Lyvdelzi 10 mg trde kapsule

Farmakoterapevtska skupina: zdravila za bolezni žolča in jeter, druga zdravila za bolezni žolča. Oznaka ATC: A05AX07

Mehanizem delovanja

Seladelpar je agonist receptorja delta, aktiviran s peroksisomskim proliferatorjem (PPARδ) oziroma delpar. PPARδ je jedrni receptor, ki se izraža v jetrih in drugih tkivih. Aktivacija PPARδ zmanjšuje sintezo žolčnih kislin v jetrih prek od fibroblastnega rastnega faktorja 21 (FGF21) odvisnega zmanjšanega izražanja CYP7A1, tj. ključnega encima za sintezo žolčnih kislin iz holesterola, ter z zmanjšanjem sinteze in absorpcije holesterola. To privede do manjše izpostavljenosti žolčnim kislinam v jetrih in znižanih ravni žolčnih kislin v obtoku.

Farmakodinamični učinki

V kliničnih študijah so v enem tednu opazili znižane ravni ALP, ki so se še naprej zniževale do

3. meseca, nato pa so do 24. meseca ostale enake.

V preskušanju RESPONSE je zdravljenje s seladelparjem pri bolnikih z zmernim do hudim pruritusom po 6 mesecih in 12 mesecih privedlo do znižanja ravni interlevkina-31 (IL-31).

Klinična učinkovitost in varnost

Učinkovitost seladelparja so ocenili pri bolnikih s PBC v randomiziranem, dvojno slepem, s placebom nadzorovanem 12-mesečnem preskušanju (RESPONSE). Bolniki so bili v preskušanje vključeni, če so imeli vrednost ALP 1,67-kratnik zgornje meje normalnih vrednosti (ZMN) ali več, skupni bilirubin pa je bil manj kot ali enako 2-kratnik ZMN. Bolniki so bili iz preskušanja izključeni, če so imeli druge kronične bolezni jeter, klinično pomembno dekompenzacijo jeter, vključno s portalno hipertenzijo z zapleti, ali cirozo z zapleti (npr. ocena po modelu za bolezen jeter v končni fazi [MELD, Model for End Stage Liver Disease] 12 ali več, znane varice požiralnika ali krvavitve iz varic v anamnezi, hepatorenalni sindrom v anamnezi). Za določitev izhodiščne intenzitete srbenja, izmerjene z oceno na 24-urni številski ocenjevalni lestvici (NRS, Numerical Rating Scale) po poročanju bolnikov (ocena prirutusa po NRS) (od 0, kar pomeni »brez srbenja«, do 10, kar pomeni »najhujše možno srbenje«), so uporabili 14-dnevno uvajalno obdobje pred randomizacijo.

Bolnike so randomizirali (2 : 1) na 12-mesečno prejemanje seladelparja (n = 128) 10 mg enkrat dnevno ali placeba (n = 65). V preskušanju so seladelpar ali placebo dajali v kombinaciji z UDCA pri 181 (94 %) bolnikih ali v obliki monoterapije pri 12 (6 %) bolnikih, ki UDCA niso prenašali.

Obe skupini zdravljenja sta bili na splošno uravnoteženi glede izhodiščnih demografskih podatkov in značilnosti bolezni. Pri 193 randomiziranih bolnikih je bila povprečna starost 56,7 leta (razpon 28–

75 let); 41 (21 %) je bilo starih 65 let ali več; 183 (95 %) je bilo ženskega spola; 170 (88 %) je bilo

belcev, 11 (6 %) Azijcev, 4 (2 %) so bili temnopolti oziroma Afroameričani, 6 (3 %) pa je bilo ameriških Indijancev ali aljaških staroselcev. 56 (29 %) bolnikov se je identificiralo kot hispanskega/latinoameriškega izvora.

Povprečna izhodiščna koncentracija ALP je znašala 314,3 e./l, kar ustreza 2,7-kratniku ZMN. Povprečna izhodiščna koncentracija skupnega bilirubina je znašala 0,785 mg/dl in je bila nižja ali enaka kot ZMN pri 87 % vključenih bolnikov. Ob izhodišču so imeli bolniki v študijski populaciji naslednje povišane ravni drugih biokemijskih preiskav jeter: alanin aminotransferaza (ALT)

1,2-kratnik ZMN, aspartat aminotransferaza (AST) 1,2-kratnik ZMN in gama-glutamil transferaza (GGT) 1,7-kratnik ZMN. Izhodiščna povprečna (SD) ocena pruritusa po NRS je znašala 3,0 (2,85). Med vključenimi bolniki je imelo ob izhodišču 49 bolnikov (38 %, povprečna ocena po NRS 6,1) v skupini s seladelparjem 10 mg in 23 bolnikov (35 %, povprečna ocena po NRS 6,6) v skupini s placebom zmeren do hud pruritus (ocena po NRS ≥ 4) (povprečna izhodiščna ocena po NRS 6,3).

