Kontrastno sredstvo je samo za diagnostične namene. Kontrastno sredstvo XENETIX se uporablja za:

• intravenska urografija,

• računalniška tomografija (CT),

• intravenska digitalna subtrakcijska angiografija,

• arteriografija,

• angiokardiografija.

Odmerki morajo biti prilagojeni preiskavi in področju telesa, ki ga pregledujete, pa tudi bolnikovi telesni masi in delovanju ledvic, še posebej pri otrocih.

Priporočeni odmerki so naslednji:

• možganov

• celega telesa

• periferna

• spodnjih udov

• abdominalna

• odrasli

• otroci

Priporočljivo je, da po predrtju zamaška, potrebno količino kontrastnega sredstva izvlečete z ustreznim priborom za neposredno polnjenje mehanske injektorske brizge (samodejna ali ročna brizga).

Natančno upoštevajte navodila izdelovalca glede vsega odpadnega materiala, ki ga je treba zavreči kot je navedeno. Na koncu dneva je treba neuporabljeno kontrastno sredstvo zavreči skupaj z vialo in priborom, ki je nameščen na vialo (glejte poglavje 6.6).

• Preobčutljivost na učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.

• Večja takojšnja ali zapoznela kožna reakcija na injekcijo kontrastnega sredstva XENETIX v anamnezi (glejte poglavji 4.4 in 4.8).

• Izražena tirotoksikoza.

Obstaja nevarnost alergijske reakcije, ne glede na način uporabe in odmerek zdravila.

Nevarnost alergijskih reakcij, povezanih z lokalno uporabljenimi produkti, za pomotnitev telesnih votlin ni jasna:

1. Določeni specifični načini uporabe (artikularno, biliarno, intratekalno, intrauterino itd.) vodijo do različne stopnje sistemske difuzije, kar pomeni, da lahko opazimo sistemske učinke.

2. Oralna ali rektalna aplikacija ponavadi pripeljeta do zelo omejene sistemske difuzije. Če je črevesna sluznica normalna, v urinu ne najdemo več kot 5 % uporabljenega odmerka, ostalo pa se izloči z blatom. Nasprotno pa je absorpcija povečana, če je sluznica poškodovana. V primeru perforacije je ta absorpcija hitra in popolna z difuzijo v peritonealno votlino in produkt se izloči z urinom. Pojav sistemskega učinka, ki je odvisen od odmerka, je torej pogojen s stanjem črevesne sluznice.

3. Vseeno pa alergijski imunski mehanizem ni odvisen od odmerka in imuno-alergijske reakcije lahko nastopijo kadarkoli, ne glede na pot aplikacije.

Glede na pogostnost in intenziteto neželenih učinkov je tako razlika med:

• produkti, apliciranimi po vaskularni poti, in določenimi lokalnimi postopki uporabe in

• produkti, apliciranimi preko gastrointestinalnega trakta, ki se v normalnih pogojih le malo absorbirajo.

1. Splošna opozorila za vsa jodirana kontrastna sredstva
   1. Opozorila

      Ker ni bilo specifičnih študij, mielografija ni indikacija za uporabo kontrastnega sredstva XENETIX.

      Vsa jodirana kontrastna sredstva lahko povzročijo večje ali manjše reakcije, ki so lahko smrtno nevarne. Te lahko nastopijo takoj (v 60 minutah) ali pa pozneje (v 7 dneh) in so pogosto nepredvidljive, zato mora biti na voljo urgentna oprema za takojšnjo uporabo.

      Za razlago pojavljanja teh reakcij so navajali več mehanizmov:

      • direktna toksičnost za žilni epitelj in tkivne proteine,

      • farmakološko delovanje, ki povzroči spremembo koncentracije določenih endogenih faktorjev (histamina, frakcij komplementa, vnetnih mediatorjev) in so ga pogosteje opažali pri uporabi hiperosmolarnih kontrastnih sredstev,

      • takojšnje alergijske reakcije na kontrastno sredstvo Xenetix, posredovane z IgE (anafilaksija),

      • alergijske reakcije s celičnim mehanizmom (zapoznele kožne reakcije).

