Farmakoterapevtska skupina: antagonisti adrenergičnih receptorjev alfa. Oznaka ATC: G04CA52

Dutasterid-tamsulozin je kombinacija dveh zdravil: dutasterida, ki je dvojni zaviralec 5-alfa-reduktaze (5-ARI), in tamsulozinijevega klorida, ki je antagonist adrenergičnih receptorjev α1a in α1d. Ti zdravili imata komplementaren mehanizem delovanja, ki hitro izboljša simptome, pretok urina ter zmanjša tveganje za akutno retenco urina (ARU) in potrebo po kirurškem posegu zaradi BHP.

Dutasterid inhibira oba izoencima 5-alfa-reduktaze, tipa 1 in 2, ki sta odgovorna za pretvorbo testosterona v dihidrotestosteron (DHT). DHT je androgen, ki je predvsem odgovoren za rast prostate in pojav BHP. Tamsulozin inhibira adrenergične receptorje α1a in α1d v stromalnih gladkih mišicah prostate in vratu mehurja. Približno 75 % receptorjev α1 v prostati je podvrste α1a.

Sočasna uporaba dutasterida s tamsulozinom

Naslednje navedbe temeljijo na razpoložljivih informacijah o sočasnem zdravljenju z dutasteridom in

tamsulozinom.

Štiriletna, multicentrična, multinacionalna, randomizirana dvojno slepa študija vzporednih skupin je ocenila dutasterid 0,5 mg/dan (n = 1623), tamsulozin 0,4 mg/dan (n = 1611) in kombinacijo 0,5 mg dutasterida in 0,4 mg tamsulozina (n = 1610) pri preiskovancih z zmernimi do hudimi simptomi BHP, ki so imeli volumen prostate ≥ 30 ml in vrednost PSA od 1,5 do 10 ng/ml. Približno 53 % preiskovancev se je že kdaj zdravilo z zaviralcem 5-alfa-reduktaze ali antagonistom alfa adrenergičnih

1

receptorjev. Primarna končna točka učinkovitosti v prvih 2 letih zdravljenja je bila sprememba rezultata IPSS (International Prostate Symptom Score), vprašalnika z 8 vprašanji, ki temelji na AUA-SI z dodatnim vprašanjem o kakovosti življenja. Sekundarna končna točka učinkovitosti v 2 letih je vključevala največji pretok urina (Qmax) in volumen prostate. Kombinacija je dosegla značilno razliko za IPSS od 3. meseca v primerjavi z dutasteridom in od 9. meseca v primerjavi s tamsulozinom. Glede največjega pretoka urina (Qmax) je kombinacija dosegla značilno razliko od 6. meseca v primerjavi z dutasteridom in tamsulozinom.

Kombinacija dutasterida in tamsulozina omogoča večje izboljšanje simptomov kot vsaka učinkovina sama zase. Po dveh letih zdravljenja je sočasno zdravljenje pokazalo statistično značilno korigirano povprečno izboljšanje točkovne ocene simptomov za –6,2 enote v primerjavi z izhodiščem.

Prilagojeno povprečno izboljšanje hitrosti pretoka od izhodišča je bilo 2,4 ml/s med sočasnim zdravljenjem, 1,9 ml/s z dutasteridom in 0,9 ml/s s tamsulozinom. Prilagojeno povprečno izboljšanje indeksa BII (BPH Impact Index) od izhodišča je bilo -2,1 enote med sočasnim zdravljenjem, -1,7 enote z dutasteridom in -1,5 enote s tamsulozinom. Ta izboljšanja hitrosti pretoka in BII so bila med sočasnim zdravljenjem statistično značilna v primerjavi z obema monoterapijama.

Zmanjšanje celotnega volumna prostate in volumna prehodne cone po dveh letih zdravljenja je bilo med sočasnim zdravljenjem statistično značilno v primerjavi z monoterapijo s samim tamsulozinom.

