Visudyne 15 mg prašek za raztopino za infundiranje
Informacije za predpisovanje
Lista
Režim izdajanja
Omejitve predpisovanja
Oznake
- △
Ostale informacije
Registrirano ime
Sestava
Farmacevtska oblika
Imetnik dovoljenja
Datum veljavnosti
Zadnja posodobitev SmPC
Uporabite Mediately aplikacijo
Pridobite informacije o zdravilih hitreje.
Več kot 36k ocen
SmPC - Visudyne 15 mg
Zdravilo Visudyne je indicirano za zdravljenje
-
odraslih z eksudativno (vlažno) obliko starostne degeneracije makule (AMD) s prevladujočo klasično subfovealno horioidalno neovaskularizacijo (CNV) ali
-
odraslih s subfovealno horioidalno neovaskularizacijo zaradi bolezenske kratkovidnosti.
Zdravilo Visudyne naj aplicirajo samo oftalmologi, ki imajo izkušnje z zdravljenjem bolnikov s starostno degeneracijo makule ali z bolezensko kratkovidnostjo.
Odmerjanje
Odrasli, vključno s starejšimi (starimi ≥ 65 let)
Fotodinamična terapija (PDT) z zdravilom Visudyne je dvostopenjski postopek:
Prva stopnja je 10-minutna intravenska infuzija zdravila Visudyne v odmerku 6 mg/m2 telesne
površine, razredčenega v 30 ml infuzijske raztopine (glejte poglavje 6.6).
Druga stopnja je svetlobna aktivacija zdravila Visudyne 15 minut po začetku infundiranja (glejte podpoglavje “Način uporabe”).
Bolnike je potrebno kontrolirati vsake 3 mesece. V primeru ponovne eksudacije iz horioidalne neovaskularne lezije je lahko bolnik zdravljen z zdravilom Visudyne do štirikrat na leto.
Zdravljenje drugega očesa z zdravilom Visudyne
Ni kliničnih podatkov, ki bi podpirali sočasno zdravljenje drugega očesa. Če pa je zdravljenje drugega očesa potrebno, je treba drugo oko osvetliti takoj po koncu osvetljevanja prvega očesa, vendar najpozneje 20 minut od začetka infundiranja.
Posebne skupine bolnikov
Okvara jeter
Pri bolnikih z zmerno motenim delovanjem jeter ali z obstrukcijo žolčnih izvodil je treba skrbno pretehtati primernost zdravljenja z zdravilom Visudyne. Z uporabo zdravila pri teh bolnikih ni nobenih izkušenj. Verteporfin se izloča predvsem z žolčem (preko jeter), zato bi lahko prišlo do povečane izpostavljenosti verteporfinu. Pri bolnikih z blago okvaro jeter ne pride do bistveno povečane izpostavljenosti verteporfinu (glejte podpoglavji “Biotransformacija” in “Izločanje” v poglavju 5.2), zato prilagajanje odmerkov pri teh bolnikih ni potrebno.
Pri bolnikih s hudo okvaro jeter je uporaba zdravila Visudyne kontraindicirana (glejte poglavje 4.3).
Okvara ledvic
Uporabe zdravila Visudyne pri bolnikih z okvaro ledvic niso proučevali, vendar farmakološke lastnosti učinkovine ne kažejo na potrebo po prilagajanju odmerkov (glejte podpoglavji “Biotransformacija” in “Izločanje” v poglavju 5.2).
Pediatrična populacija
Varnost in učinkovitost zdravila Visudyne pri pediatrični populaciji nista bili dokazani. Zdravilo Visudyne pri tej populaciji ni indicirano.
Način uporabe
Zdravilo je namenjeno samo za intravensko infuzijo.
Za svetlobno aktivacijo zdravila Visudyne se uporablja diodni laser, ki daje hladno rdečo svetlobo (valovne dolžine 689 nm ± 3 nm), s pomočjo naprave iz optičnih vlaken, nameščene na špranjsko svetilko, in ustrezne kontaktne leče. Pri priporočeni jakosti svetlobe 600 mW/cm2 je za zahtevani svetlobni odmerek 50 J/cm2 potrebnih 83 sekund.
Največja linearna dimenzija horioidalne neovaskularne lezije se oceni s fluoresceinsko angiografijo in fotografiranjem očesnega ozadja. Priporočljive so kamere za očesno ozadje z 2,4- do 2,6-kratno povečavo. Osvetljeni predel mora pokriti vse neovaskularizacije, kri in/ali blokirano fluorescenco.
Zdravljenje slabo omejenih meja lezije se zagotovi tako, da se okrog vidne lezije doda še pas, širok 500 µm. Nazalni rob osvetljenega predela mora biti vsaj 200 µm od temporalnega roba papile vidnega živca. V kliničnih študijah je bila največja velikost osvetljenega predela pri prvem zdravljenju
6.400 µm. Za zdravljenje lezij, večjih od največje velikosti osvetljenega predela, je treba svetlobo
usmeriti na največji možni predel aktivne lezije.