      Bolniki, ki so že imeli reakcijo pri prejemu jodiranega kontrastnega sredstva, imajo večje tveganje, da bodo imeli ponovno reakcijo po prejemu istega ali morda celo drugega jodiranega kontrastnega sredstva, in torej štejejo za rizične bolnike.

      1. Jodirana kontrastna sredstva in žleza ščitnica (glejte tudi poglavje 4.4.2.5)

         Pomembno je, da pred dajanjem jodiranih kontrastnih sredstev zagotovite, da bolnik ni naročen na scintigrafsko ali biološko preiskavo žleze ščitnice in da ne bo prejel radioaktivni jod v terapevtske namene.

         Ne glede na način uporabe zdravila dajanje jodiranih kontrastnih sredstev vpliva na koncentracije hormonov in privzem joda v ščitnico ali metastaze raka ščitnice, dokler se vrednosti joda v seču ne vrnejo na normalo.

      2. Druga opozorila

      Ekstravazacija je običajen zaplet (0,04% do 0,9%) pri intravenskem injiciranju kontrastnih sredstev. Bolj pogosto se pojavi pri izdelkih z visoko osmolalnostjo. Večina poškodb je manjših, vseeno pa pri uporabi kateregakoli jodiranega kontrastnega sredstva lahko pride tudi do resnih poškodb, kot so kožna razjeda, nekroza tkiva in utesnitveni sindrom. Dejavniki tveganja in/ali stopnja poškodbe so odvisni od stanja bolnika (slabe ali krhke žile) in tehnike vnosa (uporaba injektorja za vbrizgavanje, velika količina). Pomembno je te dejavnike prepoznati, glede na stanje optimizirati mesto in način injiciranja ter spremljati injiciranje pred, med in po vnosu kontrastnega sredstva Xenetix.

2. Previdnostni ukrepi pri uporabi
   1. Intoleranca za jodirana kontrastna sredstva

      Pred preiskavo:

      • ugotovite rizične bolnike z natančnim pregledom anamneze.

        Za premedikacijo bolnikov, ki imajo največje tveganje za reakcijo na kontrastno sredstvo (znana intoleranca za jodirano kontrastno sredstvo), so predlagali kortikosteroide in H1 antihistaminike. Ta zdravila pa bolnika ne varujejo pred pojavom hudega ali smrtnega anafilaktičnega šoka.

        Med preiskavo morate upoštevati naslednje ukrepe:

      • zdravniški nadzor,

      • stalni venski dostop.

        Po preiskavi:

      • po dajanju kontrastnega sredstva morate bolnika opazovati najmanj 30 minut, ker večina resnih neželenih učinkov nastopi v tem času,

      • bolnika morate opozoriti na možnost zapoznelih reakcij (v 7 dneh) (glejte poglavje 4.8 Neželeni učinki).

        Hudi kožni neželeni učinki

        Pri bolnikih, ki so prejeli kontrastno sredstvo Xenetix, so poročali o hudih kožnih neželenih učinkih, kot so reakcija na zdravila/izpuščaj z eozinofilijo in sistemskimi simptomi (DRESS), Stevens- Johnsonov sindrom (SJS), toksična epidermalna nekroliza (Lyellov sindrom ali TEN) in akutna generalizirana eksantemska pustuloza (AGEP), ki so lahko življenjsko ogrožajoči (glejte poglavje 4.8, Neželeni učinki). Ob uvedbi kontrastnega sredstva je treba bolnike opozoriti na znake in simptome ter jih skrbno spremljati glede pojava hudih kožnih reakcij. Ob sumu na hudo preobčutljivostno reakcijo je treba kontrastno sredstvo Xenetix takoj ukiniti. Če se je pri bolniku z uporabo kontrastnega sredstva Xenetix razvil hud kožni neželeni učinek, se kontrastnega sredstva Xenetix temu bolniku ne sme dati nikoli več (glejte poglavje 4.3).

