Bosutinib MSN 500 mg filmsko obložene tablete
Informacije za predpisovanje
Lista
Režim izdajanja
Omejitve predpisovanja
Oznake
- ▼
Ostale informacije
Registrirano ime
Sestava
Farmacevtska oblika
Imetnik dovoljenja
Datum veljavnosti
Zadnja posodobitev SmPC
Uporabite Mediately aplikacijo
Pridobite informacije o zdravilih hitreje.
Več kot 36k ocen
SmPC - Bosutinib 500 mg
Zdravilo Bosutinib MSN je indicirano za zdravljenje odraslih bolnikov:
-
z novo diagnosticirano kronično mieloično levkemijo (KML) s prisotnim kromosomom Philadelphia (Ph+ KML) v kronični fazi.
-
s Ph+ KML v kronični fazi, pospešeni fazi in blastni fazi, ki so bili predhodno zdravljeni z enim ali več zaviralci tirozin-kinaze [TKI – Tyrosine Kinase Inhibitor] in pri katerih zdravljenje z imatinibom, nilotinibom ali dasatinibom ni primerno.
Zdravljenje mora uvesti zdravnik, ki ima izkušnje z diagnosticiranjem in zdravljenjem bolnikov s KML.
Odmerjanje
Novo diagnosticirana Ph+ KML v kronični fazi
Priporočeni odmerek je 400 mg bosutiniba enkrat na dan.
Ph+ KML v kronični fazi, pospešeni fazi ali blastni fazi z neodzivnostjo ali neprenašanjem predhodnega
zdravljenja
Priporočeni odmerek je 500 mg bosutiniba enkrat na dan.
V kliničnih preskušanjih za obe indikaciji se je zdravljenje z bosutinibom nadaljevalo do napredovanja bolezni ali neprenašanja zdravljenja.
Prilagajanje odmerka
V klinični študiji 1./2. faze pri bolnikih s KML, ki so bili neodzivni ali niso prenašali predhodnega zdravljenja, so dovolili povečanje odmerka s 500 mg na 600 mg enkrat na dan s hrano, in sicer pri bolnikih, ki niso dosegli popolnega hematološkega odziva (CHR – Complete Hematologic Response) do
8. tedna ali popolnega citogenetskega odziva (CCyR – Complete Cytogenetic Response) do 12. tedna in niso imeli neželenih učinkov stopnje 3 ali več, ki bi lahko bili povezani s preskušanim zdravilom. V klinični študiji 3. faze pri bolnikih z novo diagnosticirano KML v kronični fazi, ki so se zdravili z bosutinibom 400 mg, so dovolili povečanje odmerka v korakih po 100 mg do največ 600 mg enkrat na dan s hrano, če pri bolniku po 3 mesecih niso dokazali prepisov gena ''Breakpoint Cluster Region-Abelson'' (BCR-ABL) ≤ 10 %, če v času povečanja ni imel neželenih učinkov stopnje 3 ali 4 in če so vse nehematološke toksičnosti stopnje 2 izzvenele do vsaj stopnje 1. V klinični študiji 4. faze pri bolnikih s Ph+ KML, ki so se predhodno zdravili z 1 ali več TKI, so pri bolnikih z nezadostnim odzivom ali znaki napredovanja bolezni ob odsotnosti kakršnihkoli neželenih učinkov stopnje 3 ali 4 ali dolgotrajnih neželenih učinkov stopnje 2 dovolili povečanje odmerka s 500 mg na 600 mg enkrat na dan skupaj s hrano.
V študiji 1./2. faze pri bolnikih s KML, ki so bili neodzivni ali niso prenašali predhodnega zdravljenja in so zdravljenje začeli z odmerkom ≤ 500 mg, so pri 93 bolnikih (93/558; 16,7 %) odmerek povečali na 600 mg na dan.
V študiji 3. faze pri bolnikih z novo diagnosticirano KML v kronični fazi, ki so zdravljenje z bosutinibom začeli z odmerkom 400 mg, so pri skupno 58 bolnikih (21,6 %) odmerek povečali na 500 mg na dan.
Poleg tega so pri 10,4 % bolnikov iz skupine, ki se je zdravila z bosutinibom, odmerek nadalje povečali na
600 mg na dan.
V študiji 4. faze pri bolnikih s Ph+ KML, ki so se predhodno zdravili z 1 ali več TKI in so začeli zdravljenje z bosutinibom v odmerku 500 mg na dan, so 1 bolniku (0,6 %) povečali odmerek do največ 600 mg na dan.
Odmerkov, večjih od 600 mg na dan, niso preučevali in se jih zato ne sme uporabljati.
Prilagajanje odmerka zaradi neželenih učinkov
Nehematološki neželeni učinki
Če pride do klinično pomembne zmerne ali hude nehematološke toksičnosti, je treba zdravljenje z bosutinibom prekiniti; ko toksični učinki izzvenijo, se sme zdravljenje nadaljevati z odmerkom, zmanjšanim za 100 mg, enkrat na dan. Če je to klinično primerno, je treba razmisliti o ponovnem
povečanju odmerka na odmerek, kakršen je bil pred zmanjšanjem, ki ga je treba jemati enkrat na dan (glejte poglavje 4.4). Pri bolnikih so uporabljali tudi odmerke, manjše od 300 mg na dan, vendar učinkovitosti niso dokazali.
Povečane vrednosti jetrnih transaminaz: Če pride do povečanja vrednosti jetrnih transaminaz, ki presega 5-kratnik zgornje meje normale (ULN – Upper Limit of Normal), je treba zdravljenje z bosutinibom prekiniti, dokler ne pride do izboljšanja na ≤ 2,5-kratnik ULN; nato se sme zdravljenje nadaljevati z odmerkom 400 mg enkrat na dan. Če okrevanje traja dlje kot 4 tedne, je treba razmisliti o prekinitvi zdravljenja z bosutinibom. Če pride do povečanja vrednosti transaminaz ≥ 3-kratnik ULN ob sočasnem povečanju vrednosti bilirubina > 2-kratnik ULN in alkalne fosfataze za < 2-kratnik ULN, je treba zdravljenje z bosutinibom prekiniti (glejte poglavje 4.4).
Diareja: Če se pojavi diareja stopnje 3-4 po merilih NCI za poenoteno terminologijo neželenih dogodkov (NCI CTCAE – National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events), je treba zdravljenje z bosutinibom prekiniti; ko pride do izboljšanja na stopnjo ≤ 1, se sme zdravljenje nadaljevati z odmerkom 400 mg enkrat na dan (glejte poglavje 4.4).
Hematološki neželeni učinki
Zmanjšanje odmerkov je priporočljivo pri hudi ali dolgotrajni nevtropeniji in trombocitopeniji, kot je
opisano v Preglednici 1:
Preglednica 1 – Prilagajanje odmerka pri nevtropeniji in trombocitopeniji
| ANCa < 1.0 × 109/l | Zdravljenje z bosutinibom prekinite, dokler ni ANC ≥ 1.0 × 109/l inštevilo trombocitov ≥ 50 x 109/l. |
| in/ali | |
| število trombocitov < 50 ×109/l | Če pride do izboljšanja v roku 2 tednov, zdravljenje nadaljujte z enakim odmerkom bosutiniba. Če število krvnih celic ostane majhno> 2 tedna, je po izboljšanju treba odmerek zmanjšati za 100 mg in nadaljevati z zdravljenjem. |
| Če se ponovno pojavi citopenija, je po izboljšanju treba odmerek dodatno zmanjšati za 100 mg in nadaljevati z zdravljenjem. | |
| Uporabljali so odmerke, manjše od 300 mg na dan, vendaručinkovitosti niso dokazali. |
a ANC=absolutno število nevtrofilcev (Absolute Neutrophil Count)
Posebne populacije
Starejši bolniki (≥ 65 let)
Pri starejših niso potrebna posebna priporočila glede odmerjanja. Ker so podatki glede uporabe pri starejših omejeni, je pri teh bolnikih potrebna previdnost.
Okvara ledvic
Bolniki s serumskim kreatininom > 1,5-kratnik ULN so bili iz študij KML izključeni. Med študijami so pri bolnikih z zmerno in hudo okvaro ledvic opazili povečanje izpostavljenosti (površina pod krivuljo [AUC – Area Under Curve]).
Novo diagnosticirana Ph+ KML v kronični fazi
Pri bolnikih z zmerno okvaro ledvic (očistek kreatinina [CLCr – Creatinine Clearance] 30 do 50 ml/min,
ocenjen po Cockcroft-Gaultovi formuli) je priporočeni odmerek bosutiniba 300 mg na dan s hrano (glejte poglavji 4.4 in 5.2).
Pri bolnikih s hudo okvaro ledvic (CLCr < 30 ml/min, ocenjen po Cockcroft-Gaultovi formuli) je
priporočeni odmerek bosutiniba 200 mg na dan s hrano (glejte poglavji 4.4 in 5.2).
Pri bolnikih, pri katerih se niso pojavili hudi ali dolgotrajni zmerni neželeni učinki in ki niso dosegli ustreznega hematološkega, citogenetskega ali molekularnega odziva, je treba pretehtati možnost povečanja odmerka na 400 mg enkrat na dan s hrano (pri bolnikih z zmerno okvaro ledvic) oziroma na 300 mg enkrat na dan (pri bolnikih s hudo okvaro ledvic).
Ph+ KML v kronični fazi, pospešeni fazi ali blastni fazi z neodzivnostjo ali neprenašanjem predhodnega
zdravljenja
Pri bolnikih z zmerno okvaro ledvic (CLCr od 30 do 50 ml/min, izračunan po Cockcroft-Gaultovi formuli)
je priporočeni odmerek bosutiniba 400 mg na dan (glejte poglavji 4.4 in 5.2).
Pri bolnikih s hudo okvaro ledvic (CLCr < 30 ml/min, izračunan po Cockcroft-Gaultovi formuli) je
priporočeni odmerek bosutiniba 300 mg na dan (glejte poglavji 4.4 in 5.2).
Pri bolnikih, pri katerih se niso pojavili hudi ali dolgotrajni zmerni neželeni učinki in ki niso dosegli ustreznega hematološkega, citogenetskega ali molekularnega odziva, je treba pretehtati možnost povečanja odmerka na 500 mg enkrat na dan (pri bolnikih z zmerno okvaro ledvic) oziroma na 400 mg enkrat na dan (pri bolnikih s hudo okvaro ledvic).
Srčne bolezni
Bolniki z nenadzorovano ali klinično pomembno boleznijo srca (npr. nedavni miokardni infarkt, kongestivno srčno popuščanje ali nestabilna angina pektoris) so bili iz kliničnih študij izključeni. Pri bolnikih s klinično pomembnimi srčnimi boleznimi je potrebna previdnost (glejte poglavje 4.4).
Nedavne ali obstoječe klinično pomembne bolezni prebavil
Bolniki z nedavno ali obstoječo klinično pomembno boleznijo prebavil (npr. hudo bruhanje in/ali diareja) so bili iz kliničnih študij izključeni. Pri bolnikih z nedavno ali obstoječo klinično pomembno boleznijo prebavil je potrebna previdnost (glejte poglavje 4.4).
Pediatrična populacija
Varnost in učinkovitost bosutiniba pri otrocih in mladostnikih, mlajših od 18 let, nista bili dokazani.
Podatkov ni na voljo.
Način uporabe
Zdravilo Bosutinib MSN je treba jemati peroralno, enkrat na dan, s hrano (glejte poglavje 5.2). Če bolnik pozabi vzeti odmerek in mine več kot 12 ur, ne sme dobiti dodatnega odmerka, temveč naj vzame običajni predpisani odmerek naslednji dan.
Nenormalno delovanje jeter
Zdravljenje z bosutinibom je povezano s povečanjem vrednosti serumskih transaminaz (alanin-
aminotransferaza [ALT], aspartat-aminotransferaza [AST]).
Vrednosti transaminaz so se običajno povečale zgodaj po začetku zdravljenja (pri > 80 % bolnikov, pri katerih je prišlo do povečanih vrednosti transaminaz katerekoli stopnje, je do prvega dogodka prišlo v prvih treh mesecih). Bolniki, ki prejemajo bosutinib, morajo opraviti teste delovanja jeter, in sicer pred začetkom zdravljenja, enkrat na mesec v prvih 3 mesecih zdravljenja, potem pa kot je klinično indicirano.
Pri bolnikih s povečanimi vrednostmi transaminaz je treba začasno prekiniti zdravljenje z bosutinibom (pri tem je treba upoštevati zmanjšanje odmerka po izboljšanju na stopnjo 1 ali na izhodiščno vrednost) in/ali dokončno ukiniti zdravljenje z bosutinibom. Povečane vrednosti transaminaz, še zlasti ob sočasnem povečanju vrednosti bilirubina, so lahko zgodnji znak z zdravilom povzročenih poškodb jeter; te bolnike je treba ustrezno obravnavati (glejte poglavji 4.2 in 4.8).
Diareja in bruhanje
Zdravljenje z bosutinibom je povezano z diarejo in bruhanjem, zato je pri bolnikih z nedavno ali obstoječo klinično pomembno boleznijo prebavil to zdravilo treba uporabljati previdno in šele po skrbni oceni koristi in tveganj, saj so bili ti bolniki iz kliničnih študij izključeni. Bolnike z diarejo in bruhanjem je treba obravnavati z uporabo standardnega zdravljenja, ki vključuje antidiaroike ali antiemetike in/ali nadomeščanje tekočine. Poleg tega se lahko diarejo in bruhanje obvladuje tudi z začasno prekinitvijo jemanja bosutiniba, zmanjšanjem odmerka in/ali ukinitvijo bosutiniba (glejte poglavji 4.2 in 4.8). Antiemetik domperidon lahko podaljša interval QT (QTc) in povzroči aritmijo 'torsade de pointes'', zato se je treba sočasni uporabi z domperidonom izogibati. Uporablja se lahko le, če druga zdravila niso učinkovita. V tem primeru je obvezna individualna ocena razmerja med koristjo in tveganjem, bolnike pa je treba spremljati glede pojava podaljšanja QTc.