Da bi zdravnik lahko dosegel najboljši učinek zdravljenja, je pomembno, da se ravna po zgornjih priporočilih.
Za navodila glede rekonstitucije zdravila pred dajanjem glejte poglavje 6.6.
Preobčutljivost na učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.
Zdravilo Visudyne je kontraindicirano tudi pri bolnikih s porfirijo in pri bolnikih s hudimi okvarami jeter (glejte podpoglavje “Okvara jeter” v poglavju 4.2).
Fotosenzitivnost in izpostavljanje svetlobi
Bolniki, ki prejmejo zdravilo Visudyne, postanejo po infundiranju za 48 ur fotosenzitivni. V tem času
naj se izogibajo izpostavljanju nezaščitene kože, oči ali drugih delov telesa neposredni sončni svetlobi ali močni umetni svetlobi, na primer v solarijih, svetlobi močnih halogenskih svetilk ali močni osvetlitvi v kirurških operacijskih dvoranah ali zobozdravniških ambulantah. V času do oseminštirideset ur po uporabi zdravila Visudyne se je potrebno izogibati dolgotrajnejšemu izpostavljanju svetlobi iz medicinskih naprav, ki oddajajo svetlobo, na primer iz pulznih oksimetrov.
Če morajo bolniki v prvih 48 urah po zdravljenju iti podnevi na prosto, si morajo zaščititi kožo in oči z zaščitnimi oblačili in temnimi sončnimi očali. UV zaščitni faktorji v kremah za sončenje niso učinkoviti za varovanje pred fotosenzitivnostnimi reakcijami.
Okolna svetloba v zaprtih prostorih je varna. Bolniki naj ne bodo v temi in jih je treba spodbujati, da izpostavljajo kožo okolni svetlobi v zaprtih prostorih, ker bo to pomagalo hitro odstraniti zdravilo iz telesa skozi kožo s procesom, ki se imenuje fotobeljenje.
Uporaba pri bolnikih z zmerno okvaro jeter ali z obstrukcijo žolčnih izvodil
Odločitev glede zdravljenja z zdravilom Visudyne je treba skrbno preudariti pri bolnikih z zmerno okvaro jeter ali obstrukcijo žolčnih izvodil, ker z uporabo zdravila pri teh bolnikih ni nikakršnih izkušenj. Verteporfin se izloča predvsem z žolčem (preko jeter), zato bi lahko prišlo do povečane izpostavljenosti verteporfinu.
Tveganje za močno poslabšanje vida
Pri bolnikih, ki se jim v enem tednu po zdravljenju vid močno poslabša (ustrezno 4 vrstam ali več), se zdravljenja ne sme ponoviti vsaj toliko časa, dokler se jim vid ne izboljša na raven pred zdravljenjem in dokler zdravnik skrbno ne pretehta možnih koristi in tveganj nadaljnjega zdravljenja.
Ekstravazacija raztopine za infundiranje
Ekstravazacija zdravila Visudyne, posebno še, če je prizadeti predel izpostavljen svetlobi, lahko povzroči močno bolečino, vnetje, oteklino, nastajanje mehurjev ali obarvanje mesta injiciranja. Za lajšanje bolečine je lahko potrebno analgetično zdravljenje. Poročali so tudi o lokaliziranih (kožnih) nekrozah na mestu injiciranja po ekstravazaciji. V primeru ekstravazacije je treba infundiranje takoj prekiniti. Prizadeti predel mora biti temeljito zaščiten pred močno neposredno svetlobo, dokler oteklina in obarvanost ne izgineta, na mesto injiciranja pa je treba dati mrzle obkladke. Za preprečitev ekstravazacije je treba pred začetkom infundiranja zdravila Visudyne nastaviti stalen intravenski kanal in ga kontrolirati. Za infundiranje je treba izbrati čim večjo veno na zgornjem udu, najbolje antekubitalno, izogibati pa se je treba malim venam na hrbtišču roke.
Preobčutljivostne reakcije
Poročali so o bolečini v prsih, vazovagalnih reakcijah in preobčutljivostnih reakcijah na infuzijo zdravila Visudyne. Tako vazovagalne kot preobčutljivostne reakcije so povezane s splošnimi simptomi, kot so sinkopa, znojenje, omotičnost, izpuščaj, dispneja, vročinski oblivi in spremembe krvnega tlaka ter srčne frekvence. V redkih primerih so te reakcije lahko hude in lahko vključujejo konvulzije. Med infundiranjem zdravila Visudyne morajo biti bolniki pod strogim medicinskim nadzorom.
Pri bolnikih, ki so prejemali zdravilo Visudyne, so poročali o primerih anafilaktičnih reakcij. Če med infundiranjem zdravila ali po njem pride do anafilaktične ali druge resne alergijske reakcije, je treba odmerjanje zdravila Visudyne takoj prekiniti in uvesti ustrezno zdravljenje.
