Possia 90 mg filmsko obložene tablete

Zdravilo nima veā dovoljenja za promet

Zdravilo Possia je sočasno z acetilsalicilno kislino (ASA) indicirano za preprečevanje aterotrombotičnih dogodkov pri odraslih bolnikih z akutnimi koronarnimi sindromi (nestabilno angino pektoris, miokardnim infarktom brez dviga ST [NSTEMI] ali z dvigom ST [STEMI]), vključno s konzervativno zdravljenimi bolniki in bolniki, zdravljenimi s perkutano koronarno intervencijo ali obvodno koronarno operacijo.

Za dodatne informacije glejte poglavje 5.1.

Odmerjanje

Zdravljenje z zdravilom Possia je treba začeti z enim 180-mg polnilnim odmerkom (dve tableti po 90 mg) in ga nadaljevati z 90 mg dvakrat na dan.

Bolniki, ki jemljejo zdravilo Possia, morajo jemati tudi ASA, če ni posebej kontraindicirana. Po uvodnem odmerku ASA je treba zdravilo Possia uporabljati z vzdrževalnim odmerkom ASA od 75 do 150 mg (glejte poglavje 5.1).

Zdravljenje je priporočljivo nadaljevati do 12 mesecev, razen če je prenehanje uporabe zdravila Possia klinično indicirano (glejte poglavje 5.1). Izkušenj z uporabo več kot 12 mesecev je malo.

Bolnikom z akutnimi koronarnimi sindromi (ACS – Acute Coronary Syndrome) lahko prezgodnje prenehanje uporabe kateregakoli antiagregacijskega zdravila, tudi zdravila Possia, poveča tveganje kardiovaskularne smrti ali miokardnega infarkta zaradi njihove osnovne bolezni. Zato se je treba izogniti prezgodnjemu prenehanju zdravljenja.

Izogibati se je treba tudi izpuščanju odmerkov. Če bolnik izpusti odmerek zdravila Possia, naj vzame le eno 90-mg tableto (svoj naslednji odmerek) ob predvidenem času.

Če je treba, lahko bolniki, zdravljeni s klopidogrelom, neposredno preidejo na zdravilo Possia (glejte poglavje 5.1). Prehod s prasugrela na zdravilo Possia ni raziskan.

Posebne skupine bolnikov

Starejši bolniki

Starejšim bolnikom odmerka ni treba prilagoditi (glejte poglavje 5.2).

Bolniki z okvaro ledvic

Bolnikom z okvaro ledvic odmerka ni treba prilagoditi (glejte poglavje 5.2). Informacij o zdravljenju bolnikov na dializi ni, zato zdravila Possia pri teh bolnikih ni priporočljivo uporabljati.

Bolniki z okvaro jeter

Bolnikom z blago okvaro jeter odmerka ni treba prilagoditi. Zdravilo Possia ni raziskano pri bolnikih z zmerno do hudo okvaro jeter. Njegova uporaba pri bolnikih z zmerno do hudo okvaro jeter je zato kontraindicirana (glejte poglavja 4.3, 4.4 in 5.2).

Pediatrični bolniki

Varnost in učinkovitost zdravila Possia pri otrocih do 18. leta starosti nista ugotovljeni za indikacije, odobrene za odrasle. Podatkov ni na voljo (glejte poglavji 5.1 in 5.2).

Način uporabe

Za peroralno uporabo. Zdravilo Possia se lahko jemlje s hrano ali brez nje.

• Preobčutljivost za zdravilno učinkovino ali katerokoli pomožno snov našteto v poglavju 6.1 (glejte poglavje 4.8).

• Aktivna patološka krvavitev.

• Anamneza intrakranialne krvavitve (glejte poglavje 4.8).

  Zdravilo nima veā dovoljenja za promet

• Zmerna do huda okvara jeter (glejte poglavja 4.2, 4.4 in 5.2).

• Sočasna uporaba tikagrelorja z močnimi zaviralci CYP3A4 (npr. s ketokonazolom, klaritromicinom, nefazadonom, ritonavirjem ali atanazavirjem) je kontraindicirana, ker lahko bistveno poveča izpostavljenost tikagrelorju (glejte poglavji 4.4 in 4.5).

