MULTAQ 400 mg filmsko obložene tablete
Informacije za predpisovanje
Lista
Režim izdajanja
Omejitve
Oznake
Interakcije s/z
Omejitve uporabe
Ostale informacije
Registrirano ime
Sestava
Farmacevtska oblika
Imetnik dovoljenja
Datum veljavnosti
Uporabite Mediately aplikacijo
Pridobite informacije o zdravilih hitreje.
Več kot 36k ocen
SmPC - MULTAQ 400 mg
Zdravilo MULTAQ je indicirano za vzdrževanje sinusnega ritma po uspešni kardioverziji pri odraslih, klinično stabilnih bolnikih s paroksizmalno ali perzistentno atrijsko fibrilacijo (AF). Zaradi njegovega profila varnosti (glejte poglavji 4.4), se lahko zdravilo MULTAQ predpiše šele potem, ko so bile pretehtane vse druge možnosti zdravljenja.
Zdravila MULTAQ ne smejo dobiti bolniki s sistolično disfunkcijo levega prekata; prav tako ga ne smejo dobiti bolniki, ki imajo trenutno srčno popuščanje ali so ga imeli kdaj v preteklosti.
Zdravljenje se sme uvesti in spremljati le pod nadzorom specialista (glejte poglavje 4.4). Zdravljenje z dronedaronom je mogoče uvesti ambulantno.
Pred začetkom zdravljenja z dronedaronom je treba prenehati uporabljati antiaritmike iz I. in III. skupine (npr. flekainid, propafenon, kinidin, dizopiramid, dofetilid, sotalol, amiodaron).
Informacij o najprimernejšem času za prehod z amiodarona na dronedaron je malo. Upoštevati je treba, da lahko amiodaron zaradi svojega dolgega razpolovnega časa deluje še zelo dolgo po prenehanju uporabe. Če je predviden prehod, ga je treba opraviti pod nadzorom specialista (glejte poglavji 5.1).
Odmerjanje
Priporočeni odmerek za odrasle je 400 mg dvakrat na dan. Vzeti ga je treba kot eno tableto z jutranjim obrokom in
eno tableto z večernim obrokom.
Hkrati z dronedaronom se ne sme uživati grenivkinega soka (glejte poglavje 4.5).
Če bolnik izpusti odmerek, mora vzeti naslednji odmerek ob redno predvidenem času in odmerka ne sme
podvojiti.
Posebne populacije
Starejši
Učinkovitost in varnost sta bili primerljivi pri starejših bolnikih brez drugih kardiovaskularnih bolezni in pri mlajših bolnikih. Bolnike, stare 75 let ali več, ki imajo sočasno še druge bolezni (glejte poglavja 5.2).
Okvara jeter
Dronedaron je zaradi pomanjkanja podatkov kontraindiciran pri bolnikih s hudo okvaro jeter (glejte poglavji 5.2).
Okvara ledvic
Dronedaron je kontraindiciran pri bolnikih s hudo okvaro ledvic (očistek kreatinina < 30 ml/min (glejte poglavje 5.2).
Pediatrična populacija
Varnost in učinkovitost zdravila MULTAQ nista ugotovljeni pri otrocih, mlajših od 18 let. Podatkov ni na
voljo.
Način uporabe
Peroralna uporaba.
Tableto je priporočljivo zaužiti celo z nekaj vode in med jedjo. Tablete ni mogoče razdeliti na enake
odmerke.
-
Preobčutljivost na zdravilno učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.
-
Atrioventrikularni blok druge ali tretje stopnje, popolni kračni blok, distalni blok, disfunkcija sinusnega vozla, atrijske prevodne motnje, ali bolezen sinusnega vozla (razen če ima bolnik delujoč srčni spodbujevalnik).
-
Bradikardija < 50 utripov na minuto.
-
Permanentna (trajna) AF ki traja 6 mesecev ali dlje (ali njeno trajanje ni znano) in zdravnik ne
predvideva več poskusov za obnovitev sinusnega ritma.
-
Bolniki z nestabilnimi hemodinamskimi stanji.
-
Srčno popuščanje ali sistolična disfunkcija levega prekata trenutno ali v anamnezi.
-
Bolniki s toksičnimi učinki na jetra ali pljuča, povezanimi s predhodno uporabo amiodarona.
-
Sočasna uporaba z močnimi zaviralci citokroma P 450 (CYP) 3A4, npr. ketokonazolom, itrakonazolom, vorikonazolom, pozakonazolom, telitromicinom, klaritromicinom, nefazodonom ali ritonavirjem (glejte poglavje 4.5).
-
Zdravila, ki inducirajo torsades de pointes, npr. fenotiazini, cisaprid, bepridil, triciklični
antidepresivi, terfenadin in nekateri peroralni makrolidi (kot eritromicin), antiaritmiki iz I. in III. skupine (glejte poglavje 4.5).
-
Interval QTc po Bazettu ≥ 500 milisekund.
-
Huda okvara jeter.
-
Huda okvara ledvic (očistek kreatinina < 30 ml/min).
-
Sočasno jemanje z dabigatranom.
Med uporabo dronedarona so priporočljive natančne kontrole z rednim spremljanjem delovanja srca, jeter in pljuč (glejte spodaj). Če se AF znova pojavi, je treba razmisliti o prenehanju uporabe dronedarona.
Zdravljenje z dronedaronom je treba v teku zdravljenja ustaviti, če se bolniku pojavi kakšno stanje, ki bi povzročilo kontraindikacijo, kot je navedeno v poglavju 4.3. Potrebne so kontrole sočasno uporabljanih zdravil, npr. digoksina in antikoagulansov.
Bolniki, ki se jim med zdravljenjem pojavi permanentna AF
Klinično študijo pri bolnikih s permanentno AF (trajanje AF vsaj 6 mesecev) in kardiovaskularnimi dejavniki tveganja so predčasno končali zaradi presežka kardiovaskularnih smrti, možganskih kapi in srčnega popuščanja, med bolniki, ki so prejemali dronedaron (glejte poglavje 5.1). Priporočljive so redne kontrole EKG vsaj enkrat na 6 mesecev. Če se bolnikom, ki prejemajo dronedaron, pojavi permanentna AF, je treba zdravljenje z dronedaronom ukiniti.
Bolniki s srčnim popuščanjem ali sistolično disfunkcijo levega prekata trenutno ali v anamnezi
Dronedaron je kontraindiciran pri bolnikih v nestabilnem hemodinamskem stanju, s srčnim popuščanjem ali sistolično disfunkcijo levega prekata trenutno ali v anamnezi (glejte poglavje 4.3).
