Imipenem/cilastatin Venus Pharma 500 mg/500 mg prašek za raztopino za infundiranje
Informacije za predpisovanje
Lista
Režim izdajanja
Omejitve predpisovanja
Oznake
Ostale informacije
Registrirano ime
Sestava
imipenem 500 mg / 1 prašek
Farmacevtska oblika
Imetnik dovoljenja
Datum veljavnosti
Zadnja posodobitev SmPC
Uporabite Mediately aplikacijo
Pridobite informacije o zdravilih hitreje.
Več kot 36k ocen
SmPC - Imipenem/cilastatin 500 mg/500 mg
Zdravilo Imipenem/cilastatin Venus Pharma je indicirano za zdravljenje naslednjih okužb pri odraslih in otrocih, starih 1 leto ali več (glejte poglavji 4.4 in 5.1):
-
zapletenih intraabdominalnih okužb,
-
hude pljučnice, vključno z bolnišnično pljučnico in pljučnico, povezano z ventilatorskim zdravljenjem,
-
intrapartalnih in postpartalnih okužb,
-
zapletenih okužb sečil,
-
zapletenih okužb kože in mehkih tkiv.
Zdravilo Imipenem/cilastatin Venus Pharma se lahko uporablja za zdravljenje nevtropeničnih bolnikov z zvišano telesno temperaturo, če obstaja sum, da je vzrok zvišane temperature bakterijska okužba.
Zdravljenje bolnikov z bakteriemijo, povezano s katero od navedenih okužb, ali če obstaja sum,
da je povezana s katero od njih.
Upoštevati je treba uradne smernice za ustrezno uporabo protibakterijskih zdravil.
Odmerjanje
Priporočila za odmerjanje zdravila Imipenem/cilastatin Venus Pharma 500 mg/500mg se nanašajo na
količino imipenema/cilastatina, ki jo je treba uporabiti.
Dnevni odmerek imipenema/cilastatina mora temeljiti na vrsti okužbe in ga je treba dajati v enakomerno razdeljenih odmerkih, pri tem pa upoštevati stopnjo občutljivosti patogena (patogenov) in bolnikovo delovanje ledvic (glejte tudi poglavji 4.4 in 5.1).
Odrasli in mladostniki
Priporočeno odmerjanje pri bolnikih z normalnim delovanjem ledvic (očistek kreatinina ≥ 90 ml/min) je:
500 mg/500 mg vsakih 6 ur ALI
1000 mg/1000 mg vsakih 8 ur ALI vsakih 6 ur.
Če obstaja sum ali če je dokazano, da okužbo povzroča manj občutljiva vrsta bakterij (npr. Pseudomonas aeruginosa), in v primeru zelo hudih okužb (npr. pri nevtropeničnih bolnikih z zvišano telesno temperaturo) je treba za zdravljenje uporabiti odmerek 1000 mg/1000 mg vsakih 6 ur.
Zmanjšanje odmerka je potrebno, če je očistek kreatinina < 90 ml/min (glejte preglednico 1). Največji skupni dnevni odmerek ne sme preseči 4000 mg/4000 mg na dan.
Okvara ledvic
Za določitev zmanjšanega odmerka pri odraslih z okvarjenim delovanjem ledvic:
-
Izberete celotni dnevni odmerek (tj. 2000/2000, 3000/3000 ali 4000/4000 mg), ki bi običajno
ustrezal bolnikom z normalnim delovanjem ledvic.
-
V preglednici 1 izberete ustrezno shemo zmanjšanega odmerjanja glede na bolnikov očistek kreatinina. Za čas infundiranja glejte »Način uporabe«.
Preglednica 1
| Očistek kreatinina (ml/min): | Če JE SKUPNI DNEVNI ODMEREK:2000 mg/dan | Če JE SKUPNI DNEVNI ODMEREK:3000 mg/dan | Če JE SKUPNI DNEVNI ODMEREK:4000 mg/dan |
| ≥90(normalno) | 500vsakih 6 ur | 1000vsakih 8 ur | 1000vsakih 6 ur |
| Zmanjšanje odmerka (mg) pri bolnikih z okvaro ledvic: | |||
| <90 - ≥60 | 400vsakih 6 ur | 500vsakih 6 ur | 750vsakih 8 ur |
| <60 - ≥30 | 300vsakih 6 ur | 500vsakih 8 ur | 500vsakih 6 ur |
| <30 - ≥15 | 200vsakih 6 ur | 500vsakih 12 ur | 500vsakih 12 ur |
Bolniki z očistkom kreatinina < 15ml/min
Ti bolniki ne smejo dobiti imipenema/cilastatina, razen če se hemodializa začne v 48 urah.
Bolniki na hemodializi
Za zdravljenje bolnikov z očistkom kreatinina < 15 ml/min, ki so na dializi, je treba uporabiti priporočeni odmerek za bolnike z očistkom kreatinina 15 do 29 ml/min (glejte preglednico 1).
Imipenem in cilastatin se med hemodializo odstranita iz obtoka. Bolniki morajo dobiti zdravilo Imipenem/cilastatin Venus Pharma po hemodializi in potem v 12-urnih presledkih od zaključka hemodialize. Bolnike na dializi, zlasti tiste s sočasno boleznijo centralnega živčnega sistema, je treba natančno spremljati. Za bolnike na hemodializi je zdravilo Imipenem/cilastatin Venus Pharma priporočljivo le, če korist odtehta možno tveganje za konvulzije (glejte poglavje 4.4).