Tveganje krvavitev

V ključnem preskušanju 3. faze PLATO ([PLATelet Inhibition and Patient Outcomes], 18.624 bolnikov) so bili med ključnimi merili za nevključitev večje tveganje krvavitev, klinična pomembna trombocitopenija ali anemija, predhodna intrakranialna krvavitev, gastrointestinalna krvavitev v zadnjih 6 mesecih ali večja operacija v zadnjih 30 dneh. Pri bolnikih z akutnimi koronarnimi sindromi, zdravljenih z zdravilom Possia in ASA, so ugotovili večje tveganje hujših krvavitev, nepovezanih s CABG, in tudi na splošno krvavitev, ki so zahtevale zdravniško oskrbo, tj. hujših in blažjih krvavitev po PLATO, ne pa tudi življensko nevarnih krvavitev ali krvavitev s smrtnim izidom (glejte

poglavje 4.8).

Zato je treba uporabo zdravila Possia pri bolnikih z večjim tveganjem krvavitev pretehtati v primerjavi s koristmi preprečevanja aterotrombotičnih dogodkov. Če je zdravilo Possia klinično indicirano, ga je treba previdno uporabljati v naslednjih skupinah bolnikov:

• Bolniki, nagnjeni h krvavitvam (npr. zaradi nedavne poškodbe, nedavne operacije, koagulacijskih motenj, aktivne ali nedavne gastrointestinalne krvavitve). Uporaba zdravila Possia je kontraindicirana pri bolnikih z aktivno patološko krvavitvijo, bolnikih z anamnezo intrakranialne krvavitve in bolnikih z zmerno do hudo okvaro jeter (glejte poglavje 4.3).

• Bolniki, sočasno zdravljeni z zdravili, ki lahko povečajo tveganje krvavitev (npr. nesteroidna protivnetna zdravila (NSAID), peroralni antikoagulansi in/ali fibrinolitiki) v 24 urah od uporabe zdravila Possia.

Podatkov o vplivu zdravila Possia na hemostatsko korist transfuzije trombocitov ni; zdravilo Possia v obtoku lahko zavre transfundirane trombocite. Sočasna uporaba zdravila Possia z dezmopresinom ni skrajšala standardiziranega časa krvavitve ("template bleeding time"), zato ni verjetno, da bi bil dezmopresin učinkovit za obvladovanje kliničnih krvavitev (glejte poglavje 4.5).

Antifibrinolitično zdravljenje (aminokaprojska kislina ali traneksaminska kislina) in/ali rekombinantni faktor VIIa lahko povečajo hemostazo. Uporaba zdravila Possia se lahko nadaljuje, ko je vzrok krvavitve ugotovljen in obvladan.

Operacija

Bolnikom je treba naročiti, da morajo pred načrtovanjem kakršnekoli operacije in preden vzamejo katerokoli novo zdravilo, zdravniku ali zobozdravniku povedati, da jemljejo zdravilo Possia.

Bolniki z obvodno operacijo koronarnih arterij (CABG) so imeli v študiji PLATO z zdravilom Possia več krvavitev kot s klopidogrelom, če so prenehali z jemanjem zdravila Possia 1 dan pred operacijo, toda podoben delež hujših krvavitev kot med uporabo klopidogrela, če se je zdravljenje končalo 2 dni ali več pred operacijo (glejte poglavje 4.8). Če ima bolnik predvideno elektivno operacijo in antiagregacijski učinek ni zaželen, je treba uporabo zdravila Possia prekiniti 7 dni pred operacijo (glejte poglavje 5.1).

Bolniki s tveganjem bradikardnih dogodkov

V glavno PLATO študijo varnosti in učinkovitosti zdravila Possia niso bili vključeni bolniki s tveganjem bradikardnih dogodkov (npr. bolniki brez srčnega spodbujevalnika in z boleznijo sinusnega vozla, AV-blokom 2. ali 3. stopnje ali sinkopo zaradi bradikardije). V zgodnejši klinični študiji so namreč opažali ventrikularne pavze, ki so bile večinoma asimptomatske. Zato je treba zdravilo Possia zaradi skromnih kliničnih izkušenj pri takšnih bolnikih uporabljati previdno (glejte poglavje 5.1).

Zdravilo nima veā dovoljenja za promet

Poleg tega je potrebna previdnost, če je zdravilo Possia uporabljeno skupaj z zdravili, ki povzročajo bradikardijo. Vendar pa v preskušanju PLATO po sočasni uporabi z enim ali več zdravili, za katera je znano, da povzročajo bradikardijo (npr. 96 % zaviralci adrenergičnih receptorjev beta, 33 % zaviralca kalcijevih kanalčkov diltiazem in verapamil ter 4 % digoksin) niso ugotovili klinično pomembnih neželenih učinkov (glejte poglavje 4.5).