Ciroza (razred A po Child-Pughu) je bila ob izhodišču prisotna pri 18 bolnikih (14 %) v skupini s

seladelparjem 10 mg in 9 bolnikih (14 %) v skupini s placebom.

V preskušanju RESPONSE je bil primarni opazovani dogodek analiza odzivnih bolnikov po

12 mesecih, pri čemer je bil odziv opredeljen kot skupek treh meril: raven ALP manj kot 1,67-kratnik ZMN, raven skupnega bilirubina ≤ ZMN in znižanje ravni ALP za vsaj 15 %. ZMN za ALP je bila pri ženskah in moških opredeljena kot 116 e./l. ZMN za skupni bilirubin je bila pri ženskah in moških opredeljena kot 1,1 mg/dl. Normalizacija ravni ALP je bila opredeljena kot doseganje ravni ALP manj kot ≤ 1,0-kratnik ZMN. Izboljšanje pruritusa je bilo ocenjeno kot sprememba od izhodišča tedenskega povprečja ocene pruritusa po NRS po 6 mesecih pri bolnikih z oceno po NRS ≥ 4 ob izhodišču.

Rezultati primarnega sestavljenega opazovanega dogodka in normalizacije ravni ALP so predstavljeni

v preglednici 2.

Preglednica 2: Preskušanje RESPONSE: sestavljeni biokemijski opazovani dogodek in normalizacija ravni ALP s seladelparjem, z UDCA ali brez nje^a

N = število

IZ = interval zaupanja

1. V preskušanju je bilo 12 bolnikov (6 %), ki niso prenašali UDCA in so jim zdravljenje uvedli v obliki monoterapije:

   8 oseb (6 %) v skupini s seladelparjem 10 mg in 4 bolniki (6 %) v skupini s placebom.

2. Odstotek bolnikov, ki so dosegli odziv, opredeljen kot vrednost ALP manj kot 1,67-kratnik ZMN, znižanje ravni ALP za vsaj 15 %, in raven skupnega bilirubina manj kot ali enako ZMN. Za bolnike z manjkajočimi vrednostmi se je štelo, da niso dosegli odziva.

3. p < 0,0001 za seladelpar 10 mg v primerjavi s placebom. P-vrednost je bila dobljena s Cochran-Mantel-Haenszelovim testom, stratificiranim glede na izhodiščno raven ALP < 350 e./l v primerjavi z ravnijo ALP ≥ 350 e./l in glede na izhodiščno oceno pruritusa po NRS < 4 v primerjavi z ≥ 4.

4. Povprečna izhodiščna vrednost skupnega bilirubina je znašala 0,785 mg/dl in je bila nižja ali enaka kot ZMN pri 87 %

   vključenih bolnikov.

5. Navedeni so 95-% nestratificirani intervali zaupanja (IZ) po Miettinenu in Nurminenu.

Alkalna fosfataza (ALP)

Slika 1 prikazuje povprečna znižanja ravni ALP pri bolnikih, zdravljenih s seladelparjem, v primerjavi

s placebom. Zmanjšanja so opazili po 1 mesecu, kar se je nadaljevalo do 6. meseca in se ohranilo do

12. meseca.

Slika 1: Sprememba ravni ALP od izhodišča do 12. meseca preskušanja RESPONSE glede na skupino zdravljenja, z UDCA ali brez nje^a

a V preskušanju je bilo 12 bolnikov (6 %), ki niso prenašali UDCA in so jim zdravljenje uvedli v obliki monoterapije:

8 bolnikov (6 %) v skupini s seladelparjem 10 mg in 4 bolniki (6 %) v skupini s placebom.

V podskupini bolnikov z ravnijo ALP < 350 e./l (< približno 3-kratnik ZMN) ob izhodišču je po

12 mesecih odziv doseglo 76 % (71/93) bolnikov iz skupine s seladelparjem 10 mg in 23 % (11/47) bolnikov iz skupine s placebom. Med bolniki z ravnijo ALP ≥ 350 e./l ob izhodišču je po 12 mesecih odziv doseglo 23 % (8/35) bolnikov iz skupine s seladelparjem 10 mg in 11 % (2/18) bolnikov iz skupine s placebom.