Anestezija
O uporabi zdravila Visudyne pri anesteziranih bolnikih ni kliničnih podatkov. Pri sediranih ali anesteziranih prašičih je odmerek zdravila Visudyne, ki je bil bistveno večji od priporočenega odmerka za bolnike, dan v obliki bolusne injekcije, povzročil hude hemodinamske učinke, vključno s
smrtjo, verjetno zaradi aktivacije komplementa. Predhodno dajanje difenhidramina je te učinke ublažilo, kar kaže na možno vpletenost histamina v ta proces. Tega učinka niso opažali niti pri nesediranih prašičih, ki so bili pri zavesti, niti pri kakšni drugi vrsti, vključno s človekom. Verteporfin je v plazemski koncentraciji, več kot petkrat višji od pričakovane najvišje plazemske koncentracije pri zdravljenih bolnikih, povzročil nizko raven aktivacije komplementa v človeški krvi in vitro. V kliničnih preskušanjih niso poročali o klinično pomembni aktivaciji komplementa, med spremljanjem zdravila po prihodu na trg pa so poročali o anafilaktičnih reakcijah. Med infundiranjem zdravila Visudyne morajo biti bolniki pod strogim medicinskim nadzorom, pri odločanju za zdravljenje z zdravilom Visudyne v splošni anesteziji pa je potrebna previdnost.
Drugi podatki
Zdravilo Visudyne vsebuje majhne količine butilhidroksitoluena (E321). Ta sestavina draži oči, kožo
in sluznice. V primeru neposrednega stika z zdravilom Visudyne je potrebno temeljito spiranje z vodo.
Študij medsebojnega delovanja pri ljudeh niso izvedli. Druga zdravila, ki fotosenzitizirajo
Možno je, da bi sočasna uporaba drugih zdravil, ki fotosenzitizirajo (na primer tetraciklinov, sulfonamidov, fenotiazinov, sulfoniluree, hipoglikemičnih zdravil, tiazidnih diuretikov in grizeofulvina), lahko povečala možnost nastanka fotosenzitivnostnih reakcij. Iz tega razloga je pri sočasni uporabi zdravila Visudyne z drugimi zdravili, ki fotosenzitizirajo, potrebna previdnost (glejte podpoglavje “Fotosenzitivnost in izpostavljanje svetlobi” v poglavju 4.4).
Zdravila, ki povečujejo privzem verteporfina v vaskularnem endoteliju
Znano je, da zdravila, kot so zaviralci kalcijevih kanalčkov, polimiksin B in zdravljenje z obsevanjem, vplivajo na vaskularni endotelij. Po teoretičnih podatkih, a brez podpore kliničnih dokazov, bi ta zdravila pri sočasni uporabi lahko povečala privzem verteporfina v tkivo.
Lovilci prostih radikalov
Čeprav ni na voljo kliničnih dokazov, bi po teoretičnih podatkih lahko antioksidanti (na primer beta- karoten) ali zdravila, ki lovijo proste radikale (na primer dimetilsulfoksid (DMSO), format, manitol ali alkohol) nevtralizirali aktivirane kisikove zvrsti, ki nastajajo zaradi verteporfina, kar bi zmanjšalo delovanje verteporfina.
Zdravila, ki antagonizirajo okluzijo krvnih žil
Okluzija krvnih žil je glavni mehanizem delovanja verteporfina, zato bi teoretično lahko zdravila, kot so vazodilatatorji in sredstva, ki preprečujejo strjevanje krvi in agregacijo trombocitov (na primer zaviralci tromboksana A2), antagonizirala delovanje verteporfina.
Nosečnost
Za verteporfin ni na voljo kliničnih podatkov od nosečnic, ki so bile izpostavljene zdravilu. Študije na živalih so pokazale teratogene učinke pri eni živalski vrsti (podgana) (glejte poglavje 5.3). Možno tveganje za ljudi ni znano. Zdravila Visudyne ne smete uporabljati med nosečnostjo, razen če je nujno potrebno (le če korist upravičuje možno tveganje za plod).
Dojenje
Verteporfin in njegov dvokislinski metabolit se izločata v materino mleko v majhnih količinah. Zato se verteporfina pri doječih materah ne sme uporabljati ali pa je treba dojenje prekiniti za 48 ur po uporabi zdravila.
Plodnost
O vplivu verteporfina na plodnost pri ljudeh ni nobenih podatkov. V nekliničnih študijah niso opažali zmanjšane plodnosti ali genotoksičnih učinkov zdravila (glejte poglavje 5.3). Klinični pomen za ljudi ni znan. Bolnike v reproduktivni dobi je treba opozoriti, da ni nobenih podatkov o vplivu na plodnost in da je pred uporabo zdravila Visudyne treba pretehtati tveganja in koristi za posameznega bolnika.
Po zdravljenju z zdravilom Visudyne lahko pri bolnikih nastopijo prehodne motnje vida, na primer nenormalen vid, poslabšanje vida ali izpadi vidnega polja, ki lahko zmanjšajo njihovo sposobnost za upravljanje motornih vozil ali uporabo strojev. Med trajanjem teh simptomov naj bolniki ne upravljajo motornih vozil in ne uporabljajo strojev.