V holterski podštudiji PLATO je imelo med akutno fazo ACS ventrikularne pavze, ≥3 sekund, več bolnikov, ki so dobivali tikagrelor, kot bolnikov, ki so dobivali klopidogrel. Povečanje števila holtersko ugotovljenih ventrikularnih pavz je bilo med uporabo tikagrelorja v primerjavi s klopidogrelom pri bolnikih s kroničnim srčnim popuščanjem v akutni fazi ACS večje kot v celotni študijski populaciji, ne pa tudi po enem mesecu. S to razliko v tej populaciji bolnikov niso bile povezane kakšne neželene klinične posledice (vključno s sinkopo ali vstavitvijo srčnega spodbujevalnika) (glejte poglavje 5.1).

Dispneja

Dispneja je bila opisana pri 13,8 % bolnikov, zdravljenih z zdravilom Possia, in pri 7,8 % bolnikov, zdravljenih s klopidogrelom. Pri 2,2 % bolnikov so raziskovalci dispnejo ocenili za vzročno povezano z uporabo zdravila Possia. Po navadi je blaga do zmerna in pogosto mine, ne da bi bilo treba zdravljenje prekiniti. Bolniki z astmo/KOPB imajo med uporabo zdravila Possia večje absolutno tveganje dispneje (glejte poglavje 4.8). Tikagrelor je treba previdno uporabljati pri bolnikih z astmo in/ali KOPB. Mehanizem ni razjasnjen. Primere novonastale, dolgotrajne ali poslabšane dispneje je treba povsem raziskati; če je bolnik ne prenaša, je treba zdravljenje z zdravilom Possia končati.

Zvišanje kreatinina

Med zdravljenjem z zdravilom Possia se koncentracija kreatinina lahko poveča (glejte poglavje 4.8). Mehanizem tega ni razjasnjen. Delovanje ledvic je treba preveriti po enem mesecu, pozneje pa v skladu z medicinsko prakso. Posebno pozornost je treba nameniti bolnikom, starim ≥ 75 let, bolnikom z zmerno/hudo okvaro ledvic in tistim, ki sočasno prejemajo zaviralce receptorjev angiotenzina.

Zvišanje sečne kisline

V študiji PLATO je bilo tveganje hiperurikemije večje med zdravljenjem s tikagrelorjem kot med zdravljenjem s klopidogrelom (glejte poglavje 4.8). Pri bolnikih z anamnezo hiperurikemije ali uričnega artritisa je treba tikagrelor uporabljati previdno. Iz previdnosti zato tikagrelorja ni priporočljivo uporabljati pri bolnikih z urično nefropatijo.

Drugo

Glede na razmerje med vzdrževalnim odmerkom ASA in relativno učinkovitostjo tikagrelorja v primerjavi s klopidogrelom, ugotovljeno v študiji PLATO, sočasna uporaba zdravila Possia in visokega vzdrževalnega odmerka ASA (> 300 mg) ni priporočljiva (glejte poglavje 5.1).

Sočasna uporaba zdravila Possia z močnimi zaviralci CYP3A4 (npr. s ketokonazolom, klaritromicinom, nefazodonom, ritonavirjem in atazanavirjem) je kontraindicirana (glejte poglavji 4.3 in 4.5). Sočasna uporaba lahko bistveno poveča izpostavljenost zdravilu Possia (glejte poglavje 4.5).

Tikagrelorja ni priporočljivo uporabljati sočasno z močnimi induktorji CYP3A4 (npr. rifampicinom, deksametazonom, fenitoinom, karbamazepinom in fenobarbitalom), ker lahko sočasna uporaba zmanjša izpostavljenost tikagrelorju in njegovo učinkovitost (glejte poglavje 4.5).

Sočasna uporaba zdravila Possia in substratov CYP3A4 z ozkim terapevtskim indeksom (tj. cisaprida in alkaloidov ergot) ni priporočljiva, ker lahko tikagrelor poveča izpostavljenost tem zdravilom (glejte poglavje 4.5). Sočasna uporaba zdravila Possia z odmerki simvastatina ali lovastatina, večjimi od

40 mg, ni priporočljiva (glejte poglavje 4.5).

Med sočasno uporabo digoksina in zdravila Possia je priporočljivo natančno klinično in laboratorijsko spremljanje (glejte poglavje 4.5).

Zdravilo nima veā dovoljenja za promet

Podatkov o sočasni uporabi zdravila Possia z močnimi zaviralci P-glikoproteina (P-gp) (npr. z verapamilom, kinidinom, ciklosporinom), ki lahko povečajo izpostavljenost tikagrelorju, ni. Če se hkratni uporabi ni mogoče izogniti, mora biti sočasno zdravljenje previdno (glejte poglavje 4.5).

