Zdravilo Beromun je indicirano pri odraslih kot pomožni ukrep, ob poznejši kirurški odstranitvi tumorja, s katerim preprečimo ali odložimo amputacijo, ali pri paliativnem zdravljenju neoperabilnih sarkomov v mehkem tkivu okončin, v kombinaciji z melfalanom, z blago hipertermično izolirano perfuzijo okončine.

Zdravljenje lahko izvajajo le specializirani centri s kirurškimi ekipami, ki imajo izkušnje z zdravljenjem sarkomov okončin in s postopkom izolirane perfuzije okončin, in ki ima jo oddelek za intenzivno nego in opremo za neprekinjeno spremljanje uhajanja zdravila v sistemski obtok.

Odmerjanje

Beromun:

Zgornja okončina: skupni odmerek po 3 mg z izolirano perfuzijo okončine Spodnja okončina: skupni odmerek po 4 mg z izolirano perfuzijo okončine

Melfalan:

Odmerek melfalana je treba izračunati po Wieberdinkovi litrsko-volumski metodi (Wieberdink J, Benckhuysen C, Braat RP, van Slooten EA, Olthius GAA. Dosimetry in isolation perfusion of the limbs by assessments of perfused tissue volume and grading of toxic tissue reactions. Eur J Cancer Clin Oncol 1982; 18: 905-910.), do največjega odmerka, ki je 150 mg.

13 mg/l volumna perfundirane zgornje okončine

10 mg/l volumna perfundirane spodnje okončine

Pediatrična populacija

Varnost in učinkovitost zdravila Beromun pri otrocih, mlajših od 18 let, še nista bili dokazani. Podatkov ni na voljo.

Način uporabe

Previdnostni ukrepi, potrebni pred ravnanjem z zdravilom ali dajanjem zdravila

Pri pripravi in ravnanju z raztopino Beromun je priporočljiva uporaba rokavic. Če prašek zdravila Beromun ali pripravljena raztopina prideta v stik s kožo ali sluznico, jih je treba temeljito umiti z vodo.

Za navodila glede rekonstitucije zdravila pred dajanjem glejte poglavje 6.6.

Za dajanje zdravila Beromun moramo uporabiti blago hipertermični postopek za izolirano perfuzijo okončine. Perfuzijski sistem (valjčna črpalka, oksigenator z vgrajenim rezervoarjem, toplotni izmenjevalec, povezovalne cevke) je treba pripraviti pred kirurškim posegom in ga napolniti s 700 do 800 ml perfuzijske raztopine, s hematokritom 0,25 do 0,30.

Določiti je treba tolikšno raven perfuzije, da bo ustrezno zajela prizadeto tkivo (sprejete poti so zunanja iliakalna, skupna femoralna, femoro-poplitealna, poplitealna, aksilarna in brahialna), in vstaviti katetre. Izgubo toplote na površini okončine preprečimo z ogrevalnimi odejami in neprekinjenim spremljanjem njene temperature s termistorskimi sondami, vstavljenimi v podkožno tkivo in mišice. Če roke in stopala niso prizadete, jih zaščitimo z Esmarchovimi prevezami. Na proksimalno okončino namestimo zažemko.

Ko priključimo okončino na izolirani krogotok, moramo hitrost pretoka naravnati na 35 do 40 ml/l volumna okončine/minuto in preveriti morebitno uhajanje zdravilne učinkovine iz okončine v sistemski obtok z radioaktivnim sledilcem (glejte poglavje 4.4). Včasih je treba prilagoditi hitrost pretoka in zažemko, tako da je uhajanje iz perfuzijskega v sistemski obtok stabilno (da sistemska raven radioaktivnosti doseže plato) in ne prekorači 10 %. Zdravilo Beromun smemo dajati samo, če je uhajanje manjše od 10 %.

Ko je temperatura v distalnem podkožnem tkivu okončine nad 38 °C (toda ne višja od 39 °C) in pH perfuzijske raztopine med 7,2 in 7,35, vbrizgamo zdravilo Beromun v obliki bolusa v arterijski vod obtoka. Po 30 minutah perfuzije s samim zdravilom Beromun je treba dodati melfalan v obliki bolusa v rezervoar krogotoka ali počasi v arterijski vod obtoka. Nato temperaturo povečamo do > 39 °C (toda ne na več kot

40 °C) na dveh različnih merilnih mestih v predelu tumorja. Perfuzija, med katero dodamo melfalan, naj traja

60 minut. Tako je skupno trajanje perfuzije 90 minut.

