Inrebic 100 mg trde kapsule

Zdravilo Inrebic je indicirano za zdravljenje splenomegalije, povezane z boleznijo, ali simptomov pri odraslih bolnikih s primarno mielofibrozo, mielofibrozo po pravi policitemiji ali mielofibrozo po esencialni trombocitemiji, ki še niso prejemali zaviralca Janusove kinaze (JAK) ali so prejemali zdravljenje z ruksolitinibom.

Zdravljenje z zdravilom Inrebic mora uvesti in nadzorovati zdravnik, ki ima izkušnje z uporabo zdravil proti raku.

Odmerjanje

Bolniki, ki se zdravijo z ruksolitinibom, morajo pred začetkom zdravljenja z zdravilom Inrebic postopoma zmanjševati odmerek ruksolitiniba in ga prenehati uporabljati v skladu z navodili za predpisovanje ruksolitiniba.

Izhodiščne preiskave ravni tiamina (vitamina B1), celotne krvne slike, jetrne preiskave, amilaze/lipaze, sečnine v krvi (BUN - blood urea nitrogen) in kreatinina je treba opraviti pred začetkom zdravljenja z zdravilom Inrebic, občasno med zdravljenjem in ko je to klinično indicirano. Pri bolnikih s pomanjkanjem tiamina se zdravljenja z zdravilom Inrebic ne sme uvesti, dokler niso ravni tiamina znova ustrezne (glejte poglavje 4.4). Uvedba zdravljenja z zdravilom Inrebic ni priporočljiva pri bolnikih, ki imajo število trombocitov na izhodišču pod 50 × 10⁹/l in ANC < 1,0 × 10⁹/l.

Priporočljivo je, da prvih 8 tednov zdravljenja uporabljate profilaktično zdravljenje z antiemetiki v skladu z lokalno prakso, nato pa nadaljujte, kot je klinično indicirano (glejte poglavje 4.4). Dajanje zdravila Inrebic skupaj z obrokom z visoko vsebnostjo maščob lahko zmanjša pojavnost navzee in bruhanja.

Priporočeni odmerek zdravila Inrebic je 400 mg enkrat na dan.

Zdravljenje se lahko nadaljuje, dokler imajo bolniki od njega klinične koristi. Glede na hematološke in nehematološke toksičnosti je treba razmisliti o spremembah odmerka (preglednica 1). Pri bolnikih, ki ne morejo prenašati odmerka 200 mg dnevno, je treba zdravljenje z zdravilom Inrebic prekiniti.

V primeru izpuščenega odmerka je treba naslednji načrtovani odmerek vzeti naslednji dan. Ne jemljite dodatnih kapsul, da bi nadomestili izpuščeni odmerek.

Prilagoditev odmerka

Spremembe odmerka zaradi hematološke toksičnosti, nehematološke toksičnosti in obvladovanja

Wernickejeve encefalopatije (WE) so prikazane v preglednici 1.

Uravnavanje ravni tiamina

Pred uvedbo zdravljenja in med njim je treba ponovno zvišati ravni tiamina, če so te nizke. Med zdravljenjem morajo vsi bolniki prejemati profilakso s 100 mg peroralnega tiamina, raven tiamina jim je treba oceniti.

Spremembe odmerka ob sočasni uporabi močnih zaviralcev CYP3A4

Če se sočasni uporabi močnih zaviralcev CYP3A4 ni mogoče izogniti, je treba odmerek zdravila Inrebic zmanjšati na 200 mg. Bolnike je treba skrbno spremljati (npr. najmanj enkrat tedensko) glede varnosti (glejte poglavji 4.4 in 4.5).

Če se sočasno jemanje močnega zaviralca CYP3A4 prekine, je treba odmerek zdravila Inrebic povečati na 300 mg enkrat na dan v prvih dveh tednih po prekinitvi zdravljenja z zaviralcem CYP3A4 in nato na 400 mg enkrat na dan, kot ga bolnik prenaša. Po potrebi je treba dodatno prilagoditi odmerek na podlagi spremljanja varnosti in učinkovitosti zdravila Inrebic.

Ponovno povečanje odmerka

Če z zmanjšanjem odmerka učinkovito obvladujemo in odpravimo neželeni učinek zaradi uporabe zdravila Inrebic in se toksičnost odpravi za vsaj 28 dni, se lahko raven odmerka ponovno poveča na eno višjo raven odmerka na mesec do prvotne ravni odmerka. Ponovno povečanje odmerka ni priporočljivo, če je bilo zmanjšanje odmerka posledica nehematološke toksičnosti 4. stopnje, povečanja vrednosti alanin aminotransferaze (ALT), aspartat aminotransferaze (AST) ali skupnega bilirubina na ≥ 3. stopnjo ali ponovitve hematološke toksičnosti 4. stopnje.

Preglednica 1: Zmanjšanje odmerka zaradi hematoloških in nehematoloških toksičnosti zaradi zdravljenja in obvladovanje Wernickejeve encefalopatije

*Normalni razponi tiamina so lahko različni in so odvisni od metod, ki jih uporabljajo laboratoriji.

Posebne populacije Ledvična okvara

Pri bolnikih s hudo okvaro ledvic (očistek kreatinina [CLcr, creatinine clearance] 15 ml/min do 29 ml/min po Cockcroft-Gaultu [C-G] je treba odmerek zmanjšati na 200 mg. Spreminjanje

začetnega odmerka se pri bolnikih z blago do zmerno okvaro ledvic (CLcr 30 ml/min do 89 ml/min po

C-G) ne priporoča. Zaradi morebitnega povečanja izpostavljenosti bo pri bolnikih z obstoječo zmerno

okvaro ledvic morda treba varnost spremljati vsaj tedensko in po potrebi spremeniti odmerek na

podlagi neželenih učinkov.