Bolnike je treba natančno oceniti glede simptomov kongestivnega srčnega popuščanja. Spontano so bili prijavljeni primeri novonastalega srčnega popuščanja ali poslabšanja srčnega popuščanja med zdravljenjem z dronedaronom. Bolnikom je treba naročiti, naj se posvetujejo z zdravnikom, če se jim pojavijo znaki ali simptomi srčnega popuščanja, npr. če opazijo povečanje telesne mase, hipostatske edeme ali izrazitejše težko dihanje. Če se pojavi srčno popuščanje, je treba zdravljenje z dronedaronom ukiniti.
Bolnike je treba kontrolirati glede nastanka sistolične disfunkcije levega prekata med zdravljenjem. Če se pojavi sistolična disfunkcija levega prekata, je treba zdravljenje z dronedaronom ukiniti.
Bolniki z boleznijo koronarnih arterij
Bolnike z boleznijo koronarnih arterij je treba redno spremljati glede kliničnih znakov srčnega popuščanja in jim redno kontrolirati EKG, da bi odkrili zgodnje znake srčnega popuščanja. V smernicah ESC in ACC/AHA/HRS ima dronedaron pri bolnikih s paroksizmalno/perzistentno AF in boleznijo koronarnih arterij priporočilo skupine IA.
Starejši
Bolnike, stare 75 let ali več, ki imajo sočasno še druge bolezni je potrebno redno spremljati glede kliničnih znakov srčnega popuščanja in jim redno kontrolirati EKG (glejte poglavji 5.1).
Ženske v rodni dobi in nosečnost
Uporaba dronedarona ni priporočljiva med nosečnostjo in pri ženskah v rodni dobi, ki ne uporabljajo kontracepcije. Ženske v rodni dobi morajo med zdravljenjem z dronedaronom in še 7 dni po zadnjem odmerku uporabljati zanesljivo metodo kontracepcije. Pred uvedbo zdravljenja z dronedaronom mora predpisovalec preveriti, da ženske v rodni dobi niso noseče (glejte poglavje 4.6).
Poškodba jeter
V obdobju trženja je bila pri bolnikih, ki so prejemali dronedaron, opisana hepatocelularna poškodba jeter, vključno s smrtno nevarno akutno odpovedjo jeter. Teste jetrne funkcije je treba opraviti pred začetkom zdravljenja z dronedaronom, en teden in en mesec po začetku zdravljenja, in jih šest mesecev ponavljati vsak mesec, nato 9. in 12. mesec in periodično v nadaljevanju.
Če je ALT (alanin-aminotransferaza) zvišana na ≥ 3-kratno zgornjo normalno mejo (ZNM), je treba meritev ALT ponoviti v 48 do 72 urah. Če je raven ALT potrjeno ≥ 3 × ZMN, je treba zdravljenje z dronedaronom končati. Ustrezne preiskave in natančno opazovanje bolnikov je treba nadaljevati, dokler se ALT ne normalizira.
Bolniki morajo svojega zdravnika nemudoma obvestiti o vsakem možnem simptomu okvare jeter (npr. trajajočih novonastalih bolečinah v trebuhu, anoreksiji, navzei, bruhanju, zvišani telesni temperaturi, splošnem slabem počutju, zlatenici, temnem urinu ali srbenju).
Ravnanje v primeru zvišanega kreatinina v plazmi
Pri zdravih preiskovancih in pri bolnikih so med uporabo 400 mg dronedarona dvakrat na dan opazili porast kreatinina v plazmi (povprečen porast 10 µmol/l). Pri večini bolnikov se ta porast pojavi zgodaj po začetku zdravljenja in doseže plato po 7 dneh. Kreatinin v plazmi je priporočljivo izmeriti pred uvedbo dronedarona in 7 dni po njegovi uvedbi. Če kreatininemija poraste, je treba kreatinin v serumu ponovno izmeriti po nadaljnjih 7 dneh. Če ni nadaljnjega porasta kreatininemije, je treba to ugotovljeno vrednost uporabiti kot novo referenčno izhodišče in upoštevati, da je to med uporabo dronedarona pričakovano. Če kreatinin v serumu še naprej narašča, pridejo v poštev dodatne preiskave in prenehanje zdravljenja.
Porast kreatininemije ni nujno razlog za prenehanje zdravljenja z zaviralci ACE ali antagonisti receptorjev angiotenzina II.
Med obdobjem trženja so bili opisani večji porasti kreatinina po uvedbi dronedarona. V nekaterih primerih je bila zabeležena tudi porast koncentracije sečnine v serumu, morda zaradi hipoperfuzije, ki je posledica pojava kongestivnega srčnega popuščanja (prerenalna azotemija). V takšnih primerih je treba zdravljenje z dronedaronom prekiniti (glejte poglavji 4.4). Priporočljivo je redno spremljati delovanje ledvic in razmisliti o dodatnih preiskavah, kot so potrebne.
Neravnovesje elektrolitov
Antiaritmična zdravila so lahko pri bolnikih s hipokaliemijo neučinkovita ali celo aritmogena. Zato je treba pred uvedbo dronedarona in med zdravljenjem z njim korigirati morebitno pomanjkanje kalija ali magnezija.
Podaljšanje QT
Farmakološko delovanje dronedarona lahko povzroči zmerno podaljšanje QTc po Bazettu (za približno 10 milisekund), kar je povezano s podaljšano repolarizacijo. Te spremembe so povezane s terapevtskim učinkom dronedarona in niso izraz toksičnosti. Med zdravljenjem je priporočljivo spremljanje, vključno z EKG (elektrokardiogramom). Če je interval QTc po Bazettu ≥ 500 milisekund, je treba prenehati uporabljati dronedaron (glejte poglavje 4.3).
Na podlagi kliničnih izkušenj ima dronedaron majhen proaritmičen učinek in je v študiji ATHENA pokazal zmanjšanje smrti zaradi motenj srčnega ritma (glejte poglavje 5.1).
Vendar se lahko proaritmični učinki pojavijo v posebnih okoliščinah, npr. med sočasno uporabo z zdravili, ki povečujejo nagnjenost k motnjam srčnega ritma in/ali elektrolitskim motnjam (glejte poglavji 4.5).
Bolezni dihal, prsnega koša in mediastinalnega prostora
Med obdobjem trženja so bili opisani primeri intersticijske bolezni pljuč, vključno s pnevmonitisom in pljučno fibrozo. Pojav dispneje ali neproduktivnega kašlja je lahko povezan s toksičnimi učinki na pljuča, zato je treba bolnike natančno klinično oceniti. Če je pljučna toksičnost potrjena, je treba zdravljenje ukiniti.