Trenutno ni dovolj podatkov, da bi bilo mogoče priporočiti uporabo zdravila Imipenem/cilastatin
Venus Pharma pri bolnikih na peritonealni dializi. Okvara jeter
Pri bolnikih z okvarjenim delovanjem jeter se prilagoditev odmerka ne priporoča (glejte poglavje 5.2).
Starejši
Starejšim bolnikom z normalnim delovanjem ledvic odmerka ni treba prilagoditi (glejte poglavje 5.2).
Pediatrična populacija, starost ≥ 1 leto
Za pediatrične bolnike, stare ≥ 1 leto, je priporočeni odmerek 15/15 ali 25/25 mg/kg vsakih 6 ur.
Če obstaja sum ali če je dokazano, da okužbo povzroča manj občutljiva vrsta bakterij (npr. Pseudomonas aeruginosa), in v primeru zelo hudih okužb (npr. pri nevtropeničnih bolnikih z zvišano telesno temperaturo) je treba za zdravljenje uporabiti odmerek 25/25 mg/kg na 6 ur.
Pediatrična populacija, starost < 1 leto
Kliničnih podatkov ni dovolj, da bi bilo mogoče priporočiti odmerjanje za otroke, mlajše od 1 leta.
Pediatrični bolniki z okvaro ledvic
Kliničnih podatkov ni dovolj, da bi bilo mogoče priporočiti odmerjanje za otroke z okvaro ledvic (kreatinin v serumu > 2 mg/dl). Glejte poglavje 4.4.
Način uporabe
Zdravilo Imipenem/cilastatin Venus Pharma je treba pred uporabo rekonstituirati in nato razredčiti (glejte poglavja 6.2, 6.3 in 6.6). Vsak odmerek ≤ 500 mg/500 mg je treba dati z intravensko infuzijo v obdobju 20 do 30 minut. Vsak odmerek > 500 mg/500 mg je treba infundirati v obdobju 40 do
60 minut. Če se bolnikom med infundiranjem pojavi navzea, se hitrost infundiranja lahko zmanjša.
-
Preobčutljivost na učinkovini ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.
-
Preobčutljivost na kakšno drugo karbapenemsko protibakterijsko učinkovino.
-
Huda preobčutljivost (npr. anafilaktična reakcija, huda kožna reakcija) na katero koli drugo
betalaktamsko protibakterijsko učinkovino (npr. na peniciline ali cefalosporine).
Splošno
Pri izbiri imipenema/cilastatina za zdravljenje posameznega bolnika je treba upoštevati primernost uporabe karbapenemskega protibakterijskega zdravila na podlagi dejavnikov, kot so resnost okužbe, prevalenca odpornosti na druga primerna protibakterijska zdravila in tveganje, da zdravilo izberemo za bakterije, odporne na karbapenem.
Preobčutljivost
Pri bolnikih, zdravljenih z betalaktamskimi antibiotiki, so poročali o resnih in občasno smrtnih primerih preobčutljivostnih (anafilaktičnih) reakcij. Te reakcije so verjetnejše pri posameznikih z anamnezo preobčutljivosti na več alergenov. Pred uvedbo zdravljenja z zdravilom Imipenem/cilastatin Venus Pharma je treba natančno poizvedeti, ali je bolnik kdaj v preteklosti imel preobčutljivostno reakcijo na karbapeneme, peniciline, cefalosporine, druge betalaktamske antibiotike ali druge alergene (glejte poglavje 4.3). Če se pojavi alergijska reakcija na zdravilo Imipenem/cilastatin Venus Pharma, je treba zdravljenje nemudoma prekiniti. Resne anafilaktične reakcije zahtevajo takojšnje nujno zdravljenje.
Jetra
Med zdravljenjem z imipenemom/cilastatinom je treba natančno kontrolirati delovanje jeter, ker obstaja tveganje za hepatotoksične učinke (npr. zvišanje transaminaz, odpoved jeter in fulminalni hepatitis).
Uporaba pri bolnikih z boleznijo jeter: pri bolnikih z obstoječimi boleznimi jeter je treba med zdravljenjem z imipenemom/cilastatinom kontrolirati delovanje jeter. Prilagoditev odmerka ni potrebna (glejte poglavje 4.2).
Hematologija
Med zdravljenjem z imipenemom/cilastatinom se lahko pojavi pozitiven rezultat neposrednega ali posrednega Coombsovega testa.
Protibakterijski spekter
Protibakterijski spekter imipenema/cilastatina je treba upoštevati predvsem pri življenje ogrožujočih stanjih pred uvedbo kakšnega empiričnega zdravljenja. Poleg tega je potrebna previdnost, ker je občutljivost specifičnih patogenov, povezanih z npr. bakterijskimi okužbami kože in mehkih tkiv za imipenem/cilastatin majhna. Uporaba imipenema/cilastatina ni primerna za zdravljenje teh okužb, razen če je patogen že dokumentirano in znano občutljiv, ali če obstaja zelo utemeljen sum, da je/so najverjetnejši patogen/patogeni primeren/primerni za takšno zdravljenje. Sočasna uporaba ustreznega zdravila proti MRSA je lahko indicirana, če so pri odobrenih indikacijah domnevno ali dokazano vpletene okužbe z MRSA. Sočasna uporaba aminoglikozida je lahko indicirana, če so pri odobrenih indikacijah domnevno ali dokazano vpletene okužbe s Pseudomonas aeruginosa (glejte poglavje 4.1).