   2. Ledvična insuficienca

      Jodirana kontrastna sredstva lahko povzročijo prehodno spremembo delovanja ledvic ali poslabšajo obstoječo ledvično insuficienco.

      Preventivni ukrepi so naslednji:

      • ugotovite rizične bolnike: z dehidracijo, ledvično insuficienco, sladkorno boleznijo, hudo srčno insuficienco, monoklonalno gamapatijo (multipli mielom, Waldenströmova bolezen), ledvično odpovedjo po prejemu kontrastnega sredstva v pretekli anamnezi, dojenčki, mlajši od enega leta in starostniki z ateromi,

      • bolnika po potrebi hidrirajte z uporabo fiziološke raztopine,

      • izogibajte se sočasni uporabi z nefrotoksičnimi zdravili. Če se temu ni mogoče izogniti, je potrebno pogosteje laboratorijsko preverjati delovanje ledvic. Zadevna zdravila vključujejo aminoglikozide, organske spojine s platino, velike odmerke metotreksata, pentamidin, foskarnet in nekatera protivirusna sredstva (aciklovir, ganciklovir, valaciklovir, adefovir, cidofovir, tenofovir), vankomicin, amfotericin B, imunosupresive kot so ciklosporin ali takrolimus, ifosfamid,

      • upoštevajte časovni razmik najmanj 48 ur med dvema radiološkima preiskavama z injiciranjem kontrastnega sredstva ali preložite morebitne nove preiskave, dokler se delovanje ledvic na povrne na začetno raven,

      • preprečite laktacidozo pri bolnikih s sladkorno boleznijo, zdravljenih z metforminom, in sicer tako, da pri njih spremljate vrednosti kreatinina v serumu. Normalno delovanje ledvic: zdravljenje z metforminom morate začasno ustaviti pred prejemom injekcije kontrastnega sredstva in še za najmanj 48 ur potem ali dokler se delovanje ledvic ne povrne na začetno raven. Nenormalno delovanje ledvic: metformin je kontraindiciran. V urgentnih primerih: če je preiskava nujna, uvedite previdnostne ukrepe: ukinite metformin, hidrirajte bolnika, spremljajte delovanja ledvic pri bolniku in preverjajte, ali ima morda znake laktoacidoze.

        Bolniki na ledvični dializi lahko prejmejo jodirana kontrastna sredstva, ker se ta odstranjujejo z dializo, vendar se morate pred tem posvetovati z enoto za dializo.

   3. Jetrna insuficienca

      Če ima bolnik tako jetrno kot ledvično insuficienco, je potrebna posebna pozornost, ker je v tem primeru povečano tveganje za zastajanje kontrastnega sredstva v telesu.

   4. Astma

      Pred injiciranjem kontrastnega sredstva je priporočljiva stabilizacija astme.

      Zaradi povečanega tveganja za pojav bronhospazma je potrebna posebna previdnost pri bolnikih, ki

      so imeli napad astme v 8 dneh pred preiskavo.

   5. Motnje delovanja žleze ščitnice

      Po injekciji jodiranega kontrastnega sredstva, še posebej pri bolnikih z golšo ali motnjami delovanja ščitnice v pretekli anamnezi, obstaja tveganje bodisi za ponoven izbruh hipertiroze ali za pojav hipotiroze. Obstaja tudi tveganje hipotiroze pri novorojenčkih, ki so prejeli jodirano kontrastno sredstvo ali katerih matere so prejele jodirano kontrastno sredstvo.

      Zato je treba ovrednotiti in natančno spremljati delovanje ščitnice pri takih novorojenčkih, da se zagotovi normalno delovanje ščitnice.

   6. Srčnožilne bolezni (glejte poglavje 4.8)

      Pri bolnikih s srčnožilnimi boleznimi (kot so zgodnje ali očitno srčno popuščanje, bolezen srčnih arterij (koronaropatija), pljučna hipertenzija, valvulopatija, huda aritmija srca) se po vnosu jodiranega kontrastnega sredstva poveča tveganje za kardiovaskularne reakcije.