Jetrna okvara

Pri bolnikih z blago, zmerno in hudo okvaro jeter po Child-Pughovi klasifikaciji začetnega odmerka ni

treba spreminjati.

Starejši

Pri starejših bolnikih (> 65 let) odmerka ni treba dodatno prilagajati.

Pediatrična populacija

Varnost in učinkovitost zdravila Inrebic pri otrocih in mladostnikih, starih do 18 let, nista bili

dokazani. Podatkov ni na voljo. Način uporabe

Zdravilo Inrebic je namenjeno peroralni uporabi.

Kapsul ni dovoljeno odpirati, lomiti ali žvečiti. Treba jih je pogoltniti cele, po možnosti z vodo, lahko pa se jih zaužije s hrano ali brez nje. Dajanje skupaj z obrokom z veliko vsebnostjo maščob lahko zmanjša pogostnost navzee in bruhanja, zato je priporočljivo, da bolnik vzame zdravilo skupaj s hrano.

Preobčutljivost na učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.

Nosečnost (glejte poglavje 4.6).

Encefalopatija, vključno s Wernickejevo encefalopatijo

Pri bolnikih, ki niso prejemali dodatka tiamina in so se zdravili z zdravilom Inrebic, so poročali o primerih resne in smrtne encefalopatije, vključno z Wernickejevo. Wernickejeva encefalopatija je nujni nevrološki primer, ki je posledica pomanjkanja tiamina (vitamina B1). Znaki in simptomi Wernickejeve encefalopatije lahko vključujejo ataksijo, spremembe duševnega stanja in oftalmoplegijo (npr. nistagmus, diplopija). Vsakršne spremembe duševnega stanja, zmedenost ali poslabšanje spomina so razlog za zaskrbljenost zaradi morebitne encefalopatije, vključno z Wernickejevo, in zahtevajo celovito oceno, vključno z nevrološkim pregledom, oceno ravni tiamina in slikanjem (glejte poglavji 4.2 in 4.8).

Pred začetkom zdravljenja z zdravilom Inrebic je treba pri bolnikih oceniti raven tiamina in status prehranjenosti. Zdravljenje z zdravilom Inrebic se ne sme uvesti pri bolnikih s pomanjkanjem tiamina. Pred začetkom zdravljenja je treba ponovno zvišati raven tiamina, če je ta nizka. Med zdravljenjem morajo vsi bolniki prejemati profilakso s peroralnim tiaminom, raven tiamina pa je treba oceniti, kot je klinično indicirano. Pri sumu na encefalopatijo je treba zdravljenje z zdravilom Inrebic takoj prekiniti in uvesti parenteralno zdravljenje s tiaminom ter ob tem oceniti vse možne vzroke. Bolnike je treba spremljati, dokler simptomi ne izzvenijo ali se izboljšajo in se ravni tiamina povrnejo na normalne (glejte poglavji 4.2 in 4.8).

Anemija, trombocitopenija in nevtropenija

Zdravljenje z zdravilom Inrebic lahko povzroči anemijo, trombocitopenijo in nevtropenijo. Celotno krvno sliko je treba pridobiti na izhodišču, občasno med zdravljenjem in kot je klinično indicirano (glejte poglavji 4.2 in 4.8). Zdravila Inrebic niso preučevali pri bolnikih s številom trombocitov

< 50 × 10⁹/l in ANC < 1,0 × 10⁹/l na izhodišču.

Anemija

Anemija se običajno pojavi v prvih 3 mesecih zdravljenja. Pri bolnikih, ki imajo na začetku zdravljenja vrednost hemoglobin manjšo od 10,0 g/dl, se bo med zdravljenjem bolj verjetno razvila anemija 3. ali višje stopnje, zato jih je treba skrbno spremljati (npr. enkrat na teden prvi mesec, dokler se raven hemoglobina ne izboljša). Bolniki, pri katerih se razvije anemija, bodo morda potrebovali krvno transfuzijo. Razmislite o zmanjšanju odmerka pri bolnikih, pri katerih se razvije anemija, zlasti pri tistih, ki postanejo odvisni od transfuzije eritrocitov (glejte poglavji 4.2 in 4.8).

Trombocitopenija

Trombocitopenija se običajno pojavi v prvih 3 mesecih zdravljenja. Pri bolnikih z nizkim številom trombocitov (< 100 × 10⁹/l) na začetku zdravljenja se bo med zdravljenjem bolj verjetno razvila trombocitopenija 3. ali višje stopnje, zato jih je treba skrbno spremljati (npr. enkrat na teden prvi mesec, dokler se število trombocitov ne izboljša) (glejte poglavji 4.2 in 4.8). Trombocitopenija je na splošno reverzibilna in se običajno zdravi s podpornim zdravljenjem, kot so prekinitev odmerjanja, zmanjšanje odmerka in/ali transfuzije trombocitov, če je to potrebno. Bolnike je treba opozoriti na povečano tveganje krvavitev, povezanih s trombocitopenijo.