Medsebojno delovanje z valprojsko kislino
Sočasna uporaba imipenema/cilastatina in valprojske kisline/natrijevega valproata ni priporočljiva (glejte poglavje 4.5).
Clostridium difficile
Pri uporabi imipenema/cilastatina in skoraj vseh drugimh protibakterijskih učinkovin so poročali o z antibiotikom povezanem kolitisu in psevdomembranskem kolitisu, ki sta lahko blaga do življenje ogrožujoča. Na to diagnozo je treba pomisliti pri vseh bolnikih, ki med uporabo imipenema/cilastatina ali po njej dobijo drisko (glejte poglavje 4.8). V poštev pride prenehanje zdravljenja z imipenemom/cilastatinom in uporaba specifičnega zdravljenja proti Clostridioides difficile. Ne sme se uporabiti zdravil, ki zavirajo peristaltiko.
Meningitis
Zdravilo Imipenem/cilastatin Venus Pharma ni priporočljivo za zdravljenje meningitisa.
Okvara ledvic
Imipenem/cilastatin se kopičita pri bolnikih z zmanjšanim delovanjem ledvic. Neželeni učinki na centralni živčni sistem se lahko pojavijo, če odmerek ni prilagojen delovanju ledvic, glejte poglavji 4.2 in 4.4 "Centralni živčni sistem".
Centralni živčni sistem
Poročali so o neželenih učinkih na CŽS, kot so mioklonična aktivnost, stanja zmedenosti ali konvulzije, zlasti če so bili prekoračeni priporočeni odmerki glede na delovanje ledvic in telesno maso. O tem so najpogosteje poročali pri bolnikih z boleznimi CŽS (npr. možganske lezije ali anamneza konvulzij) in/ali slabšim delovanjem ledvic, pri katerih se lahko pojavi kopičenje učinkovin. Zato je treba še zlasti pri teh bolnikih natančno upoštevati priporočeno odmerjanje (glejte poglavje 4.2). Pri bolnikih z znano boleznijo, ki jo spremljajo konvulzije, je treba nadaljevati zdravljenje z antiepileptiki.
Posebno pozornost je treba nameniti nevrološkim simptomom ali konvulzijam pri otrocih z znanimi dejavniki tveganja za konvulzije oz. med sočasnim zdravljenjem z zdravili, ki znižujejo prag za konvulzije.
Če se pojavijo fokalni tremor, mioklonus ali konvulzije, je bolnike treba nevrološko pregledati in uvesti antikonvulzivno zdravljenje, če ga še ne prejemajo. Če se nevrološki simptomi nadaljujejo, je treba odmerek imipenema/cilastatina zmanjšati ali zdravljenje prekiniti.
Bolniki z očistkom kreatinina < 15 ml/min ne smejo dobiti imipenema/cilastatina, razen če se hemodializa ne začne v 48 urah. Za bolnike na hemodializi je kombinacija imipenem/cilastatin priporočljivo le, če korist odtehta možno tveganje za konvulzije (glejte poglavje 4.2).
Pediatrična populacija
Kliničnih podatkov ni dovolj, da bi priporočali uporabo kombinacije imipenem/cilastatin pri otrocih, mlajših od 1 leta, ali pediatričnih bolnikih z okvarjenim delovanjem ledvic (kreatinin v serumu > 2 mg/dl). Glejte tudi zgoraj, pod naslovom ''Centralni živčni sistem''.
Pomožne snovi
To zdravilo vsebuje 37,6 mg natrija na 500 mg vialo, kar je enako 1,88 % največjega dnevnega vnosa natrija za odrasle osebe, ki ga priporoča SZO in znaša 2 g.
Pri bolnikih, ki so prejemali ganciklovir in imipenem/cilastatin, so poročali o generaliziranih
konvulzijah. Teh zdravil se ne sme uporabljati sočasno, razen če pričakovana korist odtehta tveganja.
Med sočasno uporabo valprojske kisline in karbapenemskih zdravil so poročali o zmanjšanju koncentracije valprojske kisline, ki lahko pade pod terapevtsko območje. Zmanjšanje koncentracije valprojske kisline lahko povzroči neustrezno obvladanje konvulzij, zato sočasna uporaba imipenema in valprojske kisline/natrijevega valproata ni priporočljiva in je treba razmisliti o uporabi drugih protibakterijskih ali antikonvulzivnih zdravil (glejte poglavje 4.4).
Peroralni antikoagulanti
Sočasna uporaba antibiotikov in varfarina lahko poveča antikoagulantne učinke varfarina.
Pri bolnikih, ki so sočasno dobivali protibakterijska zdravila, so poročali o številnih primerih povečanja antikoagulantnih učinkov peroralnih antikoagulantov, vključno z varfarinom. Tveganje se lahko razlikuje glede na osnovno okužbo, starost in splošno stanje bolnika, tako da je težko oceniti, kolikšen je vpliv antibiotika na povečanje INR (internacionalnega normaliziranega razmerja). Med sočasno uporabo antibiotikov in katerega od peroralnih antikoagulantov ter krajši čas po takšni uporabi je priporočljivo pogosto kontrolirati INR.