Tikagrelor je v prvi vrsti substrat CYP3A4 in blago zavira CYP3A4. Tikagrelor je tudi substrat P-gp in šibek zaviralec P-gp in lahko poveča izpostavljenost substratom P-gp.

Učinki drugih zdravil na zdravilo Possia

Zdravila, ki se presnavljajo s CYP3A4 Zaviralci CYP3A4

• Močni zaviralci CYP3A4 – Sočasna uporaba ketokonazola in tikagrelorja je povečala C^max tikagrelorja za 2,4-krat in njegovo AUC za 7,3-krat. C^max aktivnega presnovka se je zmanjšala za 89 % in njegova AUC za 56 %. Pričakovati je mogoče, da drugi močni zaviralci CYP3A4 (klaritromicin, nefazadon, ritonavir ali atanazavir) vplivajo podobno, zato je njihova sočasna uporaba z zdravilom Possia kontraindicirana (glejte poglavji 4.3 in 4.4).

• Zmerni zaviralci CYP3A4 – Sočasna uporaba diltiazema in tikagrelorja je povečala C^max tikagrelorja za 69 % in njegovo AUC do 2,7-krat; C^max aktivnega presnovka se je zmanjšala za 38 %, njegova AUC pa se ni spremenila. Tikagrelor ni vplival na koncentracijo diltiazema v plazmi. Pričakovati je mogoče, da drugi zmerni zaviralci CYP3A4 (npr. amprenavir, aprepitant, eritromicin in flukonazol) vplivajo podobno in se jih prav tako lahko uporablja hkrati z zdravilom Possia.

  Induktorji CYP3A

  Sočasna uporaba rifampicina in tikagrelorja je zmanjšala C^max tikagrelorja za 73 % in njegovo AUC za 86 %. C^max aktivnega presnovka se ni spremenila, njegova AUC pa se je zmanjšala za 46 %.

  Pričakovati je, da drugi induktorji CYP3A (npr. deksametazon, fenitoin, karbamazepin in fenobarbital) prav tako zmanjšajo izpostavljenost zdravilu Possia. Sočasna uporaba tikagrelorja z močnimi induktorji CYP3A lahko zmanjša izpostavljenost tikagrelorju in njegovo učinkovitost (glejte poglavje 4.4).

  Drugo

  Klinične farmakološke študije medsebojnega delovanja so pokazale, da sočasna uporaba tikagrelorja s heparinom, enoksaparinom in ASA ali dezmopresinom ni vplivala na farmakokinetiko tikagrelorja ali aktivnega presnovka; prav tako v primerjavi s tikagrelorjem ni vplivala na agregacijo trombocitov, izzvano z ADP. Če so klinično indicirana zdravila, ki vplivajo na hemostazo, jih je treba v kombinaciji z zdravilom Possia uporabljati previdno (glejte poglavje 4.4).

  Podatkov o sočasni uporabi zdravila Possia z močnimi zaviralci P-gp (npr. z verapamilom, kinidinom, ciklosporinom), ki lahko povečajo izpostavljenost tikagrelorju, ni. Če so klinično indicirani, mora biti sočasna uporaba previdna (glejte poglavje 4.4).

  Učinki zdravila Possia na druga zdravila

  Zdravila, ki se presnavljajo s CYP3A4

  • Simvastatin – Sočasna uporaba tikagrelorja in simvastatina je povečala C^max simvastatina za 81 % in njegovo AUC za 56 %; C^max simvastatinske kisline je povečala za 64 % in njeno AUC za 52 %, pri nekaterih posameznikih pa so bila povečanja 2- do 3-kratna. Sočasna uporaba tikagrelorja in več kot 40 mg simvastatina na dan lahko povzroči neželene učinke simvastatina in jo je treba pretehtati glede na možne koristi. Simvastatin ni vplival na koncentracijo tikagrelorja v plazmi. Zdravilo Possia morda podobno vpliva na lovastatin. Sočasna uporaba

    Zdravilo nima veā dovoljenja za promet

    zdravila Possia z odmerki simvastatina ali lovastatina, večjimi od 40 mg, ni priporočljiva (glejte poglavje 4.4).

    • Atorvastatin – Sočasna uporaba atorvastatina in tikagrelorja je povečala C^max atorvastatinske kisline za 23 % in njeno AUC za 36 %. Podobna povečanja AUC in C^max so ugotovili za vse presnovke atorvastatina. Ta povečanja ne veljajo za klinično pomembna.

  • Podobnega učinka drugih statinov, ki se presnavljajo s CYP3A4, ni mogoče izključiti. Bolniki, ki so v študiji PLATO dobivali tikagrelor, so jemali različne statine; pri 93 % kohorte PLATO, ki je jemala ta zdravila, ni bilo nobenih pomislekov v zvezi z varnostjo statinov.

