Skudexa 75 mg/25 mg filmsko obložene tablete

Za simptomatsko kratkotrajno zdravljenje srednje močnih do močnih akutnih bolečin pri odraslih bolnikih, za katere se smatra, da potrebujejo kombinacijo tramadola in deksketoprofena.

Odmerjanje

Priporočeni odmerek je ena filmsko obložena tableta (kar ustreza 75 mg tramadolijevega klorida in 25 mg deksketoprofena). Po potrebi lahko bolnik vzame dodatne odmerke, med katerimi naj bo interval odmerjanja najmanj 8 ur. Celoten dnevni odmerek ne sme preseči 3 filmsko obložene tablete na dan (kar ustreza 225 mg tramadolijevega klorida in 75 mg deksketoprofena).

Zdravilo Skudexa je namenjeno samo za kratkotrajno zdravljenje, zato mora biti zdravljenje strogo omejeno na simptomatsko obdobje in ne sme v nobenem primeru presegati 5 dni. O pre-hodu na en sam analgetik je potrebno razmisliti glede na jakost bolečine in odzivnost bolnika.

Pojav neželenih učinkov se lahko zmanjša ob uporabi najmanjšega števila odmerkov za najkrajši možni čas, potreben za obvladovanje simptomov(glejte poglavje 4.4).

Starejši:

Začetni priporočeni odmerek pri starejših bolnikih je ena filmsko obložena tableta. Po potrebi lahko bolnik vzame dodatne odmerke, med katerimi naj bo interval odmerjanja najmanj 8 ur in ne sme preseči celotnega dnevnega odmerka 2 filmsko obloženih tablet (kar ustreza 150 mg tra-madolijevega klorida in 50 mg deksketoprofena). Odmerek se lahko poveča na največ 3 filmsko obložene tablete na dan, kot je priporočeno za splošno populacijo, vendar šele po potrditvi do-brega splošnega prenašanja zdravila.

Na voljo je malo podatkov pri bolnikih, starih več kot 75 let, zato je potrebna previdnost pri uporabi zdravila Skudexa pri teh bolnikih (glejte poglavje 4.4).

Okvara jeter:

Bolniki z blago do zmerno motnjo delovanja jeter naj začnejo z zdravljenjem z zmanjšanim številom odmerkov (celotni dnevni odmerek sta 2 filmsko obloženi tableti zdravila Skudexa). Bolnike je potrebno skrbno spremljati.

Zdravila Skudexa se ne sme uporabljati pri bolnikih s hudo motnjo delovanja jeter (glejte poglavje 4.3).

Okvara ledvic:

Začetni celotni dnevni odmerek naj se zmanjša na 2 filmsko obloženi tableti zdravila Skudexa pri bolnikih z blago okvaro ledvic (očistek kreatinina 60 – 89 ml/min) (glejte poglavje 4.4).

Zdravila Skudexa se ne sme uporabljati pri bolnikih z zmerno do hudo motnjo delovanja ledvic (očistek kreatinina ≤ 59 ml/min) (glejte poglavje 4.3).

Pediatrična populacija:

Varnost in učinkovitost zdravila Skudexa pri otrocih in mladostnikih nista bili dokazani. Podatkov ni na voljo.

Zato zdravila Skudexa pri otrocih in mladostnikih ne smete uporabljati.

Način uporabe Peroralna uporaba.

Zdravilo Skudexa je potrebno pogoltniti z zadostno količino tekočine (npr. z enim kozarcem vode). Če zdravilo vzamete sočasno s hrano, je absorpcija zdravila zakasnjena (glejte poglavje 5.2). Za hitrejši učinek ga lahko vzamete vsaj 30 minut pred obrokom.

Cilji in prenehanje zdravljenja

Pred uvedbo zdravljenja z zdravilom Skudexa se je treba skupaj z bolnikom dogovoriti o strategiji zdravljenja, vključno s trajanjem zdravljenja in cilji zdravljenja, ter o načrtu za zaključek zdravljenja v skladu s smernicami za zdravljenje bolečine. Med zdravljenjem morata biti zdravnik in bolnik pogosto v stiku, da ocenita potrebo po nadaljevanju zdravljenja, razmislita o prekinitvi zdravljenja in po potrebi prilagodita odmerke. Ko bolnik ne potrebuje več zdravljenja z zdravilom Skudexa, je morda priporočljivo postopno zmanjševanje odmerka, da se preprečijo odtegnitveni simptomi. Če ni ustreznega obvladovanja bolečine, je treba upoštevati možnost pojava hiperalgezije, tolerance in napredovanja osnovne bolezni (glejte poglavje 4.4).

Upoštevati je potrebno kontraindikacije, povezane s posamezno učinkovino, deksketoprofenom in tramadolom.

Deksketoprofena ne smete uporabiti v naslednjih primerih:

• preobčutljivost na deksketoprofen ali katero koli drugo nesteroidno protivnetno zdravilo (NSAID - nonsteroidal anti-inflammatory drug) ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.

  • bolniki, pri katerih učinkovine s podobnim delovanjem (npr. acetilsalicilna kislina ali druga NSAID) sprožijo napade astme, bronhospazem, akutni rinitis ali povzročijo nosne polipe, urtikarijo ali angionevrotični edem.

  • znana fotoalergična ali fototoksična reakcija med zdravljenjem s ketoprofenom ali fibrati.

  • bolniki z aktivno želodčno razjedo/krvavitvijo v prebavilih ali krvavitvijo v prebavilih, razjedo ali perforacijo v anamnezi.

  • bolniki z anamnezo krvavitve ali perforacije v prebavilih, povezano s predhodnim zdravljenjem z NSAID.

  • bolniki s kronično dispepsijo.

  • bolniki z drugimi aktivnimi krvavitvami ali motnjami hemostaze.

  • bolniki s Crohnovo boleznijo ali ulceroznim kolitisom.

  • bolniki s hudim srčnim popuščanjem.

  • bolniki z zmerno do hudo motenim delovanjem ledvic (očistek kreatinina ≤ 59 ml/min).

  • bolniki s hudo okvarjenim delovanjem jeter (C stopnja po Child-Pugh).

  • bolniki s hemoragično diatezo ali drugimi motnjami v koagulaciji.