Neželeni učinki so bili večinoma prehodni in blago do zmerno izraženi. Pri bolnikih z bolezensko kratkovidnostjo so poročali o podobnih neželenih učinkih kot pri bolnikih s starostno degeneracijo makule.
Neželeni učinki, o katerih so pri uporabi zdravila Visudyne (verteporfina za infundiranje) najbolj pogosto poročali, so reakcije na mestu injiciranja (ki vključujejo bolečino, edem, vnetje, ekstravazacijo, izpuščaje, krvavitev, spremenjeno barvo) in motnje vida (ki vključujejo zamegljen, zabrisan vid, fotopsijo, zmanjšanje ostrine vida in izpade vidnega polja, vključno s skotomi in črnimi pegami).
Za naslednje neželene učinke velja, da bi bili lahko povezani z zdravljenjem z zdravilom Visudyne. Neželeni učinki so navedeni po organskih sistemih in pogostnosti po naslednjem dogovoru: zelo pogosti (≥1/10); pogosti (≥1/100 do <1/10); občasni (≥1/1.000 do <1/100); redki (≥1/10.000 do
hiperholesterolemija
sinkopa, glavobol, omotičnost1
hiperestezija vazovagalne reakcije1
<1/1.000); zelo redki (<1/10.000), neznana (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov). V razvrstitvah pogostnosti so neželeni učinki navedeni po padajoči resnosti.
Bolezni imunskega sistema
pogosti preobčutljivost1
pogostnost neznana anafilaktična reakcija
Presnovne in prehranske motnje
pogosti
Bolezni živčevja
pogosti
občasni
pogostnost neznana
Očesne bolezni
pogosti zelo zmanjšana ostrina vida2, motnje vida, kot so zmanjšana ostrina vida, zamegljen, zabrisan vid, fotopsija, izpadi vidnega polja, na primer skotomi, sivi ali temni obroči in črne pege
občasni odstop mrežnice, retinalna krvavitev, krvavitev v steklovino, edem mrežnice
redki ishemija mrežnice (prekinjena perfuzija mrežničnih ali horioidalnih
žil)
pogostnost neznana raztrganje pigmentnega epitelija mrežnice, makularni edem
Srčne bolezni
pogostnost neznana miokardni infarkt3
Žilne bolezni
občasni hipertenzija
Bolezni dihal, prsnega koša in mediastinalnega prostora
pogosti dispneja1
Bolezni prebavil
pogosti navzea
Bolezni kože in podkožja
pogosti fotosenzitivnostna reakcija4
občasni izpuščaj, urtikarija, srbenje1
Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije
pogosti bolečina na mestu injiciranja, oteklina na mestu injiciranja, vnetje
na mestu injiciranja, ekstravazacija na mestu injiciranja, astenija
občasni preobčutljivost na mestu injiciranja, krvavitev na mestu injiciranja, spremenjena barva na mestu injiciranja, zvišana telesna temperatura, bolečina
redki splošno slabo počutje1
pogostnost neznana mehurčki na mestu injiciranja, nekroze na mestu injiciranja
Poškodbe in zastrupitve in zapleti pri posegih
pogosti z infundiranjem povezana bolečina v prsih5, z infundiranjem
povezana reakcija, ki se izraža predvsem kot bolečina v križu5, 6
1 Poročali so o vazovagalnih reakcijah in preobčutljivostnih reakcijah na infuzijo zdravila Visudyne. Splošni simptomi lahko vključujejo glavobol, slabo počutje, sinkopo, znojenje, omotičnost, izpuščaj, urtikarijo, srbenje, dispnejo, vročinske oblive in spremembe krvnega tlaka ter srčne frekvence. V redkih primerih so te reakcije lahko hude in lahko vključujejo konvulzije.
2 V oftalmoloških s placebom kontroliranih kliničnih študijah faze III so poročali o močnem poslabšanju vida, ki ustreza 4 vrstam ali več in do katerega pride v 7 dneh po zdravljenju, in sicer pri 2,1 % bolnikov, zdravljenih z verteporfinom, in pri manj kot 1 % bolnikov v nekontroliranih kliničnih študijah. To se je zgodilo zlasti pri bolnikih s samo okultnimi lezijami (4,9 %) ali pri bolnikih s starostno degeneracijo makule z minimalnimi klasičnimi horioidalnimi neovaskularnimi (CNV) lezijami, niso pa o tem poročali pri bolnikih, ki so prejeli placebo. Pri nekaterih bolnikih so opažali delno ponovno izboljšanje vida.
3 Poročali so o miokardnem infarktu, predvsem pri bolnikih s kardiovaskularnimi boleznimi v
anamnezi. Do miokardnega infarkta je včasih prišlo v 48 urah po infuziji.