Ob koncu perfuzije zberemo perfuzijsko raztopino v rezervoar in hkrati dodamo v krogotok tekočino za izpiranje, ki naj kroži z enako hitrostjo, 35 do 40 ml/l volumna okončine/minuto. Izpirati je treba, dokler ne postane perfuzijska raztopina čista, rožnata in prozorna; glejte poglavje 4.4).

Če je le možno, preostanek tumorja kirurško odstranimo. Če je potrebno, presodimo o ponovni izolirani

perfuziji okončine, ki jo lahko izvedemo 6 do 8 tednov po prvi (glejte poglavje 4.4).

Kontraindikacije za izolirano perfuzijo okončine z zdravilom Beromun, navedene po posameznih delih postopka, so:

Kontraindikacije za zdravilo Beromun:

Preobčutljivost na zdravilno učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.

Hujša srčnožilna bolezen, npr. zastojno srčno popuščanje (II., III. ali IV. razred po klasifikaciji New York Heart Association), huda angina pektoris, srčne aritmije, miokardni infarkt v obdobju 3 mesecev pred posegom, venska tromboza, okluzivna periferna arterijska bolezen, nedavna pljučna embolija

Hude motnje pljučne funkcije

Obstoječa aktivna peptična razjeda ali takšna razjeda v novejši anamnezi

Hud ascites

Hujše hematološke motnje, npr. levkociti < 2,5 x 10⁹/l, hemoglobin < 9 g/dl, trombociti < 60 x 10⁹/l,

hemoragična diateza ali aktivna krvavitev

Hujše motnje ledvičnega delovanja, npr. nefrotični sindrom, serumski kreatinin > 150 µmol/l ali kreatininski

očistek < 50 ml/min

Hujše motnje jetrnega delovanja, npr. > 2-kratna zgornja meja normalnih ravni aspartat-aminotransferaze, alanin-aminotransferaze ali alkalne fosfataze; ali raven bilirubina > 1,25-kratna zgornja meja normalne ravni

Hiperkalcemija > 12 mg/dl (2,99 mmol/l)

Bolniki, pri katerih je kontraindicirana uporaba vazopresornih učinkovin Bolniki, pri katerih je kontraindicirana uporaba antikoagulansov Sočasno zdravljenje s kardiotoksičnimi učikovinami (npr. antraciklini) Nosečnost in dojenje (glejte poglavje 4.6)

Kontraindikacije za melfalan:

Podatki so navedeni v Povzetku glavnih značilnosti melfalana. Kontraindikacije za postopek izolirane perfuzije okončine:

Hud ascites

Hud limfedem okončine

Bolniki, pri katerih je kontraindicirana uporaba vazopresornih učinkovin

Bolniki, pri katerih je kontraindicirana uporaba antikoagulansov

Bolniki, pri katerih je kontraindicirano spremljanje z radioaktivnim sledilom Bolniki, pri katerih je kontraindicirana hipertermija okončine

Bolniki, pri katerih obstaja sum, da je dotok krvi v okončino, distalno od tumorja, zelo odvisen od krvnih žil,

ki so povezane s tumorjem. To lahko odkrijemo z arteriografijo.

Nosečnost in dojenje

Zdravljenje smejo izvajati samo kirurške ekipe, ki imajo izkušnje z zdravljenjem sarkoma na okončinah in s postopkom izolirane perfuzije okončin, in sicer v specializiranih centrih z oddelkom za takojšnje intenzivno zdravljenje in opremo za neprekinjeno spremljanje uhajanja zdravila v sistemski obtok. Zdravilo Beromun ne smemo dajati sistemsko.

Preden boste začeli postopek izolirane perfuzije okončine, preberite Povzetek glavnih značilnosti melfalana.

Indukcijo splošne anestezije in sledečo mehanično ventilacijo je treba izvajati po standardni metodi. Pomembno je vzdrževati enakomerno globino anestezije, da bi preprečili velika nihanja sistemskega krvnega tlaka, zaradi katerih lahko pride do puščanja med sistemskim obtokom in perfuzijskim krogotokom.

Med izolirano perfuzijo okončine je zelo priporočljivo spremljati centralni venski in arterijski tlak. Poleg tega je prvih 24 do 48 ur po izolirani perfuziji okončine ali dlje, kadar je indicirano, treba rutinsko nadzirati krvni tlak, izločanje seča in bolnika elektrokardiografsko spremljati. Presoditi je treba o uporabi Swan-Ganzovega katetra za spremljanje tlaka pljučne arterije in zagozditvenega tlaka med izolirano perfuzijo okončine in v pooperativnem obdobju.