Sočasna uporaba imipenema/cilastatina in probenecida je minimalno povečala koncentracijo in razpolovni čas imipenema v plazmi. Če sta bila imipenem/cilastatin uporabljena s probenecidom, se je pojavljanje aktivnega (nepresnovljenega) imipenema v urinu zmanjšalo na približno 60 % odmerka.
Sočasna uporaba imipenema/cilastatina in probenecida je podvojila koncentracijo in razpolovni čas cilastatina v plazmi, a ni vplivala na izločanje cilastatina v urin.
Pediatrična populacija
Študije medsebojnega delovanja so izvedli le pri odraslih.
Nosečnost
Pri nosečnicah ni ustreznih in dobro kontroliranih študij o uporabi imipenema/cilastatina.
Študije pri brejih opicah so pokazale toksične učinke na sposobnost razmnoževanja (glejte poglavje 5.3). Možno tveganje za človeka ni znano. Zdravilo Imipenem/cilastatin Venus Pharma se naj med nosečnostjo uporabil le, če pričakovana korist upravičuje možno tveganje za plod.
Dojenje
Imipenem in cilastatin se v majhni količini izločata v materino mleko. Po peroralni uporabi je absorpcija ene in druge učinkovine majhna. Zato ni verjetno, da bi bil dojenček izpostavljen pomembni količini. Če je ocenjeno, da je uporaba zdravila Imipenem/cilastatin Venus Pharma nujna, je treba korist dojenja za otroka pretehtati glede na možno tveganje za otroka.
Plodnost
O možnem vplivu zdravljenja z imipenemom/cilastatinom na plodnost pri moških in ženskah ni na
voljo nobenih podatkov.
Študije o vplivu na sposobnost vožnje in upravljanja strojev niso bile izvedene. Vendar lahko nekateri neželeni učinki, povezani s tem zdravilom (kot so halucinacije, omotica, zaspanost in vrtoglavica), pri nekaterih bolnikih vplivajo na sposobnost vožnje in upravljanja strojev (glejte poglavje 4.8).
V kliničnih preskušanjih pri 1723 bolnikih, intravensko zdravljenih z imipenemom/cilastatinom, so bili najpogosteje poročani sistemski neželeni učinki, opredeljeni kot vsaj možno povezani z zdravljenjem, navzea (2,0 %), driska (1,8 %), bruhanje (1,5 %), izpuščaj (0,9 %), zvišana telesna
temperatura (0,5 %), hipotenzija (0,4 %), konvulzije (0,4 %) (glejte poglavje 4.4), omotica (0,3 %),
pruritus (0,3 %), urtikarija (0,2 %) in somnolenca (0,2 %). Podobno so bili najpogosteje poročani lokalni neželeni učinki flebitis/tromboflebitis (3,1 %), bolečina ne mestu injiciranja (0,7 %), eritem na mestu injiciranja (0,4 %) in induracija vene (0,2 %). Pogosto so poročali tudi o zvišanju serumskih transaminaz in alkalne fosfataze.
V kliničnih študijah in v obdobju trženja zdravila so poročali o naslednjih neželenih učinkih.
Vsi neželeni učinki so navedeni po organskem sistemu in pogostnosti. Zelo pogosti (≥ 1/10), pogosti (≥ 1/100 do < 1/10), občasni (≥ 1/1000 do < 1/100), redki (≥ 1/10000 do < 1/1000), zelo redki (< 1/10000) in neznana pogostnost (pogostnosti iz razpoložljivih podatkov ni mogoče oceniti).
Znotraj posamezne skupine pogostnosti so neželeni učinki navedeni po padajoči resnosti.
| Organski sistem | Pogostnost | Učinek |
| Infekcijske in parazitske bolezni | redki | psevdomembranski kolitis, kandidoza |
| zelo redki | gastroenteritis | |
| Bolezni krvi in limfatičnegasistema | pogosti | eozinofilija |
| občasni | pancitopenija, nevtropenija, levkopenija, trombocitopenija, trombocitoza | |
| redki | agranulocitoza | |
| zelo redki | hemolitična anemija, depresija kostnega mozga | |
| Bolezni imunskega sistema | redki | anafilaktične reakcije |
| Psihiatrične motnje | občasni | duševne motnje, vključno s halucinacijami inzmedenostjo |
| Bolezni živčevja | občasni | konvulzije, mioklonična aktivnost, omotica,somnolenca |
| redki | encefalopatija, parestezije, fokalni tremor,motnje okušanja | |
| zelo redki | poslabšanje miastenije gravis, glavobol | |
| neznana | agitacija, diskinezija | |
| Ušesne bolezni, vključno zmotnjami labirinta | redki | izguba sluha |
| zelo redki | vrtoglavica, tinitus | |
| Srčne bolezni | zelo redki | cianoza, tahikardija, palpitacije |
| Žilne bolezni | pogosti | tromboflebitis |
| Organski sistem | Pogostnost | Učinek |
| občasni | hipotenzija | |
| zelo redki | vročinski oblivi | |
| Bolezni dihal, prsnega koša inmediastinalnega prostora | zelo redki | dispneja, hiperventilacija, bolečine v žrelu |