Nevtropenija

Nevtropenija je bila na splošno reverzibilna in so jo obvladovali z začasno prekinitvijo uporabe

zdravila Inrebic (glejte poglavji 4.2 in 4.8). Bolezni prebavil

Navzea, bruhanje in diareja so med najpogostejšimi neželenimi učinki pri bolnikih, zdravljenih z zdravilom Inrebic. Večina neželenih učinkov je 1. ali 2. stopnje in se običajno pojavijo v

prvih 2 tednih zdravljenja. Med zdravljenjem z zdravilom Inrebic je potrebna profilaktična uporaba antiemetika (npr. antagonisti receptorja 5-HT3). Ob prvem pojavu simptomov diarejo zdravite z zdravili za zdravljenje diareje. V primerih navzee, bruhanja in diareje 3. ali višje stopnje, ki se

v 48 urah ne odzove na podporne ukrepe, je treba odmerjanje zdravila Inrebic prekiniti, dokler se ne vrne na 1. stopnjo ali manj/izhodišče. Odmerjanje je treba znova začeti z dnevnim odmerkom, ki je za 100 mg manjši od zadnjega uporabljenega odmerka. Ravni tiamina je treba spremljati in jih po potrebi ponovno zvišati (glejte poglavji 4.2 in 4.8).

Jetrna toksičnost

Pri zdravljenju z zdravilom Inrebic so poročali o povečanju vrednosti ALT in AST, poročali pa so tudi o enem primeru jetrne odpovedi. Pri bolnikih je treba delovanje jeter spremljati na izhodišču, vsaj enkrat mesečno prve 3 mesece, občasno med zdravljenjem in kot je klinično indicirano. Po opaženi toksičnosti je treba bolnike spremljati vsaj vsaka 2 tedna, dokler ne izzveni. Povečanje vrednosti ALT in AST je bilo na splošno reverzibilno s prilagajanjem odmerka ali trajno prekinitvijo zdravljenja (glejte poglavji 4.2 in 4.8).

Povečana vrednost amilaze/lipaze

Pri zdravljenju z zdravilom Inrebic so poročali o povečani vrednosti amilaze in/ali lipaze, poročali pa so tudi o enem primeru pankreatitisa. Pri bolnikih je treba ravni amilaze in lipaze spremljati na izhodišču, vsaj enkrat mesečno prve 3 mesece, občasno med zdravljenjem in kot je klinično indicirano. Po opaženi toksičnosti je treba bolnike spremljati vsaj vsaka 2 tedna, dokler ne izzveni. Pri amilazi in/ali lipazi 3. ali višje stopnje je priporočljivo odmerek prilagoditi (glejte poglavji 4.2 in 4.8).

Povečana vrednost kreatinina

Pri zdravljenju z zdravilom Inrebic so poročali o povečani vrednosti kreatinina (glejte poglavje 4.8). Pri bolnikih z mielofibrozo, zdravljenih s fedratinibom v odmerku 400 mg, so se vrednosti kreatinina v serumu (SCr – serum creatinine) v prvem ciklu po uvedbi zdravljenja povečale za približno 30 % in ostale stabilne med celotnim zdravljenjem. Pri bolnikih je treba ravni kreatinina spremljati na izhodišču, vsaj enkrat mesečno prve 3 mesece, občasno med zdravljenjem in kot je klinično

indicirano. Pri hudi okvari ledvic (CLcr 15 ml/min do 29 ml/min po C-G) je odmerek priporočljivo prilagoditi (glejte poglavje 4.2). Ugotovljeno je bilo, da zdravilo Inrebic poveča vrednosti kreatinina v serumu (SCr) zaradi zaviranja ledvičnih prenašalcev. Pri uporabi spremembe vrednosti SCr kot označevalca ledvične funkcije je zato potrebna previdnost. Morda se lahko upoštevajo tudi drugi označevalci ledvične funkcije.

Uveitis

Uveitis so opazili v kliničnih študijah po odobritvi zdravila (glejte poglavje 4.8). Uveitis, povezan s fedratinibom, je zapozneli neželeni učinek, pri katerem se prva epizoda v povprečju pojavi po

14 mesecih od začetka zdravljenja, razpon od 8 do 22 mesecev.

Bolnike je treba obvestiti o tveganjih za pojav (ponavljajočih se epizod) uveitisa pred začetkom zdravljenja z zdravilom Inrebic. Pogosti simptomi uveitisa vključujejo bolečino v očesu, rdečino, fotofobijo, motnjave in zmanjšan vid. V primeru simptomov je priporočljivo čim prej opraviti celovit oftalmološki pregled. Večina primerov se kaže kot anteriorni uveitis. V primeru uveitisa ni treba spreminjati odmerka, dokler je očesno vnetje mogoče učinkovito nadzorovati z zdravljenjem s topikalnimi kortikosteroidi. Če se uveitis ne odziva na lokalno zdravljenje očesa, je lahko indicirano sistemsko zdravljenje, zdravljenje z zdravilom Inrebic pa je treba prekiniti, dokler očesno vnetje ne izzveni.

Medsebojno delovanje

Sočasna uporaba zdravila Inrebic z močnimi zaviralci CYP3A4 poveča izpostavljenost zdravilu Inrebic. Povečanje izpostavljenosti zdravilu Inrebic lahko poveča tveganje za neželene učinke. Namesto močnih zaviralcev CYP3A4 razmislite o alternativnih zdravilih, ki niso močni zaviralci aktivnosti CYP3A4. Če močnih zaviralcev CYP3A4 ni mogoče nadomestiti, je treba odmerek zdravila Inrebic zmanjšati, če se ta daje skupaj z močnimi zaviralci CYP3A4 (npr. ketokonazol, ritonavir).

Bolnike je treba skrbno spremljati (npr. najmanj enkrat tedensko) glede varnosti. Podaljšana sočasna uporaba zmernega zaviralca CYP3A4 bo morda zahtevala natančno spremljanje varnosti in morebitne prilagoditve odmerka na podlagi neželenih učinkov, če bodo potrebne (glejte poglavji 4.2 in 4.5).