Lipidni parametri

V primerjavi s placebom je po 12 mesecih razlika povprečja LS ravni skupnega holesterola v odstotkovni spremembi od izhodišča znašala –4,4 (95-% IZ: –8,5; –0,3) mg/dl, ravni h-LDL –9,0

(95-% IZ: –15,0; –2,9) mg/dl in ravni trigliceridov –15,1 (95-% IZ: –22,1; –8,1). Raven holesterola v lipoproteinu velike gostote je med zdravljenjem s seladelparjem ostala stabilna.

Pruritus

Seladelpar je po 6 mesecih pomembno zmanjšal pruritus v primerjavi s placebom pri bolnikih z izhodiščno povprečno oceno pruritusa po NRS ≥ 4, kar je bil ključni sekundarni opazovani dogodek v preskušanju RESPONSE (preglednica 3). Seladelpar je po 1 mesecu privedel do manjše intenzivnosti pruritusa po navedbah bolnikov, ki se je do 6. meseca še naprej zmanjševala.

Preglednica 3. Sprememba ocene pruritusa po 6 mesecih glede na izhodišče v preskušanju RESPONSE pri bolnikih s PBC z zmernim do hudim pruritusom ob izhodišču^a

1. Ocenjeno z oceno pruritusa po NRS, s katero so vrednotili bolnikovo najhujšo intenziteto srbenja v dnevu na 11-točkovni ocenjevalni lestvici z ocenami od 0 (»brez srbenja«) do 10 (»najhujše predstavljivo srbenje«). Pruritus so z oceno po NRS ocenjevali vsak dan v ≥ 14-dnevnem uvajalnem obdobju pred randomizacijo in do konca 6. meseca. Zmeren do hud pruritus je bil opredeljen kot ocena pruritusa po NRS ≥ 4.

2. Izhodišče je vključevalo povprečje vseh dnevno zabeleženih ocen med uvajalnim obdobjem in na 1. dan. Ocene pruritusa za posameznega bolnika v mesecih po izhodišču so bile izračunane s povprečenjem ocen pruritusa po NRS v načrtovanem tednu v vsakem mesecu.

3. Na podlagi povprečij LS iz modela mešanih učinkov za ponavljajoče se meritve (MMRM, Mixed-Effect Model for Repeated Measures) za spremembo od izhodišča po 1 mesecu (4. teden), po 3 mesecih (12. teden) in 6 mesecih (26. teden), z upoštevanjem povprečne izhodiščne ocene pruritusa, izhodiščne ravni ALP (< 350 e./l v primerjavi z ravnijo ALP ≥ 350 e./l), skupine zdravljenja, časa (v mesecih) in interakcije zdravljenja v odvisnosti od časa.

4. p < 0,005 za seladelpar 10 mg v primerjavi s placebom

Učinek seladelparja na pruritus je bil v preskušanju RESPONSE ocenjen tudi z dodatnimi merili izidov po navedbah bolnikov. Po 6 mesecih so pri seladelparju opazili izboljšanje pruritusa, ugotovljeno z zmanjšanji skupne ocene na področju srbenja po lestvici PBC-40 in lestvici srbenja 5-D (preglednica 4).

Preglednica 4. Sprememba skupnih ocen na področju srbenja po lestvici PBC-40 in lestvici srbenja 5-D po 6 mesecih od izhodišča v preskušanju RESPONSE pri bolnikih s PBC z zmernim do hudim pruritusom ob izhodišču

1. Povprečja LS so bila pridobljena iz modela MMRM za spremembo po 6 mesecih od izhodišča, z upoštevanjem izhodiščne ocene na področju srbenja po lestvici kakovosti življenja PBC-40, izhodiščne ravni ALP (< 350 e./l v primerjavi z ravnijo ALP ≥ 350 e./l), skupine zdravljenja, časa (v mesecih) in interakcije zdravljenja v odvisnosti od časa.

2. Povprečja LS so bila pridobljena iz modela MMRM za spremembo po 6 mesecih od izhodišča, z upoštevanjem izhodiščne ocene po lestvici srbenja 5-D, izhodiščne ravni ALP (< 350 e./l v primerjavi z ravnijo ALP ≥ 350 e./l), skupine zdravljenja, časa (v mesecih) in interakcije zdravljenja v odvisnosti od časa.