| Bolezni prebavil | pogosti | driska, bruhanje, navzeaKaže, da se z zdravilom povezana navzea in/ali bruhanje med zdravljenjem z imipenemom/cilastatinom pojavita pogosteje pri bolnikih z granulocitopenijo kot pri bolnikih, ki te bolezni nimajo. |
| redki | obarvanje zob in/ali jezika | |
| zelo redki | hemoragični kolitis, bolečine v trebuhu, zgaga, glositis, hipertrofija papil na jeziku, močnejše slinjenje | |
| Bolezni jeter, žolčnika in žolčevodov | redki | odpoved jeter, hepatitis |
| zelo redki | fulminantni hepatitis | |
| Bolezni kože in podkožja | pogosti | izpuščaj (npr. eksantematozni) |
| občasni | urtikarija, pruritus | |
| redki | toksična epidermalna nekroliza, angioedem, Stevens-Johnsonov sindrom, multiformni eritem, eksfoliativni dermatitis | |
| zelo redki | hiperhidroza, spremembe teksture kože | |
| Bolezni mišično-skeletnega sistema in vezivnega tkiva | zelo redki | poliartralgija, bolečine v torakalni hrbtenici |
| Bolezni sečil | redki | akutna odpoved ledvic, oligurija/anurija, poliurija, obarvanje urina (neškodljivo in se ga ne sme zamenjati za hematurijo)Vlogo imipenema/cilastatina pri spremembah delovanja ledvic je težko oceniti, ker so običajno prisotni dejavniki, ki povečujejo nagnjenost k prerenalni azotemiji ali okvari delovanja ledvic. |
| Motnje reprodukcije in dojk | zelo redki | pruritus vulvae |
| Splošne težave in spremembe namestu aplikacije | občasni | zvišana telesna temperatura, lokalne bolečine in zatrdlina na mestu injiciranja, eritem na mestu injiciranja |
| zelo redki | nelagodje v prsih, astenija/šibkost | |
| Preiskave | pogosti | zvišanje serumskih transaminaz, zvišanjeserumske alkalne fosfataze |
| občasni | pozitiven neposredni Coombsov test, podaljšan protrombinski čas, znižanje hemoglobina, zvišanje bilirubina v serumu, zvišanje kreatinina v serumu, zvišanje dušika sečnine v krvi |
Pediatrična populacija ( ≥ 3 mesece starosti)
V študijah pri 178 pediatričnih bolnikih, starih ≥ 3 mesece, so se opaženi neželeni učinki skladali s tistimi, o katerih so poročali pri odraslih.
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na:
Javna agencija Republike Slovenije za zdravila in medicinske pripomočke, Sektor za farmakovigilanco,
Nacionalni center za farmakovigilanco
Slovenčeva ulica 22
SI-1000 Ljubljana
Tel: +386 (8) 2000 500
Faks: +386 (8) 2000 510
e-pošta: h-farmakovigilanca@jazmp.si spletna stran: www.jazmp.si.
Simptomi prevelikega odmerjanja, ki se lahko pojavijo, se skladajo s profilom neželenih učinkov; lahko vključujejo konvulzije, zmedenost, tremor, navzeo, bruhanje, hipotenzijo in bradikardijo. O zdravljenju prevelikega odmerjanja imipenema/cilastatina ni specifičnih informacij. Imipenem in natrijev cilastatinat se odstranita s hemodializo. Vendar uporabnost hemodialize v primeru prevelikega odmerjanja ni znana.
Farmakološke lastnosti - Imipenem/cilastatin 500 mg/500 mg
Farmakoterapevtska skupina: zdravila za sistemsko zdravljenje bakterijskih infekcij, karbapenemski antibiotiki, oznaka ATC: J01DH51.
Mehanizem delovanja
Zdravilo Imipenem/cilastatin Venus Pharma vsebuje dve učinkovini: imipenem in natrijev cilastatinat v
masnem razmerju 1:1.
Imipenem (N-formimidoil-tienamicin) je polsintezni derivat tienamicina, matične spojine, ki jo izdeluje
filamentozna bakterija Streptomyces cattleya.
Imipenem deluje baktericidno, ker z vezavo na penicilin vežoče beljakovine (PBP- penicillin-binding proteins) zavre sintezo bakterijske celične stene grampozitivnih in gramnegativnih bakterij .
Natrijev cilastatinat je kompetitivni, reverzibilni in specifični zaviralec dehidropeptidaze-I, ledvičnega encima, ki presnovi in inaktivira imipenem. Ta snov sama ne deluje protibakterijsko in ne vpliva na protibakterijsko delovanje imipenema.
Farmakokinetično/farmakodinamično razmerje (FK/FD)
Podobno kot velja za druge betalaktamske protibakterijske učinkovine, se je tudi za imipenem pokazalo, da čas, ko koncentracija imipenema presega MIK (t > MIK ) najbolje kolerira z njegovo učinkovitostjo.
Mehanizem odpornosti
Odpornost proti imipenemu je lahko posledica:
-
Manjše permeabilnosti zunanje membrane gramnegativnih bakterij (zaradi zmanjšanega nastajanja porinov).
-
Imipenem se lahko iz celice aktivno odstranjuje z iztočno črpalko.
-
Manjše afinitete PBP za imipenem.