Zdravila, ki hkrati zavirajo CYP3A4 in CYP2C19 (npr. flukonazol, fluvoksamin), ali kombinacija zaviralcev CYP3A4 in CYP2C19 lahko povečajo izpostavljenost zdravilu Inrebic. Pri bolnikih, ki sočasno jemljejo dvojne zaviralce CYP3A4 in CYP2C19, bo zato morda treba bolj skrbno spremljati varnost in na podlagi neželenih učinkov po potrebi prilagoditi odmerke zdravila Inrebic (glejte poglavji 4.2 in 4.5).

Zdravila, ki močno ali zmerno inducirajo CYP3A4 (npr. fenitoin, rifampicin, efavirenz), lahko zmanjšajo izpostavljenost zdravilu Inrebic, zato se jim je treba pri bolnikih, ki prejemajo zdravilo Inrebic, izogibati (glejte poglavje 4.5).

Če je treba zdravilo Inrebic dajati sočasno s substratom CYP3A4 (npr. midazolam, simvastatin), CYP2C19 (npr. omeprazol, S-mefenitoin) ali CYP2D6 (npr. metoprolol, dekstrometorfan), je treba odmerke sočasno uporabljenih zdravil po potrebi prilagoditi ter natančno spremljati varnost in učinkovitost (glejte poglavje 4.5).

Če je treba zdravilo Inrebic dajati sočasno z zdravili, ki se izločajo preko ledvic s prenašalcem organskih kationov (OCT - organic cation transporter) 2 in prenašalcem za ekstruzijo več zdravil in toksinov (MATE - multidrug and toxin extrusion) 1/2-K (npr. metformin), je potrebna previdnost in po potrebi prilagoditev odmerka (glejte poglavje 4.5).

Sočasne uporabe hematopoetskih rastnih faktorjev z zdravilom Inrebic niso preučevali. Varnost in učinkovitost take sočasne uporabe nista znani (glejte poglavji 4.2 in 4.5).

Pomembni srčno-žilni neželeni dogodki (MACE - major adverse cardiovascular events)

V veliki randomizirani aktivno kontrolirani študiji tofacitiniba (drug zaviralec JAK) pri bolnikih z revmatoidnim artritisom, starih 50 let ali več, z vsaj enim dodatnim srčno-žilnim dejavnikom tveganja, so bile pri tofacitinibu opažene višje stopnje pomembnih srčno-žilnih neželenih dogodkov (MACE), opredeljenih kot srčno-žilna smrt, miokardni infarkt (MI) brez smrtnega izida in možganska kap brez smrtnega izida, v primerjavi z zaviralci tumorje-nekrotizirajočega faktorja (TNF).

Pri bolnikih, ki so prejemali zdravilo Inrebic, so poročali o primerih MACE. Pred začetkom ali nadaljevanjem zdravljenja z zdravilom Inrebic je treba pretehtati koristi in tveganja za posameznega bolnika, posebno pri bolnikih, starih 65 let ali več, bolnikih, ki kadijo ali so v preteklosti dolgo časa kadili, in bolnikih z anamnezo aterosklerotičnih srčno-žilnih bolezni ali drugih srčno-žilnih dejavnikov tveganja.

Tromboza

V veliki randomizirani aktivno kontrolirani študiji tofacitiniba (drug zaviralec JAK) pri bolnikih z revmatoidnim artritisom, starih 50 let ali več, z vsaj enim dodatnim srčno-žilnim dejavnikom tveganja, so bile pri tofacitinibu opažene od odmerka odvisne višje stopnje venskih trombemboličnih dogodkov (VTE - venous thromboembolic events), vključno z globoko vensko trombozo (DVT - deep venous thrombosis) in pljučno embolijo (PE - pulmonary embolism), v primerjavi z zaviralci TNF.

Pri bolnikih, ki so prejemali zdravilo Inrebic, so poročali o globoki venski trombozi (DVT) in pljučni emboliji (PE). Pred začetkom ali nadaljevanjem zdravljenja z zdravilom Inrebic je treba pretehtati koristi in tveganja za posameznega bolnika, posebno pri bolnikih s srčno-žilnimi dejavniki (glejte tudi poglavje 4.4 “Pomembni srčno-žilni neželeni dogodki (MACE)”).

Pri bolnikih z znanimi dejavniki tveganja za VTE, ki niso dejavniki tveganja za srčno-žilne ali maligne bolezni, se mora zdravilo Inrebic uporabljati previdno. Dejavniki tveganja za VTE, ki niso dejavniki tveganja za srčno-žilne ali maligne bolezni, vključujejo predhodne VTE, bolnike pri katerih je bil opravljen večji kirurški poseg, imobilizacijo, uporabo kombiniranih hormonskih kontraceptivov ali nadomestno hormonsko zdravljenje, in podedovane motnje strjevanja krvi.

Bolnike je treba med zdravljenjem z zdravilom Inrebic periodično ponovno oceniti za ugotavljanje sprememb v tveganju za VTE.

Nemudoma ocenite bolnike z znaki in simptomi VTE ter ukinite zdravilo Inrebic pri bolnikih s sumom na VTE, ne glede na odmerek.

Sekundarne maligne bolezni

V veliki randomizirani aktivno kontrolirani študiji tofacitiniba (drug zaviralec JAK) pri bolnikih z revmatoidnim artritisom, starih 50 let ali več, z vsaj enim dodatnim srčno-žilnim dejavnikom tveganja, so bile pri tofacitinibu opažene višje stopnje malignih bolezni, posebno pljučnega raka, limfoma in nemelanomskega kožnega raka (NMSC - non-melanoma skin cancer), v primerjavi z zaviralci TNF.