  Tikagrelor blago zavira CYP3A4. Sočasna uporaba zdravila Possia in substratov CYP3A4 z ozkim terapevtskim indeksom (tj. cisaprida ali alkaloidov ergot) ni priporočljiva, ker tikagrelor lahko poveča izpostavljenost tem zdravilom (glejte poglavje 4.4).

  Zdravila, ki se presnavljajo s CYP2C9

  Sočasna uporaba zdravila Possia in tolbutamida ni spremenila plazemske koncentracije enega ali drugega zdravila. To kaže, da tikagrelor ne zavira CYP2C9 in tako ni verjetno, da bi spremenil presnovo drugih zdravil, npr. varfarina in tolbutamida, s CYP2C9.

  Peroralni kontraceptivi

  Sočasna uporaba zdravila Possia ter levonorgestrela in etinilestradiola je povečala izpostavljenost etinilestradiolu za približno 20 %, farmakokinetike levonorgestrela pa ni spremenila. Med sočasno uporabo levonorgestrela in etinilestradiola z zdravilom Possia ni pričakovati klinično pomembnega vpliva na učinkovitost peroralnih kontraceptivov.

  Substrati P-glikoproteina (P-gp) (vključno z digoksinom, ciklosporinom)

  Sočasna uporaba zdravila Possia je povečala C^max digoksina za 75 % in njegovo AUC za 28 %. Sočasna uporaba tikagrelorja je povečala povprečno najmanjšo koncentracijo digoksina za približno 30 %, nekatera individualna največja povečanja pa so segala do 2-krat. C^max in AUC tikagrelorja in njegovega aktivnega presnovka se v prisotnosti digoksina nista spremenili. Zato je med sočasno uporabo zdravila Possia in zdravil, ki so odvisna od P-gp in imajo ozek terapevtski indeks (kakršno je

  digoksin ali ciklosporin), priporočljiv ustrezen klinični in/ali laboratorijski nadzor (glejte poglavje 4.4).

  Druga sočasna zdravila

  Zdravila, za katera je znano, da povzročajo bradikardijo

  Zaradi pojavljanja ventrikularnih pavz in bradikardije, ki so večinoma asimptomatske, je previdnost potrebna pri uporabi zdravila Possia sočasno z zdravili, za katera je znano, da povzročajo bradikardijo (glejte poglavje 4.4). Vendar pa v preskušanju PLATO po sočasni uporabi z enim ali več zdravili, za katera je znano, da povzročajo bradikardijo (npr. 96 % zaviralci adrenergičnih receptorjev beta, 33 % zaviralca kalcijevih kanalčkov diltiazem in verapamil ter 4 % digoksin) niso ugotovili klinično pomembnih neželenih učinkov.

  V študiji PLATO so zdravilo Possia pogosto uporabljali z ASA, zaviralci protonske črpalke, statini, zaviralci adrenergičnih receptorjev beta, zaviralci angiotenzinske konvertaze in zaviralci receptorjev angiotenzina, kot je bilo potrebno za dolgotrajno zdravljenje sočasnih bolezni, kratkotrajno pa tudi s heparinom, nizkomolekularnim heparinom in intravenskimi zaviralci GpIIb/IIIa (glejte poglavje 5.1). Znakov klinično pomembnega neželenega medsebojnega delovanja s temi zdravili niso opazili.

  Sočasna uporaba zdravila Possia s heparinom, enoksaparinom ali dezmopresinom ni vplivala na aktivirani parcialni tromboplastinski čas (aPTT), aktivirani koagulacijski čas (ACT) ali teste faktorja Xa. Toda zaradi možnih farmakodinamičnih medsebojnih delovanj je med sočasno uporabo zdravila Possia in zdravil, ki vplivajo na hemostazo, potrebna previdnost (glejte poglavje 4.4).

  Zdravilo nima veā dovoljenja za promet

  Zaradi poročil o kožnih krvavitvenih motnjah med uporabo selektivnih zaviralcev prevzema serotonina, (npr. paroksetina, sertralina in citaloprama) je pri sočasni uporabi selektivnih zaviralcev serotonina in zdravila Possia potrebna previdnost, ker lahko poveča tveganje krvavitev.

Ženske v rodni dobi

Ženske v rodni dobi morajo med zdravljenjem z zdravilom Possia za preprečitev nosečnosti uporabljati ustrezno kontracepcijsko zaščito.

Nosečnost

O uporabi tikagrelorja pri nosečnicah podatkov ni ali jih je malo. Študije na živalih so pokazale reproduktivne toksične učinke (glejte poglavje 5.3). Zdravila Possia ni priporočljivo uporabljati med nosečnostjo.