Primarna končna točka učinkovitosti po 4 letih zdravljenja je bil čas do prvega dogodka akutne retence urina ali operacije, povezane z BHP. Po 4 letih zdravljenja je kombinirano zdravljenje statistično značilno zmanjšalo tveganje akutne retence urina in operacij, povezanih z BHP (65,8 % zmanjšanje tveganja, p < 0,001 [95 % interval zaupanja (IZ): 54,7 % do 74,1 %]) v primerjavi z monoterapijo s tamsulozinom. Incidenca akutne retence urina ali operacij, povezanih z BHP, je bila do 4. leta 4,2 % pri kombiniranem zdravljenju in 11,9 % pri tamsulozinu (p < 0,001). V primerjavi z monoterapijo z dutasteridom je kombinirano zdravljenje zmanjšalo tveganje akutne retence urina ali operacij, povezanih z BHP, za 19,6% (p = 0,18 [95 % interval zaupanja (IZ): –10,9 % do 41,7 %]). Incidenca akutne retence urina ali operacij, povezanih z BHP, je bila do 4. leta 5,2 % pri dutasteridu.

Sekundarna končna točka učinkovitosti po 4 letih zdravljenja je vključevala čas do kliničnega napredovanja (opredeljenega kot sestavljeni dogodek: poslabšanja IPSS za ≥ 4 točke, z BHP povezanih dogodkov akutne retence urina, inkontinence, okužbe sečil in ledvične insuficience), spremembo IPSS (International Prostate Symptom Score), največji pretok urina (Q^max) in volumen prostate. IPSS je vprašalnik z 8 vprašanji, ki temelji na AUA-SI z dodatnim vprašanjem o kakovosti življenja. Rezultati po 4 letih zdravljenja so predstavljeni spodaj:

Izhodiščne vrednosti so povprečne vrednosti, spremembe od izhodišča pa so korigirane povprečne

vrednosti.

* Klinično napredovanje je bilo opredeljeno kot sestavljen dogodek: poslabšanje IPSS za ≥ 4 točke, z BHP povezani dogodki ARU, inkontinenca, okužba sečil in ledvična insuficienca.

# Merjeno v izbranih centrih (13 % randomiziranih bolnikov)

a Kombinacija je 48. mesec dosegla značilno razliko (p < 0,001) v primerjavi s tamsulozinom

b Kombinacija je 48. mesec dosegla značilno razliko (p < 0,001) v primerjavi z dutasteridom

Dutasterid

Dutasterid v odmerku 0,5 mg/dan ali placebo sta bila ovrednotena pri 4325 moških osebah z zmernimi do hudimi simptomi BHP, ki so imeli volumen prostate ≥ 30 ml, vrednosti PSA pa v razponu od 1,5 do 10 ng/ml v treh dveletnih, multicentričnih, mednarodnih, s placebom nadzorovanih, dvojno slepih študijah primarne učinkovitosti. Študije so se nato nadaljevale z odprto podaljšano fazo do štirih let.

Vsi bolniki, ki so ostali vključeni v študijo, so prejemali dutasterid v enakem 0,5-mg odmerku. Po štirih letih je ostalo v študiji 37 % bolnikov, v uvodu randomiziranih na placebo, in 40 % bolnikov, randomiziranih na dutasterid. Večina (71 %) od 2340 preiskovancev v odprtih podaljšanjih je zaključila dve dodatni leti odprtega zdravljenja.

Najpomembnejši parametri klinične učinkovitosti so bili t. i. American Urological Association Symptom Index (AUA-SI), največji pretok urina (Qmax) ter incidenca akutne retence urina in potrebe po kirurškem posegu zaradi BHP.

AUA-SI je vprašalnik s sedmimi vprašanji, ki se nanašajo na simptome, povezane z BHP; najvišji možen rezultat je 35 točk. V izhodišču je bil povprečni seštevek točk približno 17. V skupini, ki je prejemala placebo, se je seštevek točk po določenem obdobju zdravljenja izboljšal, in sicer po šestih mesecih v povprečju za 2,5 točke, po enem letu v povprečju za 2,5 točke in po dveh letih v povprečju za 2,3 točke. V skupini, ki je prejemala dutasterid, se je seštevek točk po šestih mesecih zdravljenja izboljšal za 3,2 točke, po enem letu za 3,8 točke in po dveh letih za 4,5 točke. Razlike med skupinama so bile statistično signifikantne. Izboljšanje indeksa AUA-SI, doseženo med prvima dvema letoma dvojno slepega zdravljenja, se je ohranilo tudi med dveletno odprto podaljšano fazo študij.