Pri bolnikih, ki so prejemali zaviralce JAK, vključno z zdravilom Inrebic, so poročali o limfomu in drugih malignih boleznih. Pred začetkom ali nadaljevanjem zdravljenja z zdravilom Inrebic je treba pretehtati koristi in tveganja za posameznega bolnika, posebno pri bolnikih, starih 65 let ali več, in bolnikih, ki kadijo, ali so v preteklosti dolgo časa kadili.

Posebne populacije

Starejši

Med bolniki z mielofibrozo, ki so v kliničnih študijah prejemali zdravilo Inrebic v odmerku 400 mg, je bilo 58,4 % bolnikov starejših od 65 let, 14,8 % pa starejših od 75 let. Pri bolnikih, starejših od 65 let, je bila pogostnost vseh varnostnih parametrov večja kot pri bolnikih, starih 65 let ali manj.

Pomožne snovi

Zdravilo Inrebic kapsule vsebuje manj kot 1 mmol (23 mg) natrija na odmerek, kar v bistvu pomeni ‘brez natrija’.

Vpliv drugih zdravil na fedratinib

Fedratinib in vitro presnavlja več CYP-jev s prevladujočim deležem CYP3A4 ter z manjšim deležem CYP2C19 ter monooksigenazami, ki vsebujejo flavin.

Močni in zmerni zaviralci CYP3A4

Sočasna uporaba ketokonazola (močan zaviralec CYP3A4: 200 mg dvakrat na dan) z enim odmerkom fedratiniba (300 mg) je povečala površino fedratiniba pod krivuljo plazemske koncentracije v času od nič do neskončnosti (AUCinf) za približno 3-krat (glejte poglavje 4.2).

Na podlagi fiziološko zasnovanih simulacij farmakokinetike (PBPK - physiologically based pharmacokinetic) se predvideva, da bo sočasna uporaba zmernih zaviralcev CYP3A4, eritromicina (500 mg trikrat na dan) ali diltiazema (120 mg dvakrat na dan) s fedratinibom 400 mg enkrat na dan povečala vrednost AUC fedratiniba v stanju dinamičnega ravnovesja za 1,1-krat. Neželenih reakcij po dolgotrajni sočasni uporabi zmernega zaviralca CYP3A4 ni mogoče izključiti.

Sočasno zaviranje CYP3A4 in CYP2C19

Sočasna uporaba flukonazola (dvojni zaviralec CYP3A4 in CYP2C19, 200 mg enkrat na dan) z enim odmerkom fedratiniba (100 mg) je povečala vrednost AUCinf fedratiniba za 1,7-krat.

Na podlagi simulacij PBPK se predvideva, da bo sočasna uporaba flukonazola (200 mg enkrat na dan) s fedratinibom 400 mg enkrat na dan povečala vrednost AUC fedratiniba v stanju dinamičnega ravnovesja za 1,5-krat.

Zaradi morebitnega povečanja izpostavljenosti fedratinibu bo morda treba pri bolnikih, ki sočasno jemljejo dvojne zaviralce CYP3A4 in CYP2C19, bolj skrbno spremljati varnost in na podlagi neželenih učinkov po potrebi prilagoditi odmerke zdravila Inrebic (glejte poglavje 4.2).

Močni in zmerni induktorji CYP3A4

Sočasno dajanje rifampicina (močnega induktorja CYP3A4: 600 mg enkrat na dan) ali efavirenza (zmernega induktorja CYP3A4: 600 mg enkrat na dan) z enkratnim odmerkom fedratiniba (500 mg) je zmanjšalo AUCinf fedratiniba za približno 80 % oziroma 50 %.

Zaviralci protonske črpalke

Sočasno jemanje pantoprazola (zaviralec protonske črpalke: 40 mg na dan) z enim odmerkom fedratiniba (500 mg) je v klinično neznatnem obsegu povečalo AUCinf fedratiniba (za 1,15-krat). Zato ni pričakovati, da bo povečanje vrednosti pH v želodcu klinično pomembno vplivalo na izpostavljenost fedratinibu, pri sočasnem jemanju fedratiniba skupaj s sredstvi, ki povečujejo vrednost pH v želodcu, pa prilagajanje odmerka ni potrebno.

Vpliv fedratiniba na druga zdravila

Vpliv na delovanje encimov: substrati CYP3A4, CYP2C19 ali CYP2D6

Sočasno jemanje fedratiniba skupaj s substratom CYP3A4, midazolamom (2 mg),

substratom CYP2C19, omeprazolom (20 mg) in substratom CYP2D6, metoprololom (100 mg) poveča AUCinf midazolama, omeprazola in metoprolola za 3,8-, 2,8- oziroma 1,8-krat in največje koncentracije (Cmax) za 1,8-, 1,1- oziroma 1,6-krat. Zato je treba odmerke zdravil, ki so substrati CYP3A4, CYP2C19 ali CYP2D6 po potrebi prilagoditi ter natančno spremljati varnost in učinkovitost.

Učinki na prenašalce zdravil

V študijah in vitro fedratinib zavira P-glikoprotein (P-gp), protein odpornosti na rak dojke (BCRP), MATE1, MATE2-K, polipeptide za prenos organskih anionov (OATP)1B1, OATP1B3 in OCT2. Sočasna uporaba enkratnega odmerka fedratiniba (600 mg) z enim odmerkom digoksina (substrat P-gp: 0,25 mg), rosuvastatina (substrat OATP1B1/1B3 in BCRP: 10 mg) in metformina (substrat ^{OCT2 in MATE1/2-K: 1000 mg) ni imela klinično pomembnega učinka na AUC}inf ^digoksina,

rosuvastatina in metformina. Ledvični očistek metformina se je v prisotnosti fedratiniba zmanjšal za 36 %. Kaže, da je farmakodinamični učinek metformina na zniževanje glukoze, v prisotnosti fedratiniba, zmanjšan, pri čemer je AUC0-3h glukoze za 17 % večja. Potrebna je previdnost in po potrebi prilagoditev odmerka zdravil, ki se izločajo preko ledvic z OCT2 in MATE1/2-K.