Mielosupresija
Zdravljenje z bosutinibom je povezano z mielosupresijo, ki je opredeljena kot anemija, nevtropenija in trombocitopenija. Popolno krvno sliko je treba preveriti enkrat na teden v prvem mesecu zdravljenja, potem pa enkrat na mesec ali kot je klinično indicirano. Mielosupresijo naj se/se lahko obvladuje z začasno prekinitvijo jemanja bosutiniba, zmanjšanjem odmerka in/ali ukinitvijo bosutiniba (glejte poglavji 4.2 in 4.8).
Zastajanje tekočine
Zdravljenje z bosutinibom je lahko povezano z zastajanjem tekočine, vključno s perikardialnim izlivom, plevralnim izlivom, pljučnim edemom in/ali perifernim edemom. Bolnike je treba spremljati in obravnavati z uporabo standardnega zdravljenja. Poleg tega se lahko zastajanje tekočine obvladuje tudi z začasno prekinitvijo jemanja bosutiniba, zmanjšanjem odmerka in/ali ukinitvijo bosutiniba (glejte poglavji 4.2 in 4.8).
Serumska lipaza
Opazili so povečane vrednosti serumske lipaze. Pri bolnikih z anamnezo pankreatitisa priporočajo previdnost. V primeru, da povečane vrednosti lipaze spremljajo tudi trebušni simptomi, je treba z jemanjem bosutiniba prekiniti in z ustreznimi diagnostičnimi metodami izključiti pankreatitis (poglavje 4.2).
Okužbe
Bosutinib lahko poveča nagnjenost bolnikov k bakterijskim, glivičnim, virusnim ali protozojskim okužbam.
Kardiovaskularna toksičnost
Zdravilo Bosutinib MSN lahko povzroči kardiovaskularno toksičnost, vključno s srčnim popuščanjem in srčnimi ishemičnimi dogodki. Dogodki srčnega popuščanja so bili pogostejši pri predhodno zdravljenih bolnikih v primerjavi z bolniki z novo diagnosticirano KML ter so bili pogostejši pri bolnikih visoke starosti ali pri katerih so obstajali dejavniki tveganja, vključno s srčnim popuščanjem v anamnezi. Srčni ishemični dogodki so se pojavili tako pri predhodno zdravljenih bolnikih kot pri bolnikih z novo diagnosticirano KML
ter so bili pogostejši pri bolnikih z dejavniki tveganja za bolezen koronarnih arterij, vključno s sladkorno boleznijo v anamnezi, indeksom telesne mase več kot 30, hipertenzijo ter žilnimi boleznimi.
Bolnike je treba spremljati glede znakov in simptomov, konsistentnih s srčnim popuščanjem in srčno ishemijo, ter jih zdraviti, kot je klinično indicirano. Kardiovaskularno toksičnost se lahko obvlada tudi s prekinitvijo odmerjanja, zmanjšanjem odmerka in/ali prekinitvijo zdravljenja z zdravilom Bosutinib MSN.
Proaritmični potencial
Opazili so podaljšanje QTc brez spremljajoče aritmije, ocenjeno z avtomatskim čitalcem. Bosutinib je treba uporabljati previdno pri bolnikih z anamnezo ali predispozicijo za podaljšanje QTc, pri bolnikih z nenadzorovano ali klinično pomembno srčno boleznijo (vključno z nedavnim miokardnim infarktom, kongestivnim srčnim popuščanjem, nestabilno angino pektoris ali klinično pomembno bradikardijo) ali pri bolnikih, ki jemljejo zdravila, za katera je znano, da podaljšujejo QTc (npr. antiaritmiki in druge učinkovine, ki lahko podaljšajo QTc [poglavje 4.5]). Prisotnost hipokaliemije in hipomagneziemije lahko ta učinek še okrepi.
Priporoča se spremljanje vpliva na QTc in elektrokardiogram (EKG) pred začetkom zdravljenja z bosutinibom in kadar je to klinično potrebno. Pred začetkom zdravljenja z bosutinibom je treba odpraviti hipokaliemijo ali hipomagneziemijo, med zdravljenjem pa redno spremljati vrednosti kalija in magnezija v krvi.
Okvara ledvic
Pri bolnikih s KML lahko zdravljenje z bosutinibom povzroči klinično pomembno poslabšanje delovanja ledvic. Pri bolnikih, ki so bili v kliničnih študijah zdravljeni z bosutinibom, so opazili, da sčasoma pride do zmanjšanja ocenjene hitrosti glomerulne filtracije (eGFR – estimated Glomerular Filtration Rate). Pri bolnikih z novo diagnosticirano KML v kronični fazi, ki so se zdravili z odmerkom 400 mg, je bilo pri zdravljenih bolnikih mediano zmanjšanje eGFR od izhodišča 11,1 ml/min/1,73 m2 po 1 letu in
14,1 ml/min/1,73 m2 po 5 letih. Pri predhodno nezdravljenih bolnikih s KML, ki so se zdravili z odmerkom 500 mg, je bilo pri zdravljenih bolnikih mediano zmanjšanje eGFR 9,2 ml/min/1,73 m2 po 1 letu, 12,0 ml/min/1,73 m2 po 5 letih in 16,6 ml/min/1,73 m2 po 10 letih. Pri predhodno zdravljenih bolnikih s KML v kronični fazi in KML v napredovalem stadiju, ki so se zdravili z odmerkom 500 mg, je bilo mediano zmanjšanje eGFR pri zdravljenih bolnikih 7,6 ml/min/1,73 m2 po 1 letu,
12,3 ml/min/1,73 m2 po 5 letih in 15,9 ml/min/1,73 m2 po 10 letih. Pri bolnikih s Ph+ KML, ki so se predhodno zdravili z 1 ali več TKI in so jih zdravili z odmerkom 500 mg, je bilo mediano zmanjšanje eGFR v primerjavi z izhodiščem pri zdravljenih bolnikih 9,2 ml/min/1,73 m2 po 1 letu in
14,5 ml/min/1,73 m2 po 4 letih.
Pred začetkom zdravljenja z bosutinibom je pomembno oceniti delovanje ledvic in ga med zdravljenjem pozorno spremljati, zlasti pri bolnikih z obstoječo okvaro ledvic ali bolnikih z dejavniki tveganja za motnjo delovanja ledvic, vključno s sočasno uporabo potencialno nefrotoksičnih zdravil, kot so diuretiki, zaviralci ACE, antagonisti angiotenzinskih receptorjev in nesteroidna protivnetna zdravila (NSAID).
V študiji okvare ledvic se je pri preskušancih z zmerno in hudo okvaro delovanja ledvic povečevala izpostavljenost bosutinibu. Pri bolnikih z zmerno ali hudo okvaro ledvic je priporočljivo zmanjšati odmerek (glejte poglavji 4.2 in 5.2).
Bolniki s serumskim kreatininom > 1,5-kratnik ULN so bili iz študij KML izključeni. S populacijsko farmakokinetično analizo so med študijami pri bolnikih z zmerno in hudo okvaro ledvic na začetku zdravljenja opazili povečanje izpostavljenosti (AUC) (glejte poglavji 4.2 in 5.2).
Klinični podatki pri bolnikih s KML z zmerno okvaro ledvic, ki prejemajo povečan odmerek 600 mg bosutiniba, so zelo omejeni (n=3).
Azijska rasa
Glede na populacijske farmakokinetične analize so imeli Azijci manjši očistek, kar je privedlo do povečane izpostavljenosti. Zato je treba te bolnike skrbno spremljati glede neželenih učinkov, zlasti v primeru povečanja odmerka.
Hude kožne reakcije
Bosutinib lahko povzroči hude kožne reakcije, kot sta Stevens-Johnsonov sindrom in toksična epidermalna nekroliza. Zdravljenje z bosutinibom je treba trajno prekiniti pri bolnikih, pri katerih se med zdravljenjem pojavi huda kožna reakcija.
Sindrom lize tumorja
Zaradi možnosti pojava sindroma lize tumorja (TLS – Tumour Lysis Syndrome) je pred začetkom zdravljenja z bosutinibom priporočljivo korigirati klinično pomembno dehidracijo in visoke ravni sečne kisline (glejte poglavje 4.8).
Reaktivacija hepatitisa B
Pri bolnikih, ki so kronični prenašalci tega virusa, se je pojavila reaktivacija hepatitisa B (HBV), potem ko so ti bolniki prejeli BCR-ABL TKIs. V nekaterih primerih je prišlo do akutne odpovedi jeter ali fulminantnega hepatitisa in posledično do presaditve jeter ali smrtnega izida.
Pred začetkom zdravljenja z bosutinibom je bolnike treba testirati glede okužbe s HBV. Pred začetkom zdravljenja se je treba posvetovati s strokovnjaki za obolenja jeter in zdravljenje pri bolnikih s pozitivno serologijo na HBV (vključno z bolniki z aktivno boleznijo) in pri bolnikih s pozitivnim testom na HBV med zdravljenjem. Prenašalce HBV, pri katerih je potrebno zdravljenje z bosutinibom, je treba med zdravljenjem in nekaj mesecev po njegovem zaključku skrbno spremljati glede pojava znakov in simptomov aktivne okužbe s HBV (glejte poglavje 4.8).
Občutljivost na svetlobo
Izogibati se je treba ali zmanjšati izpostavljenost neposrednemu sončnemu ali ultravijoličnemu (UV) sevanju, saj je zdravljenje z bosutinibom povezano s tveganjem za občutljivost na svetlobo. Bolnikom je treba naročiti, naj uporabljajo zaščitna oblačila in sredstvo za zaščito pred soncem z visokim zaščitnim faktorjem (SPF).
Zaviralci citokroma P-450 (CYP)3A
Sočasni uporabi bosutiniba z močnimi ali zmernimi zaviralci CYP3A se je treba izogibati, ker povečajo
plazemsko koncentracijo bosutiniba (glejte poglavje 4.5).
Priporočljivo je, da izberemo drugo sočasno zdravilo (če je možno), ki nima potenciala za zaviranje
CYP3A oz. je njegov tovrstni potencial minimalen.
Če je treba med zdravljenjem z bosutinibom uporabiti močan ali zmeren zaviralec CYP3A, je treba razmisliti o prekinitvi zdravljenja z bosutinibom ali o zmanjšanju odmerka bosutiniba.
Induktorji CYP3A
Sočasni uporabi bosutiniba z močnimi ali zmernimi induktorji CYP3A se je treba izogibati, ker zmanjšajo
plazemsko koncentracijo bosutiniba (glejte poglavje 4.5).
Vpliv hrane
Izogibati se je treba izdelkom iz grenivke, vključno z grenivkinim sokom, ter drugi hrani, za katero je znano, da zavira CYP3A (glejte poglavje 4.5).
Vpliv drugih zdravil na bosutinib
Zaviralci CYP3A
Sočasni uporabi bosutiniba skupaj z močnimi zaviralci CYP3A (kot so med drugim itrakonazol, ketokonazol, posakonazol, vorikonazol, klaritromicin, telitromicin, nefazodon, mibefradil, indinavir, lopinavir/ritonavir, nelfinavir, ritonavir, sakvinavir, boceprevir, telaprevir, izdelki iz grenivke, vključno z grenivkinim sokom) ali zmernimi zaviralci CYP3A (kot so med drugim flukonazol, ciprofloksacin, eritromicin, diltiazem, verapamil, amprenavir, atazanavir, darunavir/ritonavir, fosamprenavir, aprepitant, krizotinib, imatinib) se je treba izogibati, ker povečajo plazemsko koncentracijo bosutiniba.
Sočasna uporaba blagih zaviralcev CYP3A skupaj z bosutinibom zahteva previdnost.
Priporočljivo je, da se za sočasno uporabo izbere drugo zdravilo, ki nima potenciala oziroma ima minimalen
potencial za zaviranje CYP3A.
Če je treba med zdravljenjem z bosutinibom uporabiti močan ali zmeren zaviralec CYP3A, je treba razmisliti o prekinitvi zdravljenja z bosutinibom ali o zmanjšanju odmerka bosutiniba.
V študiji pri 24 zdravih preskušancih, ki so na tešče prejeli 5 dnevnih odmerkov po 400 mg ketokonazola (močnega zaviralca CYP3A) skupaj z enkratnim odmerkom 100 mg bosutiniba, je ketokonazol v primerjavi s samostojno uporabo bosutiniba povečal Cmax bosutiniba za 5,2-krat ter AUC bosutiniba v plazmi za
8,6-krat.
V študiji pri 20 zdravih preskušancih, ki so na poln želodec prejeli enkratni odmerek 125 mg aprepitanta (zmernega zaviralca CYP3A) skupaj z enkratnim odmerkom 500 mg bosutiniba, je aprepitant v primerjavi s samostojno uporabo bosutiniba povečal Cmax bosutiniba za 1,5-krat ter AUC bosutiniba v plazmi za 2,0-krat.
Induktorji CYP3A
Sočasni uporabi bosutiniba skupaj z močnimi induktorji CYP3A (kot so med drugim karbamazepin, fenitoin, rifampicin, šentjanževka) ali zmernimi induktorji CYP3A (kot so med drugim bosentan, efavirenz, etravirin, modafinil, nafcilin) se je treba izogibati, ker zmanjšajo plazemsko koncentracijo bosutiniba.
Na podlagi velikega zmanjšanja izpostavljenosti bosutinibu, do katerega je prišlo pri sočasni uporabi z rifampicinom, povečanje odmerka bosutiniba pri sočasni uporabi z močnimi ali zmernimi induktorji CYP3A najverjetneje ne bo v zadostni meri nadomestilo zmanjšane izpostavljenosti.
Pri sočasni uporabi bosutiniba z blagimi induktorji CYP3A je potrebna previdnost.
Po sočasni uporabi enkratnega odmerka bosutiniba s 6 dnevnimi odmerki po 600 mg rifampicina se je izpostavljenost bosutinibu (Cmax in AUC v plazmi) pri 24 zdravih preskušancih, ki so zdravili vzeli na poln želodec, zmanjšala na 14 % (Cmax) in 6 % (AUC) v primerjavi z vrednostmi, ko je bil 500 mg odmerek bosutiniba uporabljen samostojno.