Qmax (največji pretok urina)

Povprečen največji pretok urina v izhodišču študij je bil približno 10 ml/sekundo (normalen Qmax ≥ 15 ml/sekundo). V skupini, ki se je zdravila s placebom, se je po enem letu zdravljenja pretok izboljšal za 0,8 ml/s in po dveh letih zdravljenja za 0,9 ml/s. V skupini, ki se je zdravila z dutasteridom, se je po

enem letu zdravljenja pretok izboljšal za 1,7 ml/s, po dveh letih zdravljenja pa za 2,0 ml/s. Od 1. do

24. meseca je bila razlika med skupinama statistično signifikantna. Izboljšanje največjega pretoka urina, doseženo med prvima dvema letoma dvojno slepega zdravljenja, se je ohranilo tudi med dveletno odprto podaljšano fazo študij.

Akutna retenca urina (ARU) in kirurška intervencija

Po dveh letih zdravljenja je bila incidenca ARU v skupini, ki je prejemala placebo, 4,2 %, v skupini, ki je prejemala dutasterid, pa 1,8 % (57 % zmanjšanje tveganja). Ta razlika je statistično signifikantna in pomeni, da se mora 42 bolnikov (95 % interval zaupanja (IZ): 30–73) zdraviti dve leti, da bi se preprečil en primer ARU.

Po dveh letih je bila incidenca potrebe po kirurškem posegu zaradi BHP v skupini, ki je prejemala placebo, 4,1 %, v skupini, ki je prejemala dutasterid, pa 2,2 % (48 % zmanjšanje tveganja). Ta razlika je statistično signifikantna in pomeni, da se mora 51 bolnikov (95% interval zaupanja (IZ): 33–109) zdraviti dve leti, da bi se preprečila ena kirurška intervencija.

Porazdelitev poraščenosti

Učinka dutasterida na porazdelitev poraščenosti se med načrtovano III. fazo ni posebej preučevalo, vendar pa lahko zaviralci 5-alfa-reduktaze zmanjšajo izpadanje las in pri osebah z moško plešo (androgena alopecija) povzročijo rast las.

Delovanje ščitnice

Delovanje ščitnice je bilo ovrednoteno v enoletni študiji pri zdravih moških. Vrednosti prostega tiroksina so bile pri zdravljenju z dutasteridom stabilne, ob zaključku enoletnega zdravljenja pa so bile vrednosti TSH, v primerjavi s placebom, rahlo povečane (za 0,4 mikro i.e./ml). Spremembe TSH pa se vseeno, zaradi variabilnih vrednosti TSH, niso štele kot klinično pomembne, saj se je povprečen razpon TSH (1,4–1,9 mikro i.e./ml) ohranil v normalnih mejah (0,5–5/6 mikro i.e./ml), vrednosti prostega tiroksina pa so bile pri normalnih vrednostih stabilne in podobne pri zdravljenju s placebom in dutasteridom. Škodljivega vpliva dutasterida na delovanje ščitnice niso opazili v nobeni klinični študiji.

Neoplazija dojke

V dveletnih kliničnih študijah s 3374 bolnikov-let izpostavljenosti dutasteridu in med registracijo v drugem letu odprte podaljšane faze študije so pri bolnikih, ki so se zdravili z dutasteridom, poročali o dveh primerih raka na dojki pri moških in o enem primeru pri bolniku, ki je prejemal placebo. V štiriletnih kliničnih preskušanjih CombAT in REDUCE, ki sta zajeli 17.489 bolnikov-let izpostavljenosti dutasteridu in 5027 bolnikov-let izpostavljenosti kombinaciji dutasterida in tamsulozina, v nobeni terapevtski skupini niso zabeležili raka na dojki.

Izvedli so dve epidemiološki študiji primerov s kontrolami, eno v ZDA (n = 339 primerov raka dojke in n = 6.780 kontrol) in drugo v Veliki Britaniji (n = 398 primerov raka dojke in n = 3.930 kontrol) na podlagi zdravstvenih podatkovnih baz. Ti študiji nista pokazali večjega tveganja za pojav raka dojke pri moških ob uporabi zaviralcev 5-AR (glejte poglavje 4.4). Rezultati prve študije niso odkrili pozitivne povezave z rakom dojke pri moških (relativno tveganje za ≥ 1 leto uporabe pred diagnozo raka dojke v primerjavi z < 1 letom uporabe: 0,70, 95 % IZ: 0,34, 1,45). V drugi študiji je bilo ocenjeno razmerje obetov za raka dojke v povezavi z uporabo zaviralcev 5-AR v primerjavi z njihovo neuporabo 1,08, 95 % IZ: 0,62, 1,87).