Hematopoetski rastni faktorji

Sočasne uporabe hematopoetskih rastnih faktorjev in fedratiniba niso preučevali. Ni znano, ali zaviranje JAK s fedratinibom zmanjšuje učinkovitost hematopoetskih rastnih faktorjev oziroma ali hematopoetski rastni faktorji vplivajo na učinkovitost fedratiniba (glejte poglavji 4.2 in 4.4).

Ženske v rodni dobi/kontracepcija

Ženskam v rodni dobi je treba svetovati, naj med jemanjem zdravila Inrebic ne zanosijo in da naj med zdravljenjem z zdravilom Inrebic ter vsaj 1 mesec po zadnjem odmerku uporabljajo učinkovito kontracepcijo.

Nosečnost

Podatkov o uporabi zdravila Inrebic pri nosečnicah ni. Študije na živalih so pokazale vpliv na sposobnost razmnoževanja (glejte poglavje 5.3); izpostavljenost v teh študijah je bila manjša kot izpostavljenost človeka pri priporočenem odmerku. Zdravilo Inrebic lahko na podlagi svojega mehanizma delovanja poškoduje plod. Zdravilo Inrebic sodi v razred zdravil, ki so zaviralci JAK in so pri brejih podganah in kuncih povzročili embrio-fetalno umrljivost in teratogenost pri klinično pomembni izpostavljenosti. Zdravilo Inrebic je kontraindicirano med nosečnostjo (glejte poglavje 4.3). Ženske v rodni dobi morajo med zdravljenjem in najmanj en mesec po zadnjem odmerku uporabljati učinkovito kontracepcijo. Pri uporabi zdravila Inrebic med nosečnostjo ali če bolnica med jemanjem tega zdravila zanosi, jo je treba seznaniti z možnimi tveganji za plod.

Dojenje

Ni znano, ali se fedratinib/presnovki izločajo v materino mleko. Tveganja za dojene otroke ne moremo izključiti.

Med zdravljenjem z zdravilom Inrebic in najmanj 1 mesec po zadnjem odmerku zdravila Inrebic

ženske ne smejo dojiti. Plodnost

Podatkov o učinku fedratiniba na plodnost pri človeku ni. Ni podatkov o učinkih na plodnost pri živalih ob klinično pomembnih ravneh izpostavljenosti (glejte poglavje 5.3).

Zdravilo Inrebic ima blag vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev. Bolniki, ki imajo po

uporabi zdravila Inrebic omotico, ne smejo voziti ali upravljati strojev.

Povzetek varnostnega profila

Varnostni podatki so združeni za 486 bolnikov (pri dnevnem odmerku 400 mg), ki so bili predhodno zdravljeni z ruksolitinibom. V tej analizi so bili združeni podatki iz šestih študij: treh preskušanj pred odobritvijo zdravila (JAKARTA, JAKARTA2, ARD11936) in treh preskušanj po odobritvi zdravila (FEDR-MF-001, FEDR-MF-002, FEDR-MF-003).

Primarna ali sekundarna mielofibroza (študije JAKARTA, JAKARTA2, ARD11936, FEDR-MF-001, FEDR-MF-002, FEDR-MF-003)

V kliničnih študijah bolnikov s primarno mielofibrozo (MF), mielofibrozo po pravi policitemiji (MF po PP) ali mielofibrozo po esencialni trombocitemiji (MF po ET), ki so prejemali zdravilo

Inrebic 400 mg (N = 486), vključno z bolniki, ki so bili predhodno izpostavljeni ruksolitinibu (N = 97; JAKARTA2, N = 38; FEDR-MF-001, N = 182; FEDR-MF-002), je bila mediana izpostavljenosti 43,9 tedna (razpon od 0,1 do 264,0 tedna). Mediana števila uvedenih ciklov (1 cikel = 28 dni) je

bila 11 ciklov (razpon od 1 do 66 ciklov).

Pri 486 bolnikih z MF, ki so v kliničnih študijah prejemali 400-mg odmerek zdravila Inrebic, so bili najpogostejši nehematološki neželeni učinki diareja (55,3 %), navzea (49,6 %) in bruhanje (32,5 %). Najpogostejša hematološka neželena učinka sta bila anemija (51,4 %) in trombocitopenija (28,8 %) na podlagi laboratorijskih vrednosti (preglednica 2). Najpogostejša resna neželena učinka pri bolnikih z MF, zdravljenih s 400 mg, sta bila anemija (2,3 %) in nevtropenija (0,4 %) na podlagi poročanih neželenih dogodkov in ne laboratorijskih vrednosti.Trajna prekinitev zdravljenja zaradi neželenega dogodka se je ne glede na vzrok pojavila pri 20,2 % bolnikov, ki so prejemali zdravilo Inrebic 400 mg.

Seznam neželenih učinkov

Neželeni učinki iz kliničnih študij med celotnim obdobjem zdravljenja (preglednica 2) so navedeni glede na organske sisteme po MedDRA. Znotraj posameznih organskih sistemov se neželeni učinki na zdravilo razvrstijo glede na pogostnost, pri čemer so najpogostejši učinki navedeni najprej.

Pogostnosti neželenih učinkov so opredeljene kot: zelo pogosti (≥ 1/10), pogosti (≥ 1/100 do < 1/10), občasni (≥ 1/1000 do < 1/100), redki (≥ 1/10 000 do < 1/1000), zelo redki (< 1/10 000), neznana (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov).