      Intravazalno injiciranje kontrastnega sredstva lahko pri bolnikih z izraženim ali začetnim srčnim popuščanjem povzroči pljučni edem, medtem ko vnos pri pljučni hipertenziji in bolezni srčnih zaklopk lahko vodi do izrazitih sprememb v hemodinamiki. Pogostnost in stopnja resnosti neželenih učinkov sta v odvisnosti od resnosti srčnih obolenj. V primeru hude in kronične hipertenzije se lahko zaradi vnosa kontrastnega sredstva in zaradi same katetrizacije poveča tveganje za okvaro ledvic. Ishemične spremembe na EKG in hude motnje srčnega ritma se najpogosteje pojavijo pri starejših in pri bolnikih s srčnimi obolenji.

      O zelo redkih primerih ventrikularne fibrilacije, ki se je pojavila takoj po vnosu kontrastnega sredstva, so poročali izven konteksta preobčutljivostnih reakcij.

      Pri teh bolnikih je treba skrbno pretehtati razmerje med tveganji in koristmi.

   7. Bolezni centralnega živčnega sistema

      Pri uporabi jobitridola so poročali o encefalopatiji (glejte poglavje 4.8). Encefalopatija povzročena s kontrastnim sredstvom se lahko kaže s simptomi in znaki nevrološke disfunkcije, kot so glavobol, motnje vida, kortikalna slepota, zmedenost, epileptični napadi, izguba koordinacije, hemipareza, afazija, nezavest, koma, in možganski edem. Simptomi se običajno pojavijo v nekaj minutah do nekaj urah po dajanju jobitridola in običajno izzvenijo v nekaj dneh.

      Dejavniki, ki povečujejo prepustnost krvno-možganske pregrade, olajšajo prehajanje kontrastnega sredstva v možgansko tkivo, kar lahko povzroči reakcije osrednjega živčnega sistema, npr. encefalopatijo. Če obstaja sum na encefalopatijo zaradi kontrasta, je treba uvesti ustrezno medicinsko zdravljenje, jobitridola pa se ne sme ponovno dati.

      Za vsak posamezen primer ovrednotite razmerje med koristjo in tveganjem:

      • zaradi nevarnosti poslabšanja nevroloških simptomov pri bolnikih s prehodno ishemično možgansko kapjo, akutnim možganskim infarktom, nedavno možgansko krvavitvijo, možganskim edemom ali idiopatsko ali sekundarno epilepsijo (tumor, brazgotina),

      • v primeru intraarterijskega injiciranja pri alkoholikih (akutni ali kronični alkoholizem) in pri drugih bolnikih z odvisnostjo od drog.

   8. Feokromocitom

      Bolniki s feokromocitomom imajo lahko hipertenzivno krizo po intravaskularnem injiciranju kontrastnega sredstva in jih morate pred preiskavo opazovati.

   9. Miastenija

      Dajanje kontrastnega sredstva lahko poslabša simptome miastenije gravis.

   10. Okrepljeni neželeni učinki

       Neželeni učinki v zvezi z uporabo kontrastnih sredstev so lahko okrepljeni pri bolnikih, ki so izrazito vzemirjeni, anksiozni ali imajo bolečine. Po potrebi uvedite ustrezno zdravljenje, npr. sedacijo.

   11. Pediatrična populacija

       Pri otrocih so po izpostavljenosti jodiranim kontrastnim sredstvom poročali o prehodno zmanjšani funkciji ščitnice ali hipotiroidizmu. Po diagnostičnem postopku so to pogosteje opazili pri novorojenčkih in nedonošenčkih ter po postopkih, povezanih z velikim odmerki. Novorojenčki so lahko izpostavljeni tudi preko matere (glejte poglavje 4.6). Pri novorojenčkih, zlasti nedonošenčkih, ki so bili izpostavljeni jobitridolu, bodisi preko matere med nosečnostjo ali v neonatalnem obdobju, je priporočljivo sprememljati delovanja ščitnice. Pri odkritem hipotiroidizmu, je treba proučiti, ali je potrebno zdravljenje, ter spremljati delovanje ščitnice, dokler se stanje ne normalizira.

