 metastaz v kosteh ali napredovalo difuzno kopičenje v kosteh (»superscan«).
V obdobju zdravljenja je 83 % bolnikov sočasno prejemalo agoniste luteinizirajoči hormon sproščajočega hormona (LHRH) in 21 % bolnikov antiandrogena zdravila.
Izsledki obeh, vmesne in posodobljene analize, so razkrili, da je bilo celokupno preživetje pomembno daljše pri bolnikih, zdravljenih z zdravilom Xofigo, in najboljšo standardno nego, v primerjavi z bolniki, ki so prejemali placebo in najboljšo standardno nego (glejte preglednico 2 in sliko 2). Večjo stopnjo smrti, ki niso bile povezane z rakom prostate, so opazili v skupini bolnikov, ki je prejemala placebo (26/541; 4,8 % v skupini, ki je prejemala zdravilo Xofigo, v primerjavi s 23/268; 8,6 % v skupini, ki je prejemala placebo).
Preglednica 2: Preživetje v študiji ALSYMPCA III. faze
| zdravilo Xofigo | placebo | |
| Vmesna analiza | N = 541 | N = 268 |
| Število smrti (%) | 191 (35,3 %) | 123 (45,9 %) |
| Mediana celokupnega preživetja (meseci) (95-% IZ) | 14,0 (12,1 – 15,8) | 11,2 (9,0 – 13,2) |
| Razmerje ogroženostib (95-% IZ) | 0,695 (0,552 – 0,875) | |
| vrednost pa (2-stranska) | 0,00185 | |
| Posodobljena analiza | N = 614 | N = 307 |
| Število smrti (%) | 333 (54,2 %) | 195 (63,5 %) |
| Mediana celokupnega preživetja (meseci) (95-% IZ) | 14,9 (13,9 – 16,1) | 11,3 (10,4 – 12,8) |
| Razmerje ogroženostib (95-% IZ) | 0,695 (0,581 – 0,832) | |
IZ = interval zaupanja
a Študija ALSYMPCA III. faze je bila zaradi učinkovitosti po vmesni analizi ustavljena. Ker je posodobljena analiza navedena samo zaradi opisa, vrednost p ni navedena.
b razmerje ogroženosti (zdravilo Xofigo v primerjavi s placebom) < 1 je v korist zdravila Xofigo
čas (meseci)
zdravilo Xofigo
placebo
Število bolnikov, pri katerih obstaja tveganje
zdravilo Xofigo placebo
zdravljenje
Verjetnost preživetja
Slika 2: Kaplan-Meierjeva krivulja celokupnega preživetja (posodobljena analiza)
Izsledki vmesne analize in posodobljene analize so pokazali znatno izboljšanje v vseh glavnih sekundarnih opazovanih dogodkih v skupini, ki je prejemala zdravilo Xofigo, v primerjavi s skupino, ki je prejemala placebo (glejte preglednico 3). Podatki o času do povečanja vrednosti alkalne fosfataze so bili podprti s statistično značilno prednostjo, kar zadeva normalizacijo vrednosti alkalne fosfataze in odzive alkalne fosfataze v 12. tednu.