4 Fotosenzitivnostne reakcije (pri 2,2 % bolnikov in < 1 % ciklusov zdravljenja z zdravilom Visudyne) so se pojavljale v obliki sončnih opeklin po izpostavljanju sončni svetlobi, običajno v 24 urah po zdravljenju z zdravilom Visudyne. Bolniki naj se takim reakcijam izogibajo, tako da se ravnajo po navodilih za zaščito pri fotosenzitivnosti v poglavju 4.4.
5 Z infundiranjem povezana bolečina v križu in prsih, ki lahko seva v druge predele, med drugim
v medenico, ramenski obroč ali prsni koš.
6 Večja pojavnost bolečin v križu med infundiranjem v skupini, ki je prejemala zdravilo
Visudyne, ni bila povezana z znaki hemolize ali alergijske reakcije in je navadno do konca infundiranja izginila.
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.
Prevelik odmerek zdravila in/ali svetlobe v zdravljenem očesu lahko povzroči neselektivno prekinitev perfuzije normalnih mrežničnih žil z možnostjo močnega poslabšanja vida.
Prevelik odmerek zdravila ima lahko za posledico podaljšanje obdobja, med katerim je bolnik fotosenzitiven. V takih primerih naj bolnik podaljša zaščito kože in oči pred neposredno sončno svetlobo ali močno umetno svetlobo za obdobje, sorazmerno prejetemu prevelikemu odmerku.
Farmakološke lastnosti - Visudyne 15 mg
Farmakoterapevtska skupina: zdravila za očesne bolezni, zaviralci neovaskularizacije, oznaka ATC: S01LA01
Mehanizem delovanja
Verteporfin, imenovan tudi enokislinski derivat benzoporfirina (BPD-MA), je sestavljen iz mešanice enako aktivnih regioizomer BPD-MAC in BPD-MAD v razmerju 1:1. Uporablja se kot zdravilo, ki se aktivira s svetlobo (fotosenzitizator).
Klinično priporočeni odmerek verteporfina sam po sebi ni citotoksičen. Iz njega nastajajo citotoksične spojine le takrat, ko se aktivira s svetlobo v prisotnosti kisika. Ko se energija, ki jo absorbira porfirin, prenese na kisik, nastaja močno reaktivni, kratkoživi singlet kisik. Singlet kisik povzroča poškodbe bioloških struktur v dosegu difuzije, kar povzroči lokalno vaskularno okluzijo, celične okvare, v določenih razmerah pa tudi smrt celic.
Osnova selektivnosti fotodinamične terapije (PDT) z verteporfinom je poleg lokalizirane izpostavljenosti svetlobi tudi dejstvo, da celice, ki se hitro razraščajo, vključno z endotelijem horioidalne neovaskularne lezije, selektivno in hitro privzemajo in zadržujejo verteporfin.
Klinična učinkovitost in varnost
Starostna degeneracija makule s pretežno klasičnimi subfovealnimi lezijami
Zdravilo Visudyne so proučevali v dveh randomiziranih, s placebom kontroliranih dvojno maskiranih multicentričnih študijah (BPD OCR 002 A in B ali zdravljenje starostne degeneracije makule s fotodinamično terapijo [Treatment of Age-related Macular Degeneration with Photodynamic Therapy
-TAP]). Skupno je bilo v raziskavi zajetih 609 bolnikov (402 zdravilo Visudyne, 207 placebo).
Cilj je bil prikazati dolgoročno učinkovitost in varnost fotodinamične terapije z verteporfinom pri omejevanju zmanjševanja ostrine vida pri bolnikih s subfovealno horioidalno neovaskularizacijo zaradi starostne degeneracije makule.
Primarna učinkovitostna spremenljivka je bila pogostnost odziva, ki je bila opredeljena kot delež
bolnikov, ki so po 12 mesecih v primerjavi z izhodiščno ostrino vida izgubili manj kot 15 črk (kar
ustreza 3 vrstam) ostrine vide (merjene s tablicami ETDRS).
Za zdravljenje so upoštevali naslednje vključitvene kriterije: bolniki, starejši od 50 let, prisotnost CNV zaradi AMD, prisotnost sestavin klasičnih lezij v CNV leziji (definirani kot dobro omejen predel fluorescence pri angiografiji), subfovealna lokalizacija CNV lezije (prizadetost geometričnega središča fovealnega avaskularnega predela), predel klasične in okultne CNV lezije predstavlja ≥ 50 % površine celotne lezije, največja linearna dimenzija celotne lezije je ≤ 9 površin papile iz raziskave makularne fotokoagulacije (MPS - 'Macular Photocoagulation Study'), optimalno korigirana ostrina vida med 34 in 73 črkami (tj. približno 20/40 in 20/200) na zdravljenem očesu. Dovoljena je bila prisotnost
okultnih CNV lezij (slabo omejena fluorescenca na angiogramu).