Zaviralci protonske črpalke (PPI – Proton Pump Inhibitors)
Pri sočasni uporabi bosutiniba s PPI je potrebna previdnost. Razmisliti je treba o uporabi kratkodelujočih antacidov kot alternativi za PPIs; če je le mogoče, mora biti čas jemanja bosutiniba in antacidov ločen (npr. bosutinib zjutraj in antacidi zvečer). In vitro bosutinib izkazuje topnost v vodi, ki je odvisna od pH. Pri sočasni uporabi enkratnega peroralnega odmerka bosutiniba (400 mg) z večkratnimi peroralnimi odmerki lansoprazola (60 mg) v študiji pri 24 zdravih preskušancih, ki so zdravili vzeli na tešče, sta se Cmax in AUC bosutiniba zmanjšali na 54 % in 74 % v primerjavi z vrednostmi, ko je bil bosutinib (400 mg) uporabljen samostojno.
Vpliv bosutiniba na druga zdravila
V študiji pri 27 zdravih preskušancih, ki so na poln želodec prejeli enkratni odmerek 500 mg bosutiniba z enkratnim odmerkom 150 mg dabigatraneteksilata v obliki mesilata (substrat P-glikoproteina [P-gp]), bosutinib v primerjavi s samostojno uporabo dabigatraneteksilata v obliki mesilata ni povzročil povečanja Cmax ali AUC dabigatrana v plazmi. Rezultati študije kažejo, da bosutinib ne kaže klinično pomembnih zaviralnih učinkov P-gp.
Študija in vitro je pokazala, da je pri terapevtskih odmerkih majhna verjetnost za medsebojno delovanje z drugimi zdravili, ki bi se pojavilo zaradi z bosutinibom povzročene indukcije metabolizma zdravil, ki so substrati CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 in CYP3A4.
Študije in vitro so pokazale, da je pri terapevtskih odmerkih majhna verjetnost za medsebojno delovanje z drugimi zdravili, ki bi se pojavilo zaradi z bosutinibom povzročenega zaviranja metabolizma zdravil, ki so substrati CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 ali CYP3A4/5.
Študije in vitro so pokazale, da ima bosutinib pri klinično pomembnih koncentracijah majhen potencial za zaviranje beljakovine odpornosti pri raku dojke (BCRP – Breast Cancer Resistance Protein, sistemsko), polipeptidnega prenašalca organskih anionov (OATP – Organic Anion Transporting Polypeptide)1B1, OATP1B3, prenašalca organskih anionov (OAT – organic anion transporter)1, OAT3, prenašalca organskih kationov (OCT – Organic Cation Transporter)2, vendar pa ima lahko potencial za zaviranje BCRP v prebavilih in OCT1.
Antiaritmiki in druge učinkovine, ki lahko podaljšujejo interval QT
Bosutinib je treba uporabljati previdno pri bolnikih, ki imajo podaljšan interval QT ali pa lahko pri njih do tega pride, vključno z bolniki, ki jemljejo antiaritmike, kot so amiodaron, dizopiramid, prokainamid, kinidin in sotalol, ali druga zdravila, ki lahko povzročijo podaljšanje intervala QT, kot so klorokin, halofantrin, klaritromicin, domperidon, haloperidol, metadon in moksifloksacin (glejte poglavje 4.4).
Ženske v rodni dobi/kontracepcija
Ženskam v rodni dobi je treba svetovati, da med zdravljenjem z bosutinibom in še vsaj 1 mesec po zadnjem odmerku uporabljajo učinkovito kontracepcijo in naj med zdravljenjem ne zanosijo. Bolnice je treba obvestiti, da lahko bruhanje in diareja zmanjšata učinkovitost peroralnih kontraceptivov, saj preprečujeta popolno absorbcijo.
Nosečnost
Podatki o uporabi bosutiniba pri nosečnicah so omejeni. Študije na živalih so pokazale vpliv na sposobnost razmnoževanja (glejte poglavje 5.3). Bosutiniba ni priporočljivo uporabljati med nosečnostjo ali pri ženskah v rodni dobi, ki ne uporabljajo kontracepcije. Če se bosutinib uporablja v času nosečnosti ali če bolnica zanosi med jemanjem bosutiniba, jo je treba seznaniti z možno nevarnostjo za plod.
Dojenje
Ni znano, ali se bosutinib in njegovi presnovki izločajo v materino mleko. Študija na podganah s [14C] radioaktivno označenim bosutinibom je pokazala izločanje radioaktivno označenega bosutiniba v živalsko mleko (glejte poglavje 5.3). Možnega tveganja za dojenega otroka ni mogoče izključiti. Med zdravljenjem z bosutinibom je treba prenehati z dojenjem.
Plodnost
Predklinični izsledki kažejo, da lahko bosutinib pri ljudeh zmanjša sposobnost razmnoževanja in plodnost (glejte poglavje 5.3.). Moškim, ki se zdravijo z bosutinibom, je treba svetovati, naj se pred začetkom zdravljenja posvetujejo glede shranjevanja sperme, ker obstaja možnost zmanjšanja plodnosti zaradi zdravljenja z bosutinibom.
Bosutinib nima vpliva ali ima zanemarljiv vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev. Vendar če se pri bolniku med jemanjem bosutiniba pojavijo omotica, utrujenost, motnje vida ali drugi neželeni učinki, ki bi lahko vplivali na sposobnost vožnje ali upravljanja strojev, bolnik ne sme opravljati teh dejavnosti, vse dokler so prisotni neželeni učinki.
Povzetek varnostnega profila
Skupno 1372 bolnikov z levkemijo je prejelo vsaj 1 odmerek bosutiniba kot samostojno zdravilo. Mediano trajanje zdravljenja je bilo 26,30 meseca (razpon: od 0,03 do 170,49 meseca). Tem bolnikom so bodisi na novo diagnosticirali KML v kronični fazi bodisi so bili neodzivni ali niso prenašali predhodnega zdravljenja KML v kronični, pospešeni ali blastni fazi ali Ph+ akutne limfoblastne levkemije (ALL). Od teh bolnikov jih je 268 (začetni odmerek 400 mg) in 248 (začetni odmerek 500 mg) iz 2 kliničnih študij 3. faze pri predhodno nezdravljenih bolnikih s KML, 60 (začetni odmerek 400 mg) jih je iz klinične študije
2. faze pri predhodno nezdravljenih bolnikih s KML, 570 in 63 (2. faza: začetni odmerek 500 mg) jih je iz 2 kliničnih študij 1./2. faze pri predhodno zdravljenih bolnikih s Ph+ levkemijami, 163 (začetni odmerek 500 mg) pa jih je iz študije 4. faze pri predhodno zdravljeni KML. Mediano trajanje zdravljenja je bilo 55,1 meseca (razpon: od 0,2 do 60,05 meseca), 61,6 meseca (od 0,03 do 145,86 meseca), 15,3 meseca
(razpon: od 0,3 do 21,8 meseca), 11,1 meseca (razpon: od 0,03 do 170,49 meseca), 30,2 meseca (razpon: od 0,2 do 85,6 meseca) in 37,80 meseca (razpon: od 0,16 do 50,0 meseca), upoštevajoč vrstni red študij v prejšnjem stavku. Analize varnosti so vključevale podatke iz zaključene podaljšane študije.
Pri 1349 (98,3 %) bolnikih so poročali o najmanj 1 neželenem učinku katerekoli stopnje toksičnosti. Najpogostejši neželeni učinki, o katerih so poročali pri ≥ 20 % bolnikov, so bili diareja (80,4 %), navzea (41,5 %), bolečina v trebuhu (35,6 %), trombocitopenija (34,4 %), bruhanje (33,7 %), izpuščaj (32,8 %), povečane vrednosti ALT (28,0 %), anemija (27,2 %), pireksija (23,4 %), povečane vrednosti AST
(22,5 %), utrujenost (32,0 %) in glavobol (20,3 %). Pri 943 (68,7 %) bolnikih so poročali o najmanj 1 neželenem učinku stopnje 3 ali 4. Neželeni učinki stopnje 3 ali 4, o katerih so poročali pri ≥ 5 % bolnikov, so bili trombocitopenija (19,7 %), povečane vrednosti ALT (14,6 %), nevtropenija (10,6 %), diareja
(10,6 %), anemija (10,3 %), povečane vrednosti lipaze (10,1 %), povečane vrednosti AST (6,7 %) in
izpuščaj (5,0 %).
Preglednica neželenih učinkov
V kliničnih študijah z bosutinibom so pri bolnikih poročali o naslednjih neželenih učinkih (Preglednica 2). Ti predstavljajo oceno podatkov o neželenih učinkih, zbranih pri 1372 bolnikih z bodisi novo diagnosticirano KML v kronični fazi ali bolnikih s KML v kronični, pospešeni ali blastni fazi, ki so bili neodzivni ali pa niso prenašali predhodnega zdravljenja, ali bolnikih s Ph+ ALL; vsi ti bolniki so prejeli vsaj 1 odmerek bosutiniba kot samostojno zdravilo. Neželeni učinki so našteti glede na organski sistem in pogostnost. Pogostnost neželenih učinkov je opredeljena na naslednji način: zelo pogosti (≥ 1/10), pogosti (≥ 1/100 do < 1/10), občasni (≥ 1/1000 do < 1/100), redki (≥ 1/10 000 do < 1/1000), zelo redki (< 1/10 000) in neznana pogostnost (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov). V razvrstitvah pogostnosti so neželeni učinki navedeni po padajoči resnosti.
Preglednica 2 – Neželeni učinki bosutiniba
| Infekcijske in parazitske bolezni | |
| Zelo pogosti | okužba dihal (vključno z okužbo spodnjih dihal, virusno okužbo dihal, okužbo zgornjih dihal, virusno okužbo zgornjih dihal), nazofaringitis |
| Pogosti | pljučnica (vključno z atipično pljučnico, bakterijsko pljučnico, glivnopljučnico, nekrotizirajočo pljučnico, streptokokno pljučnico), gripa (vključno z gripo tipa H1N1), bronhitis |
| Benigne, maligne in neopredeljene novotvorbe (vključno s cistami in polipi) | |
| Občasni | sindrom lize tumorja** |
| Bolezni krvi in limfatičnega sistema | |
| Zelo pogosti | trombocitopenija (vključno z zmanjšanjem števila trombocitov), nevtropenija (vključno z zmanjšanjem števila nevtrofilcev), anemija (vključno z zmanjšanjem vrednosti hemoglobina, zmanjšanjem številardečih krvnih celic) |
| Pogosti | levkopenija (vključno z zmanjšanjem števila belih krvnih celic) |
| Občasni | febrilna nevtropenija, granulocitopenija |
| Bolezni imunskega sistema | |
| Pogosti | preobčutljivost na zdravilo |
| Občasni | anafilaktični šok |
| Presnovne in prehranske motnje | |
| Zelo pogosti | zmanjšan apetit |
| Pogosti | dehidracija, hiperkaliemija (vključno s povečanjem vrednosti kalija v krvi),hipofosfatemija (vključno z zmanjšanjem vrednosti fosforja v krvi) |
| Bolezni živčevja | |
| Zelo pogosti | omotica, glavobol |
| Pogosti | disgevzija |
| Ušesne bolezni, vključno z motnjami labirinta | |
| Pogosti | tinitus |
| Srčne bolezni | |
| Pogosti | perikardialni izliv, srčno popuščanje (vključno s srčnim popuščanjem, akutnim srčnim popuščanjem, kroničnim srčnim popuščanjem, kongestivnim srčnim popuščanjem, kardiogenim šokom, kardiorenalnim sindromom, zmanjšanjem iztisne frakcije, popuščanjem levega ventrikla), srčni ishemični dogodki (vključno z akutnim koronarnim sindromom, akutnim miokardnim infarktom, angino pektoris, nestabilno angino pektoris, arteriosklerozo koronarnih arterij, boleznijo koronarnih arterij, okluzijo koronarnih arterij, stenozo koronarnih arterij, miokardniminfarktom, miokardno ishemijo, zvečanjem vrednosti troponina) |
| Občasni | perikarditis |
| Žilne bolezni | |
| Pogosti | hipertenzija (vključno z zvišanjem krvnega tlaka, zvišanjem sistoličnegakrvnega tlaka, esencialno hipertenzijo, hipertenzivno krizo) |
| Bolezni dihal, prsnega koša in mediastinalnega prostora | |
| Zelo pogosti | plevralni izliv, dispneja, kašelj |
| Pogosti | pljučna hipertenzija (vključno s pljučno arterijsko hipertenzijo, zvišanjem tlaka v pljučnih arterijah), odpoved dihal |
| Občasni | akutni pljučni edem (vključno s pljučnim edemom) |
| Neznana pogostnost | intersticijska pljučna bolezen |
| Bolezni prebavil | |
| Zelo pogosti | diareja, bruhanje, navzea, bolečina v trebuhu (vključno z neprijetnimobčutkom v trebuhu, bolečino v spodnjem predelu trebuha, bolečino v zgornjem predelu trebuha, občutljivostjo trebuha, bolečino v prebavilih) |
| Pogosti | krvavitev v prebavilih (vključno s krvavitvijo iz zadnjika, krvavitvijo v želodcu, krvavitvijo iz črevesa, krvavitvijo v spodnjem delu prebavil, krvavitvijo iz danke, krvavitvijo v zgornjem delu prebavil), pankreatitis(vključno z akutnim pankreatitisom), gastritis |
| Bolezni jeter, žolčnika in žolčevodov | |
| Pogosti | hepatotoksičnost (vključno s hepatitisom, toksičnim hepatitisom, boleznijo jeter), nenormalno delovanje jeter (vključno s povečanimi vrednostmi |
| jetrnih encimov, nenormalnimi izvidi testov jetrne funkcije, povečanimi vrednostmi testov jetrne funkcije, povečanimi vrednostmi transaminaz) | |
| Občasni | poškodba jeter (vključno s poškodbo jeter, ki jo je povzročilo zdravilo, hepatocelularno poškodbo) |
| Bolezni kože in podkožja | |
| Zelo pogosti | Izpuščaj (vključno z makuloznim izpuščajem, makulopapuloznim izpuščajem, papuloznim izpuščajem, srbečim izpuščajem), pruritus |
| Pogosti | fotosenzitivnostna reakcija (vključno s polimorfno svetlobno erupcijo),urtikarija, akne |
| Občasni | multiformni eritem, eksfoliativni izpuščaj, izpuščaj zaradi zdravila |
| Neznana pogostnost | Stevens-Johnsonov sindrom**, toksična epidermalna nekroliza** |
| Bolezni mišično-skeletnega sistema in vezivnega tkiva | |
| Zelo pogosti | artralgija, bolečina v hrbtu |
| Pogosti | mialgija |
| Bolezni sečil | |
| Pogosti | akutna poškodba ledvic, odpoved ledvic, okvara ledvic |
| Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije | |
| Zelo pogosti | edem (vključno z edemom očesnih vek, edemom obraza, generaliziranim edemom, lokaliziranim edemom, perifernim edemom, periorbitalnim edemom, periorbitalno oteklino, periferno oteklino, otekanjem, otekanjem očesnih vek), pireksija, utrujenost (vključno z astenijo, splošnim slabimpočutjem) |
| Pogosti | bolečina v prsnem košu (vključno s tiščanjem v prsnem košu), bolečina |
| Preiskave | |
| Zelo pogosti | povečane vrednosti lipaze (vključno s hiperlipazemijo), povečane vrednosti alanin-aminotransferaze (vključno z nenormalnimi vrednostmi alanin-aminotransferaze), povečane vrednosti aspartat-aminotransferaze, povečanevrednosti kreatinina v krvi |
| Pogosti | podaljšanje intervala QT na elektrokardiogramu (vključno s sindromom dolgega QT), povečane vrednosti amilaze (vključno s hiperamilazemijo), povečane vrednosti kreatin-fosfokinaze v krvi, povečane vrednosti gamaglutamiltransferaze, povečane vrednosti bilirubina v krvi (vključno s hiperbilirubinemijo, povečanimi vrednostmi konjugiranega bilirubina,povečanimi vrednostmi nekonjugiranega bilirubina v krvi) |
** Neželeni učinki, ugotovljeni v obdobju trženja zdravila. Opis izbranih neželenih učinkov
Spodaj vključeni opisi temeljijo na populaciji 1372 bolnikov za oceno varnosti, ki so prejeli vsaj 1 odmerek bosutiniba in so imeli bodisi novo diagnosticirano KML v kronični fazi bodisi KML v kronični, pospešeni ali blastni fazi in so bili neodzivni ali niso prenašali predhodnega zdravljenja ali so imeli Ph+ ALL.