Dojenje

Farmakodinamski in toksikološki podatki pri živalih kažejo, da se tikagrelor in njegovi aktivni presnovki izločajo v materinem mleku (glejte poglavje 5.3). Tveganja za novorojenčke/dojenčke ni mogoče izključiti. Odločiti se je treba bodisi za prenehanje dojenja bodisi za prekinitev/prenehanje zdravljenja z zdravilom Possia, upoštevaje koristi dojenja za otroka in koristi zdravljenja za žensko.

Plodnost

Tikagrelor pri živalih ni vplival na moško ali žensko plodnost (glejte poglavje 5.3).

Študije o vplivu zdravila Possia na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji niso bile izvedene. Za zdravilo Possia se pričakuje, da nima ali ima zanemarljiv vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji.

Povzetek varnostnega profila

Varnost zdravila Possia so pri bolnikih z akutnimi koronarnimi sindromi (nestabilna angina pektoris, NSTEMI in STEMI) ocenili v ključni veliki študiji 3. faze PLATO ( [PLATelet Inhibition and Patient Outcomes], 18.624 bolnikov). Primerjala je bolnike, zdravljene z zdravilom Possia (polnilni odmerek 180 mg in vzdrževalni odmerek 90 mg dvakrat na dan), in bolnike, zdravljene s klopidogrelom (polnilni odmerek od 300 do 600 mg in potem vzdrževalni odmerek 75 mg enkrat na dan). Bolniki so obe zdravili dobivali v kombinaciji z acetilsalicilno kislino (ASA) in drugim standardnim zdravljenjem.

Najpogosteje zabeleženi neželeni učinki med uporabo tikagrelorja so bili dispneja, zmedenost in epistaksa in so se pojavili z večjimi incidencami kot v skupini s klopidogrelom.

Tabeliran povzetek neželenih učinkov

Po študijah z zdravilom Possia so ugotovili naslednje neželene učinke (preglednica 1).

Neželeni učinki so razvrščeni po pogostnosti in organskem sistemu. Kategorije pogostnosti so opredeljene po naslednjem dogovoru: zelo pogosti (≥ 1/10), pogosti (≥ 1/100 do < 1/10), občasni

Zdravilo nima veā dovoljenja za promet

(≥ 1/1000 do < 1/100), redki (≥ 1/10.000 do < 1/1000), zelo redki (< 1/10.000), ni znano (ni mogoče oceniti na podlagi podatkov, ki so na voljo).

Več sorodnih izrazov za neželene učinke je v preglednici skupaj razvrščenih v skupine in vključujejo spodaj navedene medicinske izraze:

a hiperurikemija, zvišanje sečne kisline v krvi

b možganska krvavitev, intrakranialna krvavitev, hemoragična možganska kap

c dispneja, dispneja med naporom, dispneja v mirovanju, nočna dispneja

d gastrointestinalna krvavitev, krvavitev iz danke, intestinalna krvavitev, melena, okultna kri

e gastrointestinalna razjeda/krvavitev, želodčna razjeda/krvavitev, razjeda/krvavitev na dvanajstniku, peptična razjeda/krvavitev

f podkožni hematom, kožna krvavitev, subkutana krvavitev, petehije

g kontuzija, hematom, ekhimoze, večja nagnjenost h krvavitvam, travmatski hematom

h hematurija, kri v urinu, krvavitev v sečila

i krvavitev na mestu punktiranja žile, hematom na mestu punkcije žile, krvavitev na mestu injiciranja, krvavitev na mestu punktiranja, krvavitev na mestu katetra

Zdravilo nima veā dovoljenja za promet

# V kraku študije PLATO s tikagrelorjem (n = 9235) niso zabeležili neželenih učinkov s hemartrozo; pogostnost je bila izračunana z uporabo zgornje meje 95 % intervala zaupanja za točkovno oceno (na podlagi 3/X, pri čemer X predstavlja velikost celotnega vzorca, npr. 9235). Izračun je tako 3/9235, kar ustreza kategoriji pogostnosti "redki"

Opis izbranih neželenih učinkov

Krvavitve

Celotne rezultate deležev krvavitev v študiji PLATO prikazuje preglednica 2.

Preglednica 2. Kaplan-Meierjeva ocena deleža krvavitev glede na zdravilo

Opredelitve kategorij krvavitev:

> 50 g/l ali transfuzijo ≥ 4 enot eritrocitov, ali s smrtnim izidom, ali intrakranialna, ali intraperikardialna s tamponado srca, ali s hipovolemičnim šokom ali hudo hipotenzijo, ki zahteva uporabo presorjev ali operacijo. Hude druge: Klinično opazna z znižanjem hemoglobina 30-50 g/l ali transfuzijo 2-3 enot eritrocitov, ali povzroči pomembno okvaro.