Rezultati kažejo, da je bilo po 12 mesecih zdravilo Visudyne statistično boljše od placeba glede deleža bolnikov, ki so se odzvali na zdravljenje. Študiji sta pokazali 15 % razliko med obravnavanima skupinama (61 % za bolnike, zdravljene z zdravilom Visudyne, v primerjavi s 46 % za bolnike, ki so dobivali placebo, p<0,001, analiza ITT). Ta 15 % razlika med obravnavanima skupinama je bila potrjena po 24 mesecih (53 % za zdravilo Visudyne proti 38 % za placebo, p<0,001).
Pri podskupini bolnikov, pri kateri so prevladovale klasične CNV lezije (N=243; Visudyne 159, placebo 84), je bila večja koristnost zdravljenja verjetnejša. Po 12 mesecih so ti bolniki pokazali razliko 28 % med obravnavanima skupinama (67 % za bolnike, zdravljene z zdravilom Visudyne, v primerjavi z 39 % za bolnike, ki so dobivali placebo, p<0,001); koristni učinek je pri 24 mesecih še vedno trajal (59 % proti 31 %, p<0,001).
Podaljšanje študije TAP:
Pri bolnikih, ki so jih od 24. meseca dalje spremljali v odprti nekontrolirani študiji in jih zdravili z zdravilom Visudyne po potrebi, pridobljeni podatki za dolgoročno podaljšanje terapije kažejo, da se izidi vida, doseženi v 24. mesecu, lahko vzdržujejo do 60. meseca.
V študiji TAP, opravljeni pri bolnikih z vsemi vrstami lezij, je bilo povprečno število ciklusov zdravljenja na leto v randomizirani, s placebom kontrolirani fazi 3,5 v prvem letu po diagnozi in 2,4 v drugem letu, v odprti podaljšani fazi pa 1,3 v tretjem letu, 0,4 v četrtem in 0,1 v petem letu.
Ugotovili niso nobenega novega problema glede varnosti.
Starostna degeneracija makule z okultnimi, a brez klasičnih lezij
V skupini bolnikov z okultno subfovealno CNV z znaki nedavnega ali prisotnega napredovanja bolezni koristnost zdravila Visudyne ni bila enotno dokazana.
Pri bolnikih z AMD, za katero je bila značilna okultna CNV brez klasične subfovealne CNV, so izvedli dve randomizirani s placebom kontrolirani dvojno maskirani multicentrični 24-mesečni študiji (BPD OCR 003 AMD ali Verteporfin in Photodynamic Therapy-AMD [VIP-AMD] in BPD OCR 013 ali Visudyne in Occult Choroidal Neovascularization [VIO].
V študijo VIO so bili vključeni bolniki z okultno, a brez klasične subfovealne CNV z oceno vidne ostrine 73-34 črk (20/40-20/200) in bolniki z lezijami, ki so bile večje od 4 MPS površin papile, in izhodiščno vidno ostrino <65 črk (<20/50). V to študijo je bilo vključenih 364 bolnikov
(244 verteporfin, 120 placebo). Primarni parameter učinkovitosti je bil enak kot pri TAP (glejte zgoraj), z dodatnim rokom opazovanja po 24 mesecih. Poleg tega je bil določen še en parameter učinkovitosti: delež bolnikov z izgubo vida za manj kot 30 črk (kar je enakovredno 6 vrstam) vidne ostrine po 12 in 24 mesecih glede na izhodišče. Študija ni pokazala statistično značilnih rezultatov pri primarnem parametru učinkovitosti niti po 12 mesecih (delež bolnikov z izgubo vida manj kot 15 črk: 62,7 % proti 55,0 %, p=0,150; delež bolnikov z izgubo vida manj kot 30 črk: 84,0 % proti 83,3 %, p=0,868) niti po 24 mesecih (delež bolnikov z izgubo vida manj kot 15 črk 53,3 % proti 47,5 %, p=0,300; delež bolnikov z izgubo vida manj kot 30 črk 77,5 % proti 75,0 %, p=0,602). Med bolniki, ki so prejemali zdravilo Visudyne, je v primerjavi s tistimi, ki so prejemali placebo, pri večjem deležu
prišlo do neželenih dogodkov (88,1 % proti 81,7 %), do povezanih neželenih dogodkov (23,0 % proti 7,5 %), do dogodkov, zaradi katerih so prenehali sodelovati v študiji, (11,9 % proti 3,3 %) in do dogodkov, ki so se končali s smrtjo (n=10 [4,1 %] proti n=1 [0,8 %]). Nobene smrti niso povezovali z zdravljenjem.