Preglednica 3: Sekundarni opazovani dogodki učinkovitosti iz študije ALSYMPCA III. faze (vmesna analiza)
| Incidenca | Analiza časa do dogodka (95-% IZ) | |||||||
| [št. (%) bolnikov] | [mediana št. mesecev] | razmerje ogroženosti< 1 v korist zdravila Xofigo | vrednostp | |||||
| zdravilo Xofigo N = 541 | placeboN = 268 | zdravilo Xofigo N = 541 | placeboN = 268 | |||||
| Simptomatski dogodki na kosteh (SSE) | Sestavljeni opazovani dogodek SSE a | 132(24,4 %) | 82(30,6 %) | 13,5(12,2– 19,6) | 8,4(7,2 – NE)b | 0,610(0,461 – 0,807) | 0,00046 | |
| Sestavni del SSE | Zunanje obsevanje za lajšanje bolečine | 122(22,6 %) | 72(26,9 %) | 17,0 (12,9– NE) | 10,8(7,9 – NE) | 0,649(0,483 – 0,871) | 0,00375 | |
| Kompresija hrbtenjače | 17(3,1 %) | 16(6,0 %) | NE | NE | 0,443(0,223 – 0,877) | 0,01647 | ||
| Kirurški poseg | 9(1,7 %) | 5(1,9 %) | NE | NE | 0,801(0,267 – 2,398) | 0,69041 | ||
| Zlomi kosti | 20(3,7 %) | 18(6,7 %) | NE | NE | 0,450(0,236 – 0,856) | 0,01255 | ||
| Skupno povečanje vrednosti alkalne fosfatazec | 79(14,6 %) | 116(43,3 %) | NE | 3,7(3,5 – 4,1) | 0,162(0,120 – 0,220) | < 0,00001 | ||
| Povečanje vrednosti PSAd | 288(53,2 %) | 141(52,6 %) | 3,6(3,5 – 3,7) | 3,4(3,3 – 3,5) | 0,671(0,546 – 0,862) | 0,00015 | ||
IZ = interval zaupanja; NE = ni mogoče oceniti; PSA = za prostato specifični antigen; SSE = simptomatski dogodki na kosteh
a opredeljeno kot pojav katerega od naslednjih dogodkov: zunanje obsevanje za lajšanje bolečine ali patološki zlom ali kompresija hrbtenjače ali s tumorjem povezan ortopedski kirurški poseg
b ni mogoče oceniti zaradi nezadostnega števila dogodkov (po mediani)
c opredeljeno kot ≥ 25 % povečanje v primerjavi z izhodiščno/najmanjšo vrednostjo
d opredeljeno kot ≥ 25 % povečanje in povečanje absolutne vrednosti za ≥ 2 ng/ml v primerjavi z izhodiščno/najmanjšo vrednostjo
Analiza preživetja v podskupini
Analiza preživetja po podskupinah je pokazala dosledno korist zdravljenja z zdravilom Xofigo za preživetje, ne glede na uporabo difosfonatov na začetku zdravljenja in predhodno uporabo docetaksela.
V študiji ALSYMPCA faze III ni bilo mogoče dokazati koristi zdravljenja v smislu statistično značilnega celokupnega preživetja pri podskupinah bolnikov z manj kot 6 metastazami (razmerje ogroženosti za [223Ra]radij v primerjavi s placebom 0,901; 95-% IZ [0,553–1,466], p = 0,674) ali z izhodiščno vrednostjo celokupne alkalne fosfataze (ALP) < 220 enot/l (razmerje ogroženosti 0,823; 95-% IZ [0,633–1,068],
p = 0,142). Zato je pri bolnikih z nizko osteoblastno aktivnostjo kostnih metastaz učinkovitost lahko zmanjšana.
Kakovost življenja
Z zdravjem povezano kakovost življenja (HRQOL, Health Related Quality of Life), so ovrednotili v študiji ALSYMPCA III. faze s specifičnimi vprašalniki: EQ-5D (splošni vprašalnik) in FACT-P (specifični vprašalnik za raka prostate). V obeh skupinah se je kakovost življenja poslabšala. V primerjavi s placebom, se je kakovost življenja poslabševala počasneje med zdravljenjem z zdravilom Xofigo, glede na rezultate izpolnjenega vprašalnika EQ-5D (-0,040 v primerjavi z -0,109; p = 0,001), vprašalnika za samooceno vizualno analognega zdravstvenega stanja EQ-5D VAS (-2,661 v primerjavi z -5,860; p = 0,018) ter skupnega rezultata vprašalnika FACT-P (-3,880 v primerjavi z -7,651; p = 0,006), vendar ni dosegla objavljenih najmanjših značilnih razlik. Dokazov o kasnejšem poslabšanju HRQOL po končanem zdravljenju je malo.
Lajšanje bolečine
Izsledki študije ALSYPMCA III. faze glede časa do zunanjega obsevanja (EBRT) za lajšanje bolečine in manjše število bolnikov, zdravljenih z zdravilom Xofigo, ki so poročali o bolečinah v kosteh kot o neželenem učinku, kažejo na ugoden učinek zdravila na bolečine v kosteh.