Bolezni krvi in limfatičnega sistema
Od 372 (27,1 %) bolnikov, pri katerih so poročali o neželenem učinku anemiji, jih je 6 prekinilo z jemanjem bosutiniba zaradi anemije. Do največje toksičnosti stopnje 1 je prišlo pri 95 (25,5 %) bolnikih, stopnje 2 pri 135 (36,3 %) bolnikih, stopnje 3 pri 113 (30,4 %) bolnikih in stopnje 4 pri 29 (7,8 %) bolnikih. Pri teh bolnikih je bil mediani čas do prvega dogodka 29 dni (razpon: od 1 do 3999 dni), mediano trajanje dogodka pa je bilo 22 dni (razpon: od 1 do 3682 dni).
Od 209 (15,2 %) bolnikov, pri katerih so poročali o neželenem učinku nevtropeniji, jih je 19 prekinilo z jemanjem bosutiniba zaradi nevtropenije. Do največje toksičnosti stopnje 1 je prišlo pri 19 bolnikih (9,1 %), do stopnje 2 pri 45 (21,5 %) bolnikih, do stopnje 3 pri 95 (45,5 %) bolnikih, do stopnje 4 pa pri
50 (23,9 %) bolnikih. Pri teh bolnikih je bil mediani čas do prvega dogodka 56 dni (razpon: od 1 do 1769 dni), mediano trajanje dogodka pa je bilo 15 dni (razpon: od 1 do 913 dni).
Od 472 (34,4 %) bolnikov, pri katerih so poročali o neželenem učinku trombocitopeniji, jih je 42 prekinilo
z jemanjem bosutiniba zaradi trombocitopenije. Do največje toksičnosti stopnje 1 je prišlo pri 114
(24,2 %) bolnikih, stopnje 2 pri 88 (18,6 %) bolnikih, stopnje 3 pri 172 (36,4 %) bolnikih, do stopnje 4 pa pri 98 (20,8 %) bolnikih. Pri teh bolnikih je bil mediani čas do prvega dogodka 28 dni (razpon: od 1 do 1688 dni), mediano trajanje dogodka pa je bilo 15 dni (razpon: od 1 do 3921 dni).
Bolezni jeter, žolčnika in žolčevodov
Pri bolnikih, pri katerih so poročali o neželenih učinkih povečanih vrednosti ALT ali AST (vse stopnje), je bil opaženi mediani čas do pojava 29 dni, z razponom od 1 do 3995 dni za ALT ter AST. Mediano trajanje dogodka je znašalo 17 dni (razpon: od 1 do 1148 dni) za ALT in 15 dni (razpon: od 1 do 803 dni) za AST.
Dva primera, konsistentna s poškodbo jeter, povzročeno z zdravilom (opredeljeno kot sočasno povečanje vrednosti ALT ali AST ≥ 3-kratnik ULN z vrednostjo celokupnega bilirubina > 2-kratnik ULN in z vrednostjo alkalne fosfataze < 2-kratnik ULN) brez drugega vzroka sta se pojavila pri 2/1711 (0,1 %) preskušancev, ki so se zdravili z bosutinibom.
Reaktivacija hepatitisa B
V zvezi z BCR-ABL TKI so poročali o reaktivaciji hepatitisa B. V nekaterih primerih je prišlo do akutne odpovedi jeter ali fulminantnega hepatitisa in posledično do presaditve jeter ali smrtnega izida (glejte poglavje 4.4).
Bolezni prebavil
Od 1103 (80,4 %) bolnikov, ki so imeli diarejo, je 14 bolnikov zaradi diareje prekinilo zdravljenje z bosutinibom. 756 (68,5 %) bolnikov so sočasno zdravili z zdravili za zdravljenje diareje. Do največje toksičnosti stopnje 1 je prišlo pri 575 (52,1 %) bolnikih, stopnje 2 pri 383 (34,7 %) bolnikih, stopnje 3 pri 144 (13,1 %) bolnikih; pri 1 bolniku (0,1 %) pa stopnje 4. Med bolniki z diarejo je bil mediani čas do prvega dogodka 2 dni (razpon: od 1 do 2702 dni), mediano trajanje diareje katerekoli stopnje pa je bilo 2 dni (razpon: od 1 do 4247 dni).
Med 1103 bolniki z diarejo je bilo pri 218 (19,8 %) bolnikih zdravljenje prekinjeno; od teh jih je 208 (95,4 %) ponovno začelo jemati bosutinib. Od teh, ki so začeli s ponovnim jemanjem zdravila, jih 201 (96,6 %) ni doživelo ponovnega pojava diareje ali ni prekinilo z jemanjem bosutiniba zaradi ponovnega pojava diareje.
Srčne bolezni
Med 1372 bolniki je pri 50 (3,6 %) bolnikih prišlo do srčnega popuščanja, pri 57 (4,2 %) bolnikih pa do
srčnih ishemičnih dogodkov.
Pri 7 bolnikih (0,5 %) se je pojavilo podaljšanje QTcF (večje od 500 ms). Pri 11 bolnikih (0,8 %) je prišlo do podaljšanja QTcF > 60 ms glede na izhodišče. Bolniki, ki so imeli na začetku študije nenadzorovano ali hudo bolezen srca, vključno s podaljšanjem QTc, niso bili vključeni v klinične študije (glejte poglavji 5.1 in 5.3).
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o kateremkoli domnevnem neželenem učinku zdravila na
Javna agencija Republike Slovenije za zdravila in medicinske pripomočke
Sektor za farmakovigilanco Nacionalni center za farmakovigilanco
Slovenčeva ulica 22
SI-1000 Ljubljana
Tel: +386 (0)8 2000 500
Faks: +386 (0)8 2000 510
e-pošta: h-farmakovigilanca@jazmp.si spletna stran: www.jazmp.si.
Farmakološke lastnosti - Bosutinib 500 mg
Farmakoterapevtska skupina: zdravila z delovanjem na novotvorbe (citostatiki), zaviralci proteinskih kinaz, oznaka ATC: L01EA04.
Mehanizem delovanja
Bosutinib sodi v farmakološko skupino zdravil, imenovanih zaviralci kinaze. Bosutinib zavira nenormalno kinazo BCR-ABL, ki pospešuje KML. Študije na modelih kažejo, da se bosutinib veže na kinazno domeno BCR-ABL. Bosutinib je tudi zaviralec kinaz iz družine Src, vključno s Src, Lyn, in Hck, minimalno pa zavira tudi receptor za rastni dejavnik iz trombocitov (PDGF – Platelet-Derived Growth Factor) in c-Kit.
V študijah in vitro bosutinib zavira proliferacijo in preživetje trajnih celičnih linij KML, celičnih linij Ph+ ALL in primarnih, primitivnih celic KML, pridobljenih od bolnikov. Bosutinib je zaviral 16 od 18 oblik BCR-ABL, odpornih na imatinib, izraženih v mieloidnih celičnih linijah glodavcev. Zdravljenje z bosutinibom je zmanjšalo velikost tumorjev KML, ki so rasli na golih miših, ter pri glodavcih zaviralo rast mieloidnih tumorjev, ki so izražali na imatinib odporne oblike BCR-ABL. Bosutinib zavira tudi receptorske tirozin-kinaze c-Fms, receptorje EphA in EphB, kinaze iz družine Trk, kinaze iz družine Axl, kinaze iz družine Tec, nekatere člane družine ErbB, nereceptorske tirozin-kinaze Csk, serin/treonin-kinaze iz družine Ste20 in 2 proteinski kinazi, odvisni od kalmodulina.
Farmakodinamični učinki
Učinek uporabe 500 mg bosutiniba na QTc so ocenili v randomizirani, dvojno slepi (glede na bosutinib), navzkrižni, s placebom ter moksifloksacinom (uporabljenim odprto) nadzorovani študiji z enkratnim odmerkom pri zdravih preskušancih.
Podatki iz študije kažejo, da bosutinib pri zdravih preskušancih, ki so prejemali odmerek 500 mg na dan skupaj s hrano, in v okoliščinah, ki povzročijo supraterapevtske plazemske koncentracije, ne podaljša QTc. Po uporabi enkratnega peroralnega 500 mg odmerka bosutiniba (terapevtski odmerek) ter 500 mg bosutiniba skupaj s 400 mg ketokonazola (za dosego supraterapevtskih koncentracij bosutiniba) pri zdravih preskušancih je bila zgornja meja enostranskega 95 % intervala zaupanja (IZ) okoli povprečne spremembe QTc manj kot 10 ms pri vseh časovnih točkah po odmerku; poleg tega niso opazili neželenih učinkov, ki bi kazali na podaljšanje QTc.
V študiji pri preskušancih z okvarjenim delovanjem jeter so opazili povečano pogostnost podaljšanja QTc za > 450 ms skupaj z zmanjševanjem delovanja jeter. V klinični študiji 1./2. faze pri bolnikih s predhodno zdravljenimi Ph+ levkemijami, ki so jih zdravili z bosutinibom 500 mg, so pri 9 (1,6 %) od 570 bolnikov opazili povečanje QTcF > 60 ms v primerjavi z izhodiščem. V klinični študiji 3. faze pri bolnikih z novo
diagnosticirano KML v kronični fazi, ki so se zdravili z bosutinibom 400 mg, v skupini, ki se je zdravila z bosutinibom (n=268), ni bilo nobenega bolnika s podaljšanjem QTcF > 60 ms v primerjavi z izhodiščem. V klinični študiji 3. faze pri bolnikih z novo diagnosticirano Ph+ KML v kronični fazi, ki so se zdravili z bosutinibom 500 mg, so pri 2 (0,8 %) od 248 bolnikov, ki so prejemali bosutinib, opazili povečanje QTcF
> 60 ms v primerjavi z izhodiščem. V klinični študiji 4. faze pri bolnikih s Ph+ KML, ki so se predhodno zdravili z 1 ali več TKI in so jih zdravili z bosutinibom 500 mg (n=163), ni bilo nobenega bolnika s povečanjem QTcF > 60 ms v primerjavi z izhodiščem. Proaritmičnega potenciala bosutiniba ni mogoče izključiti.
Klinična učinkovitost
Klinična študija pri predhodno nezdravljeni KML v kronični fazi
Študija z bosutinibom 400 mg
Izvedli so odprto, multicentrično preskušanje superiornosti z dvema skupinama, v katerem so preučevali učinkovitost in varnost samega bosutiniba 400 mg enkrat na dan v primerjavi s samostojno uporabo imatiniba 400 mg enkrat na dan pri odraslih bolnikih z novo diagnosticirano Ph+ KML v kronični fazi. V preskušanju so randomizirali 536 bolnikov (po 268 v vsako skupino zdravljenja) z novo diagnosticirano Ph+ ali Ph- KML v kronični fazi (populacija, ki so jo nameravali zdravili [ITT – Intent-To-Treat]), vključno s 487 bolniki s Ph+ KML, ki so imeli prepise b2a2 in/ali b3a2 ter število kopij BCR-ABL ob izhodišču > 0 (modificirana populacija, ki so jo nameravali zdraviti [mITT – modified Intent-To-Treat]).
Primarni opazovani dogodek učinkovitosti je bil delež populacije mITT, ki je dosegla pomembni molekularni odziv (MMR – Major Molecular Response) po 12 mesecih (48 tednih) v skupini, ki se je zdravila z bosutinibom, v primerjavi s skupino, ki se je zdravila z imatinibom. MMR so opredelili kot razmerje BCR-ABL/ABL ≤ 0,1 % po mednarodni lestvici (kar ustreza zmanjšanju za ≥ 3 log v primerjavi s standardiziranim izhodiščem) z najmanj 3000 prepisi ABL po oceni osrednjega laboratorija.