Medsebojna delovanja (glejte poglavje 4.5)
Digoksin
Uporaba dronedarona pri bolnikih, ki dobivajo digoksin, povzroči povečanje koncentracije digoksina v plazmi in tako sproži simptome in znake toksičnosti digoksina. Priporočljivo je klinično, elektrokardiografsko in biološko nadziranje; odmerek digoksina je treba prepoloviti. Možen je tudi sinergističen učinek na srčno frekvenco in atrioventrikularno prevajanje.
Zaviralci adrenergičnih receptorjev beta in kalcijevi antagonisti
Previdnost je potrebna v primeru sočasne uporabe zaviralcev adrenergičnih receptorjev beta ali kalcijevih antagonistov z zaviralnim delovanjem na sinusni in atrioventrikularni vozel. Ta zdravila je treba uvesti v majhnem odmerku, njihov odmerek pa povečati šele po ovrednotenju EKG. Bolnikom, ki v času uvedbe dronedarona že dobivajo kalcijeve antagoniste ali zaviralce beta, je treba posneti EKG in jim odmerek prilagoditi, če je treba.
Antagonisti vitamina K
Bolniki morajo prejemati ustrezno antikoagulantno zaščito po kliničnih smernicah za AF. Po uvedbi dronedarona je treba bolnikom, ki prejemajo antagoniste vitamina K, natančno kontrolirati INR (internacionalno normalizirano razmerje), v skladu z navodili za posamezen antagonist.
Močni induktorji CYP3A4
Močni induktorji CYP3A4, npr. rifampicin, fenobarbital, karbamazepin, fenitoin in šentjanževka, niso priporočljivi.
Statini
Statine je treba uporabljati previdno. V poštev pridejo manjši začetni odmerek in manjši vzdrževalni odmerki statinov, bolnike pa je treba kontrolirati glede kliničnih znakov toksičnih učinkov na mišice.
Grenivkin sok
Bolnike je treba opozoriti, naj se med jemanjem dronedarona izogibajo napitkom z grenivkinim sokom.
Laktoza
Zdravilo vsebuje laktozo. Zato ga ne smejo jemati bolniki z redkimi prirojenimi motnjami, kot so galaktozna intoleranca, oblika popolnoma zmanjšane aktivnosti laktaze ali malabsorbcija laktoze.
Dronedaron se presnovi predvsem s CYP 3A4 (glejte poglavje 5.2). Zaradi tega lahko zaviralci in induktorji CYP 3A4 medsebojno delujejo z dronedaronom. Dronedaron zmerno zavira CYP 3A4, blago zavira CYP 2D6 in močno zavira P-glikoproteine (P-gp). Zato lahko dronedaron medsebojno deluje z zdravili, ki so substrati P-glikoproteinov, CYP 3A4 ali CYP 2D6. Ugotovljeno je tudi, da dronedaron in/ali njegovi presnovki in vitro zavirajo transportne beljakovine družin transporterja organskih anionov (OAT), transportnega polipeptida organskih anionov (OATP) in transporterja organskih kationov (OCT).
Dronedaron nima pomembnega potenciala za zaviranje CYP 1A2, CYP 2C9, CYP 2C19, CYP 2C8 in CYP 2B6.
Močno farmakodinamično medsebojno delovanje je mogoče pričakovati tudi z zaviralci beta, kalcijevimi
antagonisti in digitalisom.
Zdravila, ki inducirajo torsades de pointes
Zaradi možnega tveganja proaritmičnih učinkov so kontraindicirana zdravila, ki inducirajo torsades de pointes, npr. fenotiazini, cisaprid, bepridil, triciklični antidepresivi, nekateri peroralni makrolidi (kot eritromicin), terfenadin in antiaritmiki iz I. in III. skupine (glejte poglavje 4.3).
Bolnikom, ki v času uvedbe dronedarona že prejemajo zaviralce beta, je treba posneti EKG in jim po potrebi prilagoditi odmerek zaviralca beta (glejte poglavje 4.4).
Priporočljivi so kliničen nadzor, nadzor EKG in biološki nadzor, odmerek digoksina pa je treba prepoloviti
(glejte poglavje 4.4).
Vpliv drugih zdravil na dronedaron
Močni zaviralci CYP 3A4
Ponavljajoči se odmerki 200 mg ketokonazola na dan so povzročili 17-kratno povečanje izpostavljenosti dronedaronu. Zato je sočasna uporaba ketokonazola in drugih močnih zaviralcev CYP 3A4, npr. itrakonazola, vorikonazola, pozakonazola, ritonavirja, telitromicina, klaritromicina in nefazodona, kontraindicirana (glejte poglavje 4.3).
Zmerni/šibki zaviralci CYP 3A4:
Eritromicin
Eritromicin, peroralen makrolid, lahko povzroči torsades de pointes in je zato kontraindiciran (glejte poglavje 4.3). Ponavljajoči se odmerki eritromicina (500 mg trikrat na dan 10 dni) so povzročili 3,8-kratno povečanje izpostavljenosti dronedaronu v stanju dinamičnega ravnovesja.
Kalcijevi antagonisti
Kalcijeva antagonista diltiazem in verapamil sta substrata in/ali zmerna zaviralca CYP 3A4. Poleg tega lahko verapamil in diltiazem z dronedaronom medsebojno delujeta s farmakodinamičnega stališča, ker upočasnita srčno frekvenco.
Ponavljajoči se odmerki diltiazema (240 mg dvakrat na dan), verapamila (240 mg enkrat na dan) in nifedipina (20 mg dvakrat na dan) so povzročili povečanje izpostavljenosti dronedaronu (diltiazem za 1,7-krat, verapamil za 1,4-krat in nifedipin za 1,2-krat). Dronedaron (400 mg dvakrat na dan) poveča tudi
izpostavljenost kalcijevim antagonistom (izpostavljenost verapamilu za 1,4-krat in nisoldipinu za 1,5-krat). V kliničnih študijah je 13 % bolnikov hkrati z dronedaronom dobivalo kalcijeve antagoniste. Tveganje hipotenzije, bradikardije in srčnega popuščanja se ni povečalo.
Na splošno je treba kalcijeve antagoniste z depresorskim delovanjem na sinusni in atrioventrikularni vozel (npr. verapamil in diltiazem) zaradi farmakokinetičnih in možnih farmakodinamičnih medsebojnih delovanj uporabljati previdno, kadar so uporabljeni obenem z dronedaronom. Ta zdravila je treba uvesti v majhnem odmerku, njihov odmerek pa povečati šele po ovrednotenju EKG. Bolnikom, ki v času uvedbe dronedarona že dobivajo kalcijeve antagoniste, je treba posneti EKG in jim odmerek kalcijevega antagonista prilagoditi, če je treba (glejte poglavje 4.4).
Drugi zmerni/šibki zaviralci CYP 3A4
Verjetnost večje izpostavljenosti dronedaronu obstaja tudi pri drugih zmernih zaviralcih CYP 3A4.
