Kaftrio 37,5 mg/25 mg/50 mg filmsko obložene tablete

Ivakaftor,
tezakaftor in eleksakaftor

Informacije za predpisovanje

Lista

P* - Pozitivna lista z omejitvijo predpisovanja; v celoti krito iz obveznega zdravstvenega zavarovanja

Režim izdajanja

Rp/Spec - Predpisovanje in izdaja zdravila je le na recept zdravnika specialista ustreznega področja medicine ali od njega pooblaščenega zdravnika.

Omejitve predpisovanja

V kombinirani shemi z ivakaftorjem za zdravljenje cistične fibroze pri bolnikih, starih 6 let in več, ki imajo vsaj eno mutacijo F508del gena za regulator transmembranske prevodnosti pri cistični fibrozi (CFTR). Le na osnovi mnenja Multidisciplinarnega tima za cistično fibrozo.

Oznake

Zdravilo je brez oznak.

Seznam interakcij

127

Dodaj k interakcijam

Interakcije s/z

Hrana

Rastline

Dopolnila

Navade

Omejitve

Ledvice

Jetra

Nosečnost

Dojenje

Ostale informacije

Registrirano ime

Kaftrio 37,5 mg/25 mg/50 mg filmsko obložene tablete

Sestava

eleksakaftor 50 mg / 1 tableta
ivakaftor 37,5 mg / 1 tableta
tezakaftor 25 mg / 1 tableta

Farmacevtska oblika

filmsko obložena tableta

Imetnik dovoljenja

Vertex Pharmaceuticals (Ireland) Limited

Datum veljavnosti

do preklica

Uporabite Mediately aplikacijo

Pridobite informacije o zdravilih hitreje.

Skenirajte s kamero telefona.

4.9

Več kot 36k ocen

Uporabite Mediately aplikacijo

Pridobite informacije o zdravilih hitreje.

4,9 zvezdic, več kot 20k ocen

SmPC - Kaftrio 37,5 mg/25 mg/50 mg

Indikacije

Tablete zdravila Kaftrio so indicirane v kombinirani shemi z ivakaftorjem za zdravljenje cistične fibroze (CF) pri bolnikih, starih 6 let ali več, ki imajo vsaj eno mutacijo gena za regulator transmembranske prevodnosti pri cistični fibrozi (cystic fibrosis transmembrane conductance regulator – CFTR), ki ni razreda I (glejte poglavji 4.2 in 5.1).

Odmerjanje

Zdravilo Kaftrio smejo predpisovati le zdravniki, ki imajo izkušnje z zdravljenjem CF. Če bolnikov genotip ni znan, je treba pred začetkom zdravljenja z natančno in validirano metodo genotipizacije potrditi prisotnost vsaj ene mutacije CFTR, ki je odzivna na podlagi kliničnih podatkov in/ali podatkov in vitro (z uporabo genotipskega testa) (glejte poglavje 5.1). Zdravilo Kaftrio se sme uporabljati samo pri bolnikih z diagnozo CF. Diagnozo CF je treba postaviti na podlagi diagnostičnih smernic in klinične presoje.

Samo majhno število bolnikov ima mutacije, ki niso navedene v preglednici 5 in utegnejo biti odzivne na zdravilo Kaftrio. V teh primerih lahko zdravilo Kaftrio pride v poštev, če zdravnik meni, da morebitne koristi odtehtajo morebitna tveganja, in pod skrbnim medicinskim nadzorom. Izključeni so

bolniki z dvema mutacijama razreda I (ničelnima) (mutacije, za katere je znano, da ne izdelujejo beljakovine CFTR), saj se ne pričakuje, da se bodo odzvali na zdravljenje z modulatorjem (glejte poglavja 4.1, 4.4 in 5.1).

Spremljanje transaminaz (ALT in AST) in celokupnega bilirubina je priporočljivo za vse bolnike pred uvedbo zdravljenja, prvo leto zdravljenja vsake 3 mesece, nato pa enkrat na leto. Pri bolnikih z anamnezo bolezni jeter ali zvišanimi transaminazami je treba razmisliti o pogostnejšem spremljanju (glejte poglavje 4.4).

Odmerjanje

Odraslim in pediatričnim bolnikom, starim 6 let ali več, je treba zdravilo odmerjati v skladu s preglednico 1.