Vročino, mrzlico in druge gripozne simptome, ki so povezani z dajanjem zdravila Beromun, lahko preprečimo s paracetamolom (peroralno ali v obliki svečk) ali drugim analgetikom oz. antipiretikom pred posegom.

Da bi preprečili šok, morajo biti bolniki optimalno hidrirani pred in med perfuzijo ter po njej. S tem zagotovimo optimalne hemodinamične razmere in povečamo izločanje seča, zlasti po perfuziji, da bi se preostanek tasonermina hitro izločil. Pripravljene moramo imeti tekočine za povečanje volumna (kristaloidne in koloidne raztopine), če pride do večjega znižanja krvnega tlaka. Priporočamo uporabo koloidov in hidroksietil škroba, ker je pri njiju možnost uhajanja iz žilnega sistema manjša. Poleg tega lahko glede na klinično stanje presodimo tudi o uporabi vazopresornih učinkovin, npr. dopamina, ki ga dajemo med izolirano perfuzijo okončine ter v pooperativnem obdobju. Če pride pred koncem postopka do hudega šoka, moramo izolirano perfuzijo okončine prekiniti in uvesti ustrezno zdravljenje.

Da bi nevarnost uhajanja perfuzijske raztopine v sistemski obtok, kolikor je možno zmanjšali, hitrost pretoka perfuzijske tekočine ne sme prekoračiti 40 ml/l volumna okončine/minuto. Morebitno uhajanje moramo nadzorovati z radioaktivno označenim albuminom ali eritrociti, ki jih vbrizgamo v perfuzijski krogotok, ob ustreznem neprekinjenem spremljanju uhajanja radioaktivnosti v sistemski obtok. Včasih moramo prilagajati hitrost pretoka in zažemko, da bi bilo uhajanje stabilno (da sistemska raven radioaktivnosti doseže plato) in ne bi prekoračilo 10 %. Če je skupno uhajanje > 10 %, moramo perfuzijo prekiniti. V tem primeru moramo izvesti standardni postopek izpiranja, za katerega uporabimo najmanj 2 litra dekstrana 70 za intravensko infundiranje ali podobno tekočino.

Po izolirani perfuziji okončine moramo vedno izvesti standardni postopek izpiranja z dekstranom 70 za

intravensko infundiranje ali s podobno tekočino. Po perfuziji spodnje okončine moramo uporabiti 3 do

6 litrov, po perfuziji zgornje okončine pa 1 do 2 litra. Za poplitealne in brahialne perfuzije navadno zadošča

1 liter. Izpiramo, dokler ne priteče čisti (rožnati, prozorni) venozni izliv.

Z ustreznimi ukrepi moramo zagotoviti, da bo oskrba okončine s kisikom prekinjena čim krajši čas (največ

20 minut).

Če je le možno, preostanek tumorja kirurško odstranimo. Če je potrebno, presodimo o ponovni izolirani perfuziji okončine, ki jo lahko izvedemo 6 do 8 tednov po prvi.

Če je indicirana ponovitev izolirane perfuzije okončine, mora zdravnik upoštevati stopnjo uhajanja zdravila v

sistemski obtok med prvim postopkom.

Največji odmerek tasonermina za izolirano perfuzijo okončine, ki ga bolniki še prenašajo, je 4 mg, kar je

10 -krat več kot največji, še prenosljivi sistemski odmerek. Zato lahko večje uhajanje tasonermina v sistemski obtok povzroči resne neželene učinke. Za izolirano perfuzijo okončine so že uporabili do 6-miligramske odmerke drugih pripravkov TNFα, vendar se je pokazalo, da so tako veliki odmerki zaradi lokalnoregionalne toksičnosti nesprejemljivi.

Kombiniranemu dajanju s kardiotoksičnimi učinkovinami (npr. antraciklini) se je treba izogibati, ker lahko tasonermin poveča kardiotoksično delovanje, kar so ugotovili v predkliničnih 13-tedenskih toksikoloških raziskavah. Sočasnega dajanja zdravil, ki lahko povzročijo večjo hipotenzijo, ne priporočamo (glejte poglavje 4.5).