Induktorji CYP 3A4
Rifampicin (600 mg enkrat na dan) je zmanjšal izpostavljenost dronedaronu za 80 %, ni pa bistveno spremenil izpostavljenosti njegovemu aktivnemu presnovku. Zato ni priporočljiva sočasna uporaba rifampicina in drugih močnih induktorjev CYP 3A4, kakršni so npr. fenobarbital, karbamazepin, fenitoin in šentjanževka, ker zmanjšajo izpostavljenost dronedaronu.
Zaviralci MAO
V študiji in vitro je MAO pripomogla k presnovi aktivnega presnovka dronedarona. Klinični pomen tega opažanja ni znan (glejte poglavji 5.2).
Vpliv dronedarona na druga zdravila
Medsebojna delovanja z zdravili, ki se presnovijo s CYP 3A4 Dabigatran
Ob sočasnem jemanju dabigatran eteksilata 150 mg enkrat dnevno in dronedarona 400 mg dvakrat dnevno
se je AUC dabigatrana povečala za 100% in Cmax za 70%. Klinični podatki o sočasnem jemanju teh zdravil pri bolnikih z atrijsko fibrilacijo niso na voljo. Sočasno jemanje omenjenih zdravil je kontraindicirano (glejte poglavje 4.3).
Statini
Dronedaron lahko poveča izpostavljenost statinom, ki so substrati CYP 3A4 in/ali substrati P-gp. Dronedaron (dvakrat na dan) je povečal izpostavljenost simvastatinu za 4-krat in simvastatinski kislini za 2-krat. Predvidoma bi lahko dronedaron povečal izpostavljenost lovastatinu v enakem razponu kot izpostavljenost simvastatinski kislini. Obstajalo je šibko medsebojno delovanje med dronedaronom in atorvastatinom (ki je povzročilo povprečno 1,7-kratno povečanje izpostavljenosti atorvastatinu). Obstajalo
je šibko medsebojno delovanje med dronedaronom in statini, ki jih transportira OATP, npr. rosuvastatinom (ki je povzročilo povprečno 1,4-kratno povečanje izpostavljenosti rosuvastatinu).
V kliničnih preskušanjih niso ugotovili težav z varnostjo, če je bil dronedaron uporabljen sočasno s statini, ki se presnovijo s CYP 3A4. Vendar so v primeru jemanja dronedarona v kombinaciji s statini (predvsem s simvastatinom) poročali o spontano poročanih primerih rabdomiolize, zato je pri sočasnem jemanju statinov potrebna previdnost. V poštev pridejo manjši začetni odmerek in manjši vzdrževalni odmerki statinov v skladu z veljavnimi priporočili za posamezen statin, bolnike pa je treba kontrolirati glede kliničnih znakov toksičnih učinkov na mišice (glejte poglavje 4.4).
Kalcijevi antagonisti
Medsebojna delovanja dronedarona s kalcijevimi antagonisti so opisana zgoraj (glejte poglavje 4.4).
Imunosupresivi
Dronedaron lahko poveča koncentracijo imunosupresivov (takrolimusa, sirolimusa, everolimusa in ciklosporina) v plazmi. V primeru sočasne uporabe z dronedaronom je priporočljivo kontrolirati njuno koncentracijo v plazmi in ustrezno prilagoditi odmerek.
Peroralni kontraceptivi
Pri zdravih preiskovankah, ki so dobivale dronedaron (800 mg dvakrat na dan) sočasno s peroralnimi kontraceptivi, niso opazili znižanja etinilestradiola in levonorgestrela.
Medsebojna delovanja z zdravili, ki se presnovijo s CYP 2D6 Zaviralci beta
Pred uvedbo dronedarona je treba končati zdravljenje s sotalolom (glejte poglavji 4.3). Dronedaron
lahko poveča izpostavljenost zaviralcem beta, ki se presnavljajo s CYP 2D6. Poleg tega lahko zaviralci beta z dronedaronom medsebojno delujejo s farmakodinamičnega stališča. Dronedaron v odmerku 800 mg na dan je povečal izpostavljenost metoprololu za 1,6-krat in izpostavljenost propranololu za 1,3-krat (tj. veliko pod 6-kratno razliko, ugotovljeno med slabimi in močnimi metabolizatorji s CYP 2D6). V kliničnih študijah je bila bradikardija pogostejša, če je bil dronedaron uporabljen v kombinaciji z zaviralci beta.
Zaradi farmakokinetičnih in možnih farmakodinamičnih medsebojnih delovanj je treba zaviralce beta uporabljati previdno, kadar so uporabljeni istočasno z dronedaronom. Ta zdravila je treba uvesti v majhnem odmerku, njihov odmerek pa povečati šele po ovrednotenju EKG. Bolnikom, ki v času uvedbe dronedarona že dobivajo zaviralce beta, je treba posneti EKG in jim odmerek zaviralca beta prilagoditi, če je potrebno (glejte poglavje 4.4).
Antidepresivi
Dronedaron pri človeku šibko zavira CYP 2D6, zato ima predvidoma malo medsebojnih delovanj z
antidepresivnimi zdravili, ki se presnovijo s CYP 2D6.
Medsebojno delovanje s substratom P-gp Digoksin
Dronedaron (400 mg dvakrat na dan) je z zavrtjem transporterja P-gp povečal izpostavljenost digoksinu za
2,5-krat. Poleg tega lahko digitalis z dronedaronom medsebojno deluje s farmakodinamičnega stališča. Možen je sinergističen učinek na srčno frekvenco in atrioventrikularno prevajanje. V kliničnih študijah so v primerih sočasne uporabe dronedarona in digitalisa opazili večjo koncentracijo digitalisa in/ali prebavne motnje, ki nakazujejo toksičnost digitalisa.
Odmerek digoksina je treba zmanjšati za približno 50 %, natančno je treba kontrolirati koncentracijo digoksina v serumu in priporočljivo je klinično in elektrokardiografsko spremljanje.
Medsebojno delovanje z zdravili, ki se presnavljajo s CYP 3A4 in P-gp
Rivaroksaban
Dronedaron verjetno poveča izpostavljenost rivaroksabanu (ki je substrat CYP3A4 in P-gp), zato lahko njuna sočasna uporaba poveča tveganje za krvavitve. Sočasna uporaba rivaroksabana in dronedarona ni priporočljiva.
Apiksaban
Dronedaron lahko poveča izpostavljenost apiksabanu (ki je substrat CYP3A4 in P-gp). Vendar odmerka apiksabana ni treba prilagoditi, če je uporabljen sočasno z zdravili, kakršen je dronedaron, ki niso močni zaviralci tako CYP3A4 kot P-gp.