  • hudo dehidrirani bolniki (dehidracija zaradi bruhanja, driske ali nezadostnega vnosa tekočine).

    Tramadola ne smete uporabiti v naslednjih primerih:

  • preobčutljivost na tramadol ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.

  • akutna zastrupitev z alkoholom, hipnotiki, analgetiki, opioidi ali psihotropnimi zdravili.

  • bolniki, ki prejemajo zaviralce MAO ali so jih prejeli v zadnjih 14 dneh (glejte poglavje 4.5).

  • bolniki z epilepsijo, ki s terapijo niso ustrezno nadzorovani (glejte poglavje 4.4).

  • huda respiratorna depresija.

    Zdravilo Skudexa je kontraindicirano med nosečnostjo in dojenjem (glejte poglavje 4.6).

Upoštevati je potrebno posebna opozorila in previdnostne ukrepe, poročane za posamezno učinkovino, deksketoprofen in tramadol.

Deksketoprofen

Zdravilo je potrebno uporabljati previdno pri bolnikih z alergijskimi stanji v anamnezi.

Sočasni uporabi deksketoprofena z drugimi NSAID, vključno s selektivnimi zaviralci ciklooksigenaze-2, se je treba izogibati (glejte poglavje 4.5).

Pojav neželenih učinkov se lahko zmanjša ob uporabi najnižjega še učinkovitega odmerka za najkrajši možni čas, potreben za obvladovanje simptomov (glejte poglavje 4.2 in opozorila glede gastrointestinalne in srčno-žilne varnosti v nadaljevanju).

Gastrointestinalna varnost

V povezavi z zdravljenjem z vsemi NSAID so v vseh obdobjih zdravljenja poročali o krvavitvah v prebavilih, razjedah ali perforacijah, ki so lahko smrtne, z ali brez opozorilnih simptomov ali anamneze resnih gastrointestinalnih dogodkov v preteklosti. Kadar se krvavitve v prebavilih ali razjede pojavijo pri bolnikih, ki prejemajo deksketoprofen, je potrebno z zdravljenjem prenehati.

Tveganje za krvavitev v prebavilih, razjede ali perforacije se s povečanjem odmerkov NSAID, pri bolnikih, ki so v preteklosti imeli razjedo, povečuje, še zlasti, če je bil pri tem prisoten zaplet s krvavitvijo ali perforacijo (glejte poglavje 4.3). Tveganje se povečuje tudi pri starejših bolnikih.

Tako kot velja za druga NSAID, je potrebno ugotoviti anamnezo morebitnega ezofagitisa, gastritisa in/ali peptičnega ulkusa, da bi pred začetkom zdravljenja z deksketoprofenom, lahko zagotovili njihovo popolno ozdravitev. Bolnike z gastrointestinalnimi simptomi ali gastrointestinalnimi boleznimi v anamnezi je treba spremljati glede prebavnih motenj, zlasti krvavitev v prebavila.

NSAID je potrebno dajati previdno bolnikom, ki imajo v anamnezi bolezni prebavil (ulcerozni kolitis, Crohnova bolezen), ker lahko pride do poslabšanja njihovega stanja (glejte poglavje 4.8).

Pri teh bolnikih je treba razmisliti o uporabi kombiniranega zdravljenja z zaščitnim zdravilom (npr. misoprostol ali zaviralci protonske črpalke), prav tako pa tudi pri bolnikih, ki morajo sočasno jemati majhne odmerke acetilsalicilne kisline ali druga zdravila, pri katerih obstaja verjetnost, da bi lahko povečala tveganje za pojav neželenih učinkov v prebavilih (glejte spodaj in poglavje 4.5).

Bolniki, pri katerih je v preteklosti prišlo do pojava škodljivih učinkov v prebavilih, še posebno če gre za starejše bolnike, morajo poročati o pojavu vsakega neobičajnega abdominalnega

simptoma (še posebno o krvavitvah v prebavilih), zlasti v začetnih fazah zdravljenja.

Previdnost je priporočljiva pri bolnikih, ki sočasno jemljejo zdravila, ki lahko povečajo tveganje za nastanek razjede ali krvavitve, kot so peroralni kortikosteroidi, antikoagulanti kot na primer varfarin, selektivni zaviralci ponovnega privzema serotonina ali antitrombotiki, kot je acetilsalicilna kislina (glejte poglavje 4.5).

Varnost ledvic

Previdnost je potrebna pri bolnikih z okvarjenim delovanjem ledvic. Pri teh bolnikih lahko uporaba NSAID vodi v poslabšanje delovanja ledvic, zastajanje tekočine in edem. Previdnost je potrebna tudi pri bolnikih, ki prejemajo diuretike, ali tistih, pri katerih bi se lahko razvila hipovolemija, ker obstaja večje tveganje za nefrotoksičnost.

Zagotovljen mora biti ustrezen vnos tekočine med zdravljenjem, da se prepreči dehidracija in s tem povezana povečana toksičnost za ledvice.

Tako kot velja za druga NSAID lahko tudi to zdravilo zviša dušik sečnine in kreatinin v plazmi. Tako kot pri drugih zaviralcih sinteze prostaglandinov lahko pride do neželenega delovanja na ledvice, ki lahko vodi do glomerulnega nefritisa, intersticijskega nefritisa, nekroze ledvične papile, nefrotskega sindroma in akutne odpovedi ledvic.

Varnost jeter

Previdnost je potrebna pri bolnikih z okvarjenim delovanjem jeter. Tako kot druga NSAID lahko tudi to zdravilo povzroči prehodno rahlo zvišanje nekaterih jetrnih parametrov in tudi pomembno zvišanje aspartat aminotransferaze (AST), poznane kot serumska glutamat-oksaloacetat transaminaza (SGOT) in alanin aminotransferaze (ALT), poznane kot serumska glutamat-piruvat transaminaza (SGPT). V primeru pomembnega zvišanja teh parametrov je treba zdravljenje ukiniti.