Vzročna povezanost med pojavom raka dojke pri moških in dolgotrajno uporabo dutasterida ni

ugotovljena.

Vpliv na plodnost moških

Učinke dutasterida v odmerku 0,5 mg/dan na značilnosti semena so preučevali pri zdravih prostovoljcih, starih od 18 do 52 let (n = 27 dutasterid, n = 23 placebo), med 52-tedenskim zdravljenjem in 24-tedenskim spremljanjem po zdravljenju. Od izhodišča do 52. tedna se je v skupini, ki je prejemala dutasterid, skupno število semenčic zmanjšalo v povprečju za 23 %, volumen semena v povprečju za 26 %, gibljivost semenčic pa v povprečju za 18 %. Navedeni odstotki so korigirani za spremembe, ki so bile glede na izhodišče opažene v skupini, ki je prejemala placebo. Vplivov na koncentracijo in morfologijo semenčic niso opazili. V skupini, ki je prejemala dutasterid, je po 24 tednih spremljanja po zdravljenju skupno število semenčic ostalo v povprečju za 23 % manjše kot ob izhodišču. Čeprav so v vseh časovnih točkah srednje vrednosti vseh parametrov ostale v mejah normalnih vrednostih in niso dosegle vnaprej določenih meril za klinično pomembno spremembo (30

%), so pri dveh osebah iz skupine, ki je prejemala dutasterid, opazili, da se je od izhodišča do 52. tedna število semenčic zmanjšalo za več kot 90 %, nato pa se je med 24-tedenskim spremljanjem po zdravljenju delno povečalo. Možnost zmanjšane plodnosti moških ne more biti izključena.

Srčno-žilni neželeni učinki

V štiriletni študiji dutasterida v kombinaciji s tamsulozinom pri 4844 moških z BHP (študija CombAT) je bila incidenca sestavljenega dogodka srčnega popuščanja v skupini, ki je uporabljala kombinacijo, večja (14/1610, 0,9 %) kot med uporabo ene ali druge monoterapije: dutasterid 4/1623 (0,2 %) in tamsulozin 10/1611 (0,6 %).

V ločeni štiriletni študiji 8231 moških v starosti od 50 do 75 let s predhodno biopsijo, negativno za raka prostate, in izhodiščnim PSA med 2,5 ng/ml in 10,0 ng/ml pri moških v starosti od 50 do 60 let oz. 3 ng/ml in 10,0 ng/ml pri moških, starejših od 60 let (študija REDUCE), je bila incidenca sestavljenega dogodka srčnega popuščanja pri preiskovancih, ki so prejemali dutasterid 0,5 mg enkrat na dan večja (30/4105, 0,7 %) kot pri tistih, ki so prejemali placebo (16/4126, 0,4 %). Post hoc analiza te študije je pokazala večjo incidenco sestavljenega dogodka srčnega popuščanja pri preiskovancih, ki

so sočasno prejemali dutasterid in antagonist alfa adrenergičnih receptorjev (12/1152, 1,0 %), kot pri

1

preiskovancih, ki so prejemali dutasterid brez antagonista alfa adrenergičnih receptorjev (18/2953, 0,6

1

%), placebo in antagonist alfa adrenergičnih receptorjev (1/1399, < 0,1 %) ali placebo brez antagonista

1

alfa adrenergičnih receptorjev (15/2727, 0,6 %).

1

Izvedli so metaanalizo 12 randomiziranih, s placebom ali primerjalno učinkovino nadzorovanih kliničnih študij (n = 18.802), ki so ocenjevale tveganja za pojav srčno-žilnih neželenih učinkov zaradi uporabe dutasterida (v primerjavi s kontrolami). Ta metaanaliza ni odkrila doslednega statistično značilnega povečanja tveganja za srčno popuščanje (relativno tveganje 1,05, 95 % IZ: 0,71, 1,57), akutni miokardni infarkt (relativno tveganje 1,00, 95 % IZ: 0,77, 1,30) ali možgansko kap (relativno tveganje 1,20, 95 % IZ 0,88, 1,64).