Preglednica 1: Priporočila za odmerjanje za bolnike, stare 6 let ali več
Starost	Telesna masa	Jutranji odmerek	Večerni odmerek
6 do < 12 let	< 30 kg	dve tableti 37,5 mg ivakaftorja/25 mg tezakaftorja/50 mgeleksakaftorja	ena tableta 75 mgivakaftorja
6 do < 12 let	≥ 30 kg	dve tableti 75 mg ivakaftorja/50 mg tezakaftorja/100 mg eleksakaftorja	ena tableta 150 mgivakaftorja
12 let ali več	-	dve tableti 75 mg ivakaftorja/50 mg tezakaftorja/100 mgeleksakaftorja	ena tableta 150 mgivakaftorja

Jutranji in večerni odmerek je treba vzeti v razmiku približno 12 ur s hrano, ki vsebuje maščobe (glejte Način uporabe).

Izpuščen odmerek

Če je od izpuščenega jutranjega ali večernega odmerka minilo največ 6 ur, naj bolnik čimprej vzame izpuščeni odmerek in nadaljuje z originalno shemo.

Če je minilo več kot 6 ur od:

izpuščenega jutranjega odmerka, naj bolnik vzame izpuščeni odmerek čimprej in naj ne vzame večernega odmerka. Naslednji načrtovani jutranji odmerek naj vzame ob običajnem času;
ALI

izpuščenega večernega odmerka, naj bolnik izpuščenega odmerka ne vzame. Naslednji načrtovani jutranji odmerek naj vzame ob običajnem času.

Jutranjega in večernega odmerka ni dovoljeno vzeti ob istem času.

Sočasna uporaba zaviralcev CYP3A

Kadar zdravilo uporabljamo skupaj z zmernimi zaviralci CYP3A (npr. flukonazolom, eritromicinom, verapamilom) ali skupaj z močnimi zaviralci CYP3A (kot so npr. ketokonazol, itrakonazol, posakonazol, vorikonazol, telitromicin in klaritromicin), je treba odmerek zmanjšati v skladu s preglednico 2 (glejte poglavji 4.4 in 4.5).

Preglednica 2: Načrt odmerjanja pri sočasni uporabi z zmernimi in močnimi zaviralciCYP3A
Starost	Telesna masa	Zmerni zaviralci CYP3A	Močni zaviralci CYP3A
6 do< 12 let	< 30 kg	Vsak dan dajajte izmenoma:	Dve tableti 37,5 mg ivakaftorja/25 mgtezakaftorja/50 mg eleksakaftorja

		Brez večernega odmerka tablete ivakaftorja.	dvakrat na teden, v razmiku približno 3 do 4 dni.Brez večernega odmerka tablete ivakaftorja.
6 do< 12 let	≥ 30 kg	Vsak dan dajajte izmenoma:Brez večernega odmerka tablete ivakaftorja.	Dve tableti 75 mg ivakaftorja /50 mg tezakaftorja /100 mg eleksakaftorja dvakrat na teden, v razmiku približno 3 do 4 dni.Brez večernega odmerka tablete ivakaftorja.
12 let ali več		Vsak dan dajajte izmenoma:Brez večernega odmerka tablete ivakaftorja.	Dve tableti 75 mg ivakaftorja/50 mg tezakaftorja/100 mg eleksakaftorja dvakrat na teden, v razmiku približno 3 do 4 dni.Brez večernega odmerka tablete ivakaftorja.

dve tableti 37,5 mg ivakaftorja/ 25 mg tezakaftorja/50 mg eleksakaftorja prvi dan
eno tableto 75 mg ivakaftorja naslednji dan

dve tableti 75 mg ivakaftorja/50 mg tezakaftorja/100 mg eleksakaftorja prvi dan
eno tableto 150 mg ivakaftorja naslednji dan

dve tableti 75 mg ivakaftorja/50 mg tezakaftorja/100 mg eleksakaftorja prvi dan
eno tableto 150 mg ivakaftorja naslednji dan

Posebne populacije

Starejši

Za populacijo starejših bolnikov ni priporočil glede prilagoditev odmerjanja (glejte poglavji 4.4 in 5.2).