Srčno-žilna in cerebrovaskularna varnost

V povezavi z zdravljenjem z NSAID so poročali o zadrževanju tekočin in edemu, zato je potrebno ustrezno spremljanje in svetovanje pri bolnikih z anamnezo visokega krvnega tlaka in/ali blagim do zmernim kongestivnim srčnim popuščanjem. Posebna previdnost je potrebna pri bolnikih z anamnezo bolezni srca, še posebej tistih s predhodnimi epizodami srčnega popuščanja, saj obstaja večje tveganje za sprožitev srčnega popuščanja.

Podatki iz kliničnih preskušanj in epidemiološki podatki kažejo, da je uporaba nekaterih NSAID (zlasti pri visokih odmerkih in dolgotrajnem zdravljenju) lahko povezana z majhnim povečanjem tveganja arterijskih trombotičnih dogodkov (npr. tveganja za miokardni infarkt ali možgansko kap). Ni dovolj podatkov, da bi izključili to tveganje za deksketoprofen.

Bolnike, ki imajo visok krvni tlak, ki ni zadostno nadzorovan, kongestivno srčno popuščanje, potrjeno ishemično srčno bolezen, periferno arterijsko bolezen in/ali cerebrovaskularno bolezen, se lahko zdravi z deksketoprofenom le po skrbni presoji zdravnika. Skrbna presoja je potrebna pred začetkom dolgotrajnejšega zdravljenja bolnikov z dejavniki tveganja za srčno-žilne bolezni (npr. visok krvni tlak, hiperlipidemija, diabetes mellitus, kajenje).

Pri bolnikih, ki so bili zdravljeni z deksketoprofenom, so poročali o primerih Kounisovega sindroma. Kounisov sindrom je opredeljen kot pojav kardiovaskularnih simptomov, ki so posledica alergijske ali preobčutljivostne reakcije, povezane s krčenjem koronarnih arterij, in lahko vodijo do srčnega infarkta.

Vsa neselektivna NSAID lahko zavirajo agregacijo trombocitov in podaljšajo čas krvavitve, ker zavrejo sintezo prostaglandinov. Zato uporaba deksketoprofena ni priporočljiva pri bolnikih, ki dobivajo druga zdravila z vplivom na hemostazo, npr. varfarin ali druge kumarine ali heparine (glejte poglavje 4.5).

Kožne reakcije

V povezavi z uporabo NSAID so zelo redko poročali o resnih kožnih reakcijah, nekatere od njih so bile smrtne, vključno z eksfoliativnim dermatitisom, Stevens-Johnsonovim sindromom in toksično epidermalno nekrolizo (glejte poglavje 4.8). Zdi se, da je pri bolnikih tveganje za pojav teh reakcij največje na začetku zdravljenja, saj se reakcije v večini primerov začenjajo pojavljati v prvem mesecu zdravljenja. Zdravljenje z deksketoprofenom je treba ukiniti ob prvem pojavu izpuščajev na koži, poškodb na sluznicah ali katerega koli drugega znaka preobčutljivosti.

Prikritje simptomov osnovnih okužb

Deksketoprofen lahko prikrije simptome okužbe, kar lahko privede do zapoznele uvedbe ustreznega zdravljenja in s tem do poslabšanja izida okužbe. To so opazili pri zunajbolnišnični pljučnici in bakterijskih zapletih noric. Kadar se to zdravilo daje za lajšanje bolečine, povezane z okužbo, se svetuje spremljanje okužbe. V nebolnišničnem okolju se mora bolnik v primeru vztrajanja ali poslabšanja simptomov posvetovati z zdravnikom.

Izjemoma so lahko norice povzročitelj resnih infekcijskih zapletov na koži in mehkih tkivih. Doslej ni bilo mogoče izključiti, da NSAID pripomorejo k poslabšanju teh okužb. Zato pri noricah ni priporočljiva uporaba deksketoprofena.

Starejši

Pri starejših je pogostnost neželenih učinkov NSAID povečana, še posebno krvavitev v prebavilih in perforacij, ki so lahko smrtne (glejte poglavje 4.2). Ti bolniki naj začnejo zdravljenje z najnižjim odmerkom, ki je na voljo.

Pri starejših je večja verjetnost, da imajo okvaro delovanja ledvic, srčno-žilnega sistema ali jeter (glejte poglavje 4.2).

Drugi podatki:

Posebna previdnost je potrebna pri bolnikih:

• s prirojeno motnjo v presnovi porfirina (npr. akutna intermitentna porfirija)

• ki so dehidrirani

• takoj po večjem operativnem posegu.

Hude akutne preobčutljivostne reakcije (npr. anafilaktični šok) so bile opažene v zelo redkih primerih. Zdravljenje je potrebno ukiniti ob prvih znakih hude preobčutljivostne reakcije po uporabi deksketoprofena. Odvisno od simptomov mora vsak nujen medicinski ukrep uvesti zdravnik specialist.

Bolniki z astmo v kombinaciji s kroničnim rinitisom, kroničnim sinusitisom, in/ali nosno polipozo imajo večje tveganje za alergijo na acetilsalicilno kislino in/ali NSAID kot preostala populacija. Jemanje tega zdravila lahko povzroči napade astme ali bronhospazem, posebno pri posameznikih, ki so alergični na acetilsalicilno kislino ali NSAID (glejte poglavje 4.3).

Deksketoprofen je treba uporabljati previdno pri bolnikih, ki imajo motnje hematopoeze, sistemski eritematozni lupus ali mešano bolezen vezivnega tkiva.

Pediatrična populacija

Varnost in učinkovitost zdravila Skudexa pri otrocih in mladostnikih nista bili dokazani. Zato se zdravila Skudexa ne sme uporabljati pri otrocih in mladostnikih.

Tramadol

Tramadol je še posebej previdno potrebno uporabljati pri odvisnikih, bolnikih s poškodbami glave, v stanju šoka, z motnjami zavesti neznanega vzroka, motnjami dihalnega centra ali dihalne funkcije ali pri povišanem intrakranialnem tlaku.

Pri bolnikih, občutljivih na opioide, se mora zdravilo uporabljati previdno.

Previdnost je potrebna pri zdravljenju bolnikov z depresijo dihanja ali pri sočasnem jemanju zaviralcev CŽS (glejte poglavje 4.5), ali če je priporočeni odmerek močno presežen (glejte poglavje 4.9), saj v teh primerih možnosti nastanka depresije dihanja ni mogoče izključiti.