Edoksaban
V študijah in vivo se je izpostavljenost edoksabanu (ki je substrat CYP3A4 in P-gp) ob hkratni uporabi dronedarona povečala. Odmerek edoksabana je treba zmanjšati v skladu s priporočili o označevanju edoksabana.
Medsebojno delovanje z varfarinom in losartanom (substratoma CYP 2C9) Varfarin in drugi antagonisti vitamina K
Dronedaron (600 mg dvakrat na dan) je zvišal S-varfarin za 1,2-krat, ni spremenil R-varfarina in je povečal
internacionalno normalizirano razmerje (INR) le za 1,07.
Pri bolnikih, ki jemljejo oralne antikoagulante so poročali o klinično signifikantnem zvišanju internacionalnega normaliziranega razmerja (INR) (≥5), običajno v 1 tednu po začetku jemanja dronedarona. Zato je pri bolnikih, ki v skladu z navodili jemljejo antagoniste vitamina K in začno jemati dronedaron, potrebno skrbno spremljati internacionalno normalizirano razmerje (INR).
Losartan in drugi antagonisti receptorjev angiotenzina II (Angiotensin II Receptor Antagonists AIIRA) Medsebojnih delovanj med dronedaronom in losartanom niso opazili in medsebojnih delovanj med dronedaronom in drugimi antagonisti receptorjev angiotenzina II ni pričakovati.
Medsebojno delovanje s teofilinom (substratom CYP 1A2)
Dronedaron 400 mg dvakrat na dan ne poveča izpostavljenosti teofilinu v stanju dinamičnega ravnovesja.
Medsebojno delovanje z metforminom (substrat OCT1 in OCT2)
Medsebojnega delovanja med dronedaronom in metforminom, substratoma OCT1 in OCT2, niso opazili.
Medsebojno delovanje z omeprazolom (substrat CYP 2C19)
Dronedaron ne vpliva na farmakokinetiko omeprazola, substrata CYP 2C19.
Medsebojno delovanje s klopidogrelom
Dronedaron ne vpliva na farmakokinetiko klopidogrela in njegovega aktivnega presnovka.
Druge informacije
Pantoprazol (40 mg enkrat na dan), zdravilo, ki poveča želodčni pH brez vpliva na citokrom P450, ni
bistveno vplival na farmakokinetiko dronedarona. Grenivkin sok (zaviralec CYP 3A4)
Ponavljajoči se odmerki 300 ml grenivkinega soka trikrat na dan so povzročili 3-kratno povečanje izpostavljenosti dronedaronu. Zato je treba bolnike opozoriti, naj med jemanjem dronedarona ne pijejo napitkov z grenivkinim sokom (glejte poglavje 4.4).
Ženske v rodni dobi in nosečnost
Uporaba zdravila MULTAQ ni priporočljiva med nosečnostjo in ženskah v rodni dobi, ki ne uporabljajo kontracepcije. O uporabi dronedarona pri nosečnicah podatkov ni ali jih je malo. Študije na živalih so pokazale reproduktivne toksične učinke (glejte poglavje 5.3).
Ženske v rodni dobi morajo med zdravljenjem z zdravilom MULTAQ in še 7 dni po zadnjem odmerku
uporabljati zanesljivo metodo kontracepcije.
Pred uvedbo zdravljenja z zdravilom MULTAQ mora predpisovalec preveriti, da ženske v rodni dobi niso noseče.
Dojenje
Ni znano, ali se dronedaron in njegovi presnovki pri človeku izločajo v materinem mleku. Farmakodinamski in toksikološki podatki, pridobljeni pri živalih, kažejo, da se dronedaron in njegovi presnovki izločajo v materinem mleku. Tveganja za novorojence/dojenčke ni mogoče izključiti. Ženskam je treba svetovati, naj med zdravljenjem z zdravilom MULTAQ in še 7 dni (približno 5 razpolovnih dob) po zadnjem odmerku ne dojijo.
Odločiti se je treba bodisi za prenehanje dojenja bodisi za prekinitev/prenehanje zdravljenja z zdravilom MULTAQ, upoštevaje koristi dojenja za otroka in koristi zdravljenja za žensko.
Plodnost
V študijah na živalih dronedaron ni vplival na plodnost.
Zdravilo MULTAQ nima vpliva ali ima zanemarljiv vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji. Vendar lahko na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji vplivajo neželeni učinki, kot je utrujenost.
Povzetek varnostnih značilnosti
Ocena vpliva intrinzičnih dejavnikov (npr. spola in starosti) na incidenco neželenih učinkov zaradi zdravljenja je pokazala interakcijo za spol (bolnice), kar zadeva incidenco vseh neželenih učinkov in resnih neželenih učinkov.
V kliničnih študijah je bilo med bolniki, zdravljenimi z dronedaronom 11,8 % predčasnih prekinitev zaradi neželenih učinkov in 7,7 % med tistimi, ki so dobivali placebo. Najpogostejši razlog za prenehanje zdravljenja z dronedaronom so bile prebavne motnje (3,2 % bolnikov v primerjavi z 1,8 % v skupini s placebom).
Najpogostejši neželeni učinki med uporabo 400 mg dronedarona dvakrat na dan v teh 5 študijah so bili
driska (9%), navzea (5%) in bruhanje (2%), utrujenost in astenija (7%).
Tabelirani seznam neželenih učinkov
Ugotovitve o varnostnih značilnostih dronedarona 400 mg dvakrat na dan pri bolnikih z atrijsko fibrilacijo (AF) ali atrijsko undulacijo (AU) temeljijo na 5 s placebom kontroliranih študijah. V teh študijah je bilo randomiziranih skupaj 6285 bolnikov (3282 jih je dobivalo dronedaron 400 mg dvakrat na dan in 2875 placebo). Povprečna izpostavljenost v študijah je bila 13 mesecev. V študiji ATHENA je bilo najdaljše obdobje spremljanja 30 mesecev. Nekaj neželenih učinkov so opazili tudi med nadzorom v obdobju trženja zdravila.
Neželeni učinki so razvrščeni po organskih sistemih.
Pogostnosti so opredeljene takole: zelo pogosti (≥ 1/10), pogosti (≥ 1/100 do < 1/10), občasni (≥ 1/1000 do
< 1/100), redki (≥ 1/10 000 do < 1/1000), zelo redki (< 1/10 000), neznana (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov).
V razvrstitvah pogostnosti so neželeni učinki navedeni po padajoči resnosti.