Nadaljnje zdravljenje s citotoksičnimi snovmi
V poteku 2:1 randomizirane študije ALSYMPCA je 93 (15,5 %) bolnikov v skupini, zdravljeni z zdravilom Xofigo in 54 (17,9 %) bolnikov v skupini, ki je prejemala placebo, prejelo citotoksično kemoterapijo v različnih obdobjih po zadnjem zdravljenju. Med obema skupinama ni bilo očitnih razlik v izvidih hematoloških laboratorijskih preiskav.
Kombinacija z abirateronom in prednizonom/prednizolonom
Klinično učinkovitost in varnost pri sočasni uvedbi zdravljenja z zdravilom Xofigo, abirateronacetatom in prednizonom/prednizolonom so ocenili v randomizirani, s placebom nadzorovani multicentrični študiji III.faze (študija ERA-223) pri 806 bolnikih, z asimptomatskim ali blago simptomatskim na kastracijo odpornim rakom prostate z metastazami v kosteh, ki predhodno niso bili zdravljeni s kemoterapijo. Podatki študije so bili na priporočilo neodvisnega odbora za spremljanje podatkov (Independent Data Monitoring Committee Recommendation) razkriti predčasno. V vmesnih analizah so opazili povečano incidenco zlomov kosti (28,6 % v primerjavi z 11,4 %) in zmanjšano mediano celokupnega preživetja (30,7 meseca v primerjavi s 33,3 meseca, razmerje ogroženosti 1,195, 95-% IZ [0,950–1,505], p = 0,13) med bolniki, ki so prejemali zdravilo Xofigo v kombinaciji z abirateronacetatom in prednizonom/prednizolonom v primerjavi z bolniki, ki so prejemali placebo v kombinaciji z abirateronacetatom in prednizonom/prednizolonom.
Pediatrična populacija
Evropska agencija za zdravila je odstopila od zahteve za predložitev rezultatov študij z zdravilom Xofigo za vse podskupine pediatrične populacije za zdravljenje vseh stanj, ki sodijo v kategorijo malignih neoplazem (razen za tumorje centralnega živčevja in maligne neoplazme krvotvornega in limfatičnega tkiva) in za zdravljenje multiplega mieloma (za podatke o uporabi pri pediatrični populaciji glejte poglavje 4.2).
Splošni uvod
Farmakokinetični podatki, podatki o biološki porazdelitvi in dozimetriji so bili pridobljeni iz treh študij
I. faze. Farmakokinetične podatke so pridobili pri 25 bolnikih z aktivnostmi v razponu od 51 do 276 kBq/kg. Farmakokinetične podatke, podatke o biološki porazdelitvi in dozimetriji so pridobili pri 6 bolnikih z aktivnostmi 110 kBq/kg, danih dvakrat v časovnem razmaku 6 tednov in pri 10 bolnikih z
aktivnostmi 55, 110 ali 221 kBq/kg. Absorpcija
Zdravilo Xofigo se uporablja v obliki intravenske injekcije in je zato biološka uporabnost 100 %. Porazdelitev in privzem v organe
Po intravenskem injiciranju se [223Ra]radij hitro očisti iz krvi in se primarno vključi v kosti in metastaze v kosteh ali izloči v črevesje.
Petnajst minut po injiciranju je ostalo v krvi 20 % injicirane aktivnosti. Po 4 urah je ostalo v krvi približno 4 % injicirane aktivnosti, ki se je 24 ur po injiciranju zmanjšala na manj kot 1 %. Volumen porazdelitve je bil večji kot volumen krvi, kar kaže na porazdelitev v periferne prostore.
10 minut po injiciranju so aktivnost opazili v kosteh in v črevesju. 4 ure po injiciranju je bilo v kosteh in črevesju v povprečju 61 % oziroma 49 % radioaktivnega odmerka.
Pomembnega privzema v druge organe, kot so srce, jetra, ledvice, sečni mehur in vranica, 4 ure po injiciranju niso opazili.