Zdravilo Possia in klopidogrel se nista razlikovala po deležih hudih krvavitev s smrtnim izidom/smrtno nevarnih krvavitvah po PLATO, vseh hudih krvavitev po PLATO, hudih krvavitev po TIMI in blagih krvavitev po TIMI (preglednica 2). Med uporabo tikagrelorja pa se je pojavilo več hudih + blagih krvavitev po PLATO kot med uporabo klopidogrela. Malo bolnikov v PLATO je imelo krvavitve s smrtnim izidom: 20 (0,2 %) pri tikagrelorju in 23 (0,3 %) pri klopidogrelu (glejte

poglavje 4.4).

Starost, spol, telesna masa, rasa, geografska regija, sočasne bolezni, sočasna zdravljenja in zdravstvena anamneza, vključno s predhodno možgansko kapjo ali tranzitorno ishemično atako, niso bili napovedniki ne vseh in ne s postopki nepovezanih krvavitev po PLATO. Tako niso identificirali nobene posebne skupine s tveganjem kakšne podskupine krvavitev.

Krvavitve, povezane z obvodno operacijo koronarnih arterij: V študiji PLATO je imelo hude krvavitve s smrtnim izidom/smrtno nevarne krvavitve po merilih PLATO 42 % od 1584 bolnikov (12 % kohorte), ki jim je bila narejena obvodna operacija koronarnih arterij (CABG); med terapevtskima skupinama ni bilo razlik. S CABG povezana krvavitev s smrtnim izidom se je pojavila pri 6 bolnikih v vsaki terapevtski skupini (glejte poglavje 4.4).

Zdravilo nima veā dovoljenja za promet

Krvavitve, nepovezane z obvodno operacijo koronarnih arterij in nepovezane s postopki: Zdravilo Possia in klopidogrel se nista razlikovala po hudih krvavitvah s smrtnim izidom/smrtno nevarnih krvavitvah (po opredelitvi PLATO), nepovezanih s CABG, toda vse hude po opredelitvi PLATO, hude po TIMI ter hude + blage po TIMI pa so bile s tikagrelorjem pogostejše. Tudi po izločitvi vseh s postopki povezanih krvavitev je bilo, podobno, več krvavitev s tikagrelorjem kot s klopidogrelom (preglednica 2). Prekinitve zdravljenja zaradi krvavitev, nepovezanih s postopki, so bile s tikagrelorjem pogostejše (2,9 %) kot s klopidogrelom (1,2 %, p < 0,001).

Intrakranialna krvavitev: S tikagrelorjem je bilo več intrakranialnih krvavitev, nepovezanih s postopki (n = 27 krvavitev pri 26 bolnikih, 0,3 %) kot s klopidogrelom (n = 14 krvavitev, 0,2 %); od teh je bilo smrtnih 11 krvavitev s tikagrelorjem in 1 s klopidogrelom. Ni bilo razlik v vseh krvavitvah s smrtnim izidom.

Dispneja

Pri bolnikih, zdravljenih z zdravilom Possia, je opisana dispneja, občutek težkega dihanja. Skupaj so se neželeni dogodki z dispnejo (dispneja, dispneja v mirovanju, dispneja med naporom, paroksizmalna nočna dispneja in nočna dispneja) pojavili pri 13,8 % bolnikov, zdravljenih s tikagrelorjem, in pri

7,8 % bolnikov, zdravljenih s klopidogrelom. V študiji PLATO so raziskovalci dispnejo ocenili za vzročno povezano z uporabo zdravila pri 2,2 % bolnikov, ki so prejemali tikagrelor, in 0,6 % tistih, ki so prejemali klopidogrel in malo je bilo resnih (tikagrelor 0,14 %, klopidogrel 0,02 %) (glejte poglavje 4.4). Večina opisanih simptomov z dispnejo je bila blagih do zmernih, in večina jih je bila zabeleženih kot enkraten pojav zgodaj po začetku zdravljenja.

V primerjavi s klopidogrelom imajo lahko bolniki z astmo/KOPB, ki dobivajo tikagrelor, večje tveganje ne-resne dispneje (3,29 % s tikagrelorjem v primerjavi z 0,53 % s klopidogrelom) in resne dispneje (0,38 % s tikagrelorjem v primerjavi z 0,00 % s klopidogrelom). Absolutno gledano je bilo tveganje večje kot v celotni populaciji PLATO. Tikagrelor je treba previdno uporabljati pri bolnikih z astmo in/ali KOPB (glejte poglavje 4.4).