Rak prostate in visokostopenjski tumorji

V štiriletni primerjavi placeba in dutasterida pri 8231 moških v starosti od 50 do 75 let s predhodno biopsijo, negativno za raka prostate, in izhodiščnim PSA med 2,5 ng/ml in 10,0 ng/ml pri moških v starosti od 50 do 60 let oz. 3 ng/ml in 10,0 ng/ml pri moških, starejših od 60 let (študija REDUCE), so bili za 6.706 bolnikov na voljo podatki o igelni biopsiji prostate (primarno zahtevani po protokolu) za analizo in določitev stopnje po Gleasonu. V študiji so raka prostate diagnosticirali 1517 preiskovancem. Večina z biopsijo ugotovljivih primerov raka na prostati v obeh terapevtskih skupinah je bila diagnosticirana kot nizkostopenjski rak (Gleason 5–6, 70 %).

V skupini, ki je prejemala dutasterid, je bila incidenca raka prostate 8–10 po Gleasonu večja (n = 29, 0,9 %) kot v skupini, ki je prejemala placebo (n = 19, 0,6 %) (p = 0,15). V 1. in 2. letu je bilo število preiskovancev z rakom 8–10 po Gleasonu v skupini, ki je prejemala dutasterid, podobno (n = 17, 0,5

%) kot v skupini, ki je prejemala placebo (n = 18, 0,5 %). V 3. in 4. letu pa so v skupini, ki je prejemala dutasterid, diagnosticirali več primerov raka 8–10 po Gleasonu (n = 12, 0,5 %) kakor v skupini, ki je prejemala placebo (n = 1, < 0,1 %) (p = 0,0035). O vplivu dutasterida po več kot 4 letih pri moških s tveganjem za raka prostate ni podatkov. Odstotek preiskovancev z diagnosticiranim rakom 8–10 po Gleasonu se v skupini, ki je prejemala dutasterid, med časovnimi obdobji študije (1. do 2. leto, 3. do 4. leto) ni spreminjal (0,5 % v vsakem časovnem obdobju). V skupini, ki je prejemala placebo, pa je bil odstotek preiskovancev z diagnosticiranim rakom 8–10 po Gleasonu manjši med 3. in 4. letom (< 0,1 %) kot med 1. in 2. letom (0,5 %) (glejte poglavje 4.4). Incidenca raka prostate 7–10 po Gleasonu se ni razlikovala (p = 0,81).

Dodatna 2-letna spremljevalna študija preskušanja REDUCE ni odkrila novih primerov raka prostate z

oceno 8-10 po Gleasonu.

V štiriletni študiji BHP (CombAT), ki ni obsegala po protokolu obveznih biopsij in v kateri so vse diagnoze raka na prostati temeljile na biopsijah zaradi nekega vzroka, so bili deleži raka 8–10 po Gleasonu z dutasteridom 0,5 % (n = 8), s tamsulozinom 0,7 % (n = 11) in s kombiniranim zdravljenjem 0,3 % (n = 5).

Štiri različne epidemiološke populacijske študije (dve sta temeljili na celotni populaciji 174.895, ena na populaciji 13.892 in ena na populaciji 38.058) so pokazale, da uporaba zaviralcev 5-alfa reduktaze ni povezana ne s pojavom visokostopenjskega raka prostate, ne s pojavom umrljivosti zaradi raka prostate ali s celotno umrljivostjo.

Vzročna povezanost med dutasteridom in visokostopenjskim rakom prostate ni jasna.

Vplivi na spolno funkcijo

Učinke dutasterid/tamsulozina na spolno funkcijo so ocenili v dvojno slepi, s placebom kontrolirani študiji pri spolno aktivnih moških z BHP (dutasterid/tamsulozina: n = 243, placebo: n = 246). Po 12 mesecih so v skupini s kombinacijo opažali statistično značilno (p < 0,001) zmanjšanje (poslabšanje) rezultata vprašalnika o spolnem zdravju moških (Men's Sexual Health Questionnaire). Zmanjšanje je bilo v glavnem povezano s poslabšanjem na področjih ejakulacije in celotnega zadovoljstva, ne pa s poslabšanjem na področju erekcije. Ti učinki pri udeležencih študije niso vplivali na dojemanje dutasterid/tamsulozina in njihovo zadovoljstvo z zdravilom je bilo med celotnim 12-mesečnim obdobjem statistično značilno večje kot s placebom (p < 0,05). V tej študiji so se neželeni učinki povezani s spolno funkcijo pojavili v 12 mesecih zdravljenja in približno polovica jih je izginila v 6 mesecih po zdravljenju.