Preglednica 1: Neželeni učinki
| Organski sistem | Zelo pogosti(≥ 1/10) | Pogosti(≥ 1/100 do< 1/10) | Občasni(≥ 1/1000 do< 1/100) | Redki(≥ 1/10 000 do< 1/1000) | ||
| Bolezniimunskega sistema | Anafilaktične reakcije, vključno zangioedemom | |||||
| Bolezni živčevja | dizgevzija | agevzija | ||||
| Srčne bolezni | Zastojno srčno popuščanje (glejte spodaj) | Bradikardija (glejte poglavji 4.4) | ||||
| Žilne bolezni | Vaskulitis, vključno z levkocitoklastičnimvaskulitisom | |||||
| Bolezni dihal, prsnega koša in mediastinalnega prostora | Intersticijska bolezen pljuč, vključno s pnevmonitisom in pljučno fibrozo(glejte spodaj) | |||||
| Bolezni prebavil | driska bruhanje navzea bolečine v trebuhudispepsija | |||||
| Bolezni jeter,žolčnika in žolčevodov | nenormalnosti testov jetrne funkcije | hepatocelularna okvara jeter, vključno s smrtno nevarno akutno odpovedjo jeter(glejte poglavje 4.4) | ||||
| Bolezni kože in podkožja | izpuščaji (vključno z generaliziranim, makularnim, makulo- papularnim) srbenje | eritemi (vključno z eritemom in eritematoznim izpuščajem) ekcem fotosenzibilnostna reakcijaalergijski dermatitis dermatitis | ||||
| Organski sistem | Zelo pogosti(≥ 1/10) | Pogosti(≥ 1/100 do< 1/10) | Občasni(≥ 1/1000 do< 1/100) | Redki(≥ 1/10 000 do< 1/1000) |
| Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije | utrujenost astenija | |||
| Preiskave | zvišan kreatinin v krvi*podaljšanQTc po Bazettu # |
* ≥ 10 % pet dni po začetku zdravljenja (glejte poglavje 4.4)
# > 450 msec pri moških oz. > 470 msec pri ženskah (glejte poglavje 4.4)
Opis izbranih neželenih učinkov
Kongestivno srčno popuščanje
V 5 s placebom kontroliranih študijah se je zastojno srčno popuščanje v skupini z dronedaronom pojavilo podobno pogosto kot v skupini s placebom (zelo pogosto, 11,2 % v primerjavi z 10,9 %). To pogostnost je treba ocenjevati v okviru osnovno povečane incidence kongestivnega srčnega popuščanja pri bolnikih z AF. Primeri kongestivnega srčnega popuščanja so bili opisani tudi med postmarketinškim obdobjem (pogostnost neznana) (glejte poglavje 4.4).
Intersticijske bolezni pljuč, vključno s pnevmonitisom in pljučno fibrozo
V 5 s placebom kontroliranih študijah so se pljučni dogodki pojavili pri 0,6 % bolnikov v skupini z dronedaronom in pri 0,8 % bolnikov, ki so prejemali placebo. Med obdobjem trženja so bili opisani primeri intersticijske bolezni pljuč, vključno s pnevmonitisom in pljučno fibrozo (pogostnost neznana). Številni bolniki so bili predhodno izpostavljeni amiodaronu (glejte poglavje 4.4).
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.
V primeru prevelikega odmerjanja bolniku kontrolirajte srčni ritem in krvni tlak. Zdravljenje mora biti
podporno in simptomatsko.
Ni znano, ali se dronedaron in/ali njegovi presnovki lahko odstranijo z dializo (hemodializo, peritonealno dializo ali hemofiltracijo).
Specifičnega antidota ni. V primeru prevelikega odmerjanja mora biti zdravljenje podporno in usmerjeno v olajšanje simptomov.
Farmakološke lastnosti - MULTAQ 400 mg
Farmakoterapevtska skupina: zdravila za bolezni srca, antiaritmik skupine III. Oznaka ATC: C01BD07
Mehanizem delovanja
Pri živalih dronedaron prepreči atrijsko fibrilacijo ali obnovi normalen sinusni ritem, odvisno od uporabljenega modela. V več živalskih modelih prepreči tudi ventrikularno tahikardijo in ventrikularno fibrilacijo. Ti učinki so najverjetneje posledica njegovih elektrofizioloških lastnosti, ki pripadajo vsem štirim skupinam po Vaughan-Williamsu. Dronedaron je blokator več kanalov in zavira tokove kalija (vključno z IK(Ach), IKur, IKr, IKs), s čimer podaljša srčni akcijski potencial in refraktarno periodo (III. skupina). Zavira tudi tok natrija (skupina Ib) in kalcija (skupina IV). Nekompetitivno antagonizira adrenergične učinke (III. skupina).
Farmakodinamične lastnosti
V živalskih modelih dronedaron zmanjša srčno frekvenco. Podaljša dolžino Wenckebachovega ciklusa in intervale AH, PQ in QT, brez izrazitega učinka ali z le rahlim podaljšanjem intervala QTc ter brez spremembe intervalov HV in QRS. Podaljša efektivne refraktarne periode (ERP) preddvorov, atrioventrikularnega vozla in rahlo podaljša ERP prekatov z minimalno stopnjo reverzne frekvenčne odvisnosti.
Dronedaron zniža arterijski krvni tlak in krčljivost miokarda (dP/dt max) brez sprememb iztisnega deleža levega prekata ter zmanjša porabo kisika v miokardu.
Dronedaron deluje vazodilatacijsko na koronarne arterije (povezano z aktivacijo poti dušikovega oksida) in
na periferne arterije.
Dronedaron posredno deluje antiadrenergično in delno antagonizira adrenergično stimulacijo. Zmanjša
alfa-adrenergični odziv krvnega tlaka na adrenalin in odziv beta1 in beta2 na izoproterenol. Klinična učinkovitost in varnost
Zmanjšanje tveganja za hospitalizacijo zaradi AF
Multicentrična, mednarodna, dvojno slepa, randomizirana, s placebom kontrolirana študija ATHENA je dokazala učinkovitost dronedarona za zmanjšanje tveganja hospitalizaciji, povezanih z AF, pri bolnikih z AF ali anamnezo AF in dodatnimi dejavniki tveganja.
Bolniki so morali imeti vsaj en dejavnik tveganja (vključno s starostjo, hipertenzijo, sladkorno boleznijo, predhodnim cerebrovaskularnim inzultom, premerom levega preddvora ≥ 50 mm ali LVEF < 0,40) ter AF/AU in sinusni ritem, oboje dokumentirano v zadnjih 6 mesecih. Bolniki, ki so v 4 tednih pred randomizacijo dobili amiodaron, niso bili vključeni. Bolniki so lahko imeli AF/AU ali sinusni ritem po spontani konverziji ali po kakršnemkoli ukrepu.