Pediatrična populacija

Evropska agencija za zdravila je odstopila od zahteve za predložitev rezultatov študij s seladelparjem za vse podskupine pediatrične populacije za zdravljenje primarnega biliarnega holangitisa (za podatke o uporabi pri pediatrični populaciji glejte poglavje 4.2).

Zdravilo je pridobilo tako imenovano „pogojno dovoljenje za promet”.

To pomeni, da se pričakujejo dodatni dokazi o zdravilu.

Evropska agencija za zdravila bo vsaj enkrat letno ponovno pregledala nove podatke o zdravilu. Če bo potrebno, bo posodobljen tudi povzetek glavnih značilnosti zdravila.

Absorpcija

Po peroralnem dajanju enkratnega odmerka seladelparja 10 mg se je seladelpar hitro absorbiral, z

mediano časa do najvišje koncentracije (t^max) približno 1,5 ure.

Izpostavljenost seladelparju se je pri enkratnih odmerkih od 2 mg do 15 mg povečevala približno sorazmerno z odmerkom, nato pa je bilo povečanje C^max več kot sorazmerno z odmerkom.

Dokazov o pomembnem kopičenju zdravila po večkratnem vsakodnevnem odmerjanju pri seladelparju niso našli, stanje dinamičnega ravnovesja pa je bilo pri vsakodnevnem odmerjanju doseženo od

4. dneva dalje.

Sočasno dajanje seladelparja s hrano je podaljšalo t^max za 2,5 ure v primerjavi z jemanjem na tešče in je privedlo do približno 32-% zmanjšanja C^max za seladelpar. Ker pa je celokupna izpostavljenost (AUC) podobna, učinki hrane na farmakokinetiko seladelparja ne veljajo za klinično pomembne.

Porazdelitev

Pri bolnikih s PBC je navidezni volumen porazdelitve seladelparja v stanju dinamičnega ravnovesja približno 110,3 l. Vezava seladelparja na beljakovine v plazmi je večja od 99 %.

Biotransformacija

Seladelpar se presnavlja predvsem s CYP2C9 in v manjši meri s CYP2C8 in CYP3A4. M2 je glavni presnovek, opažen v plazmi pri ljudeh in je v študiji masnega ravnovesja predstavljal 17,6 % skupne radioaktivnosti v plazmi ter približno podvojil izpostavljenost v plazmi v primerjavi s seladelparjem. Ni pričakovati, da bi imel M2 klinično pomembne farmakološke učinke.

Izločanje

Pri bolnikih s PBC je navidezni peroralni očistek seladelparja 12,6 l/h. Po dajanju enkratnega odmerka seladelparja 10 mg zdravim osebam je bil povprečni razpolovni čas izločanja seladelparja 6 ur. Pri bolnikih s PBC je bil razpolovni čas seladelparja v razponu od 3,8 do 6,7 ure.

Po dajanju peroralnega odmerka radioaktivno označenega seladelparja so zaznali 92,9 % radioaktivnosti: 73,4 % v urinu in 19,5 % v blatu. Izločanje odmerka nespremenjenega seladelparja z urinom je bilo zanemarljivo (manj kot 0,01 %).

Značilnosti v posebnih skupinah ali posebnih populacijah

Genotip CYP2C9

Seladelpar se in vitro presnavlja predvsem s CYP2C9, ki je polimorfen encim. Izpostavljenost seladelparju v plazmi (AUC^0-inf, normalizirana glede na odmerek) je bila po enkratnem odmerku seladelparja od 1 mg do 15 mg za 18 % večja pri srednje dobrih presnavljalcih s CYP2C9 (*1/*2,

*1/*8, *1/*3, *2/*2, n = 28) v primerjavi z normalnimi presnavljalci s CYP2C9 (*1/*1, n = 84). Zaključka o slabih presnavljalcih ni bilo mogoče sprejeti, ker je bila identificirana samo ena oseba z genotipom *2/*3 in nobena oseba s genotipom *3/*3.

Starost, telesna masa, spol in rasa

Na podlagi populacijske farmakokinetične analize starost (od 19 do 79 let), telesna masa (od 45,8 do 127,5 kg), spol in rasa (belci, temnopolti, Azijci, drugo) nimajo klinično pomembnega vpliva na farmakokinetiko seladelparja. Na podlagi teh dejavnikov prilagajanje odmerka ni potrebno.