Približno 30 % epizod je minilo v 7 dneh. Študija PLATO je zajela bolnike, ki so izhodiščno imeli srčno popuščanje, kronično obstruktivno pljučno bolezen ali astmo; pri teh in pa pri starejših bolnikih je bila verjetnost dispneje večja. Zaradi dispneje je zdravljenje z raziskovanim zdravilom prekinilo 0,9 % bolnikov, zdravljenje s klopidogrelom pa 0,1 % bolnikov. Večja incidenca dispneje z zdravilom

Possia ni povezana z novim nastankom ali poslabšanjem bolezni srca ali pljuč (glejte poglavje 4.4). Zdravilo Possia ne vpliva na teste delovanja pljuč.

Preiskave

Zvišanje kreatinina: V študiji PLATO se je koncentracija kreatinina v serumu značilno povečala za

> 30 % pri 25,5 % bolnikov, ki so prejemali tikagrelor, in pri 21,3 % bolnikov, ki so prejemali klopidogrel, ter za > 50 % pri 8,3 % bolnikov, ki so prejemali tikagrelor, in pri 6,7 % bolnikov, ki so prejemali klopidogrel. Zvišanje kreatinina za > 50 % je bilo izrazitejše pri bolnikih, starejših od 75 let (tikagrelor 13,6 % v primerjavi s klopidogrelom 8,8 %), pri bolnikih z izhodiščno hudo okvaro ledvic (tikagrelor 17,8 % v primerjavi s klopidogrelom 12,5 %) in pri bolnikih, ki so sočasno dobivali antagoniste receptorjev angiotenzina (tikagrelor 11,2 % v primerjavi s klopidogrelom 7,1 %). V teh podskupinah so bili resni ledvični neželeni učinki in neželeni učinki, ki so povzročili prenehanje uporabe raziskovanega zdravila, med terapevtskima skupinama podobni. V celoti je bilo s tikagrelorjem 4,9 % neželenih učinkov in s klopidogrelom 3,8 %, toda po oceni raziskovalcev je bil z zdravilom vzročno povezan podoben odstotek učinkov, ki so jih navedli bolniki; 54 (0,6 %) med uporabniki tikagrelorja in 43 (0,5 %) med uporabniki klopidogrela.

Zvišanje sečne kisline: V študiji PLATO se je koncentracija sečne kisline v serumu povečala nad zgornjo normalno mejo pri 22 % bolnikov, ki so dobivali tikagrelor, in pri 13 % tistih, ki so dobivali klopidogrel. Povprečna koncentracija sečne kisline v serumu se je s tikagrelorjem povečala za približno 15 % in s klopidogrelom za približno 7,5 %. Po prenehanju zdravljenja se je po tikagrelorju zmanjšala za približno 7 %, po klopidogrelu pa zmanjšanja niso opazili. Neželeni učinki hiperurikemije so bili opisani pri 0,5 % s tikagrelorjem in pri 0,2 % s klopidogrelom. Od teh neželenih učinkov so raziskovalci kot vzročno povezane ocenili 0,05 % pri tikagrelorju in 0,02 % pri klopidogrelu. Za urični artritis so bili neželeni učinki opisani pri 0,2 % s tikagrelorjem in 0,1 % s klopidogrelom; raziskovalci nobenega od teh neželenih učinkov niso ocenili kot vzročno povezanega.

Zdravilo nima veā dovoljenja za promet

Bolniki tikagrelor dobro prenašajo v enkratnih odmerkih do 900 mg. V eni sami študiji naraščajočih odmerkov so bili gastrointestinalni toksični učinki tisti, ki so omejili odmerek. Med drugimi klinično pomembnimi neželenimi učinki, ki se lahko pojavijo v primeru prevelikega odmerjanja, so dispneja in prekatne pavze (glejte poglavje 4.8).

V primeru prevelikega odmerjanja je treba bolnika spremljati glede teh možnih neželenih učinkov in v poštev pride EKG-nadzor.

Trenutno ni antidota, ki bi odpravil učinke zdravila Possia in zdravilo se z dializo ne odstrani (glejte poglavje 4.4). Zdravljenje prevelikega odmerjanja mora upoštevati standardno lokalno medicinsko prakso. Pričakovani učinek čezmernega odmerjanja zdravila Possia je podaljšanje tveganja krvavitev, povezano z zavrtjem trombocitov. Če se pojavi krvavitev, je treba uporabiti ustrezne podporne ukrepe.