Randomiziranih je bilo 4628 bolnikov, ki so bili zdravljeni do največ 30 mesecev (mediano spremljanje: 22 mesecev) bodisi z dronedaronom 400 mg dvakrat na dan (2301 bolnik) ali placebom (2327 bolnikov), in sicer poleg konvencionalnega zdravljenja, ki je vključevalo zaviralce beta (71 %), zaviralce ACE ali antagoniste receptorjev angiotenzina II (69 %), digitalis (14 %), kalcijeve antagoniste (14 %), statine
(39 %), peroralne antikoagulanse (60 %), kronično antiagregacijsko zdravljenje (6 %) in/ali diuretike
(54 %).
Primarna končna točka študije je bil čas do prve hospitalizacije zaradi kardiovaskularnih vzrokov ali do smrti zaradi kateregakoli vzroka.
Bolniki so bili stari od 23 do 97 let in 42 % je bilo starejših od 75 let. Sedeminštirideset odstotkov (47 %) je bilo žensk in večina je bilo belk (89 %).
Večina je imela hipertenzijo (86 %) in strukturno bolezen srca (60 %) (vključno s koronarno boleznijo
[30 %], kongestivnim srčnim popuščanjem [30 %], LVEF < 45 % [12 %]). Petindvajset odstotkov (25 %) jih je izhodiščno imelo AF.
Dronedaron je v primerjavi s placebom zmanjšal incidenco kardiovaskularnih hospitalizacij ali smrti zaradi kateregakoli vzroka za 24,2 % (p < 0,0001).
Zmanjšanje kardiovaskularnih hospitalizacij ali smrti zaradi kateregakoli vzroka je bilo konsistentno v vseh podskupinah, ne glede na izhodiščne značilnosti ali zdravila (zaviralci ACE ali antagonisti receptorjev angiotenzina II, zaviralci beta, digitalis, statini, kalcijevi antagonisti, diuretiki) (glejte sliko 1).
Slika 1 – Ocene relativnega tveganja (dronedaron 400 mg dvakrat na dan v primerjavi s placebom) –
prva kardiovaskularna hospitalizacija ali smrt zaradi kateregakoli vzroka.
a Določeno iz Coxovega regresijskega modela
b Vrednost p za interakcijo med izhodiščnimi značilnostmi in zdravljenjem na podlagi Coxovega
regresijskega modela
c Kalcijevi antagonisti, ki znižujejo srčno frekvenco, omejeni na diltiazem, verapamil in bepridil
Podobni so bili rezultati glede incidence kardiovaskularnih hospitalizacij z zmanjšanjem tveganja za
25,5 % (p = < 0,0001).
Število smrti zaradi kateregakoli vzroka je bilo med potekom študije v skupini z dronedaronom (116/2301)
primerljivo tistemu v skupini s placebom (139/2327).
Vzdrževanje sinusnega ritma
V študijah EURIDIS in ADONIS so v ambulantnem okolju randomizirali skupno 1237 bolnikov s predhodno epizodo AF ali AU. Bolniki so dobivali bodisi dronedaron 400 mg dvakrat na dan (n = 828) ali placebo (n = 409) poleg konvencionalnih zdravil (vključno s peroralnimi antikoagulansi, zaviralci beta, zaviralci ACE ali antagonisti receptorjev angiotenzina II, kronično uporabo antiagregacijskih sredstev, diuretiki, statini, digitalisom in kalcijevimi antagonisti). Bolniki so imeli v zadnjih 3 mesecih vsaj eno z EKG dokumentirano epizodo AF/AU, so bili v sinusnem ritmu vsaj eno uro ter so jih spremljali
12 mesecev. Pri bolnikih, ki so jemali amiodaron, je bilo treba posneti EKG približno 4 ure po prvi uporabi za preverjenje dobrega prenašanja. Druge antiaritmike je bilo treba opustiti vsaj 5 plazemskih razpolovnih časov pred prvo uporabo.
Bolniki so bili stari od 20 do 88 let; večina je bila belcev (97 %) in moških (69 %). Najpogostejša komorbidna stanja so bila hipertenzija (56,8 %) in strukturne bolezni srca (41,5 %), vključno s koronarno boleznijo (21,8 %).
Tako po kumulativnih podatkih preskušanj EURIDIS in ADONIS kot v obeh posameznih preskušanjih je dronedaron dosledno podaljšal čas do prve ponovitve AF/AU (primarna končna točka). Dronedaron je v primerjavi s placebom zmanjšal tveganje za prvo ponovitev AF/AU med 12-mesečnim obdobjem študije za 25 % (p = 0,00007). Mediani čas od randomizacije od prve ponovitve AF/AU je bil v skupini z dronedaronom 116 dni, tj. 2,2-krat daljši kot v skupini s placebom (53 dni).
Študija DIONYSOS je primerjala učinkovitost in varnost dronedarona (400 mg dvakrat na dan) z učinkovitostjo in varnostjo amiodarona (600 mg na dan 28 dni, potem po 200 mg na dan) v obdobju 6 mesecev. Skupaj so bili randomizirani 504 bolniki z dokumentirano AF: 249 jih je dobilo dronedaron in 255 amiodaron. Bolniki so bili stari od 28 do 90 let; 49 % jih je bilo starih 65 let ali več. Primarna končna točka učinkovitosti je bila opredeljena kot prva ponovitev AF ali predčasno prenehanje uporabe raziskovanega zdravila zaradi neprenašanja ali pomanjkanja učinkovitosti. Po 12 mesecih je bila incidenca te primarne končne točke v skupini z dronedaronom 75 % in v skupini z amiodaronom 59 % (razmerje ogroženosti = 1,59, vrednost p za log-rang < 0,0001). Ponovitev AF je bilo 63,5 % v primerjavi z 42 %.
Ponovitve AF (vključno odsotnost konverzij) so bile v skupini z dronedaronom pogostejše, predčasno prenehanje uporabe raziskovanega zdravila zaradi neprenašanja pa je bilo pogostejše v skupini z amiodaronom. Glavna končna točka varnosti je bila opredeljena kot pojav specifičnih učinkov na ščitnici, jetrih, pljučih, živčevju, koži, očeh ali prebavilih ali predčasno prenehanje uporabe raziskovanega zdravila po neželenem učinku. Incidenca te glavne končne točke varnosti je bila v skupini z dronedaronom za 20 % manjša kot v skupini z amiodaronom (p = 0,129). To zmanjšanje je šlo na račun bistveno manjšega pojavljanja ščitničnih in nevroloških učinkov, trenda k manjšemu pojavljanju kožnih in očesnih učinkov ter manjšega števila predčasnega prenehanja uporabe raziskovanega zdravila v primerjavi s skupino, ki je uporabljala amiodaron.
V skupini, ki je dobivala dronedaron, so opazili več neželenih učinkov na prebavilih, zlasti driske (12,9 %
v primerjavi s 5,1 %).