Ledvična okvara

V namenski klinični študiji pri bolnikih z blago (oGF od ≥ 60 do < 90 ml/min), zmerno (oGF od ≥ 30 do < 60 ml/min) in hudo (< 30 ml/min, brez dialize) ledvično okvaro je bila AUC^0-inf za seladelpar po dajanju enkratnega odmerka seladelparja 10 mg 48 %, 33 % oziroma 3 % večja kot pri bolnikih z normalno ledvično funkcijo. C^max za seladelpar je bila pri bolnikih z ledvično okvaro podobna kot pri bolnikih z normalno ledvično funkcijo. Te razlike v AUC^0-inf za seladelpar se ne štejejo za klinično pomembne. Pri bolnikih z blago, zmerno ali hudo ledvično okvaro prilagajanje odmerka seladelparja ni potrebno.

Farmakokinetike seladelparja pri bolnikih, ki potrebujejo hemodializo, niso preučevali.

Jetrna okvara

Na podlagi klinične farmakološke študije pri osebah z blago, zmerno in hudo jetrno okvaro (razred A, B oziroma C po Child-Pughu) se je AUC za seladelpar povečala za 1,10-, 2,52- oziroma 2,12-krat, C^max pa za 1,33-, 5,19- oziroma 5,03-krat v primerjavi z osebami z normalno jetrno funkcijo.

V dodatni študiji so bile izpostavljenosti seladelparju (C^max, AUC) po enkratnem peroralnem odmerku seladelparja 10 mg od 1,7- do 1,8-krat večje pri bolnikih s PBC z blago jetrno okvaro (razred A po Child-Pughu) s portalno hipertenzijo, od 1,6- do 1,9-krat večje pri bolnikih s PBC z zmerno jetrno okvaro (razred B po Child-Pughu) in 2,1- do 2,5-krat večje pri bolnikih s PBC s hudo jetrno okvaro (razred C po Child-Pughu) v primerjavi z bolniki s PBC z blago jetrno okvaro brez portalne hipertenzije.

Po dajanju seladelparja 10 mg enkrat dnevno v trajanju 28 dni pri bolnikih s PBC z blago jetrno okvaro (razred A po Child-Pughu) s portalno hipertenzijo in bolnikih s PBC z zmerno jetrno okvaro (razred B po Child-Pughu) ni bilo klinično pomembnega kopičenja seladelparja (razmerja kopičenja so bila manj kot 1,2-kratnik).

Študije medsebojnega delovanja zdravil

Učinek seladelparja na druga zdravila

Seladelpar nima klinično pomembnega učinka na farmakokinetiko tolbutamida (substrat CYP2C9), midazolama (substrat CYP3A4), simvastatina (substrat CYP3A4 in OATP), atorvastatina (substrat CYP3A4 in OATP) in rosuvastatina (substrat BCRP in OATP).

Učinek drugih zdravil na seladelpar

Zaviralec P-gp

V namenski klinični študiji medsebojnega delovanja zdravil izpostavljenosti seladelparju niso bile pomembno spremenjene, kadar so zdravim osebam sočasno dali enkratni odmerek kinidina 600 mg (zaviralec P-gp).

Vsebina kapsule

mikrokristalna celuloza

manitol

natrijev karmelozat, premreženi butilhidroksitoluen

magnezijev stearat koloidni silicijev dioksid

Ovojnica kapsule

želatina

titanov dioksid

črni železov oksid (E172) rdeči železov oksid (E172) rumeni železov oksid (E172) indigo karmin (E132)

Črno črnilo za oznako »10« (na telesu ovojnice kapsule) vsebuje

šelak (E904) propilenglikol (E1520) kalijev hidroksid (E525) črni železov oksid (E172)

Belo črnilo za oznako »CBAY« (na pokrovčku kapsule) vsebuje

šelak (E904) propilenglikol (E1520) natrijev hidroksid (E524) povidon (E1201)

titanov dioksid

Navedba smiselno ni potrebna.

4 leta

Shranjujte pri temperaturi do 30 °C.

Zdravilo Lyvdelzi trde kapsule je pakirano v plastenko iz polietilena velike gostote, zaprto s polipropilensko, za otroke varno zaporko, ki vsebuje indukcijsko tesnilo. Ena plastenka vsebuje 30 kapsul.

Na voljo so naslednja pakiranja: zunanje škatle z 1 plastenko s 30 trdimi kapsulami in zunanje škatle z

90 (3 plastenke po 30) trdimi kapsulami. Na trgu morda ni vseh navedenih pakiranj.

Neuporabljeno zdravilo ali odpadni material zavrzite v skladu z lokalnimi predpisi.