Okvara jeter

Zdravljenje bolnikov z zmerno okvaro jeter (razred B po Child-Pughovi lestvici) se ne priporoča. Pri bolnikih z zmerno okvaro jeter pride uporaba zdravila Kaftrio v poštev samo, kadar obstaja nedvomna medicinska potreba in pričakujemo, da bodo koristi zdravljenja odtehtale tveganja. Če zdravilo Kaftrio uporabljamo, ga moramo uporabljati previdno in v zmanjšanem odmerku (glejte preglednico 3).

Pri bolnikih s hudo okvaro jeter (razred C po Child-Pughovi lestvici) študij niso opravili, pričakovati je, da bo izpostavljenost večja kot pri bolnikih z zmerno okvaro jeter. Bolnikov s hudo okvaro jeter ne smemo zdraviti z zdravilom Kaftrio.

Pri bolnikih z blago okvaro jeter (razred A po Child-Pughovi lestvici) ni priporočil glede prilagoditev odmerjanja (glejte preglednico 3) (glejte poglavja 4.4, 4.8 in 5.2).

Preglednica 3: Priporočilo za uporabo pri bolnikih, starih 6 let ali več, z okvaro jeter
Starost	Telesna masa	Blaga (razred A po Child-Pughu)	Zmerna(razred B po Child-Pughu)	Huda (razred C po Child-Pughu)
6 do< 12 let	< 30 kg	Brez prilagajanja odmerka.	Uporaba se ne priporoča. Zdravljenje bolnikov z zmerno okvaro jeter pride v poštev le, če obstaja nedvomna medicinska potreba in se pričakuje, da bodo koristi odtehtale tveganja.V primeru uporabe je treba zdravilo Kaftrio uporabljati previdno v zmanjšanem odmerku, kot sledi:ivakaftorja/25 mg tezakaftorja/50 mgeleksakaftorja zjutrajivakaftorja/25 mg tezakaftorja/50 mgeleksakaftorjaNato nadaljujte z izmeničnim odmerjanjem 1. dne in 2. dne.Večernega odmerka tablete ivakaftorja ni dovoljeno vzeti.	Uporaba ni dovoljena.
6 do< 12 let	≥ 30 kg	Brez prilagajanja odmerka.	Uporaba se ne priporoča. Zdravljenje bolnikov z zmerno okvaro jeter pride v poštev le, če obstaja nedvomna medicinska potreba in se pričakuje, da bodo koristi odtehtale tveganja.V primeru uporabe je treba zdravilo Kaftrio uporabljati previdno v zmanjšanem odmerku, kot sledi:ivakaftorja/50 mg tezakaftorja/100 mgeleksakaftorja zjutrajivakaftorja/50 mg tezakaftorja/100 mgeleksakaftorja zjutrajNato nadaljujte z izmeničnim odmerjanjem 1. dne in 2. dne.Večernega odmerka tablete ivakaftorja ni dovoljeno vzeti.	Uporaba ni dovoljena.

1. dan: dve tableti 37,5 mg
2. dan: ena tableta 37,5 mg
1. dan: dve tableti 75 mg
2. dan: ena tableta 75 mg

Preglednica 3: Priporočilo za uporabo pri bolnikih, starih 6 let ali več, z okvaro jeter
Starost	Telesna masa	Blaga (razred A po Child-Pughu)	Zmerna(razred B po Child-Pughu)	Huda (razred C po Child-Pughu)
12 let ali več	-	Brez prilagajanja odmerka.	Uporaba se ne priporoča. Zdravljenje bolnikov z zmerno okvaro jeter pride v poštev le, če obstaja nedvomna medicinska potreba in se pričakuje, da bodo koristi odtehtale tveganja.V primeru uporabe je treba zdravilo Kaftrio uporabljati previdno v zmanjšanem odmerku, kot sledi:ivakaftorja/50 mg tezakaftorja/100 mgeleksakaftorja zjutrajivakaftorja/50 mg tezakaftorja/100 mgeleksakaftorja zjutrajNato nadaljujte z izmeničnim odmerjanjem 1. dne in 2. dne.Večernega odmerka tablete ivakaftorja ni dovoljeno vzeti.	Uporaba ni dovoljena.