Pri bolnikih, ki so prejemali tramadol v priporočenih odmerkih, so poročali o konvulzijah. Tveganje je povečano, če odmerek tramadola preseže zgornjo priporočeno mejo dnevnega odmerka (400 mg).

Poleg tega lahko tramadol poveča tveganje za epileptične napade, če bolnik jemlje druga zdravila, ki zmanjšujejo prag za nastanek krčev (glejte poglavje 4.5). Bolniki z epilepsijo ali bolniki, ki so dovzetni za napade, se lahko zdravijo s tramadolom le, če obstajajo utemeljeni vzroki.

Toleranca in motnja uporabe opioidov (zloraba in odvisnost)

Pri ponavljajoči se uporabi opioidov, kot je zdravilo Skudexa, se lahko razvijejo toleranca, fizična in psihična odvisnost ter motnja uporabe opioidov (OUD – opioid use disorder). Večji odmerek in dlje časa trajajoče zdravljenje z opioidi lahko povečata tveganje za razvoj OUD. Zloraba ali namerna nepravilna uporaba zdravila Skudexa lahko povzroči preveliko odmerjanje in/ali smrt. Tveganje za pojav OUD je večje pri bolnikih z motnjami zaradi uporabe psihotropnih snovi (vključno z motnjo zaradi uživanja alkohola) v osebni ali družinski anamnezi (starši ali sorojenci), pri trenutnih uporabnikih tobaka in pri bolnikih z drugimi duševnimi motnjami (npr. huda depresija, anksioznost in osebnostne motnje) v osebni anamnezi.

Pred uvedbo zdravljenja z zdravilom Skudexa in med zdravljenjem se je treba z bolnikom dogovoriti o ciljih zdravljenja in načrtu prekinitve zdravljenja (glejte poglavje 4.2). Pred zdravljenjem in med njim je treba bolnika seznaniti tudi s tveganji in znaki OUD. Če se ti znaki pojavijo, je treba bolnikom svetovati, naj se obrnejo na svojega zdravnika.

Bolnike bo treba spremljati glede znakov iskanja zdravil, ki kažejo na zlorabo zdravila (npr. prezgodnje zahteve za ponovno izdajo zdravila). To vključuje pregled opioidov in psihotropnih zdravil (kot so benzodiazepini), ki jih bolniki uporabljajo sočasno. Pri bolnikih z znaki in simptomi OUD je treba razmisliti o posvetovanju s specialistom za zasvojenost.

Tveganje pri sočasnem jemanju sedativov, kot so benzodiazepini ali njim sorodne učinkovine:

Sočasno jemanje zdravila Skudexa in sedativov, kot so benzodiazepini ali njim sorodne učinkovine, lahko povzroči sedacijo, respiratorno depresijo, komo in smrt. Zaradi teh tveganj naj bo sočasno predpisovanje s temi sedativi rezervirano za bolnike, za katere alternativna možnost zdravljenja ni mogoča. Če je bilo odločeno, da se predpiše zdravilo Skudexa sočasno s sedativi, je potrebno jemati najmanjši učinkovit odmerek, čas trajanja zdravljenja pa mora biti najkrajši možen.

Bolnika je potrebno skrbno spremljati glede znakov in simptomov respiratorne depresije in sedacije. Zato je zelo priporočljivo obvestiti bolnike in njihove skrbnike, da se zavedajo možnih simptomov (glejte poglavje 4.5).

Serotonininski sindrom

Pri bolnikih, ki so prejemali tramadol v kombinaciji z drugimi serotoninergičnimi zdravili ali samo tramadol, so poročali o serotoninskem sindromu, ki je lahko življenjsko nevarno stanje (glejte poglavja 4.5, 4.8 in 4.9).

Če je sočasno zdravljenje z drugimi serotoninergičnimi učinkovinami klinično upravičeno, se svetuje skrbno opazovanje bolnika, zlasti na začetku zdravljenja in med večanjem odmerka. Simptomi serotoninskega sindroma lahko vključujejo spremembe duševnega stanja, avtonomno nestabilnost, nevromuskulatorne motnje in/ali gastrointestinalne simptome.

Če obstaja sum na serotoninski sindrom, je treba razmisliti o zmanjšanju odmerka ali prenehanju zdravljenja, odvisno od resnosti simptomov. Odtegnitev serotoninergičnih zdravil običajno pov-zroči hitro izboljšanje.

Motnje dihanja v spanju

Opioidi lahko povzročijo motnje dihanja v spanju, vključno s centralno apnejo med spanjem (CSA) in hipoksemijo v spanju. Uporaba opioidov povečuje tveganje za CSA v odvisnosti od odmerka. Pri bolnikih, ki imajo CSA, razmislite o zmanjšanju skupnega odmerka opioidov.

Insuficienca nadledvičnih žlez

Opioidni analgetiki lahko občasno povzročijo reverzibilno insuficienco nadledvičnih žlez, ki zahteva spremljanje in nadomestno zdravljenje z glukokortikoidi. Simptomi akutne ali kronične insuficience nadledvičnih žlez lahko na primer vključujejo hudo bolečino v trebuhu, navzejo in bruhanje, nizek krvni tlak, hudo utrujenost, zmanjšan apetit in izgubo telesne mase.

Presnova z encimom CYP2D6

Tramadol se presnavlja z jetrnim encimom CYP2D6. Če bolniku tega encima primanjkuje ali je encim pri njem popolnoma odsoten, zadosten analgetični učinek morda ne bo dosežen. Po oce-nah naj bi imelo to pomanjkanje do 7 % populacije belcev Če pa gre za bolnika, ki s tem enci-mom presnavlja izredno hitro, obstaja tveganje za nastanek opioidne toksičnosti celo pri obi-čajno predpisanih odmerkih. Splošni simptomi opioidne toksičnosti vključujejo zmedenost, za-spanost, plitvo dihanje, zožene zenice, navzeo, bruhanje, zaprtje in pomanjkanje teka. V hudih primerih lahko to vključuje tudi simptome cirkulatorne in respiratorne depresije, ki so lahko živ-ljenjsko nevarni in v zelo redkih primerih tudi smrtni. Ocene prevalence oseb z izredno hitro presnovo v različnih populacijah so povzete spodaj:

Populacija Prevalenca v %

Afričani/Etiopijci 29 %

Afroameričani od 3,4 % do 6,5 %

Azijci od 1,2 % do 2 %

belci od 3,6 % do 6,5 %

Grki 6,0 %

Madžari 1,9 %

Severni Evropejci od 1 % do 2 %

Pooperacijska uporaba pri otrocih

V objavljeni literaturi so poročila o tem, da je pooperacijsko dajanje tramadola pri otrocih po tonzilektomiji in/ali adenoidektomiji zaradi obstruktivne apneje med spanjem privedlo do redkih, toda življenjsko nevarnih neželenih učinkov. Pri dajanju tramadola otrokom, za pooperacijsko lajšanje bolečine, sta potrebna izjemna previdnost in natančno opazovanje glede pojava simptomov opioidne toksičnosti, vključno z respiratorno depresijo.