V študijo VIP-AMD so bili vključeni bolniki z okultno, a brez klasične subfovealne CNV z oceno vidne ostrine >50 črk (20/100). V to študijo so bili vključeni tudi bolniki s CNV, ki je bila deloma klasična, in z oceno vidne ostrine >70 črk (20/40). V študijo je bilo vključenih 339 bolnikov
(225 verteporfin, 114 placebo). Parameter učinkovitosti je bil enak kot pri TAP in VIO (glejte zgoraj). Po 12 mesecih študija ni pokazala statistično značilnih rezultatov glede primarnega parametra učinkovitosti (pogostnost odziva 49,3 % proti 45,6 %, p=0,517). Po 24 mesecih je bila ugotovljena statistično značilna razlika 12,9 % v korist zdravila Visudyne v primerjavi s placebom (46,2 % proti 33,3 %, p=0,023). V podskupini bolnikov z okultnimi, a brez klasičnih lezij (n=258) se je pokazala statistično značilna razlika 13,7 % v korist zdravila Visudyne v primerjavi s placebom (45,2 % proti 31,5 %, p=0,032). Med bolniki, ki so prejemali zdravilo Visudyne, je v primerjavi s tistimi, ki so prejemali placebo, pri večjem deležu prišlo do neželenih dogodkov (89,3 % proti 82,5 %), do povezanih neželenih dogodkov (42,7 % proti 18,4 %) in do dogodkov, zaradi katerih so prenehali sodelovati v študiji (6,2 % proti 0,9 %). Med bolniki z zdravilom Visudyne je pri manjšem deležu prišlo do dogodkov, ki so se končali s smrtjo (n=4 [1,8 %] proti n=3 [2,6 %]); nobene smrti niso povezovali z zdravljenjem.
Bolezenska kratkovidnost
Ena multicentrična dvojno maskirana s placebom kontrolirana randomizirana študija (BPD OCR 003 PM [VIP-PM]) je bila opravljena pri bolnikih s subfovealno horioidalno neovaskularizacijo, ki jo je povzročila bolezenska kratkovidnost. V študijo je bilo vključenih skupaj 120 bolnikov (81 zdravilo Visudyne, 39 placebo). Odmerjanje in shema ponovnega zdravljenja sta bila enaka kot v študijah AMD.
Po 12 mesecih je imelo zdravilo Visudyne prednost glede primarnega cilja opazovanja glede učinkovitosti (odstotek bolnikov, ki so izgubili za manj kot 3 vrste ostrine vida) – 86 % za zdravilo Visudyne proti 67 % za placebo, p=0,011. Odstotek bolnikov, ki so izgubili manj kot 1,5 vrste, je bil 72 % (zdravilo Visudyne) proti 44 % (placebo), (p=0,003).
Po 24 mesecih je 79 % bolnikov z zdravilom Visudyne in 72 % bolnikov s placebom izgubilo manj kot 3 vrste ostrine vida (p=0,38). Odstotek bolnikov, ki so izgubili manj kot 1,5 vrste, je bil pri zdravilu Visudyne 64 %, pri placebu pa 49 % (p=0,106).
To kaže, da se lahko klinična koristnost sčasoma zmanjša.
Podaljšanje študije VIP-PM:
Pri bolnikih, ki so jih od 24. meseca dalje spremljali v odprti nekontrolirani študiji in jih zdravili z zdravilom Visudyne po potrebi, pridobljeni podatki za dolgoročno podaljašnje terapije kažejo, da se izidi vida, doseženi v 24. mesecu, lahko vzdržujejo do 60. meseca.
V študiji VIP-PM, opravljeni pri bolnikih z bolezensko kratkovidnostjo, je bilo povprečno število ciklusov zdravljenja na leto v randomizirani, s placebom kontrolirani fazi 3,5 v prvem letu po diagnozi in 1,8 v drugem letu, v odprti podaljšani fazi pa 0,4 v tretjem letu, 0,2 v četrtem in 0,1 v petem letu.
Ugotovili niso nobenega novega problema glede varnosti.
Dva regioizomera verteporfina imata podobne farmakokinetične lastnosti glede porazdelitve in izločanja, tako da s farmakokinetičnega vidika oba izomera skupaj predstavljata verteporfin.
Porazdelitev
Cmax po 10-minutnem infundiranju 6 oziroma 12 mg/m2 telesne površine v ciljni skupini je približno 1,5 oziroma 3,5 µg/ml. Po 10-minutni infuziji odmerka 3-14 mg/m2 so v stanju dinamičnega ravnovesja zabeležili volumen porazdelitve približno 0,60 l/kg in očistek približno 101 ml/h/kg. Pri vseh uporabljenih odmerkih zdravila Visudyne je bila ugotovljena največ dvakratna variabilnost plazemskih koncentracij med posamezniki pri Cmax (takoj po koncu infundiranja) in v času osvetlitve.
V polni človeški krvi je 90 % verteporfina vezanega v plazmi, 10 % pa na krvne celice, od tega ga je zelo malo vezanega na membrane. V človeški plazmi je 90 % verteporfina vezanega na frakcije plazemskih lipoproteinov in približno 6 % na albumine.
Biotransformacija
Estrsko skupino verteporfina hidrolizirajo plazemske in jetrne esteraze, tako da nastane dvokislinski derivat benzoporfirina (BPD-DA). Tudi BPD-DA je fotosenzitizator, vendar gre pri njem za majhno sistemsko izpostavljenost (5–10 % izpostavljenosti verteporfinu, kar kaže na to, da se večina zdravilne učinkovine odstrani iz telesa v nespremenjeni obliki). Študije in vitro niso pokazale, da bi bila pomembno vpletena oksidativna presnova z encimi s citokromom P450.