Med izolirano perfuzijo okončine in neposredno po operaciji bolniku rutinsko dajemo več zdravil. To so standardne učinkovine za anestezijo, analgetiki, antipiretiki, intravenske tekočine, antikoagulansi in vazopresorne učinkovine. Ni podatkov, ki bi kazali, da deluje katero koli od teh zdravil nasprotno

farmakodinamičnim učinkom tasonermina. Čeprav do zdaj pomembnejših medsebojnih učinkov niso zasledili,

je potrebna previdnost (glejte poglavje 4.5).

Če se pojavijo znaki sistemske toksičnosti, npr. vročina, srčne aritmije, šok ali hipotenzija ali sindrom dihalne stiske, moramo uvesti splošne podporne ukrepe in bolnika takoj premestiti na oddelek za intenzivno zdravljenje. Priporočamo dajanje eskpanderjev volumna in vazopresorjev. Če se razvije sindrom dihalne stiske, lahko bolnik potrebuje umetno predihavanje. Natančno je treba spremljati ledvično in jetrno funkcijo. Možne so hematološke motnje, zlasti levkopenija, trombocitopenija in motnje strjevanja.

Pri posameznih bolnikih, ki so prejeli zdravilo Beromun, so poročali o utesnitvenem sindromu (kompartment sindromu), za katerega so bili značilni bolečina, oteklina in nevrološki simptomi ter poškodba mišic perfundirane okončine. Zato moramo prve tri dni po izolirani perfuziji okončine bolnikovo stanje spremljati. Pri klinični diagnozi utesnitvenega sindroma je treba presoditi o naslednjih terapevtskih ukrepih:

• fasciotomiji (prerezanju mišičnih ovojnic) vseh mišičnih kompartmentov v prizadeti okončini;

• forsirana diureza in alkalizacija seča, če so poškodovane mišice in povečane ravni mioglobina v plazmi in seču.

  Priporočeni odmerek rekonstituiranega zdravila vsebuje do 151,27 mg (6,58 mmol) natrija. To morajo upoštevati bolniki, ki so na dieti z nadzorovanim vnosom natrija.

  Vsebnik tega zdravila vsebuje naravno gumo (lateks). Lahko povzroči resne alergijske reakcije.

Študij medsebojnega delovanja niso izvedli.

Zdravilo Beromun so v sklopu izolirane perfuzije okončine že dajali sočasno z interferonom gama, toda pokazalo se je, da ne prinaša dodatne koristi. Kaže, da dodatek interferona gama v perfuzijski raztopini tasonermina pomembneje ne poveča endogenega nastajanja tasonermina ali drugih vnetnih citokinov, kar se je pokazalo pri bolnikih s hudo travmo. Vendar klinični podatki kažejo, da se pri bolnikih, ki hkrati prejemajo tasonermin in interferon gama, poveča pogostnost neželenih učinkov.

Hkratnemu dajanju s kardiotoksičnimi učinkovinami (npr. antraciklini) se je treba ogibati, ker lahko tasonermin poveča kardiotoksično delovanje, kar so ugotovili v predkliničnih 13-tedenskih toksikoloških raziskavah (glejte poglavje 4.4).

Med izolirano perfuzijo okončine in neposredno po operaciji bolniku rutinsko dajemo več zdravil. To so standardne učinkovine za anestezijo, analgetiki, antipiretiki, intravenske tekočine, antikoagulansi in vazopresorne učinkovine. Ni podatkov, ki bi kazali, da deluje katero koli od teh zdravil nasprotno farmakodinamičnim učinkom tasonermina. Čeprav do zdaj pomembnejših medsebojnih učinkov niso zasledili, je potrebna previdnost (glejte poglavje 4.4).

Sočasnega dajanja zdravil, ki lahko povzročijo večjo hipotenzijo, ne priporočamo (glejte poglavje 4.4). Podatke o medsebojnem delovanju melfalana z drugimi zdravili je treba pregledati v povzetku glavnih

značilnosti melfalana.

Nosečnost

Ni zadostnih podatkov o uporabi tasonermina pri nosečnicah. Ni dovolj študij na živalih za oceno vpliva na nosečnost in razvoj zarodka ter postnatalni razvoj (glejte poglavje 5.3). Možno tveganje za ljudi ni znano. Zdravilo Beromun je kontraindicirano med nosečnostjo (glejte poglavje 4.3).

Dojenje

Ni znano, ali se tasonermin izloča v materino mleko. Ker ne poznamo tveganosti uporabe zdravila za

dojenčke, je dojenje 7 dni po izolirani perfuziji okončine kontraindicirano (glejte poglavje 4.3).

Plodnost

Podatki o možnih učinkih tega zdravila na plodnost samcev in samic niso na voljo.