Preglednica 2: Vsi neželeni učinki glede na organski sistem in prednostni izraz

MedDRA = Medicinski slovar za regulativne dejavnosti

SMQ = standardizirana poizvedba MedDRA (Standardized MedDRA Query) (združevanje več prednostnih izrazov po MedDRA, da se

zajame medicinski koncept).

a Pogostnost temelji na laboratorijskih vrednostih.

b Krvavitev vseh vrst (vključno z gastrointestinalno krvavitvijo, subduralnim hematomom, hematomom, kontuzijo in epistakso).

c Periferna nevropatija (v ozkem obsegu).

d Nizke vrednosti tiamina pod 70 nmol/l, na podlagi laboratorijskih vrednosti iz podatkov študije FEDR-MF-002; za dodatna pojasnila glejte

besedilo spodaj.

Opis izbranih neželenih učinkov

Wernickejeva encefalopatija, nizke vrednosti tiamina

Starejši podatki kažejo, da je bilo tveganje za Wernickejevo encefalopatijo (WE) večje pri preiskovancih, ki niso prejemali dodatka tiamina, zlasti pri tistih, ki so bili v kliničnem programu pred odobritvijo zdravila zdravljeni z odmerki, večjimi od 400 mg fedratiniba na dan (glejte poglavje 4.9, Preveliko odmerjanje). Dodatni dolgoročni podatki, pridobljeni v okviru programa po odobritvi zdravila, pa kažejo, da je tveganje za WE pri odobrenem odmerku 400 mg manjše, če bolnik prejema dodatek tiamina (1/486 (0,2 %)) ter je zagotovljeno klinično in laboratorijsko spremljanje glede nizkih vrednosti tiamina v skladu s kliničnimi indikacijami.

V randomizirani kontrolirani študiji v obdobju po pridobitvi dovoljenja za promet (FEDR-MF-002), v kateri so primerjali fedratinib in najboljše razpoložljivo zdravljenje, je bila pojavnost ravni tiamina pod spodnjo mejo normalnih vrednosti (< 70 nmol/l) pri fedratinibu 20,9 %, pri najboljšem razpoložljivem zdravljenju pa 4,5 %. V študiji niso opazili ravni tiamina < 30 nmol/l. Mediana časa do prve nizke ravni tiamina po uvedbi fedratiniba je bila 29,5 dneva. Pogostnost nizkih ravni tiamina pri udeležencih, ki so prejemali fedratinib, je bila 4,8 % pri tistih, ki so prejemali dodatek 100 mg peroralnega tiamina na dan, v primerjavi s 23,9 % pri tistih, ki niso prejemali dodatka tiamina (za smernice glede spremljanja in obvladovanja glejte poglavji 4.2 in 4.4).

Toksičnost za prebavila

Navzea, bruhanje in diareja so med najpogostejšimi neželenimi učinki pri bolnikih, ki prejemajo zdravilo Inrebic. Pri bolnikih z MF, ki so se zdravili s 400 mg zdravila Inrebic, se je diareja pojavila pri 55,3 % bolnikov, navzea pri 49,6 % bolnikov in bruhanje pri 32,5 % bolnikov. Diareja 3./4. stopnje

se je pojavila pri 3,3 %, navzea 3./4. stopnje pri 1 % bolnikov in bruhanje 3./4. stopnje pri 1 % bolnikov. Mediana časa do pojava navzee, bruhanja in diareje katere koli stopnje je bila 8,0, 8,5 oziroma 8,0 dneva, pri čemer je 27,6 %, 17,9 % oziroma 32,1 % primerov nastopilo v 2 tednih po začetku zdravljenja. Prekinitve odmerjanja zaradi navzee so se pojavile pri 3,5 % bolnikov in zmanjšanja odmerka zaradi navzee prav tako pri 3,5 % bolnikov. Prekinitve odmerjanja zaradi bruhanja so se pojavili pri 3,7 %, zmanjšanje odmerka zaradi bruhanja pa pri 1,4 % preiskovancev. Prekinitve odmerjanja zaradi driske so se pojavili pri 4,9 %, zmanjšanje odmerka zaradi driske pa pri 2,3 % preiskovancev. Trajna prekinitev uporabe zdravila Inrebic 400 mg zaradi navzee, driske in bruhanja se je pojavila redko, in sicer pri 1,0 %, 1,2 % oziroma 0,4 % bolnikov (za smernice glede spremljanja in obvladovanja glejte poglavji 4.2 in 4.4).

Anemija

Pri 40,3 % bolnikih s primarno ali sekundarno mielofibrozo, ki so prejemali zdravilo Inrebic 400 mg, se je pojavila anemija 3./4. stopnje. Mediana časa do prvega pojava anemije 3. stopnje je bila približno 43 dni, pri čemer je 27,4 % od teh primerov nastopilo v 3 mesecih po začetku zdravljenja. Trajna prekinitev zdravljenja z zdravilom Inrebic 400 mg zaradi anemije se je pojavila pri 1,2 % bolnikov. Pri daljši izpostavljenosti v študiji FEDR-MF-002 je 73 % bolnikov zdravljenih z zdravilom Inrebic (vključno s tistimi, ki so transfuzije prejemali tudi pred začetkom zdravljenja z zdravilom Inrebic) prejelo transfuzije eritrocitov (mediana števila transfuzij je bila 1,3 enote na 28 dni (Q1, Q3: 0,451; 3,11)). Zaradi anemije je bilo zdravljenje z zdravilom Inrebic 400 mg trajno prekinjeno pri

0,7 % bolnikov (za smernice za spremljanje in zdravljenje glejte poglavji 4.2 in 4.4).