Znano je, da imata kombinacija dutasterid-tamsulozin in monoterapija z dutasteridom neželene učinke na spolno funkcijo (glejte poglavje 4.8).

Kot so opažali v drugih kliničnih študijah, vključno s študijama CombAT in REDUCE, se pojavnost s spolno funkcijo povezanih neželenih učinkov med nadaljevanjem zdravljenja sčasoma zmanjša.

Tamsulozin

Tamsulozin poveča največjo hitrost pretoka urina. Zaporo odpravi s sprostitvijo gladkih mišic v prostati in sečnici, s čimer izboljša simptome praznjenja. Izboljša tudi simptome kopičenja („storage symptoms“), pri kateri ima nestabilnost mehurja pomembno vlogo. Ti vplivi na simptome kopičenja in praznjenja se med dolgotrajnim zdravljenjem ohranijo. Potreba po operaciji ali katetrizaciji se bistveno odloži.

Antagonisti adrenergičnih receptorjev α1 lahko znižajo krvni tlak tako, da zmanjšajo periferni upor. Med študijami s tamsulozinom niso opazili klinično pomembnega znižanja krvnega tlaka.

Dokazana je bila bioekvivalentnost kombinacije dutasterid-tamsulozin in sočasne uporabe ločenih

kapsul dutasterida in tamsulozina.

Bioekvivalenčna študija enkratnega odmerka je bila opravljena na tešče in na poln želodec. Za tamsulozin v kombinaciji dutasterid-tamsulozin so po uporabi na poln želodec ugotovili 30 % manjšo Cmax v primerjavi z uporabo na tešče. Hrana ni vplivala na AUC tamsulozina.

Absorpcija

Dutasterid

Po enkratnem peroralnem vnosu dutasterida v odmerku 0,5 mg znaša čas do največje serumske koncentracije dutasterida od 1 do 3 ure. Absolutna biološka uporabnost je približno 60 %. Hrana ne vpliva na biološko uporabnost dutasterida.

Tamsulozin

Tamsulozin se absorbira iz črevesa in njegova biološka uporabnost je skoraj popolna. Hitrost in obseg absorpcije tamsulozina se zmanjšata, če je uporabljen v 30 minutah od obroka. Enakomernost absorpcije je mogoče izboljšati, če bolnik zdravilo Amdut Combo vedno vzame po istem obroku.

Tamsulozin kaže odmerku sorazmerno plazemsko izpostavljenost.

Po enkratnem odmerku tamsulozina na poln želodec doseže plazemska koncentracija tamsulozina vrh po približno šestih urah. V stanju dinamičnega ravnovesja, ki se doseže do petega dne večkratnega odmerjanja, je povprečna Cmax v stanju dinamičnega ravnovesja pri bolnikih približno za dve tretjini večja, kot po enkratnem odmerku. To je bilo sicer ugotovljeno pri starejših bolnikih, vendar je mogoče enako pričakovati tudi pri mlajših bolnikih.

Porazdelitev

Dutasterid

Dutasterid ima velik volumen porazdelitve (od 300 do 500 litrov) in se večinoma (> 99,5 %) veže na plazemske proteine. Po enem mesecu dnevnega odmerjanja doseže serumska koncentracija dutasterida 65% koncentracije v ravnotežnem stanju, po treh mesecih dnevnega odmerjanja pa približno 90 % koncentracije v stanju dinamičnega ravnovesja.

Po šestih mesecih zdravljenja z odmerkom 0,5 mg enkrat dnevno znaša dosežena serumska koncentracija v ravnotežnem stanju (Css) približno 40 ng/ml. V povprečju 11,5 % dutasterida prehaja iz seruma v spermo.

Tamsulozin

Pri človeku je tamsulozin v približno 99 % vezan na plazemske beljakovine. Volumen porazdelitve je

majhen (približno 0,2 l/kg). Biotransformacija

Dutasterid

Presnova dutasterida in vivo je obsežna. In vitro se dutasterid presnavlja s citokromom P450 3A4 in

3A5 v tri monohidroksilirane presnovke in en dihidroksiliran presnovek.