Otroci z ogroženim dihanjem

Uporaba tramadola ni priporočljiva pri otrocih, pri katerih bi lahko bila ogrožena dihalna funkcija, vključno z nevromuskularnimi motnjami, hudimi srčnimi ali respiratornimi stanji, okužbami zgornjih dihal ali pljuč, večkratnimi poškodbami ali obsežnimi kirurškimi posegi. Ti dejavniki lahko poslabšajo simptome opioidne toksičnosti.

To zdravilo vsebuje manj kot 1 mmol (23 mg) natrija na odmerek, kar v bistvu pomeni 'brez natrija'.

Kliničnih študij za oceno potencialnega vpliva medsebojnega delovanja zdravil na varnostni pro-fil zdravila Skudexa niso izvedli. Vendar pa je potrebno upoštevati poročila, ki so bila pridobljena za posamezni učinkovini, deksketoprofen in tramadol.

Deksketoprofen

Naslednja medsebojna delovanja veljajo za nesteroidna protivnetna zdravila (NSAID) na splošno:

Nepriporočljive kombinacije:

• Drugi NSAID (vključno s selektivnimi zaviralci ciklooksigenaze-2) in veliki odmerki salici-latov (≥ 3 g/dan): hkratna uporaba več NSAID lahko zaradi sinergističnega učinka poveča tveganje za razjede in krvavitve v prebavilih.

• Antikoagulanti: NSAID lahko okrepijo učinke antikoagulantov, kot je na primer varfarin, za-radi visoke stopnje vezave deksketoprofena na beljakovine v plazmi in zaviranja delovanja trombocitov ter poškodbe gastroduodenalne sluznice. Če se kombinaciji ni mogoče izogniti, je potrebno natančno klinično opazovanje in spremljanje laboratorijskih vrednosti.

• Heparini: večje tveganje za krvavitve (zaradi zaviranja delovanja trombocitov in poškodbe gastroduodenalne sluznice). Če se kombinaciji ni mogoče izogniti, je potrebno natančno kli-nično opazovanje in spremljanje laboratorijskih vrednosti.

• Kortikosteroidi: obstaja povečano tveganje za razjede ali krvavitve v prebavilih.

• Litij (opisano pri različnih NSAID): NSAID zvišajo koncentracijo litija v krvi, ki lahko do-seže toksične vrednosti (zmanjšano izločanje litija preko ledvic). Ta parameter je zato po-trebno spremljati med uvedbo, prilagajanjem in prenehanjem zdravljenja z deksketoprofe-nom.

• Metotreksat, uporabljen v velikih odmerkih, 15 mg/teden ali več: večja hematološka toksič-nost metotreksata zaradi manjšega ledvičnega očistka, ki ga povzročijo protivnetna zdravila na splošno.

• Hidantoini (vključen je fenitoin) in sulfonamidi: toksični učinki teh snovi se lahko povečajo.

  Kombinacije, ki zahtevajo previdnost:

• Diuretiki, zaviralci angiotenzinske konvertaze (ACE), aminoglikozidni antibiotiki in antago-nisti receptorjev angiotenzina II: deksketoprofen lahko zmanjša učinek diuretikov in antihi-pertenzivnih zdravil. Pri nekaterih bolnikih s prizadetim delovanjem ledvic (npr. pri dehidri-ranih bolnikih ali starejših bolnikih s prizadetim delovanjem ledvic) lahko sočasna uporaba zdravil, ki zavirajo ciklooksigenazo, in zaviralcev ACE, antagonistov receptorjev angioten-zina II ali antibiotikov aminoglikozidov dodatno poslabša delovanje ledvic; to poslabšanje je ponavadi reverzibilno. Med sočasno uporabo deksketoprofena in diuretika je nujno potrebno zagotoviti ustrezno hidracijo bolnika in spremljanje delovanja ledvic na začetku zdravljenja in nato v rednih presledkih. Sočasna uporaba deksketoprofena in diuretikov, ki varčujejo s kalijem, lahko vodi v hiperkaliemijo. Potrebno je spremljanje koncentracij kalija v krvi (glejte poglavje 4.4).

• Metotreksat, uporabljen v nizkih odmerkih, manj kot 15 mg/teden: večja hematološka toksič-nost metotreksata zaradi manjšega ledvičnega očistka, ki ga povzročijo protivnetna zdravila na splošno. Potrebno je tedensko spremljanje krvne slike v prvih tednih sočasne uporabe. V prisotnosti že blage okvare delovanja ledvic in pri starejših je potrebno pogostejše spremlja-nje.

• Pentoksifilin: večje tveganje za krvavitve. Potrebno je pogostejše klinično spremljanje in po-gostejša kontrola časa trajanja krvavitve.

• Zidovudin: tveganje za večje toksično delovanje na rdeče celice zaradi vpliva na retikulocite s hudo anemijo, ki se pojavi en teden po začetku uporabe NSAID. En do dva tedna po začetku zdravljenja z NSAID je priporočljivo preveriti celotno krvno sliko in število retikulocitov.

• Sulfonilsečnine: NSAID lahko povečajo hipoglikemični učinek sulfonilsečnin, ker jih izpo-drinejo z vezavnih mest na beljakovinah v plazmi.

  Kombinacije, ki jih je potrebno upoštevati:

• Antagonisti adrenergičnih receptorjev beta: zdravljenje z NSAID lahko zmanjša njihov antihipertenzivni učinek preko zaviranja sinteze prostaglandinov.