   12. Pomožne snovi

       To zdravilo vsebuje manj kot 1 mmol (23 mg) natrija na 100 ml, kar v bistvu pomeni “brez natrija”.

1. Zdravila Metformin pri bolnikih s sladkorno boleznijo (glejte poglavje 4.4 Previdnostni ukrepi pri uporabi - ledvična insuficienca) Radiofarmacevtiki (glejte poglavje 4.4 Opozorila)

   Jodirana kontrastna sredstva spremenijo privzem radioaktivnega joda v ščitnico za več tednov, kar lahko po eni strani vodi do zmanjšanega privzema pri scintigrafski preiskavi ščitnice, po drugi strani pa tudi zmanjša učinkovitost zdravljenja z jodom 131. Pri bolnikih, ki so naročeni na scintigrafsko preiskavo ledvic z injiciranjem radiofarmacevtika, ki se izloča v ledvičnih tubulih, je najbolje, da se ta preiskava opravi pred injiciranjem jodiranega kontrastnega sredstva.

   Antagonisti receptorjev beta, vazoaktivne snovi, zaviralci angiotenzin konvertaze, antagonisti angiotenzinskih receptorjev

   Ta zdravila zmanjšajo učinkovitost srčnožilnega kompenzacijskega mehanizma, ki nastopi med hemodinamičnimi motnjami. Zdravnik mora biti obveščen o jemanju teh zdravil pred injiciranjem in na voljo mora biti ustrezna oprema za intenzivno nego.

   Diuretiki

   Zaradi nevarnosti za pojav dehidracije zaradi uporabe diuretikov je potrebna rehidracija s fiziološko raztopino pred preiskavo, da bi kar najbolj zmanjšali tveganje za akutno ledvično odpoved.

   Interlevkin-2

   Tveganje za pojav reakcije na kontrastno sredstvo je povečano v primeru nedavnega zdravljenja z interlevkinom 2 (intravenska uporaba): izpuščaj ali redkeje hipotenzija, oligurija ali ledvična insuficienca.

2. Druge oblike interakcij

   Velike koncentracije jodiranih kontrastnih sredstev v plazmi in seču lahko ovirajo in vitro določanje bilirubina, proteinov in organskih snovi (železa, bakra, kalcija in fosfata). Priporočljivo je, da se ta določanja ne opravljajo v prvih 24 urah po preiskavi.

Podatkov o uporabi iobitridola pri nosečnicah ni ali so omejeni (manj kot 300 izidov nosečnosti).

Študije na živalih ne kažejo neposrednih ali posrednih škodljivih učinkov na sposobnost razmnoževanja (glejte poglavje 5.3).

Iz previdnostni se je bolje izogibati uporabi zdravila Xenetix med nosečnostjo.

Prehodna preobremenitev z jodom po dajanju zdravila materi lahko povzroči motnje delovanja ščitnice pri plodu, če je preiskava opravljena po 14. tednu nosečnosti. Glede na reverzibilnost učinka in pričakovano korist za mater pa je izolirana uporaba jodiranega kontrastnega sredstva upravičena, če je bila indikacija za radiološko preiskavo pri nosečnici natančno ocenjena.

Pri novorojenčkih, ki so bili v maternici izpostavljeni jobitridolu, je priporočljivo spremljati delovanje ščitnice (glejte poglavje 4.4).

Jodirana kontrastna sredstva prehajajo v materino mleko le v zelo majhnih količinah. Njihova posamična uporaba pri materi torej pomeni le majhno tveganje za neželene učinke pri dojenčku. Priporočljivo je, da mati preneha dojiti za 24 ur po prejemu jodiranega kontrastnega sredstva.

Študija plodnosti na podganah ne kaže učinkov na reproduktivno funkcijo.

Podatek ni potreben.

Med kliničnimi študijami na 905 bolnikih je 11% bolnikov imelo neželene učinke, povezane z vnosom kontrastnega sredstva Xenetix (poleg občutka toplote). Najbolj pogosti so bili bolečina, bolečina na mestu injiciranja, neprijeten okus in slabost.