Po peroralni uporabi dutasterida v odmerku 0,5 mg/dan in doseženem stanju dinamičnega ravnovesja se od 1,0 % do 15,4 % (v povprečju 5,4 %) prejetega odmerka izloči v nespremenjeni obliki z blatom. Preostali se izloči z blatom v obliki štirih glavnih presnovkov, ki posamezno vsebujejo 39 %, 21 %, 7

% in 7 % z zdravilom povezane snovi, in v obliki šestih manj pomembnih presnovkov (vsak manj kot 5 %). V človeškem urinu so dutasterid v nespremenjeni obliki dokazali le v sledovih (manj kot 0,1 % odmerka).

Tamsulozin

Pri človeku ni enantiomerne biokonverzije tamsulozinijevega klorida [R(–) izomera] v S(+) izomer. Tamsulozinijev klorid se obsežno presnovi z encimi citokroma P450 v jetrih in manj kot 10 % odmerka se nespremenjenega izloči z urinom. Vendar pa farmakokinetičnih značilnosti presnovkov pri človeku niso določali. Rezultati in vitro kažejo, da sta v presnovo tamsulozina vključena CYP3A4 in CYP2D6, v manjši meri pa tudi drugi izoencimi CYP. Inhibicija jetrnih encimov, ki presnavljajo zdravila, lahko poveča izpostavljenost tamsulozinu (glejte poglavji 4.4 in 4.5). Presnovki tamsulozinijevega klorida se pred izločanjem skozi ledvice večinoma konjugirajo v glukuronid ali sulfat.

Izločanje

Dutasterid

Izločanje dutasterida je odvisno od odmerka in zdi se, da se proces lahko opiše z dvema vzporednima potema izločanja, od katerih se ena pri klinično pomembnih koncentracijah zasiti, druga pa ne. Pri nizkih serumskih koncentracijah (manj kot 3 ng/ml) se dutasterid hitro izloči po obeh, tako po od koncentracije odvisni kot po od koncentracije neodvisni poti izločanja. Enkratni odmerki po 5 mg ali manj kažejo hiter očistek in kratek razpolovni čas od 3 do 9 dni.

Pri terapevtskih koncentracijah, ki nastopijo po ponavljajočih se odmerkih 0,5 mg/dan, prevlada počasnejša, linearna pot izločanja, razpolovni čas pa je približno od 3 do 5 tednov.

Tamsulozin

Tamsulozin in njegovi presnovki se večinoma izločajo z urinom; približno 9 % odmerka je v obliki nespremenjene učinkovine.

Po intravenski ali peroralni uporabi oblike s takojšnjim sproščanjem je razpolovni čas izločanja tamsulozina v plazmi od 5 do 7 ur. Farmakokinetika tamsulozina v kapsulah s prirejenim sproščanjem je uravnavana s hitrostjo absorpcije, zato je navidezni razpolovni čas izločanja tamsulozina na poln želodec približno 10 ur in v stanju dinamičnega ravnovesja približno 13 ur.

Starejši bolniki

Dutasterid

Farmakokinetične lastnosti dutasterida so ocenili pri 36 zdravih osebah moškega spola, ki so bile stare od 24 do 87 let in so prejele dutasterid v enkratnem odmerku 5 mg. Starost ni pomembno vplivala na izpostavljenost dutasteridu, razpolovni čas pa je bil pri moških, mlajših od 50 let, krajši. Razpolovni čas se statistično ni razlikoval, če so primerjali skupino z osebami, starimi od 50 do 69 let, in skupino z osebami, starejšimi od 70 let.

Tamsulozin

Primerjava celotne izpostavljenosti (AUC) in razpolovnega časa tamsulozinijevega klorida med študijami kaže, da je farmakokinetično odstranjevanje tamsulozinijevega klorida pri starejših moških lahko nekoliko daljše kot pri mlajših, zdravih moških prostovoljcih. Intrinzični očistek ni odvisen od vezave tamsulozinijevega klorida na AAG, se pa zmanjšuje s starostjo, tako da je celotna izpostavljenost (AUC) za 40 % večja pri osebah, starih od 55 do 75 let kot pri osebah v starosti od 20 do 32 let.