Trombocitopenija/krvavitev

Pri 13,8 % bolnikov s primarno ali sekundarno mielofibrozo, ki so prejemali zdravilo Inrebic 400 mg, se je pojavila trombocitopenija 3. stopnje (10,1 %) in 4. stopnje (3,7 %). Mediana časa do prvega pojava trombocitopenije 3./4. stopnje je bila približno 30 dni, pri čemer je 10,1 % od teh primerov nastopilo v 3 mesecih po začetku zdravljenja. Trajna prekinitev zdravljenja zaradi trombocitopenije se je pojavila pri 2,7 % bolnikov. Med celotnim obdobjem zdravljenja so katero koli krvavitev opazili pri 29,2 % bolnikov, katero koli krvavitev 3./4. stopnje pa pri 6,2 % bolnikov. V kliničnih študijah po odobritvi zdravila, v katerih je sodelovalo 248 bolnikov, so katero koli krvavitev opazili pri 28,2 % bolnikov, krvavitev 3./4. stopnje pa pri 7,7 % bolnikov (za smernice glede spremljanja in obvladovanja glejte poglavji 4.2 in 4.4).

Nevtropenija

Nevtropenija 3./4. stopnje se je pojavila pri 4,5 % bolnikov, o prekinitvi odmerka zaradi nevtropenije

pa so poročali pri 1,0 % bolnikov (za smernice glede spremljanja in obvladovanja glejte poglavji 4.2 in 4.4).

Jetrna toksičnost

Povečanje vrednosti ALT in AST (vseh stopenj) se je pojavilo pri 8,0 % oziroma 5,6 % bolnikov

s 3./4. stopnjo pri 3,1 % oziroma 1,2 % bolnikov, ki so prejemali zdravilo Inrebic 400 mg. Mediana časa do pojava povečanja vrednosti transaminaz ALT in AST katere koli stopnje je bila

približno 57 dni (za smernice glede spremljanja in obvladovanja glejte poglavji 4.2 in 4.4).

Povečana vrednost amilaze/lipaze

Povečana vrednost amilaze se je pojavila pri 2,5 % in/ali lipaze (vseh stopenj) pri 5,1 % bolnikov z MF, ki so prejemali zdravilo Inrebic, pri čemer se je povečanje 3./4. stopnje pojavilo pri 0,8 % oziroma 2,7 % bolnikov. Mediana časa do pojava povečanja vrednosti amilaze ali lipaze katere koli stopnje je bila 43 oziroma 85 dni. Trajna prekinitev zdravljenja zaradi povečanja vrednosti amilaze in/ali lipaze se je pojavila pri 0,2 % oziroma 0,6 % bolnikov, ki so prejemali zdravilo Inrebic 400 mg (za smernice glede spremljanja in obvladovanja glejte poglavji 4.2 in 4.4).

Povečana vrednost kreatinina

Povečana vrednost kreatinina (vseh stopenj) se je pojavila pri 8,0 % bolnikov z MF, ki so jemali zdravilo Inrebic 400 mg, pri čemer so povečanji 3./4. stopnje opazili pri 0,4 % bolnikov. Mediana časa do pojava povečanja vrednosti kreatinina katere koli stopnje je bila 15 dni. Prekinitve odmerjanja in zmanjšanja odmerka zaradi povečanja vrednosti kreatinina so se pojavile pri 1,4 % bolnikov oziroma

pri 1,0 % bolnikov. Trajna prekinitev zdravljenja zaradi povečane vrednosti kreatinina se je pojavila

pri 0,6 % bolnikov, ki so prejemali zdravilo Inrebic 400 mg (glejte poglavji 4.2 in 4.4).

Uveitis

Uveitis se je pojavil pri 4,4 % bolnikov, ki so bili izpostavljeni zdravilu Inrebic, v združenih podatkih iz treh kliničnih študij po odobritvi zdravila [FREEDOM (ena skupina): 0 od 38 bolnikov (0 %); FREEDOM2 (kontrolirana): 5 od 182 bolnikov (3 %) v skupini, ki je prejemala zdravilo Inrebic,

0 od 67 bolnikov (0 %) v kontrolni skupini; FEDR-MF-003 (ena skupina): 6 od 31 bolnikov (19 %)]. Omeniti je treba, da je bila študija FEDR-MF-003 izvedena izključno pri japonskih bolnikih. Skupno trije (27 %) od 11 prizadetih bolnikov so zaradi uveitisa prekinili zdravljenje.

Med bolniki z uveitisom se je pri večini (55 %) pojavila več kot ena epizoda; 60 % epizod stopnje 1/2 in 40 % epizod stopnje 3/4. V 75 % so za zdravljenje zadostovali topikalni steroidi, za 25 % epizod so bili potrebni sistemski steroidi.

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.

Izkušnje s prevelikim odmerjanjem zdravila Inrebic so omejene. Med kliničnimi študijami zdravila Inrebic pri bolnikih z mielofibrozo so odmerke zdravila stopnjevali do 600 mg na dan, vključno z enim nenamernim prevelikim odmerkom 800 mg. Pri odmerkih nad 400 mg so se pogosteje pojavili toksičnost za prebavila, utrujenost in omotica ter anemija in trombocitopenija. V združenih podatkih iz klinične študije je bila encefalopatija, vključno z Wernickejevo, povezana z odmerki 500 mg. V primeru prevelikega odmerjanja se zdravila Inrebic ne sme dajati več; posameznika je treba klinično spremljati in uvesti podporne ukrepe, kot je klinično indicirano.