Ključni sekundarni opazovani dogodki so vključevali popolni citogenetski odziv (CCyR) po 12 mesecih, trajanje CCyR, trajanje MMR, preživetje brez dogodkov (EFS – Event-Free Survival) in celokupno preživetje (OS – Overall Survival). CCyR po 12 mesecih so opredelili kot odsotnost Ph+ metafaz v analizi proganja kromosomov ≥ 20 metafaz, pridobljenih iz aspirata kostnega mozga, ali MMR, če ustrezna citogenetska analiza ni bila na voljo. Vrednosti p za druge opazovane dogodke, razen MMR po 12 mesecih in CCyR po 12 mesecih, niso prilagodili za večkratne primerjave.
Izhodiščne značilnosti populacije mITT so bile med 2 skupinama zdravljenja dobro uravnotežene glede starosti (mediana starost je bila 52 let v skupini z bosutinibom in 53 let v skupini z imatinibom, pri čemer je bilo 19,5 % oziroma 17,4 % bolnikov starih 65 let ali več), spola (ženske 42,3 % oziroma 44,0 %), rase (belci 78,0 % oziroma 77,6 %, azijsko poreklo 12,2 % oziroma 12,4 %, črnci ali Afroameričani 4,1 % oziroma 4,1 % in drugi 5,7 % oziroma 5,4 % ter po 1 neznane rase v skupini z imatinibom) in ocene tveganja po Sokalu (majhno tveganje 35,0 % oziroma 39,4 %, srednje veliko tveganje 43,5 % oziroma 38,2 %, veliko tveganje 21,5 % oziroma 22,4 %).
Po 60 mesecih spremljanja v populaciji mITT je 60,2 % bolnikov, ki so se zdravili z bosutinibom (n=246), in 59,8 % bolnikov, ki so se zdravili z imatinibom (n=239), še vedno prejemalo zdravljenje v prvi liniji.
Po 60 mesecih spremljanja v populaciji mITT je bila stopnja prekinitev zdravljenja zaradi napredovanja bolezni v pospešeno ali blastno fazo KML pri bolnikih, ki so se zdravili z bosutinibom, 0,8 % v primerjavi z 1,7 % pri bolnikih, ki so se zdravili z imatinibom. Pri 6 (2,4 %) bolnikih na bosutinibu in 7 (2,9 %) bolnikih na imatinibu je prišlo do transformacije v pospešeno ali blastno fazo KML. Do prekinitev zaradi suboptimalnega odziva ali neuspešnega zdravljenja po presoji raziskovalca je prišlo pri 5,3 % bolnikov v skupini, ki se je zdravila z bosutinibom, v primerjavi s 15,5 % bolnikov iz skupine, ki se je zdravila z imatinibom. 12 (4,9 %) bolnikov na bosutinibu in 14 (5,8 %) bolnikov na imatinibu je med študijo umrlo.
V populaciji ITT ni prišlo do dodatnih transformacij; v skupini z bosutinibom sta bili v populaciji ITT 2
dodatni smrti.
Rezultati učinkovitosti za MMR in CCyR so povzeti v Preglednici 3.
Preglednica 3 – Povzetek MMR po 12 in 18 mesecih ter CCyR po 12 mesecih po skupini zdravljenja v populaciji mITT
| Odziv | bosutinib(N=246) | imatinib(N=241) | razmerje obetov (95 % IZ)a |
| Pomembni molekularni odzivMMR po 12 mesecih, n (%) (95 % IZ) | 116 (47,2)b(40,9;53,4) | 89 (36.9)(30,8,43.0) | 1,55 (1,07;2,23) |
| 1-stranska vrednost p | 0,0100b | ||
| MMR po 12 mesecih, n (%) (95 % IZ) | 140 (56,9)(50,7;63,1) | 115 (47.7)(41,4,54.0) | 1,45 (1,02;2,07) |
| 1-stranska vrednost p | 0,0208c | ||
| Popolni citogenetski odziv CCyR po 12 mesecih, n (%)(95 % IZ) | 190 (77,2)b(72,0;82,5) | 160 (66.4)(60,4,72.4) | 1,74 (1,16;2,61) |
| 1-stranska vrednost p | 0,0037b | ||
Opomba: MMR so opredelili kot razmerje BCR-ABL/ABL ≤ 0,1 % po mednarodni lestvici (kar ustreza zmanjšanju za ≥ 3 log v primerjavi s standardiziranim izhodiščem) z najmanj 3000 prepisi ABL po oceni osrednjega laboratorija. Popolni citogenetski odziv so opredelili kot odsotnost Ph+ metafaz pri analizi proganja kromosomov ≥ 20 metafaz, ki so jih pridobili iz aspirata kostnega mozga, ali MMR, če ustrezna citogenetska ocena ni bila na voljo.
Okrajšave: BCR-ABL=breakpoint cluster region-Abelson, IZ=interval zaupanja,
CMH=Cochran-Mantel-Haenszel, CCyR=popolni citogenetski odziv, mITT=modificirana populacija, ki so jo nameravali zdraviti, MMR=pomembni molekularni odziv, N/n=število bolnikov; Ph+ =prisotnost kromosoma Philadelphia.
a Prilagojeno za geografsko regijo in oceno po Sokalu ob randomizaciji.
b Statistično pomembna primerjava pri vnaprej določeni stopnji pomembnosti; na osnovi testa CMH,
stratificiranega po geografski regiji in oceni po Sokalu ob randomizaciji.
c Na podlagi testa CMH, stratificiranega po geografski regiji in oceni po Sokalu ob randomizaciji.
Po 12 mesecih je bila stopnja MR4 (ki so jo opredelili kot ≤ 0,01 % BCR-ABL [kar ustreza zmanjšanju za
≥ 4 log v primerjavi s standardiziranim izhodiščem] z najmanj 9800 prepisi ABL) pri populaciji mITT večja v skupini, ki se je zdravila z bosutinibom, kot v skupini, ki se je zdravila z imatinibom (20,7 %
[95 % IZ: 15,7 %; 25,8 %] v primerjavi z 12,0 % [95 % IZ: 7,9 %; 16,1 %], razmerje obetov (OR – Odds Ratio) 1,88 [95 % IZ: 1,15; 3,08], 1-stranska vrednost p=0,0052).
Po 3, 6 in 9 mesecih je bil delež bolnikov z MMR večji v skupini, ki se je zdravila z bosutinibom, kot v
skupini, ki se je zdravila z imatinibom (Preglednica 4).
Preglednica 4 – Primerjava MMR po 3, 6 in 9 mesecih glede na vrsto zdravljenja v populaciji mITT
| čas | število (%) preskušancev z MMR | razmerje obetov (95 % IZ)a | |
| bosutinib(N=246) | imatinib(N=241) | ||
| 3 meseci(95 % IZ) | 10 (4,1)(1,6;6,5) | 4 (1.7)(0,0;3.3) | 2,48 (0,77;7,98) |
| 1-stranska vrednost pb | 0,0578 | ||
| 6 mesecev(95 % IZ) | 86 (35,0)(29,0;40,9) | 44 (18,3)(13,4;23,1) | 2,42 (1,59;3,69) |
| 1-stranska vrednost pb | < 0,0001 | ||
| 9 mesecev(95 % IZ) | 104 (42,3)(36,1;48,4) | 71 (29.5)(23,7;35.2) | 1,78 (1,22;2,60) |
| 1-stranska vrednost pb | 0,0015 | ||
Opomba: Odstotki temeljijo na številu bolnikov v vsaki skupini zdravljenja. MMR so opredelili kot razmerje BCR-ABL/ABL ≤ 0,1 % po mednarodni lestvici (kar ustreza zmanjšanju za ≥ 3 log v primerjavi s standardiziranim izhodiščem) z najmanj 3000 prepisi ABL po oceni osrednjega laboratorija.
Okrajšave: BCR-ABL=breakpoint cluster region-Abelson, IZ=interval zaupanja, CMH=Cochran-Mantel-Haenszel, mITT=modificirana populacija, ki so jo nameravali zdraviti, MMR=pomembni molekularni odziv, N=število bolnikov.
a Prilagojeno za geografsko regijo in oceno po Sokalu ob randomizaciji.
b Na podlagi testa CMH, stratificiranega po geografski regiji in oceni po Sokalu ob randomizaciji.
Po 60 mesecih je bil v populaciji mITT delež bolnikov z MMR, MR4 in MR4,5 večji v skupini z bosutinibom kot v skupini z imatinibom (Preglednica 5). Stopnje MMR po 60 mesecih v podskupinah glede na tveganje po Sokalu so povzete v Preglednici 6.
Preglednica 5 – Povzetek molekularnega odziva po 60 mesecih v populaciji mITT
| Odziv | bosutinib(N=246) | imatinib(N=241) | razmerje obetov (95 % IZ)a |
| molekularni odziv po 60 mesecih; n (%)(95 % IZ) | |||
| MMR | 182 (74,0) | 158 (65,6) | 1,52 (1,02;2,25) |
| (68,5;79,5) | (59,6;71,6) | ||
| MR4 | 145 (58,9) | 120 (49,8) | 1,46 (1,02;2,09) |
| (52,8;65,1) | (43,5;56,1) | ||
| MR4,5 | 119 (48,4) | 93 (38,6) | 1,50 (1,05;2,16) |
| (42,1;54,6) | (32,4;44,7) |
Opomba: MMR/MR4/MR4,5 so opredelili kot razmerje BCR-ABL/ABL ≤ 0,1/0,01/0,0032 % po mednarodni lestvici (kar ustreza zmanjšanju za ≥ 3/4/4,5 log v primerjavi s standardiziranim izhodiščem) z najmanj 3000/9800/30 990 prepisi ABL po oceni osrednjega laboratorija.
Okrajšave: BCR-ABL=breakpoint cluster region-Abelson, IZ=interval zaupanja, mITT=modificirana populacija, ki so jo nameravali zdraviti, MMR=pomembni molekularni odziv, MR=molekularni odziv, N/n =število bolnikov.
a Prilagojeno za geografsko regijo in oceno po Sokalu ob randomizaciji.
Preglednica 6 – Povzetek MMR po 60 mesecih glede na oceno tveganja po Sokalu v populaciji mITT
| Odziv | bosutinib | imatinib | razmerje obetov (95 % IZ) |
| majhno tveganje po Sokalu | N=86 | N=95 | |
| MMR, n (%) | 67 (77,9) | 68 (71,6) | 1,40 (0,71;2,76) |
| (95 % IZ) | (69,1;86,7) | (62,5;80,6) | |
| srednje tveganje po Sokalu | N=107 | N=92 | |
| MMR, n (%) | 79 (73,8) | 62 (67,4) | 1,37 (0,74;2,52) |
| (95 % IZ) | (65,5;82,2) | (57,8;77,0) | |
| veliko tveganje po Sokalu | N=53 | N=54 | |
| MMR, n (%) | 36 (67,9) | 28 (51,9) | 1,97 (0,90;4,32) |
| (95 % IZ) | (55,4;80,5) | (38,5;65,2) |
Opomba: Odstotki temeljijo na številu bolnikov v vsaki skupini zdravljenja. MMR so opredelili kot razmerje BCR-ABL/ABL ≤ 0,1 % po mednarodni lestvici (kar ustreza zmanjšanju za ≥ 3 log v primerjavi s standardiziranim izhodiščem) z najmanj 3000 prepisi ABL po oceni osrednjega laboratorija.
Okrajšave: BCR-ABL=Breakpoint Cluster Region-Abelson, IZ=interval zaupanja, mITT=modificirana populacija, ki so jo nameravali zdraviti, MMR=pomembni molekularni odziv, N/n=število bolnikov.
Kumulativna incidenca CCyR, prilagojena za kompetitivno tveganje za prekinitev zdravljenja brez CCyR, je bila po 60 mesecih pri populaciji mITT večja v skupini, ki se je zdravila z bosutinibom, kot v skupini, ki se je zdravila z imatinibom (83,3 % [95 % IZ: 78,1 %; 87,4 %] v primerjavi s 76,8 % [95 % IZ: 70,9 %; 81,6 %]; razmerje ogroženosti [HR – Hazard Ratio] iz stratificiranega modela sorazmerne subdistribucijske ogroženosti: 1,35 [95 % IZ: 1,11;1,64]). Mediani čas do CCyR (samo odzivni bolniki) je bil 24,0 tedna (razpon: od 11,4 do 120,7) v skupini z bosutinibom v primerjavi s 24,3 tedna (razpon: od 11,4 do 96,6) v skupini z imatinibom.
Mediani čas do MMR, MR4 in MR4,5 (samo odzivni bolniki) v populaciji mITT je bil 36,1 tedna (razpon: od 11,9 do 241,9), 83,7 tedna (razpon: od 12,4 do 244,3) oziroma 108,0 tedna (razpon: od 24,1 do 242,1) v skupini, ki se je zdravila z bosutinibom, v primerjavi s 47,7 tedna (razpon: od 12,1 do 216,1), 84,4 tedna (razpon: od 23,6 do 241,9) oziroma 120,4 tedna (razpon: od 24,6 do 240,7) v skupini, ki se je zdravila z imatinibom.
Kumulativna incidenca MMR, MR4 in MR4,5, prilagojena za kompetitivno tveganje za prekinitev
zdravljenja brez dogodka, je bila večja pri bosutinibu kot pri imatinibu, kot prikazujejo Slike od 1 do 3.
Slika 1 – Kumulativna incidenca MMR (populacija mITT)
Slika 2 – Kumulativna incidenca MR4 (populacija mITT)
Slika 3 – Kumulativna incidenca MR4,5 (populacija mITT)
V populaciji mITT je bila pri bolnikih, ki so dosegli CCyR, ocena ohranitve odziva po Kaplan-Meierju po
4 letih 97,4 % (95 % IZ: 93,9 %; 98,9 %) v skupini z bosutinibom in 93,7 % (95 % IZ: 88,9 %; 96,5 %) v skupini z imatinibom (HR 0,39 [95 % IZ: 0,14; 1,13]). Pri bolnikih, ki so dosegli MMR, je bila ocena ohranitve odziva po Kaplan-Meierju po 4 letih 92,2 % (95 % IZ: 86,8 %; 95,4 %) v skupini z bosutinibom in 92,0 % (95 % IZ: 85,9 %; 95,5 %) v skupini z imatinibom (HR 1,09 [95 % IZ: 0,49; 2,44]).