1. dan: dve tableti 75 mg
2. dan: ena tableta 75 mg

Okvara ledvic

Prilagajanje odmerkov za bolnike z blago in zmerno okvaro ledvic ni priporočljivo. Pri bolnikih s hudo okvaro ledvic ali končno odpovedjo ledvic ni izkušenj (glejte poglavji 4.4 in 5.2).

Pediatrična populacija

Varnost in učinkovitost zdravila Kaftrio v kombinaciji z ivakaftorjem (IVA) pri otrocih, mlajših od

2 let, še nista bili dokazani. Podatkov ni na voljo. Način uporabe

Za peroralno uporabo. Bolnikom je treba naročiti, naj tablete pogoltnejo cele. Preden tablete pogoltnejo, jih ne smejo žvečiti, zdrobiti ali prelomiti, ker trenutno ni na voljo kliničnih podatkov, ki bi podpirali druge načine uporabe; žvečenja ali zdrobljenja tablete se ne priporoča.

Zdravilo Kaftrio je treba jemati s hrano, ki vsebuje maščobe. Primeri obrokov ali prigrizkov, ki vsebujejo maščobe, so tisti, ki so pripravljeni z maslom ali olji ali tisti, ki vsebujejo jajca, sire, orehe, polnomastno mleko ali meso (glejte poglavje 5.2).

Bolniki naj se med zdravljenjem z zdravilom Kaftrio izogibajo hrani in pijači, ki vsebujeta grenivko (glejte poglavje 4.5).

Kontraindikacije

Preobčutljivost na učinkovino (učinkovine) ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.

Posebna opozorila

Zvišane transaminaze in poškodba jeter

V prvih 6 mesecih zdravljenja so poročali o primerih odpovedi jeter, ki je privedla do presaditve, pri bolnikih s predobstoječo napredovalo boleznijo jeter in brez nje. Zvišanje aminotransferaz je pri bolnikih s CF pogosto. V kliničnih študijah so zvišane transaminaze pogosteje ugotavljali pri bolnikih, zdravljenih z ivakaftorjem/tezakaftorjem/eleksakaftorjem (IVA/TEZ/ELX) v kombinaciji z IVA, v primerjavi s placebom. Pri bolnikih, ki so jemali IVA/TEZ/ELX v kombinaciji z IVA, so bila ta zvišanja včasih povezana s sočasnim zvišanjem celokupnega bilirubina. Meritve aminotransferaz (ALT in AST) in celokupnega bilirubina so priporočljive za vse bolnike pred uvedbo zdravljenja, vsake 3 mesece prvo leto zdravljenja, nato pa enkrat na leto (glejte poglavje 4.2).

Pri bolnikih z boleznijo jeter ali zvišanjem aminotransferaz v anamnezi pride v poštev pogostejše spremljanje.

Prekinite zdravljenje in takoj izmerite serumske transaminaze in celokupni bilirubin, če bolnik razvije klinične znake ali simptome poškodbe jeter. Prekinite odmerjanje, če je ALT ali AST > 5-krat višja od zgornje meje normalnih vrednosti (ULN) ali ALT ali AST > 3-krat višja od ULN, celokupni bilirubin pa > 2-krat višji od ULN. Skrbno spremljajte laboratorijske teste, dokler nenormalnosti ne izzvenijo. Potem ko nenormalnosti izzvenijo, pretehtajte koristi in tveganja ponovnega začetka zdravljenja.

Bolnike, ki nadaljujejo zdravljenje po prekinitvi, je treba natančno spremljati.

Pri bolnikih s predobstoječo napredovalo boleznijo jeter je treba IVA/TEZ/ELX v kombinaciji z IVA uporabljati previdno in le, če se pričakuje, da bodo koristi odtehtale tveganja (glejte poglavja 4.2, 4.8 in 5.2).

Okvara jeter

Zdravljenje bolnikov z zmerno okvaro jeter ni priporočljivo. Za bolnike z zmerno okvaro jeter pride uporaba IVA/TEZ/ELX v poštev samo, kadar obstaja nedvomna medicinska potreba in pričakujemo, da bodo koristi zdravljenja odtehtale tveganja. Če ga uporabljamo, ga moramo uporabljati previdno in v zmanjšanem odmerku (glejte preglednico 3).