Biotransformacija
[223Ra]radij je izotop, ki razpade in se ne presnavlja. Izločanje
Iz telesa se izloča predvsem z blatom. Približno 5 % se izloča s sečem, za izločanje skozi jetra ali z žolčem pa ni dokazov.
Meritve po vsem telesu sedmi dan po injiciranju (po prilagoditvi razpada) kažejo, da se je v povprečju izločilo iz telesa 76 % uporabljene aktivnosti. Na hitrost izločanja [223Ra]radijevega klorida iz prebavil vplivajo velike razlike v hitrosti prehoda skozi črevesje v populaciji z normalno pogostnostjo iztrebljanja enkrat dnevno do enkrat tedensko.
Linearnost/Nelinearnost
Farmakokinetika [223Ra]radijevega klorida je bila v preučevanem razponu aktivnosti (51 do 276 kBq/kg) linearna.
Pediatrična populacija
Varnosti in učinkovitosti zdravila Xofigo pri otrocih in mladostnikih, mlajših od 18 let, niso preučevali.
Farmacevtski podatki - Xofigo 1000 kBq/ml
voda za injekcije natrijev citrat natrijev klorid
klorovodikova kislina, razredčena
Za shranjevanje zdravila ni posebnih temperaturnih omejitev.
Radiofarmake shranjujte v skladu z nacionalnimi predpisi za radioaktivne snovi.
Brezbarvna viala iz stekla tipa I, zaprta s sivim zamaškom iz bromobutilne gume, z ali brez folije iz etilen-tetrafluoroetilena (ETFE), oba pokrita z aluminijastim tesnilom, ki vsebuje 6 ml raztopine za injiciranje.
Viala je shranjena v svinčenem vsebniku.
Splošna opozorila
Radiofarmake lahko sprejmejo, uporabijo in dajejo le pooblaščene osebe v določenih kliničnih ustanovah. Sprejem, shranjevanje, uporabo, prenos in odstranjevanje radiofarmakov urejajo predpisi in/ali ustrezna dovoljenja pristojnih uradnih organov.
Z radiofarmaki je treba ravnati v skladu z zahtevami glede varnosti pred sevanjem in zahtevami za kakovost farmacevtskega izdelka. Potrebni so ustrezni aseptični previdnostni ukrepi.
Zaščita pred sevanjem
Sevanje gama, povezano z razpadom [223Ra]radija in njegovih hčerinskih izotopov, omogoča merjenje radioaktivnosti zdravila Xofigo in odkrivanje kontaminacij s standardnimi napravami.
Pri uporabi radiofarmakov obstaja zaradi zunanjega sevanja ali kontaminacije z razlitim sečem, blatom, bruhanjem, itd., nevarnost za druge osebe. V skladu z nacionalnimi in lokalnimi predpisi je treba vnaprej poskrbeti za zaščito pred sevanjem. Previdnost je potrebna pri rokovanju z materiali (npr. posteljnina), ki pridejo v stik s telesnimi tekočinami. Čeprav [223Ra]radij oddaja predvsem delce alfa, je z razpadom [223Ra]radija in njegovih radioaktivnih hčerinskih izotopov povezano tudi sevanje gama in beta.
Izpostavljenost zunanjemu sevanju, povezana z rokovanjem z odmerki za bolnike, je znatno manjša kot pri drugih radiofarmakih za terapevtsko uporabo, saj je uporabljena radioaktivnost običajno pod 8 MBq. Vendar pa se v skladu z načelom ALARA (»As Low As Reasonably Achievable« - »nizko, kolikor se razumno še lahko doseže«) za zmanjšanje izpostavljenosti sevanju, priporoča čim krajši čas zadrževanja v območju sevanja, čim večja razdalja od vira sevanja in uporaba ustrezne zaščite pred sevanjem.
Neuporabljene radiofarmake ali odpadni material zavrzite v skladu z lokalnimi predpisi. Material, uporabljen za pripravo ali uporabo zdravila Xofigo, obravnavajte kot radioaktivni odpadek.