Po 60 mesecih je 43,9 % (95 % IZ: 37,7 %; 50,1 %) bolnikov, ki so se zdravili z bosutinibom, in 38,6 % (95 % IZ: 32,4 %; 44,7 %) bolnikov, ki so se zdravili z imatinibom (OR 1,24 [95 % IZ: 0,87; 1,78]), v populaciji mITT ohranilo MR4, ki so ga opredelili z naslednjimi merili: zdravljenje v obdobju najmanj 3 let z vsaj MR4 ob vseh ocenjevanjih v 1-letnem obdobju.
Kumulativna incidenca dogodkov EFS med zdravljenjem po 60 mesecih v populaciji mITT je bila 6,9 % (95 % IZ: 4,2 %; 10,5 %) v skupini z bosutinibom in 10,4 % (95 % IZ: 6,9 %; 14,6 %) v skupini z imatinibom (HR 0,64, 95 % IZ: 0,35; 1,17).
Oceni OS po Kaplan-Meierju po 60 mesecih za bolnike na bosutinibu in bolnike na imatinibu v populaciji mITT sta bili 94,9 % (95 % IZ: 91,1 %; 97,0 %) oziroma 94,0 % (95 % IZ: 90,1 %; 96,4 %) (HR 0,80,
95 % IZ: 0,37; 1,73).
V retrospektivni analizi je med bolniki v populaciji ITT, ki jih je bilo mogoče oceniti, zgodnji molekularni odziv (≤ 10 % prepisov BCR-ABL po 3 mesecih) doseglo več bolnikov v skupini z bosutinibom 200/248 (80,6 %) kot bolnikov v skupini z imatinibom 153/253 (60,5 %), OR 2,72 (95 % IZ: 1,82; 4,08). MMR in EFS po 60 mesecih pri bolnikih na bosutinibu z zgodnjim molekularnim odzivom in brez njega sta povzeta v Preglednici 7.
Preglednica 7 – Izidi po 60 mesecih pri bolnikih na bosutinibu z BCR-ABL ≤ 10 % v primerjavi z
> 10 % po 3 mesecih v populaciji ITT
| bosutinib (N=248) | bolniki z BCR-ABL≤ 10 % po 3 mesecih(N=200) | bolniki z BCR-ABL> 10 % po 3mesecih(N=48) | razmerje ogroženosti (95 % IZ)a |
| kumulativna incidenca MMR; %(95 % IZ) | 84,0 (78,1;88,4) | 56,5 (41,1;69,4) | 2,67 (1,90;3,75) |
| kumulativna incidenca dogodkov EFS; %(95 % IZ) | 5,5 (2,9;9,3) | 12,5 (5,1;23,4) | 0,40 (0,14;1,17) |
Okrajšave: BCR-ABL=breakpoint cluster region-Abelson, IZ=interval zaupanja, ITT=populacija, ki so jo nameravali zdraviti, MMR=pomembni molekularni odziv, EFS=preživetje brez dogodkov, N=število bolnikov z ≥ 3000 kopijami ABL po 3 mesecih.
a Prilagojeno za geografsko regijo in oceno po Sokalu ob randomizaciji.
Po 60 mesecih je imelo v populaciji mITT na novo odkrite mutacije manj bolnikov v skupini z bosutinibom [6 (2,4 %) v skupini z bosutinibom in 12 (5,0 %) v skupini z imatinibom].
Klinična študija 1./2. faze pri bolnikih, ki so na imatinib neodzivni ali ga niso prenašali, s KML v kronični fazi, pospešeni fazi ali blastni fazi
Izvedli so odprto, multicentrično preskušanje 1./2. faze z eno skupino, v katerem so ocenjevali učinkovitost in varnost bosutiniba 500 mg enkrat na dan pri bolnikih s KML, ki so na imatinib neodzivni ali ga niso prenašali; preskušanje je imelo ločene kohorte za kronično, pospešeno ali blastno fazo; bolniki so bili predhodno zdravljeni z 1 zaviralcem tirozin-kinaze (TKI – Tyrosine Kinase Inhibitor) (imatinib) ali več kot 1 TKI (imatinib, ki mu je sledil dasatinib in/ali nilotinib).
V preskušanju je 570 bolnikov prejemalo bosutinib; v to število so bili vključeni bolniki s KML v kronični
fazi, ki so bili predhodno zdravljeni z 1 TKI (imatinib), bolniki s KML v kronični fazi, ki so bili predhodno zdravljeni z imatinibom in vsaj še 1 dodatnim TKI (dasatinib in/ali nilotinib), bolniki s KML v pospešeni ali blastni fazi, ki so bili predhodno zdravljeni z 1 TKI (imatinib) in bolniki s Ph+ ALL, ki so bili predhodno zdravljeni z vsaj 1 TKI (imatinib).
Primarni opazovani dogodek učinkovitosti je bil pomembni citogenetski odziv (MCyR – major cytogenetic response) ob 24. tednu pri bolnikih s KML v kronični fazi, neodzivnih na imatinib, ki so bili predhodno zdravljeni le z 1 TKI (imatinib). Drugi opazovani dogodki so vključevali kumulativne stopnje citogenetskega in molekularnega odziva, čas do in trajanje citogenetskega in molekularnega odziva, odziv pri bolnikih z mutacijami ob izhodišču, transformacijo v pospešeno/blastno fazo, preživetje brez napredovanja bolezni ter OS v vseh kohortah.
Bolniki, ki so na koncu študije 1./2. faze še vedno prejemali bosutinib in so imeli od zdravljenja z bosutinibom korist po presoji raziskovalca, ter tisti bolniki, ki so v okviru študije 1./2. faze že prekinili zdravljenje z bosutinibom in so jih vključili v dolgotrajno spremljanje glede preživetja ali so zaključili študijo 1./2. faze, so bili primerni za vključitev v podaljšano študijo. Vsak bolnik, tako tisti, ki se je zdravil z bosutinibom, kot tisti, ki so ga dolgotrajno spremljali glede preživetja, je ostal v podaljšani študiji, dokler zadnji bolnik ni dosegel 10 let spremljanja, kot so izračunali od datuma njegovega/njenega prvega odmerka bosutiniba, ki ga je prejel/-a v študiji 1./2. faze.
Opazovani dogodki učinkovitosti v podaljšani študiji so vključevali trajanje citogenetskega in molekularnega odziva, transformacijo v pospešeno/blastno fazo, preživetje brez napredovanja bolezni ter OS.
Analize učinkovitosti so vključevale podatke iz te zaključene podaljšane študije.
Bolniki s KML v kronični fazi
Rezultati o učinkovitosti pri bolnikih s Ph+ KML v kronični fazi, ki so bili predhodno zdravljeni z imatinibom in vsaj še enim dodatnim TKI (minimalno obdobje spremljanja 120 mesecev, mediano trajanje zdravljenja 9 mesecev (razpon: od 0,23 do 164,28 meseca) in 20,2 % ter 7,6 % po 60 oziroma 120 mesecih še vedno na zdravljenju) ter pri bolnikih s Ph+ KML v kronični fazi, ki so bili predhodno zdravljeni le z imatinibom (minimalno obdobje spremljanja 120 mesecev, mediano trajanje zdravljenja 26 mesecev (razpon: od 0,16 do 170,49 meseca) in 40,5% ter 19,4 % po 60 oziroma 120 mesecih še vedno na zdravljenju) so predstavljeni v Preglednici 8.
Bolniki s KML v pospešeni ali blastni fazi
Rezultati o učinkovitosti pri bolnikih s Ph+ KML v pospešeni fazi (minimalno obdobje spremljanja 120 mesecev, mediano trajanje zdravljenja 10 mesecev (razpon: od 0,10 do 156,15 meseca) in 12,7 % ter 7,6 % po 60 oziroma 120 mesecih še vedno na zdravljenju) ter pri bolnikih s Ph+ KML v blastni fazi
(minimalno obdobje spremljanja 120 mesecev, mediano trajanje zdravljenja 2,8 meseca (razpon: od 0,03 do 71,38 meseca) in 3,1 % ter 0 % po 60 oziroma 120 mesecih še vedno na zdravljenju) so predstavljeni v Preglednici 8.
Preglednica8 – Rezultati učinkovitosti pri predhodno zdravljenih bolnikih s KML v kronični in
napredovali fazi*
| Ph+ KML v | Ph+ KML vkron. fazi, predhodno zdravljenje z imatinibom in dasatinibom alinilotinibom | |||
| kron. fazi, | pospešena faza, | blastna faza, | ||
| predhodno | predhodno | predhodno | ||
| zdravljenje | zdravljenje vsaj | zdravljenje vsaj | ||
| samo z | z imatinibom | z imatinibom | ||
| imatinibom |
| kumulativni citogenetski odziva MCyR, % (95 % IZ)CCyR, % (95 % IZ) | N=262 59,9 (53,7;65,9)49,6 (43,4;55,8) | N=112 42,0 (32,7;51,7)32,1 (23,6;41,6) | N=7240,3 (28,9;52,5)30,6 (20,2;42,5) | N=5437,0 (24,3;51,3)27,8 (16,5;41,6) |
| kumulativni molekularni odziva MMR, % (95 % IZ)MR4, % (95 % IZ) | N=197 42,1 (35,1;49,4)37,1 (30,3;44,2) | N=107 17,8 (11,0;26,3)15,0 (8,8;23,1) | N=54 16,7 (7,9;29,3)13,0 (5,4;24,9) | N=48 10,4 (3,5;22,7)10,4 (3,5;22,7) |
| čas do MCyR, samo pri odzivnih bolnikihb,mediana (razpon), tedni | 12,3 (4,0;346,0) | 12,3 (3,9;550,6) | 12,0 (3,9;144,7) | 8,2 (3,9;25,1) |
| trajanje MCyRbK-M po 5 letih, % (95 % IZ)K-M po 10 letih, % (95 % IZ)mediana, tedni (95 % IZ) | N=157 70,7 (63,1;78,3)65,3 (56,6;74,0)N/R | N=4766,6 (51,5;81,7)55,3 (36,3;74,4)N/R | N=2940,8 (20,9;60,7)40,8 (20,9;60,7)84,0 (24,0;N/E) | N=20 21,2 (0,1;42,3)N/E29,1 (11,9;38,3) |
| čas do CCyR, samo pri odzivnih bolnikihb,mediana (razpon), tedni | 24,0 (7,7;240,6) | 24,0 (11,6;216,0) | 23,8 (4,1;120,0) | 8,4 (3,9;25,1) |
| trajanje CCyRbK-M po 5 letih, % (95 % IZ)K-M po 10 letih, % (95 % IZ)mediana, tedni (95 % IZ) | N=130 69,7 (61,3;78,2)63,4 (54,0;72,8)N/R | N=3654,4 (36,7;72,1)40,8 (22,0;59,6)252,0 (24,0;N/E) | N=2240,0 (18,5;61,5)40,0 (18,5;61,5)72,0 (36,1;N/E) | N=15 24,9 (0,9;48,9)N/E20,0 (9,1;29,6) |
| čas do MMR, samo pri odzivnih bolnikihb, mediana(razpon), tedni | 35,6 (3,1;367,1) | 12,4 (4,0;171,7) | 36,1 (12,1;144,1) | 4,7 (3,9;168,9) |
| trajanje MMRbK-M po 5 letih, % (95 % IZ)K-M po 10 letih, % (95 % IZ)mediana, tedni (95 % IZ) | N=8374,1 (64,2;83,9)63,4 (50,2;76,6)N/R | N=1970,0 (47,5;92,5)70,0 (47,5;92,5)N/R | N=966,7 (35,9;97,5)66,7 (35,9;97,5)N/R | N=560,0 (17,1;100,0)N/E N/R |
| čas do MR4, samo pri odzivnih bolnikihb, mediana (razpon),tedni | 28,0 (3,1;583,1) | 23,8 (4,0;240,1) | 24,1 (22,9;96,0) | 4,7 (3,9;284,9) |
| trajanje MR4b,eK-M po 5 letih, % (95 % IZ)K-M po 10 letih, % (95 % IZ)mediana, tedni | N=7374,7 (64,2;85,2)60,8 (46,1;75,4)N/R | N/A | N/A | N/A |
| (95 % IZ) | ||||
| transformacija vpospešeno/blastno fazoc transformacija med zdravljenjem, n | N=284 15 | N=119 5 | N=79 3 | N/A |
| preživetje brez napredovanja boleznic CumInc po 5letih, % (95 % IZ)d CumInc po 10 letih, % (95 % IZ) | N=284 19,7 (15,6;24,9)23,9 (19,5;29,5) | N=119 24,4 (17,8;33,4)26,9 (20,0;36,2) | N=7941,8 (32,2;54,2)41,8 (32,2;54,2) | N=6467,2 (56,6;79,7)N/E |
| celokupno preživetjec K-M po 5 letih, % (95 % IZ)K-M po 10 letih, % (95 % IZ)mediana, meseci (95 % IZ) | N=284 83,5 (78,7;88,3)71,5 (64,4;78,7)N/R | N=119 74,1 (64,8;83,4)60,4 (47,2;73,7)N/R | N=7958,5 (46,9;70,2)50,7 (36,5;65,0)N/R | N=64 22,5 (7,1;37,9)22,5 (7,1;37,9)10,9 (8,7;19,7) |
Datum zajema podatkov: 2. oktober 2015 v študiji 1./2.faze, 2. september 2020 v podaljšani študiji. Merila za citogenetski odziv: MCyR je vključeval popolne (0% Ph+ metafaz iz kostnega mozga ali <1% pozitivnih celic iz fluorescenčne ''in situ'' hibridizacije [FISH]) ali delne (1%-35%) citogenetske odzive. Citogenetski odzivi so temeljili na odstotku Ph+ metafaz med ≥ 20 metafaznih celic v vsakem vzorcu kostnega mozga.
Analizo FISH (≥ 200celic) je bilo mogoče uporabiti za poznejše citogenetske ocene v primeru, da ne bi bilo na voljo ≥ 20 metafaz. V podaljšani študiji so CCyR imputirali iz MMR, če veljavna citogenetska ocena na dani datum ni bila na voljo.