Neželeni učinki, povezani z uporabo kontrastnega sredstva Xenetix, so praviloma blagi do zmerni in prehodni.

Najpogosteje poročani neželeni učinki med vnosom kontrastnega sredstva Xenetix, odkar je dostopno na trgu, so občutek toplote, bolečina in edem na mestu injiciranja.

Preobčutljivostne reakcije se ponavadi pojavijo takoj (med injiciranjem ali v obdobju ene ure po začetku injiciranja) ali včasih z zakasnitvijo (od ene ure do več dni po injiciranju) v obliki neželenih kožnih reakcij.

Takojšnje reakcije obsegajo enega ali več zaporednih ali sočasnih učinkov. Ponavadi vključujejo kožne reakcije, motnje dihal in/ali srčnožilnega sistema, kar so lahko prvi znaki šoka, ki pa le v redkih primerih lahko povzroči tudi smrt.

V zelo redkih primerih so bolniki s srčnimi obolenji poročali o hudih motnjah srčnega ritma vključno z ventrikularno fibrilacijo, v ali izven konteksta preobčutljivosti (glejte poglavje 4.4.2 Previdnostni ukrepi pri uporabi).

Spodaj navedeni neželeni učinki so razvrščeni po organskih sistemih in pogostnosti takole: Zelo pogosti: ≥ 1/10

Pogosti: ≥ 1/100 do < 1/10 Občasni: ≥ 1/1.000 do < 1/100 Redki: ≥ 1/10.000 do < 1/1.000

Zelo redki: < 1/10.000

Neznana (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov)

Pogostnosti izhajajo iz podatkov opazovalne študije pri 352.255 bolnikih.

*Preiskave, med katerimi je koncentracija jodiranega kontrastnega sredstva v krvi cerebralnih arterij visoka.

**O tem so pogosteje poročali v povezavi s preobčutljivostno reakcijo.

***Pri mlajših otrocih so po izpostavljenosti jodiranim kontrastnim sredstvom poročali o prehodnem hipotiroidizmu (glejte poglavje 4.4 ).

**** encefalopatija zaradi kontrasta se lahko kaže s simptomi in znaki, opisanimi v poglavju 4.4

Kompartment sindrom lahko opazite med ekstravazacijo, kot je opisano v poglavju 4.4.

O naslednjih neželenih učinkih so poročali pri uporabi drugih vodotopnih jodiranih kontrastnih sredstev.

Do različnih stopenj kardiovaskularnega kolapsa lahko pride nemudoma brez opozorilnih znakov ali pa lahko oteži kardiovaskularne znake navedene v zgornji tabeli.

Bolečine v trebuhu, povezane z drisko, o katerih za kontrastno sredstvo Xenetix niso poročali, so povezane predvsem z dajanjem po peroralni ali rektalni poti.

Lokalna bolečina in edem se lahko pojavita na mestu injiciranja tudi v primeru, ko ni ekstravazacije injiciranega produkta, in sta benigna in prehodna.

Med intraarterijskim vnosom je občutenje bolečine na mestu injiciranja odvisno od osmolalnosti injiciranega sredstva.

Pediatrična populacija

Pričakovan profil neželenih učinkov, povezanih s kontrastnim sredstvom Xenetix, je podoben učinkom, o katerih so poročali pri odraslih. Njihove pogostnosti ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov.

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje:

Javna agencija Republike Slovenije za zdravila in medicinske pripomočke Sektor za farmakovigilanco

Nacionalni center za farmakovigilanco Slovenčeva ulica 22

SI-1000 Ljubljana

Tel: +386 (0)8 2000 500

Faks: +386 (0)8 2000 510

e-pošta: h-farmakovigilanca@jazmp.si spletna stran: www.jazmp.si

Če bolnik prejme prevelik odmerek kontrastnega sredstva, morate nadomestiti izgubo vode in elektrolitov z ustrezno hidracijo bolnika. Najmanj tri dni morate spremljati delovanje ledvic. Po potrebi lahko opravite hemodializo.