Bolniki s simptomi srčnega popuščanja v mirovanju ali med minimalnim naporom v preteklem mesecu, ali ki so bili hospitalizirani zaradi srčnega popuščanja v preteklem mesecu
Študija ANDROMEDA je bila izvedena pri 627 bolnikih z disfunkcijo levega prekata, hospitaliziranih zaradi novonastalega srčnega popuščanja ali poslabšanja srčnega popuščanja, ki so imeli vsaj en pojav kratke sape med minimalno obremenitvijo ali v mirovanju (NYHA razred III ali IV) ali paroksizmalno nočno dispnejo v enem mesecu pred sprejemom. Bolniki so bili stari od 27 do 96 let; 68 % jih je bilo starih 65 let ali več.
Študija je bila predčasno končana zaradi opaženega neravnovesja med smrtmi v skupini z dronedaronom
[n = 25 v primerjavi z 12 (placebo), p = 0,027] (glejte poglavji 4.4).
Bolniki s permanentno atrijsko fibrilacijo:
Študija PALLAS je bila randomizirana, s placebom kontrolirana študija, ki je preučevala klinično korist dronedarona 400 mg dvakrat na dan poleg standardnega zdravljenja pri bolnikih s permanentno (kronično) atrijsko fibrilacijo in dodatnimi dejavniki tveganja (bolniki s kongestivnim srčnimi popuščanjem ~69 %, koronarno boleznijo srca ~41 %, predhodno možgansko kapjo ali TIA ~27 %, iztisni delež levega prekata [LVEF] ≤ 40 % ~20,7 % in bolnikih, starih 75 let ali več s hipertenzijo in sladkorno boleznijo ~18 %).
Študija se je končala predčasno, po randomizaciji 3.149 bolnikov (placebo = 1.577, dronedaron = 1.572), zaradi pomembnega porasta srčnega popuščanja [placebo = 33, dronedaron = 80, razmerje ogroženosti [ROg] = 2,49 (1,66-3,74)], možganske kapi [placebo = 8, dronedaron = 17, ROg = 2,14 (0,92-4,96)] in
kardiovaskularnih smrti [placebo = 6, dronedaron = 15, ROg = 2,53 (0,98-6,53)] (glejte poglavji 4.4).
Absorpcija
Po peroralni uporabi na poln želodec se dronedaron dobro absorbira (vsaj 70 %). Toda zaradi predsistemske presnove prvega prehoda je absolutna biološka uporabnost dronedarona (danega s hrano) 15 %. Sočasno uživanje hrane zmanjša biološko uporabnost dronedarona za povprečno 2- do 4-krat. Po peroralni uporabi na poln želodec sta največja koncentracija dronedarona in njegovega glavnega aktivnega presnovka v obtoku (N-debutilnega presnovka) doseženi v 3 do 6 urah. Po ponavljajoči se uporabi 400 mg dvakrat na dan je stanje dinamičnega ravnovesja doseženo v 4 do 8 dneh zdravljenja; povprečno razmerje kopičenja je za dronedaron od 2,6 do 4,5. Povprečni Cmax dronedarona v stanju dinamičnega ravnovesja je od 84 do 147 ng/ml in izpostavljenost glavnemu N-debutilnemu presnovku je podobna izpostavljenosti matični spojini. Farmakokinetika dronedarona in njegovega N-debutilnega presnovka se obe zmerno odmikata od sorazmernosti odmerku: 2-kratno povečanje odmerka povzroči približno 2,5- do 3,0-kratno povečanje Cmax in AUC.
Porazdelitev
In vitro je vezava dronedarona na beljakovine v plazmi 99,7 %, vezava njegovega N-debutilnega presnovka pa 98,5 %; vezava ni saturabilna. Obe spojini se vežeta predvsem na albumin. Po intravenski uporabi je porazdelitveni volumen v stanju dinamičnega ravnovesja (Vss) od 1200 do 1400 l.
Biotransformacija
Dronedaron se izdatno presnovi, predvsem s CYP 3A4 (glejte poglavje 4.5). Glavne presnovne poti so N-debutilacija, s katero nastane glavni aktivni presnovek v obtoku in ji sledi oksidacija, oksidativna
deaminacija, s katero nastane neaktivni presnovek propanojska kislina in ji sledi oksidacija, ter neposredna oksidacija. Monoaminooksidaze delno prispevajo k presnovi aktivnega presnovka dronedarona (glejte poglavje 4.5).
N-debutilni presnovek je farmakodinamično aktiven, vendar od 3- do 10-krat manj močan kot dronedaron. Ta presnovek pripomore k farmakološkemu delovanju dronedarona pri človeku.
Izločanje
Po peroralni uporabi se približno 6 % označenega odmerka izloči v urinu, predvsem v obliki presnovkov (nespremenjena spojina se v urinu ne izloči), 84 % pa se ga izloči v blatu, predvsem v obliki presnovkov. Po intravenski uporabi je plazemski očistek dronedarona od 130 do 150 l/h. Terminalni eliminacijski razpolovni čas dronedarona je približno 25 do 30 ur, eliminacijski razpolovni čas N-debutilnega presnovka pa približno 20 do 25 ur. Pri bolnikih se dronedaron in njegovi presnovki popolnoma odstranijo iz plazme v 2 tednih po koncu zdravljenja s 400 mg dvakrat na dan.
Posebne populacije
Farmakokinetika dronedarona se pri bolnikih z AF sklada s tisto pri zdravih preiskovancih. Spol, starost in telesna masa so dejavniki, ki vplivajo na farmakokinetiko dronedarona. Vsak od teh dejavnikov ima omejen vpliv na dronedaron.
Spol
Pri bolnicah je bila izpostavljenost dronedaronu in njegovemu N-debutilnemu presnovku povprečno od
1,3- do 1,9-krat večja kot pri bolnikih.
Starejši
V kliničnih študijah dronedarona je bilo 73 % vseh preiskovancev starih 65 let in več, 34 % pa 75 let in več. Pri bolnikih, starih 65 let in več, je bila izpostavljenost dronedaronu 23 % večja kot pri bolnikih, mlajših od 65 let.
Okvara jeter
Pri osebah z zmerno okvaro jeter se izpostavljenost nevezanemu dronedaronu poveča za 2-krat. Povprečna
izpostavljenost N-debutilnemu presnovku se poveča za 47 % (glejte poglavje 4.2).
Vpliv hude okvare jeter na farmakokinetiko dronedarona ni ocenjen (glejte poglavje 4.3).
Okvara ledvic
Vpliv okvare ledvic na farmakokinetiko dronedarona ni bil ocenjen v specifični študiji. Ni pričakovati, da bi okvara ledvic spremenila farmakokinetiko dronedarona, ker se v urinu ni izločilo nič nespremenjene snovi, v obliki presnovkov pa se je v njem izločilo samo približno 6 % odmerka (glejte poglavje 4.2).