Okvara ledvic

Dutasterid

Učinek okvare ledvic na farmakokinetične lastnosti dutasterida ni bil raziskan. Ker pa se po doseženem stanju dinamičnega ravnovesja z 0,5-mg odmerkom dutasterida manj kot 0,1 % odmerka

pojavi v človeškem urinu, se pri bolnikih z ledvično okvaro ne pričakuje klinično pomembnega povečanja plazemskih koncentracij dutasterida (glejte poglavje 4.2).

Tamsulozin

Farmakokinetiko tamsulozinijevega klorida so primerjali pri 6 osebah z blago do zmerno (30 ≤ očistek kreatinina < 70 ml/min/1,73 m²) ali zmerno do hudo (10 ≤ očistek kreatinina < 30 ml/min/1,73 m²) okvaro ledvic in pri 6 zdravih osebah (očistek kreatinina > 90 ml/min/1,73 m²). Zaradi spremenjene vezave na AAG so ugotovili spremenjeno celotno plazemsko koncentracijo tamsulozinijevega klorida, toda nevezana (aktivna) koncentracija tamsulozinijevega klorida in intrinzični očistek sta ostala razmeroma stalna. Zato pri bolnikih z okvaro ledvic ni treba prilagoditi odmerjanja tamsulozinijevega klorida. Bolnikov s končno odpovedjo ledvic (očistek kreatinina < 10 ml/min/1,73 m²) niso preučevali.

Okvara jeter

Dutasterid

Učinek okvare jeter na farmakokinetične lastnosti dutasterida ni bil raziskan (glejte poglavje 4.3). Ker se dutasterid večinoma izloča s presnovo, se pri takih bolnikih pričakuje povečanje plazemskih koncentracij dutasterida in podaljšanje njegovega razpolovnega časa (glejte poglavji 4.2 in 4.4).

Tamsulozin

Farmakokinetiko tamsulozinijevega klorida so primerjali pri 8 osebah z zmerno disfunkcijo jeter (stopnji A in B po Child-Pughu) in 8 zdravih osebah. Zaradi spremenjene vezave na AAG so ugotovili spremenjeno celotno plazemsko koncentracijo tamsulozinijevega klorida, toda nevezana (aktivna) koncentracija tamsulozinijevega klorida se ni bistveno spremenila, intrinzični očistek nevezanega tamsulozinijevega klorida pa se je spremenil le zmerno (32 %). Zato pri bolnikih z zmerno disfunkcijo jeter ni treba prilagoditi odmerjanja tamsulozinijevega klorida. Tamsulozinijevega klorida niso preučevali pri bolnikih s hudo disfunkcijo jeter.

Ovojnica trde kapsule:

črni železov oksid (E172) rdeči železov oksid (E172) titanov dioksid (E171) rumeni železov oksid (E172) želatina

Vsebina mehke kapsule dutasterida propilenglikol monokaprilat, tip II butilhidroksitoluen (E321)

Ovojnica mehke kapsule: želatina

glicerol

titanov dioksid (E171)

nasičeni srednjeverižni trigliceridi lecitin (lahko vsebuje sojino olje)

Pelete tamsulozina:

kopolimer metakrilne kisline in etilakrilata, 1 : 1, 30 % disperzija (vsebuje tudi natrijev lavrilsulfat in polisorbat 80)

mikrokristalna celuloza dibutilni sebakat polisorbat 80

koloidni hidratirani silicijev dioksid

kalcijev stearat

Črno črnilo:

šelak (E904)

črni železov oksid (E172)

propilen glikol (E1520)

koncentrirana raztopina amoniaka, (E527) kalijev hidroksid (E525)

Navedba smiselno ni potrebna.

2 leti

Za shranjevanje zdravila niso potrebna posebna navodila.

Plastenke iz polietilena velike gostote (HDPE) s sušilom iz silikagela v polipropilenskem pokrovčku.

7 trdih kapsul v 35 ml plastenki 30 trdih kapsul v 100 ml plastenki 90 trdih kapsul v 250 ml plastenki

Na trgu morda ni vseh navedenih pakiranj.

Dutasterid se absorbira skozi kožo, zato se je treba izogibati stiku s kapsulami, ki puščajo vsebino. Če pride do stika z vsebino kapsule, je treba stično površino kože takoj sprati z milom in vodo (glejte poglavje 4.4).

Neuporabljeno zdravilo ali odpadni material zavrzite v skladu z lokalnimi predpisi.