-
Imipenem je stabilen proti hidrolizi z večino betalaktamaz, vključno s penicilinazami in cefalosporinazami, ki jih tvorijo grampozitivne in gramnegativne bakterije, z izjemo razmeroma redkih betalaktamaz, ki hidrolizirajo karbapeneme. Vrste, ki so odporne proti drugim
karbapenemom, so praviloma odporne tudi proti imipenemu. Med imipenemom in učinkovinami iz kinolonske, aminoglikozidne, makrolidne in tetraciklinske skupine ni tarčne navzkrižne odpornosti.
Mejne vrednosti
Mejne vrednosti MIK po EUCAST za imipenem za ločevanje občutljivih (O) in rezistentnih (R)
patogenov so naslednje (v 1.1, 27. 04. 2010):
-
Enterobacteriaceae1: O ≤ 2 mg/l, R > 8 mg/l
-
Pseudomonas spp. 2: O ≤ 4 mg/l, R > 8 mg/l
-
Acinetobacter spp.: O ≤ 2 mg/l, R > 8 mg/l
-
Staphylococcus spp. 3: sklepanje temelji na podlagi občutljivosti za cefoksitin.
-
Enterococcus spp.: O ≤ 4 mg/l, R > 8 mg/l
-
Streptococcus A, B, C, G: sklepanje o občutljivosti beta-hemolitičnih streptokokov skupin A, B, C in G za betalaktame temelji na občutljivosti za penicilin.
-
Streptococcus pneumoniae4: O ≤ 2 mg/l, R > 2 mg/l
-
Drugi streptokoki 4: O ≤ 2 mg/l, R > 2 mg/l
-
Haemophilus influenzae4: O ≤ 2 mg/l, R > 2 mg/l
-
Moraxella catarrhalis4: O ≤ 2 mg/l, R > 2 mg/l
-
Neisseria gonorrhoeae: ni dovolj dokazov, da je Neisseria gonorrhoeae primerna za zdravljenje z imipenemom.
-
Grampozitivni anaerobi: O ≤ 2 mg/l, R > 8 mg/l
-
Gramnegativni anaerobi: O ≤ 2 mg/l, R > 8 mg/l
-
Mejne vrednosti, nepovezane z vrsto 5: O ≤ 2 mg/l, R > 8 mg/l
1 Vrsti Proteus in Morganella veljata za slabi tarči za imipenem.
2 Mejne vrednosti za Pseudomonas so povezane z visokoodmernim pogostim zdravljenjem (1 g na 6 ur).
3 Sklepanje o občutljivosti stafilokokov za karbapeneme temelji na občutljivosti za cefoksitin.
4 Sevi z MIK nad mejno vrednostjo občutljivosti so zelo redki ali pa o njih še niso poročali. Identifikacijo in preiskave antimikrobne občutljivosti je na takšnih izolatih treba ponoviti; če je rezultat potrjen, je treba izolat poslati v referenčni laboratorij. Dokler ni dokazov o kliničnem odzivu za potrjene izolate z MIK nad trenutnimi mejnimi vrednostmi odpornosti, jih je treba poročati kot odporne.
5 Mejni vrednosti, ki nista vezani na vrsto, sta bili določeni predvsem na podlagi podatkov o farmakokinetiki/farmakodinamiki in nista odvisni od porazdelitve MIK za posamezno vrsto. Namenjeni sta samo za uporabo pri vrstah, ki niso omenjene v pregledu mejnih vrednosti, vezanih na vrsto ali opombah.
Občutljivost
Prevalenca pridobljene odpornosti se lahko pri določenih vrstah spreminja geografsko in s časom, zato je zaželeno, da dobite lokalne podatke o odpornosti mikroorganizmov, še posebej pri zdravljenju hudih okužb. Če je lokalna prevalenca odpornosti takšna, da je uporabnost tega zdravila vsaj pri nekaterih vrstah okužb vprašljiva, je treba poiskati nasvet strokovnjaka.
| Pogosto občutljive vrste |
| Grampozitivni aerobi: |
| Enterococcus faecalis |
| Staphylococcus aureus (občutljiv za meticilin)* |
| Staphylococcus koagulaza negativen (občutljiv za meticilin) |
| Streptococcus agalactiae |
| Streptococcus pneumoniae |
| Streptococcus pyogenes |
| Skupina Streptococcus viridans |
| Gramnegativni aerobi: |
| Citrobacter freundii |
| Enterobacter aerogenes |
| Enterobacter cloacae |
| Escherichia coli |
| Haemophilus influenzae |
| Klebsiella oxytoca |
| Klebsiella pneumoniae |
| Moraxella catarrhalis |
| Serratia marcescens |
| Grampozitivni anaerobi: |
| Clostridium perfringens** |
| Peptostreptococcus spp.** |
| Gramnegativni anaerobi: |
| Bacteroides fragilis |
| Skupina Bacteroides fragilis |
| Fusobacterium spp. |
| Porphyromonas asaccharolytica |
| Prevotella spp. |
| Veillonella spp. |
| Vrste, pri katerih je lahko problem pridobljena odpornost |
| Gramnegativni aerobi: |
| Acinetobacter baumannii |
| Pseudomonas aeruginosa |
| Inherentno odporne vrste |
| Grampozitivni aerobi: |
| Enterococcus faecium |
| Gramnegativni aerobi: |
| Nekateri sevi Burkholderia cepacia (prej Pseudomonas cepacia) |
| Legionella spp. |
| Stenotrophomonas maltophilia (prej Xanthomonas maltophilia, prej Pseudomonas maltophilia) |
| Drugi: |
| Chlamydia spp. |
| Chlamydophila spp. |
| Mycoplasma spp. |
| Ureoplasma urealyticum |
*Vsi proti meticilinu odporni stafilokoki so odporni tudi proti imipenemu/cilastatinu.