Merila za molekularni odziv: V študiji 1./2.faze so MMR/MR4 opredelili kot ≤ 0,1/0,01% prepisov BCR-ABL po oceni osrednjega laboratorija (ne po mednarodni lestvici). V podaljšani študiji so MMR/MR4 pri odzivnih bolnikih označili na obrazcu za poročanje o primerih, kot so ga ocenili v lokalnem laboratoriju.
Okrajšave: Ph+ =prisotnost kromosoma Philadelphia, KML=kronična mieloična levkemija,
K-M=Kaplan-Meier, N/n=število bolnikov, N/A=navedba smiselno ni potrebna (not applicable), N/R=ni bilo doseženo po najkrajšem obdobju spremljanja (not reached), N/E=ni mogoče oceniti (not estimable), IZ=interval zaupanja, MCyR=pomembni citogenetski odziv, CCyR=popolni citogenetski odziv, CumInc=kumulativna incidenca, MMR=pomembni molekularni odziv, BCR-ABL=breakpoint cluster region-Abelson.
a Vključuje bolnike (n) z veljavno oceno na začetku študije za citogenetski odziv in bolnike, ki niso iz Kitajske, Južne Afrike, Indije ali Rusije, za molekularni odziv, ker iz teh držav ni bilo mogoče izvoziti vzorcev za oceno molekularnega odziva. Analize tistim bolnikom, ki so se na začetku odzvali in pri katerih se je odziv ohranil tudi pozneje, omogočajo, da se jih obravnava kot odzivne. Najkrajše obdobje spremljanja (čas od uporabe prvega odmerka pri zadnjem bolniku do datuma zajema podatkov) je znašalo 120 mesecev.
b Vključuje bolnike (n), ki so dosegli ali ohranili odziv.
c Vključuje bolnike (n), ki so prejeli vsaj 1odmerek bosutiniba.
d Analiza kumulativne incidence, prilagojena za kompetitivno tveganje za prekinitev zdravljenja brez dogodka.
e Niso analizirali pri skupinah z omejenim številom.
Celokupno preživetje v kohortah za kronično, pospešeno in blastno fazo je grafično prikazano na Sliki 4.
Slika 4 – Kaplan-Meierjeva ocena celokupnega preživetja (OS – Overall Survival) v CP2L, CP3L,
AP in BP
Preglednica 9 – Odziv glede na status mutacij BCR-ABL ob začetku študije pri KML v kronični fazi (populacija, ki jo je bilo mogoče oceniti): pred zdravljenjem z imatinibom in dasatinibom in/ali nilotinibom (tretja linija)
| status mutacij BCR-ABL obzačetku študije | incidenca ob začetku študijen (%)a | MCyR dosežen ali ohranjen odzivni bolniki/je mogoče ocenitib (%)N=112 |
| mutacija ocenjena | 98 (100,0) | 36/92 (39,1) |
| ni mutacije | 59 (60,2) | 23/55 (41,8) |
| vsaj 1 mutacija | 39 (39,8) | 13/37 (35,1) |
| mutacije, neodzivne na dasatinib | 10 (10,2) | 1/9 (11,1) |
| E255K/V | 2 (2,0) | 0/2 |
| F317L | 8 (8,2) | 1/7 (14,3) |
| mutacije, neodzivne na nilotinibc | 13 (13,3) | 8/13 (61,5) |
| Y253H | 6 (6,1) | 5/6 (83,3) |
| E255K/V | 2 (2,0) | 0/2 |
| F359C/I/V | 7 (7,1) | 5/7 (71,4) |
Datum zajema podatkov: 2. oktober 2015 v študiji 1./2. faze, 2. september 2020 v podaljšani študiji Opomba: Mutacije ob izhodišču so ugotovili, preden je bolnik prejel prvi odmerek preučevanega zdravila. Okrajšave: BCR-ABL=breakpoint cluster region-Abelson, CP=kronična faza, KML=kronična mieloična levkemija, MCyR=pomembni citogenetski odziv, N/n=število bolnikov.
a Odstotek temelji na številu bolnikov z oceno mutacij na začetku študije.
b Populacija, ki jo je bilo mogoče oceniti, vključuje bolnike z veljavno oceno bolezni na začetku študije.
c 2 bolnika sta imela več kot eno mutacijo v tej kategoriji.
En bolnik z mutacijo E255V, ki je bil predhodno zdravljen z nilotinibom, je kot najboljši odziv dosegel
CHR.
Testiranje in vitro je pokazalo, da ima bosutinib omejeno aktivnost proti mutacijama T315I in V299L.
Klinične aktivnosti pri bolnikih s temi mutacijami torej ni pričakovati.
Klinična študija 4. faze pri bolnikih s Ph+ KML, ki so se predhodno zdravili z 1 ali več TKI
Izvedli so odprto, nerandomizirano, multicentrično študijo 4. faze z eno skupino za oceno učinkovitosti in varnosti bosutiniba 500 mg, ki so ga dajali enkrat na dan bolnikom s KML, ki so bili neodzivni na TKI ali niso prenašali TKI, pri čemer so imeli ločene kohorte za bolnike z boleznijo v kronični, pospešeni ali blastni fazi, ki so se predhodno zdravili z 1 ali več TKI.
V tem preskušanju je bilo 163 bolnikov, ki so jih zdravili z bosutinibom, vključno s 46 bolniki s Ph+ KML v kronični fazi, ki so se predhodno zdravili z 1 TKI (imatinibom ali dasatinibom ali nilotinibom), 61 bolniki s Ph+ KML v kronični fazi, ki so se predhodno zdravili z 2 TKI (imatinibom in/ali dasatinibom in/ali nilotinibom), 49 bolniki s Ph+ KML v kronični fazi, ki so se predhodno zdravili s 3 TKI (imatinibom in dasatinibom in nilotinibom), 4 bolniki s Ph+ KML v pospešeni fazi, ki so se predhodno zdravili z vsaj 1 TKI (2 bolnika sta se predhodno zdravila z 2 TKI in 2 bolnika s 3 TKI) in 3 bolniki s
Ph- KML, ki so se predhodno zdravili z vsaj 1 TKI.
Primarni opazovani dogodek učinkovitosti je bil kumulativni potrjen MCyR do 1 leta (52. tedna) pri bolnikih s Ph+ KML v kronični fazi, ki so se predhodno zdravili z 1 ali 2 TKI, in pri bolnikih s Ph+ KML v kronični fazi, ki so se predhodno zdravili s 3 TKI. Pri bolnikih s Ph+ KML v pospešeni in blastni fazi, ki so predhodno prejeli kakršnokoli zdravljenje s TKI, je bil primarni opazovani dogodek učinkovitosti kumulativni potrjen celokupni hematološki odziv (OHR – Overall Haematological Response) do 1 leta (52. tedna). Drugi opazovani dogodki učinkovitosti pri bolnikih s Ph+ KML v kronični fazi vključujejo kumulativni citogenetski in molekularni odziv, trajanje citogenetskega in molekularnega odziva, odziv pri bolnikih z mutacijami ob izhodišču, transformacijo v pospešeno/blastno fazo, preživetje brez napredovanja bolezni (PFS – Progression-Free Survival) in OS. Dodatni opazovani dogodki v kohorti s Ph+ v pospešeni/blastni fazi vključujejo stopnje kumulativnega in molekularnega odziva, PFS in OS.
Bolniki s KML v kronični fazi
Primarni opazovani dogodek učinkovitosti, tj. kumulativni potrjen MCyR (95 % IZ) do 1 leta (52. tedna), je bil 76,5 % (66,9; 84,5) pri bolnikih, ki so se predhodno zdravili z 1 ali 2 TKI, in 62,2 % (46,5; 76,2) pri bolnikih, ki so se predhodno zdravili s 3 TKI.
Dodatni rezultati učinkovitosti ob zaključku študije po najmanj 3-letnem spremljanju pri bolnikih s Ph+ KML v kronični fazi, ki so se predhodno zdravili z 1 (mediano trajanje zdravljenja 47,5 meseca (razpon: od 0,9 do 50,1 meseca) in 60,9 % bolnikov še vedno na zdravljenju), 2 (mediano trajanje zdravljenja 41,9 meseca (razpon: od 0,4 do 48,9 meseca) in 45,9 % bolnikov še vedno na zdravljenju) in 3 (mediano trajanje zdravljenja 20,0 meseca (razpon: od 0,2 do 48,9 meseca) in 38,8 % bolnikov še vedno na zdravljenju) TKI so predstavljeni v Preglednici 10.
Preglednica 10 –Rezultati učinkovitosti pri predhodno zdravljenih bolnikih s Ph+ KML v kronični
fazi
| bolniki s Ph+ KML v kronični fazi, predhodno zdravljeni z 1TKI | bolniki s Ph+ KML v kronični fazi, predhodno zdravljeni z 2TKI | bolniki s Ph+ KML v kronični fazi, predhodno zdravljeni s 3TKI | celotna kohorta s Ph+ KML v kronični fazi | |
| kumulativni potrjen MCyRa do 1 leta, %(95 % IZ) | N=4383,7 (69,3;93,2) | N=5570,9 (57,1;82,4) | N=4562,2 (46,5;76,2) | N=14372,0 (63,9;79,2) |
| kumulativni | N=43 | N=55 | N=45 | N=143 |
| citogenetski odziva,b MCyR, % (95 % IZ)CCyR, % (95 % IZ) | 88,4 (74,9;96,1)86,0 (72,1;94,7) | 85,5 (73,3;93,5)83,6 (71,2;92,2) | 77,8 (62,9;88,8)73,3 (58,1;85,4) | 83,9 (76,9;89,5)81,1 (73,7;87,2) |
| kumulativni molekularni odziva,bMMR, % (95 % IZ) MR4, % (95 % IZ) MR4.5, % (95 % IZ) | N=4682,6 (68,6;92,2)73,9 (58,9;85,7)58,7 (43,2;73,0) | N=5576,4 (63,0;86,8)63,6 (49,6;76,2)50,9 (37,1;64,6) | N=4856,3 (41,2;70,5)41,7 (27,6;56,8)35,4 (22,2;50,5) | N=149 71,8 (63,9;78,9)59,7 (51,4;67,7)48,3 (40,1;56,6) |
| čas do citogenetskega odziva, samo odzivni bolnikib, mediana (razpon), meseciMCyR CCyR | 3,0 (1,0;11,8)3,0 (1,0;17,6) | 2,9 (0,3;6,4)2,9 (0,3;6,4) | 3,0 (1,8;8,8)3,0 (1,8;8,8) | 3,0 (0,3;11,8)3,0 (0,3;17,6) |
| trajanje citogenetskega odzivabMCyR, K-M po 3letih, % (95 % IZ)CCyR, K-M po 3letih, % (95 % IZ) | 96,6 (77,9;99,5)96,4 (77,2;99,5) | 94,4 (79,2;98,6)94,4 (79,2;98,6) | 96,9 (79,8;99,6)100,0(100,0;100,0) | 95,6 (88,7;98,4)96,5 (89,5;98,9) |
| čas do molekularnega odziva, samo odzivni bolniki, mediana (razpon), meseciMMRMR4 MR4.5 | 3,0 (2,8;23,3)6,0 (2,8;47,4)9,2 (2,8;47,6) | 3,0 (1,0;35,9)3,1 (1,0;36,1)6,0 (2,8;36,2) | 3,1 (1,8;9,3)3,2 (1,8;47,9)5,8 (1,8;18,0) | 3,0 (1,0;35,9)5,5 (1,0;47,9)6,0 (1,8;47,6) |
| trajanje molekularnega odzivabMMR, K-M po 3letih, % (95 % IZ)MR4, K-M po 3letih, % (95 % IZ) | 90,7 (73,9;96,9)89,5 (70,9;96,5) | 81,5 (63,2;91,3)68,7 (48,0;82,5) | 90,2 (65,9;97,5)85,2 (51,9;96,2) | 87,2 (78,0;92,7)80,7 (69,4;88,1) |
Datum zajema podatkov: 23. november 2020.
Okrajšave: Ph+ =prisotnost kromosoma Philadelphia, KML=kronična mieloična levkemija,
K-M=Kaplan-Meier, n =število bolnikov, IZ=interval zaupanja, MCyR=pomembni citogenetski odziv, CCyR=popolni citogenetski odziv, MMR=pomembni molekularni odziv; MR4=zmanjšanje prepisov BCR-ABL za ≥ 4 log v primerjavi s standardiziranim izhodiščem; MR4,5=zmanjšanje prepisov BCR-ABL za ≥ 4,5 log v primerjavi s standardiziranim izhodiščem.
Merila za kumulativni potrjen MCyR: odziv so potrdili v 2 zaporednih ocenjevanjih v razmaku najmanj 28 dni. Odzivni bolnik je bil tisti, ki je ohranil izhodiščni odziv vsaj 52 tednov ali se je pri njem odziv izboljšal v primerjavi z izhodiščem. Bolniki z delnim citogenetskim odzivom (PCyR) ob izhodišču so morali doseči CCyR med zdravljenjem, da so jih obravnavali kot bolnike s citogenetskim odzivom.
Bolnike z vsaj MMR in globljim molekularnim odzivom v primerjavi z izhodiščem so obravnavali kot bolnike s potrjenim CCyR. Merila za kumulativni citogenetski odziv: pomembni citogenetski odziv je vključeval popolne [0 % Ph+ metafaz iz kostnega mozga ali < 1 % pozitivnih celic iz fluorescenčne ''in situ'' hibridizacije [FISH]) ali delne (1 %-35 %) citogenetske odzive. Citogenetski odzivi so temeljili na odstotku Ph+ metafaz med ≥ 20 metafaznih celic v vsakem vzorcu kostnega mozga. Analizo FISH (≥ 200 celic) je bilo mogoče uporabiti za oceno CCyR v primeru, da ne bi bilo na voljo ≥ 20 metafaz. Bolnike brez veljavne ocene kostnega mozga ali ocene FISH in z vsaj MMR so obravnavali kot bolnike s CCyR. Merila za kumulativni molekularni odziv: MMR, MR4 in MR4,5 so opredelili kot razmerje BCR-ABL/ABL
≤ 0,1 %, ≤ 0,01 % oziroma ≤ 0,0032 % po mednarodni lestvici (kar ustreza zmanjšanju za ≥ 3, ≥ 4 in ≥ 4,5 log v primerjavi s standardiziranim izhodiščem) z najmanj 10 000, 10 000 oziroma 32 000 prepisi ABL po oceni osrednjega laboratorija.
a Vključuje bolnike (n) z veljavno oceno na začetku študije. Najkrajše obdobje spremljanja (čas od prvega
odmerka pri zadnjem bolniku do datuma zajema podatkov) 36 mesecev.
b Vključuje bolnike (n), ki so dosegli ali ohranili odziv.