Izločanje
Povprečni razpolovni čas odstranjevanja iz plazme za verteporfin je bil približno 5–6 ur.
Kombinirano izločanje verteporfina in BPD-DA v človeškem urinu je bilo manjše od 1 %, kar kaže na
izločanje z žolčem.
Linearnost/nelinearnost
Izpostavljenost in najvišja koncentracija v plazmi sta sorazmerni velikosti odmerka v okviru od 6 do 20 mg/m2.
Posebne skupine bolnikov
Starejši (stari 65 let ali več)
Čeprav sta povprečni vrednosti Cmax in AUC pri starejših bolnikih, ki so prejemali verteporfin, višji kot pri mladih prostovoljcih ali bolnikih, ti razliki ne veljata za klinično pomembni.
Okvara jeter
V študiji pri bolnikih z blago okvaro jeter (opredeljeno kot patološki izvid dveh jetrnih testov ob vključitvi v študijo) se vrednosti AUC in Cmax nista bistveno razlikovali od tistih pri kontrolni skupini. V nasprotju z njima pa je bil razpolovni čas pri teh bolnikih bistveno daljši, in sicer za približno 20 %.
Okvara ledvic
O študijah farmakokinetike verteporfina pri bolnikih z okvaro ledvic niso poročali. Obseg izločanja verteporfina in njegovega presnovka preko ledvic je majhen (<1 % odmerka verteporfina), tako da pri bolnikih z okvaro ledvic klinično pomembne spremembe v izpostavljenosti verteporfinu niso zelo verjetne.
Etnične skupine/rase
Poročali so, da je farmakokinetika verteporfina po odmerku 6 mg/m2 z 10-minutno infuzijo približno enaka pri zdravih belcih in Japoncih moškega spola.
Vpliv spola
Pri predvidenem odmerku spol ne vpliva bistveno na farmakokinetične parametre zdravila.
Farmacevtski podatki - Visudyne 15 mg
laktoza monohidrat jajčni fosfatidilglicerol dimiristoilfosfatidilholin askorbilpalmitat
butilhidroksitoluen (E321)
Zdravilo Visudyne se v raztopini natrijevega klorida obarja. Ne uporabljajte raztopine natrijevega klorida ali drugih parenteralnih raztopin.
Zaradi pomanjkanja študij kompatibilnosti zdravila ne smemo mešati z drugimi zdravili, razen s tistimi, ki so omenjena v poglavju 6.6.
Rok uporabnosti v zapečateni viali
4 leta
Rok uporabnosti po raztopitvi (rekonstituciji) in razredčenju
Kemijsko in fizikalno stabilnost med uporabo so dokazali za 4 ure pri 25 °C. Z mikrobiološkega stališča je treba zdravilo uporabiti takoj. Če zdravilo ne bo uporabljeno takoj, je za čas hranjenja med uporabo in za pogoje pred uporabo odgovoren uporabnik, ta čas pa normalno ne bi smel biti daljši kot 4 ure pri temperaturi, nižji od 25 °C, zdravilo pa mora biti tačas zaščiteno pred svetlobo.
Shranjujte pri temperaturi do 25 °C.
Vialo shranjujte v zunanji ovojnini za zagotovitev zaščite pred svetlobo.
Za pogoje shranjevanja po rekonstituciji in redčenju zdravila glejte poglavje 6.3.
15 mg praška za raztopino za infundiranje v stekleni viali (tip I) za enkratno uporabo, zapečateni z bromobutilnim zamaškom in aluminijasto dvižno zaporko.
Pakiranje vsebuje 1 vialo.
Rekonstituirajte zdravilo Visudyne v 7,0 ml vode za injekcije, tako da nastane 7,5 ml raztopine s koncentracijo 2 mg/ml. Rekonstituirano zdravilo Visudyne je neprozorna temnozelena raztopina. Priporočamo, da rekonstituirano zdravilo Visudyne pred uporabo pregledate s prostim očesom, da se prepričate, da v njem ni delcev in da ni spremenjene barve. Za odmerek 6 mg/m2 telesne površine (glejte poglavje 4.2) razredčite potrebno količino raztopine zdravila Visudyne v 50 mg/ml (5 %) raztopini dekstroze za infundiranje do končnega volumna 30 ml. Ne uporabljajte raztopine natrijevega klorida (glejte poglavje 6.2). Priporočljiva je uporaba standardnega filtra za infuzijske sisteme s hidrofilnimi membranami (na primer polietersulfon), ki ima pore, večje od 1,2 μm.
Vialo in morebiti neporabljeni del rekonstituirane raztopine po enkratni uporabi zavrzite.
Če se raztopina polije, jo obrišite z vlažno krpo. Izogibajte se stiku zdravila z očmi in kožo. Priporočljiva je uporaba gumijastih rokavic in zaščite za oči. Neuporabljeno zdravilo ali odpadni material zavrzite v skladu z lokalnimi predpisi.