• Ciklosporin in takrolimus: NSAID lahko povečajo nefrotoksičnost z učinki, posredovanimi preko prostaglandinov v ledvicah. Med kombiniranim zdravljenjem je treba preverjati delovanje ledvic.

• Trombolitiki: povečano tveganje za krvavitve.

• Antitrombotiki in selektivni zaviralci ponovnega privzema serotonina (SSRI): povečano tveganje za krvavitve v prebavilih (glejte poglavje 4.4).

• Probenecid: koncentracija deksketoprofena v plazmi je lahko povečana; to medsebojno delovanje lahko nastane zaradi zaviralnega mehanizma na mestu ledvične tubulne sekrecije in zaradi glukuronokonjugacije ter zahteva prilagoditev odmerka deksketoprofena.

• Srčni glikozidi: NSAID lahko povečajo koncentracijo glikozidov v plazmi.

• Mifepriston: Obstaja teoretično tveganje, da lahko zaviralci prostaglandinske sintetaze spremenijo učinkovitost mifepristona, zato se NSAID ne smejo uporabiti 8-12 dni po uporabi mifepristona.

  Omejeni dokazi kažejo, da sočasna uporaba NSAID na dan prejemanja prostaglandina ne vpliva neugodno na učinek mifepristona ali delovanje prostaglandina na dozorevanje materničnega vratu ali krčenje maternice in ne zmanjša klinične učinkovitosti medicinske prekinitve nosečnosti.

• Kinolonski antibiotiki: Podatki pridobljeni na živalih kažejo, da lahko veliki odmerki kinolonov v kombinaciji z NSAID povečajo tveganje za konvulzije.

• Tenofovir: sočasna uporaba z NSAID lahko poveča dušik sečnine in kreatinin v plazmi. Potrebno je spremljati delovanje ledvic, da se zagotovi nadzor morebitnega sinergističnega učinka na delovanje ledvic.

• Deferasiroks: sočasna uporaba z NSAID lahko poveča tveganje za gastrointestinalno toksičnost. Bolnike, ki jemljejo deferasiroks v kombinaciji z navedenimi učinkovinami, je treba natančno klinično spremljati.

• Pemetreksed: sočasna uporaba z NSAID lahko zmanjša izločanje pemetrekseda. Zato je pri uporabi velikih odmerkov NSAID potrebna previdnost. Sočasni uporabi NSAID in pemetrekseda se je pri bolnikih z blago do zmerno ledvično okvaro (očistek kreatinina od 45 do 79 ml/min) potrebno izogibati 2 dni pred in 2 dni po uporabi pemetrekseda.

  Tramadol

  Nepriporočljive kombinacije:

• Tramadol se ne sme kombinirati z zaviralci MAO (glejte poglavje 4.3). Pri bolnikih, ki so 14 dni pred zdravljenjem s petidinom, ki sodi med opioide, bili zdravljeni z zaviralci MAO, je prišlo do življenjsko ogrožajočega medsebojnega delovanja in učinka na centralni živčni, dihalni in srčno-žilni sistem. Ne smemo izključiti enakega medsebojnega delovanja med tra-madolom in zaviralci MAO.

• Potrebna je previdnost pri sočasnem jemanju tramadola in kumarinskih derivativov (npr. varfarin) zaradi poročil o povečanem internacionalnem normaliziranem razmerju (INR) in obsežnih krvavitvah ter ekhimozah pri nekaterih bolnikih.

• Kombinacija mešanih agonistov/antagonistov opioidnih receptorjev (npr. buprenorfin, nalbufin, pentazocin) in tramadola ni priporočljiva zaradi teoretično možnega zmanjšanja analgetičnega učinka čistega agonista v teh primerih.

  Kombinacije, ki zahtevajo previdnost:

• Tramadol lahko izzove konvulzije in poveča potencial, da selektivni zaviralci ponovnega pri-vzema serotonina (SSRI), zaviralci ponovnega privzema serotonina in noradrenalina (SNRI), triciklični antidepresivi, antipsihotiki in druga zdravila, ki znižujejo prag za nastanek konvul-zij (kot so bupropion, mirtazapin, tetrahidrokanabinol), povzročijo konvulzije.

• Sočasno jemanje tramadola in serotoninergičnih zdravil, kot so selektivni zaviralci ponovnega privzema serotonina (SSRI), zaviralci ponovnega privzema serotonina in noradrenalina (SNRI), zaviralci MAO (glejte poglavje 4.3), triciklični antidepresivi in mirtazapin lahko povzroči serotoninski sindrom, ki je lahko življenjsko nevaren (glejte poglavji 4.4 in 4.8)

• Sočasno jemanje opioidov s sedativi, kot so gabapentinoidi (gabapentinom and pregabalinom), benzodiazepini ali njim sorodne učinkovine, lahko povzročijo respiratorno depresijo, hipotenzijo, globoko sedacijo, komo ali smrt, saj dodatno zavira osrednje živčevje. Odmerek in čas trajanja sočasnega jemanja morata biti omejena (glejte poglavje 4.4).

  Kombinacije, ki jih je potrebno upoštevati:

• Sočasno jemanje tramadola z drugimi zdravili, ki delujejo kot depresorji centralno živčnega sistema, ali alkoholom lahko potencira učinke na CŽS (glejte poglavje 4.8).

• Rezultati farmakokinetičnih študij so do danes pokazali, da je malo verjetno, da pri sočasnem ali predhodnem jemanju cimetidina (zaviralec encima CYP3A4), pride do klinično pomembnih medsebojnih delovanj.

• Sočasno ali predhodno jemanje karbamazepina (induktor encima) lahko zmanjša analgetični učinek in skrajša čas delovanja.

• V majhnem številu študij, ki so spremljale pre- ali postoperativno uporabo antiemetika ondansterona, ki je antagonist 5–HT3 receptorjev, je bila zahteva po tramadolu pri bolnikih s postoperativno bolečino, povečana.

• Druge učinkovine, za katere je znano, da zavirajo CYP3A4, kot sta ketokonazol in eritromicin, lahko zavrejo presnovo tramadola (N-demetilacija), verjetno pa tudi presnovo aktivnega O-demetiliranega presnovka. Kliničnega pomena te interakcije niso raziskali.