Kumulativna incidenca MMR, MR4 in MR4,5,prilagojena za kompetitivno tveganje za prekinitev zdravljenja brez dogodka, je prikazana na Sliki 5.
Slika 5 – Kumulativna incidenca molekularnega odziva (populacija z boleznijo v kronični fazi, ki jo je bilo mogoče oceniti)
Doseženi molekularni odzivi po liniji zdravljenja so prikazani v Preglednici 11.
Preglednica 11 – Doseženi molekularni odzivi
| bolniki s Ph+ KML vkronični fazi, predhodno zdravljeni z 1TKI | bolniki s Ph+ KML vkronični fazi, predhodno zdravljeni z 2TKI | bolniki s Ph+ KML vkronični fazi, predhodno zdravljeni s 3TKI | celotna kohorta s Ph+ KML vkronični fazi | |
| bolniki brez MMR obizhodiščuaMMR, % (95 % IZ) | N=2576,0 (54,9;90,6) | N=2864,3 (44,1;81,4) | N=2638,5 (20,2;59,4) | N=7959,5 (47,9;70,4) |
| bolniki brez MR4 obizhodiščuaMR4, % (95 % IZ) | N=3770,3 (53,0;84,1) | N=3855,3 (38,3;71,4) | N=3732,4 (18,0;49,8) | N=11252,7 (43,0;62,2) |
| bolniki brez MR4,5 obizhodiščuaMR4.5, % (95 % IZ) | N=4254,8 (38,7;70,2) | N=4643,5 (28,9;58,9) | N=4330,2 (17,2;46,1) | N=13142,7 (34,1;51,7) |
| bolniki z MRR obizhodiščuagloblji MR, % (95 % IZ) | N=2185,7 (63,7;97,0) | N=2766,7 (46,0;83,5) | N=2263,6 (40,7;82,8) | N=7071,4 (59,4;81,6) |
Datum zajema podatkov: 23. november 2020.
Okrajšave: Ph+ =prisotnost kromosoma Philadelphia, KML=kronična mieloična levkemija, N=število bolnikov, IZ=interval zaupanja, MMR=pomembni molekularni odziv, MR=molekularni odziv, MR4=zmanjšanje prepisov BCR-ABL za ≥ 4 log v primerjavi s standardiziranim izhodiščem, MR4,5=zmanjšanje prepisov BCR-ABL za ≥ 4,5 log v primerjavi s standardiziranim izhodiščem.
a Vključuje bolnike (N) z veljavno oceno na začetku študije. Odzivni bolnik je bil tisti, pri katerem se je odziv izboljšal v primerjavi z izhodiščem. Merila za molekularni odziv: MMR, MR4 in MR4,5 so opredelili kot razmerje BCRABL/ABL ≤ 0,1 %, ≤ 0,01 % oziroma ≤ 0,0032 % po mednarodni lestvici (kar ustreza zmanjšanju za ≥ 3, ≥ 4 in ≥ 4,5 log v primerjavi s standardiziranim izhodiščem) z najmanj 10 000, 10 000 oziroma 32 000 prepisi ABL po oceni osrednjega laboratorija.
Pri bolnikih v kronični fazi med zdravljenjem ni bilo nobenega napredovanja KML v pospešeno ali
blastno fazo.
Bolniki s KML v pospešeni fazi
Pri bolnikih s Ph+ KML v pospešeni fazi, je bilo mediano trajanje zdravljenja 22,1 meseca (razpon: od 1,6 do 50,1 meseca), kumulativni potrjen OHR do 1 leta (52. tedna) je bil 75,0 % (95 % IZ: 19,4; 99,4), takšna pa je bila tudi kumulativna stopnja CCyR. Med zdravljenjem so vsi 3 bolniki ohranili svoj CCyR.
Odziv po mutacijah BCR-ABL ob izhodišču
10 bolnikov v kohorti za kronično fazo je imelo ob izhodišču mutacije (A365V, E453K, E255K, E255V, Q252H, L298V [n=vsaka po 1], Y253F in G250E [n=vsaka po 2]). 1 bolnik v kohorti z boleznijo v kronični fazi je imel mutacijo F359I, ki so jo odkrili 8. dan študije. 1 bolnik v kohorti z boleznijo v pospešeni fazi je imel ob izhodišču 2 mutaciji (F311L in L387F). V kohorti z boleznijo v kronični fazi so pri bolnikih z mutacijami molekularni odziv opazili pri 4/11 (36,4 %) bolnikov, 1 bolnik z mutacijo E225V je dosegel MMR in 3 bolniki s F359I, Y253F oziroma A365V so dosegli MR4,5. Bolnik z mutacijami v kohorti za pospešeno fazo ni dosegel nobenega odziva.
Pediatrična populacija
Evropska agencija za zdravila je začasno odložila zahtevo za predložitev rezultatov študij z zdravilom Bosutinib MSN za eno ali več podskupin pediatrične populacije pri zdravljenju KML (za podatke o uporabi pri pediatrični populaciji glejte poglavje 4.2).
Absorpcija
Po zaužitju enkratnega odmerka bosutiniba (500 mg) skupaj s hrano pri zdravih preskušancih je bila absolutna biološka uporabnost 34 %. Absorpcija je bila relativno počasna, z medianim časom do največje koncentracije (tmax) 6 ur. Bosutinib izkazuje od odmerka odvisno naraščanje AUC in Cmax v razponu odmerkov od 200 do 600 mg. Hrana je povečala Cmax bosutiniba za 1.8-krat, AUC pa za 1,7-krat v primerjavi z jemanjem na tešče. Pri bolnikih s KML v stanju dinamičnega ravnovesja je Cmax (geometrična sredina, koeficient variacije [CV - Coefficient of Variation] %) znašala 145 (14) ng/ml, AUCss (geometrična sredina, CV %) pa je znašala 2700 (16) ng*h/ml po jemanju bosutiniba 400 mg na dan s hrano. Po odmerku bosutiniba 500 mg na dan s hrano je vrednost Cmax znašala 200 (6) ng/ml, vrednost AUCss pa je znašala 3640 (12) ng*h/ml. Topnost bosutiniba je odvisna od pH, absorpcija pa je zmanjšana pri povečanih vrednostih pH v želodcu (glejte poglavje 4.5).
Porazdelitev
Po dajanju enkratnega intravenskega 120 mg odmerka bosutiniba zdravim preskušancem je povprečni (% koeficient variance [CV – Coefficient of Variation]) volumen porazdelitve bosutiniba znašal 2331 (32) l, kar kaže na to, da se bosutinib v veliki meri porazdeli v ekstravaskularno tkivo.
Bosutinib se je in vitro (94 %) ter ex vivo pri zdravih preskušancih (96 %) v veliki meri vezal na človeške
plazemske beljakovine; vezava ni bila odvisna od koncentracije.
Biotransformacija
Študije in vitro ter in vivo so pokazale, da je bosutinib (izhodna spojina) pri ljudeh pretežno podvržen presnovi v jetrih. Po zaužitju enkratnega ali večkratnih odmerkov bosutiniba (400 mg ali 500 mg) pri ljudeh so bili poglavitni presnovki v obtoku oksidekloriniran (M2) in N-demetiliran (M5) bosutinib, skupaj z bosutinib N-oksidom (M6) kot manj pomembnim presnovkom v obtoku. Sistemska izpostavljenost N-demetiliranemu presnovku je znašala 25 % izhodne spojine, izpostavljenost oksidekloriniranemu presnovku pa 19 % izhodne spojine. Vsi 3 presnovki so izkazovali aktivnost, ki je znašala ≤ 5 % aktivnosti bosutiniba pri Src-preoblikovanem preskusu sidriščno neodvisnega razraščanja fibroblastov. V blatu sta bila bosutinib in N-demetiliran bosutinib glavni z zdravilom povezani sestavini. Študije in vitro z mikrosomi človeških jeter so pokazale, da je glavni izoencim citokroma P450, ki je udeležen pri presnovi bosutiniba, CYP3A4, študije medsebojnega delovanja zdravil pa so pokazale, da imata ketokonazol in rifampicin izrazit vpliv na farmakokinetiko bosutiniba (glejte poglavje 4.5).
Presnavljanja bosutiniba s CYP 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 ali 3A5 niso ugotovili.
Izločanje
Pri zdravih preskušancih, ki so jim dali enkraten intravenski 120 mg odmerek bosutiniba, je povprečni (% CV) končni razpolovni čas izločanja znašal 35,5 (24) ur, povprečni (% CV) očistek pa 61,9 (26) l/h. V študiji masne porazdelitve peroralno zaužitega bosutiniba se je povprečno 94,6 % celotnega odmerka izločilo v 9 dneh; glavna pot izločanja je bila blato (91,3 %), medtem ko se je z urinom izločilo 3,29 % odmerka. Petinsedemdeset odstotkov odmerka se je izločilo v 96 urah. Izločanje nespremenjenega bosutiniba v urin je bilo majhno tako pri zdravih preskušancih kot pri tistih z napredovalimi malignimi čvrstimi tumorji, in sicer približno 1 % odmerka.
Posebne populacije
Okvara jeter
Zaužitje 200 mg odmerka bosutiniba skupaj s hrano so ocenjevali v kohorti 18 preskušancev z okvaro jeter (razred A, B, in C po Child-Pughu) ter pri 9 primerljivih zdravih preskušancih. Pri razredih A, B, in C po Child-Pughu se je vrednost Cmax bosutiniba v plazmi povečala za 2,4-krat, 2-krat, in 1,5-krat, vrednost AUC v plazmi pa za 2,3-krat, 2-krat, in 1,9-krat. Vrednost t1/2 bosutiniba se je pri bolnikih z okvaro jeter v primerjavi z zdravimi preskušanci povečala.
Okvara ledvic
V študiji okvare ledvic je 26 bolnikov z blago, zmerno ali hudo okvaro ledvic in 8 ujemajočih se zdravih prostovoljcev prejelo enkratni odmerek 200 mg bosutiniba s hrano. Okvara ledvic je bila opredeljena kot vrednost očistka kreatinina CLCr (izračunana po Cockcroft-Gaultovi formuli) < 30 ml/min (huda okvara ledvic), 30 ≤ CLCr ≤ 50 ml/min (zmerna okvara ledvic) ali 50 < CLCr ≤ 80ml/min (blaga okvara ledvic). Pri preskušancih z zmerno okvaro ledvic se je vrednost AUC povečala za 35 %, pri preskušancih s hudo okvaro ledvic pa za 60 % v primerjavi z zdravimi prostovoljci. V skupini z zmerno okvaro ledvic se je največja izpostavljenost Cmax povečala za 28 %, v skupini s hudo okvaro ledvic pa za 34 %. Pri preskušancih z blago okvaro ledvic se izpostavljenost bosutinibu ni povečala. Pri preskušancih z okvaro ledvic je bil razpolovni čas izločanja bosutiniba podoben kot pri zdravih preskušancih.
Prilagajanje odmerka pri okvari ledvic temelji na rezultatih te študije in znane linearne farmakokinetike
bosutiniba v razponu odmerkov od 200 mg do 600 mg.
Starost, spol in rasa
Formalnih študij, ki bi ocenile vpliv teh demografskih faktorjev, niso opravili. Populacijske farmakokinetične analize pri bolnikih s Ph+ levkemijo ali z malignimi čvrstimi tumorji ter pri zdravih preskušancih so pokazale, da starost, spol ali telesna masa nimajo klinično pomembnih vplivov.
Populacijske farmakokinetične analize so pokazale, da so imeli Azijci 18 % manjši očistek, kar je ustrezalo približno 25-odstotnemu povečanju izpostavljenosti bosutinibu (AUC).
Pediatrična populacija
Bosutiniba še niso raziskovali pri otrocih in mladostnikih, mlajših od 18 let.
Farmacevtski podatki - Bosutinib 500 mg
Jedro tablete
celuloza, mikrokristalna krospovidon poloksamer 188 povidon
magnezijev stearat Filmska obloga
Bosutinib MSN 100 mg filmsko obložene tablete
hipromeloza 2910 (E464) titanov dioksid (E171) makrogol 3350 (E1521) železov oksid, rumeni (E172)
Bosutinib MSN 400 mg filmsko obložene tablete
hipromeloza 2910 (E464) titanov dioksid (E171) makrogol 6000 (E1521) železov oksid, rumeni (E172) železov oksid, rdeči (E172)
Bosutinib MSN 500 mg filmsko obložene tablete
hipromeloza 2910 (E464) titanov dioksid (E171) makrogol 400 (E1521) smukec (E553b)
železov oksid, rdeči (E172)
PVC/Aclar-aluminij pretisni omoti.
Bosutinib MSN 100 mg filmsko obložene tablete
Ena škatla vsebuje 28, 30 ali 112 tablet v pretisnem omotu ali 28 x 1, 30 x 1 ali 112 x 1 tableto v perforiranem deljivem pretisnem omotu s posameznimi odmerki.
Bosutinib MSN 400 mg filmsko obložene tablete
Ena škatla vsebuje 28 ali 30 tablet v pretisnem omotu ali 28 x 1 ali 30 x 1 tableto v perforiranem deljivem pretisnem omotu s posameznimi odmerki.
Bosutinib MSN 500 mg filmsko obložene tablete
Ena škatla vsebuje 28 ali 30 tablet v pretisnem omotu ali 28 x 1 ali 30 x 1 tableto v perforiranem deljivem pretisnem omotu s posameznimi odmerki.
Na trgu morda ni vseh navedenih pakiranj.