** Uporabljene so mejne vrednosti po EUCAST, ki niso vezane na vrsto.
Imipenem
Absorpcija
Pri zdravih prostovoljcih je 20-minutno intravensko infundiranje imipenema/cilastatina povzročilo največje koncentracije imipenema v plazmi: od 12 do 20 μg/ml z odmerkom 250 mg/250 mg, od 21 do 58 μg/ml z odmerkom 500 mg/500 mg in od 41 do 83 μg/ml z odmerkom 1000 mg/1000 mg.
Povprečna največja koncentracija imipenema v plazmi je bila 17 μg/ml po odmerku 250 mg/250 mg, 39 μg/ml po odmerku 500 mg/500 mg in 66 μg/ml po odmerku 1000 mg/1000 mg. Pri teh odmerkih se plazemska koncentracija imipenema zmanjša na 1 μg/ml ali manj v štirih do šestih urah.
Porazdelitev
Vezava imipenema na beljakovine v človeškem serumu je približno 20 %.
Biotransformacija
Če je imipenem uporabljen sam, se v ledvicah presnovi z dehidropeptidazo-I. Pri posameznikih se z
urinom izloči od 5 do 40 %, povprečna vrednost na podlagi več študij pa znaša od 15 do 20 %.
Cilastatin je specifičen zaviralec encima dehidropeptidaza-I in učinkovito zavira presnovo imipenema; sočasna uporaba imipenema in cilastatina tako omogoča, da imipenem doseže terapevtsko protibakterijsko koncentracijo v urinu in plazmi.
Izločanje
Plazemski razpolovni čas imipenema je ena ura. Približno 70 % uporabljenega antibiotika se nespremenjenega izloči v urinu v desetih urah; dodatno izločanje imipenema v urinu ni bilo zaznavno. Koncentracija imipenema v urinu po odmerku 500 mg/500 mg imipenema/cilastatina presega
10 µg/ml do osem ur. Preostanek uporabljenega odmerka se je pojavil v urinu v obliki protibakterijsko
neaktivnih presnovkov, izločanje imipenema v blato pa praktično ni.
Pri bolnikih z normalnim delovanjem ledvic niso ugotovili kopičenja imipenema v plazmi ali urinu niti
med pogosto uporabo imipenema/cilastatina na šest ur. Cilastatin
Absorpcija
Največja koncentracija cilastatina v plazmi je bila po 20-minutnem intravenskem infundiranju imipenema/cilastatina: od 21 do 26 µg/ml z odmerkom 250 mg/250 mg, od 21 do 55 µg/ml z odmerkom 500 mg/500 mg in od 56 do 88 µg/ml z odmerkom 1000 mg/1000 mg. Povprečna največja koncentracija cilastatina v plazmi je bila 22 µg/ml po odmerku 250 mg/250 mg, 42 µg/ml po odmerku 500 mg/500 mg in 72 µg/ml po odmerku 1000 mg/1000 mg.
Porazdelitev
Vezava cilastatina na beljakovine v človeškem serumu je približno 40 %.
Biotransformacija in izločanje
Plazemski razpolovni čas cilastatina je približno ena ura. V urinu se je v 10 urah po uporabi imipenema/cilastatina izločilo približno 70 do 80 % odmerka cilastatina v obliki nespremenjenega cilastatina. Pozneje se cilastatin v urinu ni več pojavil. Približno 10 % se ga je pojavilo v obliki N-acetilnega presnovka; presnovek zavira dehidropeptidazo podobno kot cilastatin. Aktivnost dehidropeptidaze-I se je v ledvicah normalizirala kmalu po odstranitvi cilastatina iz krvnega obtoka.
Farmakokinetika pri posebnih skupinah bolnikov Insuficienca ledvic
Po enkratnem intravenskem odmerku 250 mg/250 mg imipenema/cilastatina je bila površina pod krivuljo (AUC) za imipenem pri bolnikih z blago okvaro ledvic (očistek kreatinina (CrCL) 50-80 ml/min/1,73 m2 ) 1,1-krat večja, z zmerno okvaro ledvic (CrCL 30-< 50 ml/min/1,73 m2 ) 1,9-krat večja in s hudo okvaro ledvic (CrCL < 30 ml/min/1,73 m2 ) 2,7-krat večja kot pri osebah z normalnim delovanjem ledvic (CrCL > 80 ml/min/1,73 m2 ). AUC za cilastatin pa je bila pri bolnikih z blago okvaro ledvic 1,6-krat večja, z zmerno okvaro 2,0-krat večja in s hudo okvaro 6,2-krat večja kot pri osebah z normalnim delovanjem ledvic. Po enkratnem intravenskem odmerku 250 mg/250 mg imipenema/cilastatina, uporabljenem 24 ur po hemodializi, je bila AUC za imipenem 3,7-krat večja in AUC za cilastatin 16,4-krat večja kot pri osebah z normalnim delovanjem ledvic. Pojavljanje imipenema in cilastatina v urinu, njun ledvični očistek in plazemski očistek se po intravenski uporabi zdravila z zmanjševanjem delovanja ledvic zmanjšujejo. Pri bolnikih z okvarjenim delovanjem ledvic je treba odmerek prilagoditi (glejte poglavje 4.2).