Podatek ni potreben.

Povzetek varnostnega profila

Neželeni učinki so lahko povezani z zdravilom Beromun, melfalanom ali s postopkom izolirane perfuzije

okončine in drugimi terapevtskimi ukrepi ali s kombinacijo teh dejavnikov.

Najpogostejši neželeni učinki, o katerih so poročali v kliničnih preskušanjih, so bili povišana telesna temperatura, slabost, bruhanje, utrujenost, aritmija, mrzlica, bolečina, okužba rane in kožna reakcija. Neželeni učinki so bodisi lokalni, ki vplivajo na okončino zdravljeno s postopkom izolirane perfuzije, ali sistemski.

Sistemski neželeni učinki vključujejo blage konstitucionalne reakcije in toksične učinke na različne organske

sisteme.

Tabelarični seznam neželenih učinkov

Neželeni učinki so po pogostnosti razvrščeni v naslednje skupine:

zelo pogosti (≥ 1/10); pogosti (≥ 1/100 do < 1/10); občasni (≥ 1/1.000 do < 1/100); redki (≥ 1/10.000 do

< 1/1.000).

Infekcijske in parazitske bolezni

pogosti: okužba, okužba rane

občasni: sepsa

Bolezni krvi in limfatičnega sistema

pogosti: levkopenija, trombocitopenija

Bolezni imunskega sistema

pogosti: preobčutljivostna reakcija

Bolezni živčevja

pogosti: poškodba živca, nevrotoksičnost, spremenjeno stanje zavesti, glavobol

Srčne bolezni

zelo pogosti: aritmija

pogosti: srčno popuščanje

Žilne bolezni

pogosti: venska tromboza, arterijska tromboza, šok, hipotenzija

občasni: periferna arterijska okluzivna bolezen

Bolezni dihal, prsnega koša in mediastinalnega prostora

pogosti: sindrom dihalne stiske pri odraslem

občasni: pljučni edem

Bolezni prebavil

zelo pogosti: slabost, bruhanje

pogosti: driska, zaprtje

občasni: bolečina v zgornjem abdomnu, erozivni gastritis

Bolezni jeter, žolčnika in žolčevodov

zelo pogosti: hepatotoksičnost

Bolezni kože in podkožja

zelo pogosti: kožna reakcija

pogosti: kožne nekroze, periferni edem

občasni: onihomadeza (izguba nohtov)

Bolezni mišično-skeletnega sistema in vezivnega tkiva pogosti: utesnitveni sindrom, mialgija

Bolezni sečil

pogosti: proteinurija

občasni: akutna ledvična okvara

Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije

zelo pogosti: vročina, mrzlica, bolečina, utrujenost

pogosti: nočno znojenje

Preiskave

občasni: zvišanje kreatinina v krvi

Kirurški in drugi medicinski posegi

pogosti: huda nekroza okončine pri kateri je potrebna amputacija

Opis izbranih neželinih učinkov

Nekroza okončine in utesnitveni sindrom, ki sta lahko tako huda, da je zaradi njiju potrebna amputacija.

Več let po izolirani perfuziji okončine so poročali o poznem pojavu periferne arterijske okluzivne bolezni spodnjih okončin, pretežno pri bolnikih z znanimi dejavniki tveganja za bolezni srca in ožilja ali bolnikih, pri katerih so isto okončino dodatno zdravili z obsevanjem.

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.

Pri nenamernem vnosu prevelikega odmerka je treba izolirano perfuzijo takoj prekiniti in okončino izprati z

najmanj 2 litroma dekstrana 70 za intravensko infundiranje ali s podobno tekočino (glejte tudi poglavje 4.4).

Če se pojavijo sistemski toksični znaki, na primer vročina, srčne aritmije, šok oz. hipotenzija ali sindrom dihalne stiske, je treba uvesti podporne ukrepe in bolnika takoj premestiti na oddelek za intenzivno zdravljenje na opazovanje. Priporočeni ukrep je dajanje sredstev za povečanje volumna in vazopresornih učinkovin. Če se razvije sindrom dihalne stiske, je včasih potrebno umetno predihavanje. Skrbno je treba spremljati delovanje jeter in ledvic. Pričakujemo lahko hematološke motnje, zlasti levkopenijo, trombocitopenijo in motnje strjevanja.

Za tasonermin ni specifičnega protistrupa. Dajanja protiteles anti-TNFα ne priporočamo.

Podatke o prevelikem odmerjanju melfalana preberite v povzetku glavnih značilnosti melfalana.