Nosečnost

Med kliničnim razvojem zdravila Skudexa ni bilo primerov nosečnosti. Varnostnega profila zdra-vila Skudexa med nosečnostjo niso ugotavljali v kliničnih študijah. Potrebno je upoštevati po-datke, ki so bili pridobljeni za posamezni učinkovini, deksketoprofen in tramadol.

Deksketoprofen

Zaviranje sinteze prostaglandinov lahko neugodno vpliva na nosečnost in/ali razvoj zarodka/ploda. Podatki epidemioloških študij zbujajo zaskrbljenost zaradi povečanega tveganja, da pride do splava in malformacij srca ter do gastroshize po uporabi zaviralcev sinteze prostaglandinov v zgodnjem obdobju nosečnosti. Absolutno tveganje za to, da pride do kardiovaskularnih malformacij, se je od manj kot 1 % povečalo na približno 1,5 %. Tveganje naj bi se povečevalo s povečevanjem odmerka in trajanjem zdravljenja. Pri živalih se je izkazalo, da ima dajanje zaviralcev sinteze prostaglandinov za posledico povečano pogostnost pred- in poimplantacijske izgube in povečanje smrtnosti zarodkov oziroma plodov. Poleg tega so pri živalih, ki so jim v obdobju organogeneze dajali zaviralce sinteze prostaglandinov, poročali o povečani pogostnosti pojavljanja različnih malformacij, vključno s kardiovaskularnimi. Vendarle pa v raziskavah deksketoprofena pri živalih niso ugotovili škodljivih vplivov na razmnoževanje (glejte poglavje 5.3).

Od 20. tedna nosečnosti dalje lahko uporaba deksketoprofena povzroči oligohidramnij zaradi motenj delovanja ledvic pri plodu. To se lahko pojavi kmalu po začetku zdravljenja in je obi-čajno reverzibilno po ukinitvi zdravljenja. Poleg tega so po zdravljenju v drugem tromesečju nosečnosti poročali o konstrikciji arterioznega duktusa, pri čemer je v večini primerov to izzve-nelo po ukinitvi zdravljenja.

V tretjem tromesečju nosečnosti lahko vsi zaviralci sinteze prostaglandinov izpostavijo plod :

• kardiopulmonalni toksičnosti (prezgodnja konstrikcija/zaprtje arterioznega duktusa in pljučna hipertenzija);

• motnjam delovanja ledvic (glejte zgoraj).

  Ob koncu nosečnosti lahko zdravilo vpliva na mater in novorojenčka:

• z možnim podaljšanjem krvavenja, anti-agregacijskim učinkom, ki se lahko pojavi celo pri zelo nizkih odmerkih;

• prepreči krčenje maternice in odloži ali podaljša porod.

Tramadol

Študije na živalih s tramadolom v zelo velikih odmerkih so pokazale učinke na razvoj organov, osifikacijo in umrljivost mladičkov. Teratogenih učinkov niso opazili. Tramadol prehaja skozi placento. Na voljo ni zadosti dokazov o varni uporabi tramadola pri nosečnicah.

Tramadol – uporabljen pred ali med porodom – ne vpliva na krčenje maternice. Pri novorojenčkih

lahko spremeni hitrost dihanja, kar pa običajno ni klinično pomembno. Kronična uporaba med nosečnostjo lahko vodi do pojava odtegnitvenih simptomov pri novorojenčkih.

Glede na zapisano zgoraj je zdravilo Skudexa kontraindicirano med nosečnostjo (glejte poglavje 4.3).

Dojenje

Ni kontroliranih študij, ki bi spremljale izločanje zdravila Skudexa v materino mleko. Potrebno

je upoštevati podatke, ki so bili pridobljeni za posamezni učinkovini, deksketoprofen in tramadol.

Deksketoprofen

Ni znano, ali se deksketoprofen izloča v materino mleko.

Tramadol

Tramadol in njegovi presnovki so bili najdeni v majhnih količinah v materinem mleku. Približno 0,1 % materinega odmerka tramadola se izloči v mleko. Če mati prejema dnevni peroralni odmerek do 400 mg, je v obdobju takoj po porodu povprečna količina tramadola, ki jo zaužijejo dojeni novorojenčki, 3 % materinega odmerka, prilagojenega na telesno maso. Zato se tramadol med dojenjem ne sme uporabljati oziroma je treba dojenje med zdravljenjem s tramadolom prekiniti. Po enkratnem odmerku tramadola dojenja običajno ni treba prekiniti.

Glede na zapisano zgoraj je zdravilo Skudexa kontraindicirano med dojenjem (glejte poglavje 4.3).

Plodnost

Tako kot druga NSAID, lahko uporaba deksketoprofena zmanjša plodnost pri ženskah in zato ni priporočljivo jemanje v času, ko ženska poskuša zanositi. Pri ženskah, ki imajo težave pri zanositvi ali opravljajo preiskave zaradi neplodnosti, je potrebno razmisliti o prenehanju zdravljenja z deksketoprofenom.

Znani učinki posameznih učinkovin veljajo tudi za fiksno kombinacijo zdravila Skudexa.

Deksketoprofen

Deksketoprofen ima blag ali zmeren vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev zaradi možnega pojava omotice ali somnolence.

Tramadol

Tudi, če je zdravilo vzeto skladno z navodili, lahko tramadol povzroči učinke, kot sta somnolenca in omotica in zato lahko poslabša reakcije voznikov in upravljavcev strojev.

To še posebej velja v povezavi z uživanjem drugih psihotropnih substanc in alkohola.

V spodnji preglednici so navedeni neželeni učinki, za katere so v kliničnih preskušanjih poročali, da so lahko vsaj možno povezani z zdravilom Skudexa in neželeni učinki, ki so navedeni v povzetku glavnih značilnosti za deksketoprofen in tramadol v peroralnih oblikah. Razvrščeni so po organskih sistemih in po pogostnosti.