Insuficienca jeter
Farmakokinetika imipenema pri bolnikih z insuficienco jeter ni raziskana. Zaradi majhnega obsega presnove imipenema v jetrih ni pričakovati, da bi okvara jeter vplivala na njegovo farmakokinetiko. Zato pri bolnikih z okvaro jeter odmerka ni treba prilagoditi (glejte poglavje 4.2).
Pediatrična populacija
Pri pediatričnih bolnikih (starih od 3 mesece do 14 let) sta bila povprečni očistek (CL) in volumen porazdelitve (Vdss) imipenema približno 45 % večja kot pri odraslih. AUC za imipenem po uporabi imipenema/cilastatina v odmerku 15/15 mg na kilogram telesne mase je bila pri pediatričnih bolnikih približno za 30 % večja kot izpostavljenost pri odraslih, ki so dobili odmerek 500 mg/500 mg. Z večjim odmerkom je bila izpostavljenost po uporabi imipenema/cilastatina v odmerku 25/25 mg/kg pri otrocih za 9 % večja kot izpostavljenost pri odraslih, ki so dobili odmerek 1000 mg/1000 mg.
Starejši
Pri zdravih starejših prostovoljcih (starih od 65 do 75 let in z normalnim delovanjem ledvic za njihovo starost) se farmakokinetika enkratnega odmerka imipenema/cilastatina 500 mg/500 mg, danega intravensko v 20 minutah, sklada s farmakokinetiko pri bolnikih z rahlo okvaro ledvic, pri katerih prilagoditev odmerka ni potrebna. Povprečni plazemski razpolovni čas imipenema je bil 91 ± 7,0 minut in cilastatina 69 ± 15 minut. Večkratno odmerjanje ne vpliva ne na farmakokinetiko imipenema ne na farmakokinetiko cilastatina; kopičenja imipenema/cilastatina niso opazili (glejte poglavje 4.2).
Farmacevtski podatki - Imipenem/cilastatin 500 mg/500 mg
Zdravilo je kemično inkompatibilno z laktatom in se ga ne sme rekonstituirati z raztopinami, ki vsebujejo laktat. Lahko pa se ga daje v intravenski sistem, po katerem je infundirana raztopina laktata.
Zdravila se ne sme mešati z drugimi zdravili, razen s tistimi, ki so navedena v poglavju 6.6.
18 mesecev
Po rekonstituciji:
Kemijska in fizikalna stabilnost je bila dokazana za 8 ur pri 25 °C ± 2 °C (sobna temperatura) in do 24 ur pri 2 – 8 °C (v hladilniku) za rekonstituirane raztopine z natrijevim kloridom 9 mg/ml (0,9%) raztopino za injiciranje in glukozo 50 mg/ml (5%) raztopino za injiciranje.
Z mikrobiološkega vidika pa je treba zdravilo uporabiti takoj, razen če metoda odpiranja/rekonstitucije/redčenja izključuje tveganje mikrobiološke kontaminacije. Če se pripravljeno zdravilo ne uporabi takoj, je za čas in pogoje shranjevanja odgovoren uporabnik.
Za shranjevanje zdravila niso potrebna posebna navodila. Pripravljene raztopine ne zamrzujte.
Za pogoje shranjevanja zdravila po rekonstituciji glejte poglavje 6.3.
20 ml steklene viale tipa I, zaprte z 20 mm zamaškom iz sive butilne gume in zapečatene z 20 mm snemljivo aluminijasto zaporko.
Zdravilo je na voljo v pakiranjih po 1 viala, 5 vial in 10 vial.
Na trgu morda ni vseh navedenih pakiranj.
Vsaka viala je namenjena samo za enkratno uporabo. Rekonstitucija:
Vsebino ene viale je treba prenesti v 100 ml ustrezne raztopine za infundiranje (glejte poglavji 6.2 in 6.3): natrijev klorid 9 mg/ml (0,9%). V izjemnih primerih, kadar iz kliničnih razlogov natrijevega klorida 9 mg/ml (0,9%) ne morete uporabiti, lahko uporabite glukozo 50 mg/ml (5%).
Predlagani postopek je, da dodate približno 10 ml ustrezne raztopine za infundiranje v vialo. Dobro pretresite in nastalo mešanico prenesite nazaj v vsebnik z raztopino za infundiranje.
OPOZORILO: MEŠANICA NI NAMENJENA ZA NEPOSREDNO INFUNDIRANJE!
Ponovite z dodatnimi 10 ml raztopine za infundiranje, da zagotovite popoln prenos vsebine viale v vsebnik z raztopino za infundiranje. Nastalo zmes stresajte, dokler ne nastane bistra raztopina.
Koncentracija raztopine, pripravljene po opisanem postopku, je tako za imipenem kot za cilastatin približno 5 mg/ml.
Razlike v barvi raztopine, od brezbarvne do rumene, ne vplivajo na učinkovitost zdravila.
Neuporabljeno zdravilo ali odpadni material zavrzite v skladu z lokalnimi predpisi.