Pogostnost je opredeljena kot sledi:

Zelo pogosti: ≥ 1/10 Pogosti: ≥ 1/100 do < 1/10

Občasni: ≥ 1/1.000 do < 1/100 Redki: ≥ 1/10.000 do < 1/1.000 Zelo redki: < 1/10.000

Neznana: ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov

Deksketoprofen-tramadol

V kliničnih študijah so bili najbolj pogosti neželeni učinki bruhanje, navzea in omotica (pri 2,9

%, 2,7 % oziroma 1,1 % bolnikov).

Odvisnost od zdravila

Ponavljajoča se uporaba zdravila Skudexa lahko povzroči odvisnost od zdravila, tudi pri terapevtskih odmerkih. Tveganje za odvisnost od zdravila se lahko razlikuje glede na bolnikove individualne dejavnike tveganja, odmerek in trajanje zdravljenja z opioidi (glejte poglavje 4.4).

Deksketoprofen

Neželeni učinki v prebavilih: najpogosteje so opazili neželene učinke v gastrointestinalnem traktu. Lahko se pojavijo želodčne razjede, perforacije ali krvavitve v prebavilih, ki se včasih končajo s smrtjo, še posebno pri starejših (glejte poglavje 4.4). Po dajanju zdravila so poročali o navzei, bruhanju, driski, flatulenci, zaprtju, dispepsiji, bolečinah v abdomnu, meleni, hematemezi, ulceroznem stomatitisu, poslabšanju ali ponovnem izbruhu kolitisa in Crohnove bolezni (glejte poglavje 4.4 Posebna opozorila in previdnostni ukrepi). Manj pogosto so opažali gastritis.

V povezavi z zdravljenjem z NSAID so poročali o edemu, hipertenziji in srčnem popuščanju. Kot pri ostalih NSAID se lahko pojavijo naslednji neželeni učinki: aseptični meningitis, predvsem pri bolnikih s sistemskim eritematoznim lupusom ali mešano boleznijo vezivnega tkiva, hematološke reakcije (purpura, aplastična in hemolitična anemija, redko agranulocitoza in medularna hipoplazija).

Bulozne reakcije, ki vključujejo Stevens Johnsonov sindrom in toksično epidermalno nekrolizo (zelo redko).

Podatki iz kliničnih preskušanj in epidemiološki podatki kažejo, da je uporaba nekaterih NSAID (zlasti velikih odmerkov in pri dolgotrajnem zdravljenju) lahko povezana z majhnim povečanjem tveganja arterijskih trombotičnih dogodkov (npr. tveganje za miokardni infarkt ali možgansko kap) (glejte poglavje 4.4).

Tramadol

Najpogosteje poročani neželeni učinki za tramadol sta navzea in omotica, oba se pojavljata pri več kot 10 % bolnikov.

Če so priporočeni odmerki znatno preseženi in se sočasno jemljejo zdravila, ki povzročajo depresijo centralnega živčevja (glejte poglavje 4.5), lahko pride do depresije dihanja.

Obstajajo poročila o poslabšanju astme, čeprav vzročne povezave niso bile ugotovljene.

Epileptiformni napadi se pojavijo največkrat po velikem odmerku tramadola ali po sočasnem jemanju zdravil, ki lahko znižajo prag za nastanek krčev ali povzročijo cerebralne konvulzije (glejte poglavji 4.4 in 4.5).

Lahko se pojavijo odtegnitveni simptomi, podobni tistim, ki se pojavijo po odtegnitvi opiatov:

agitacija, tesnoba, živčnost, nespečnost, hiperkineza, tremor in gastrointestinalni simptomi.

Pri prenehanju jemanja tramadola se lahko zelo redko pojavijo: panični napadi, huda tesnoba, halucinacije, parestezija, tinitus in neobičajni simptomi CŽS (npr. zmedenost, blodnje, depersonalizacija, derealizacija, paranoja).

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na

Javna agencija Republike Slovenije za zdravila in medicinske pripomočke, Sektor za farmakovigilanco,

Nacionalni center za farmakovigilanco, Slovenčeva ulica 22,

SI-1000 Ljubljana,

Tel: +386 (0)8 2000 500,

Faks: +386 (0)8 2000 510,

e-pošta: h-farmakovigilanca@jazmp.si, spletna stran: www.jazmp.si.

V kliničnih študijah niso poročali o primerih prevelikega odmerjanja. Morajo se upoštevati podatki za posamezni učinkovini, deksketoprofen in tramadol.

Simptomi

Deksketoprofen

Simptomatologija po prevelikem odmerku deksketoprofena ni znana.

Zdravila, ki vsebujejo deksketoprofen, so povzročila gastrointestinalne (bruhanje, anoreksija, bolečine v abdomnu) in nevrološke motnje (somnolenca, vrtoglavica, dezorientacija, glavobol).

Tramadol

V primeru prevelikega odmerka tramadola se pojavijo enaki simptomi kot pri drugih centralno delujočih analgetikih (opioidih). Predvsem se pojavijo mioza, bruhanje, kardiovaskularni kolaps, motnje zavesti do kome, konvulzije in respiratorna depresija do zastoja dihanja. Poročali so tudi o serotoninskem sindromu.

Zdravljenje

Deksketoprofen

V primeru naključnega ali čezmernega zaužitja je treba takoj uvesti simptomatsko zdravljenje, upoštevajoč bolnikovo klinično stanje.

V primeru zaužitja več kot 5 mg/kg pri odraslem ali otroku, je priporočena uporaba aktivnega oglja znotraj ene ure po zaužitju. Deksketoprofen se lahko odstrani z dializo.

Tramadol

Vzdrževanje proste dihalne poti (in izogibanje aspiraciji), vzdrževanje dihalne in cirkulatorne funkcije v odvisnosti od simptomov. Nalokson se uporablja kot antidot pri depresiji dihanja. Nalokson v eksperimentih na živalih ni vplival na konvulzije. V primeru konvulzij se uporabi intravenski diazepam.

V primeru zastrupitve s peroralno obliko tramadola je priporočljivo gastrointestinalno razstrupljanje z aktivnim ogljem v času dveh ur po zaužitju.

Tramadol se lahko odstrani z dializo, vendar se s hemodializo ali hemofiltracijo le minimalno izloči iz seruma. Zato je zdravljenje akutne zastrupitve s tramadolom samo s hemodializo ali hemofiltracijo neprimerno.