Bolnikov s hudo okvaro jeter se ne sme zdraviti z IVA/TEZ/ELX (glejte poglavja 4.2, 4.8 in 5.2). Depresija

Pri bolnikih, zdravljenih z IVA/TEZ/ELX, so poročali o depresiji (vključno z mislijo na samomor in poskusom samomora), ki se je navadno pojavila v treh mesecih po uvedbi zdravljenja in pri bolnikih z anamnezo psihiatričnih motenj (glejte poglavje 4.8). V nekaterih primerih so poročali o izboljšanju simptomov po zmanjšanju odmerka ali prekinitvi zdravljenja. Bolnike (in skrbnike) je treba opozoriti na potrebo po spremljanju glede depresivnega razpoloženja, samomorilnih misli, nenavadnih sprememb vedenja, anksioznosti ali nespečnosti ter na potrebo po takojšnjem posvetu z zdravnikom, če se ti simptomi pojavijo.

Pediatrična populacija

Pri mladih otrocih (starih od 2 do 5 let), zdravljenih z IVA/TEZ/ELX, so poročali o spremembah vedenja, ki so se običajno pojavile v prvih dveh mesecih od uvedbe zdravljenja. V nekaterih primerih so poročali o izboljšanju simptomov po prenehanju zdravljenja.

Okvara ledvic

Pri bolnikih s hudo okvaro ledvic/končno odpovedjo ledvic ni izkušenj, zato se pri tej populaciji priporoča previdnost (glejte poglavji 4.2 in 5.2).

Mutacije, ki se verjetno ne bodo odzvale na zdravljenje z modulatorjem

Za bolnike z genotipom, ki ga sestavljata dve mutaciji CFTR, za kateri je znano, da ne izdelujeta beljakovine CFTR (t.j. dve mutaciji razreda I), se ne pričakuje, da se bodo odzvali na zdravljenje z zdravilom Kaftrio.

Klinične študije, v katerih so primerjali IVA/TEZ/ELX s TEZ/IVA ali IVA

Opravili niso nobene klinične študije, v kateri bi neposredno primerjali IVA/TEZ/ELX s TEZ/IVA ali IVA pri bolnikih, ki niso imeli različic F508del.

Bolniki po presaditvi organov

Pri bolnikih s CF, ki so imeli presaditev organa, IVA/TEZ/ELX v kombinaciji z IVA niso proučevali. Zato se uporabe zdravila pri bolnikih s presadki ne priporoča. Glejte poglavje 4.5 za medsebojno delovanje s pogosto uporabljanimi imunosupresivi.

Izbruhi izpuščaja

Izbruhi izpuščaja se običajno pojavijo v prvem mesecu zdravljenja. Večina izbruhov je bila blage do zmerne resnosti, v redkih primerih pa je bil izpuščaj povezan z dodatnimi simptomi, kot sta zvišana telesna temperatura ali otekanje obraza. V večini primerov se je zdravljenje z IVA/TEZ/ELX nadaljevalo, izpuščaj pa je izzvenel brez zdravljenja. Pri otrocih je pojavnost večja kot pri odraslih. Poleg tega je bila pojavnost izbruhov izpuščaja pri ženskah večja kot pri moških, posebno pri ženskah, ki so jemale hormonske kontraceptive (glejte poglavje 4.8). Vloge hormonskih kontraceptivov pri pojavu izpuščaja ni mogoče izključiti. Pri bolnicah, ki jemljejo hormonske kontraceptive in se pri njih razvije izpuščaj, je treba pretehtati prekinitev zdravljenja z IVA/TEZ/ELX v kombinaciji z IVA in ukinitev hormonskih kontraceptivov. Ko izpuščaj izzveni, je treba pretehtati, ali je ponovna uvedba IVA/TEZ/ELX v kombinaciji z IVA brez hormonskih kontraceptivov primerna. Če se izpuščaj ne ponovi, lahko pride v poštev ponovna uvedba hormonskih kontraceptivov (glejte poglavje 4.8).

Starejši

V klinične študije IVA/TEZ/ELX v kombinaciji z IVA ni bilo vključeno zadostno število bolnikov, starih 65 let ali več, da bi ugotovili, ali je odziv pri teh bolnikih drugačen kot pri mlajših odraslih. Priporočeni odmerki temeljijo na farmakokinetičnem profilu in znanju iz študij s tezakaftorjem/ivakaftorjem (TEZ/IVA) v kombinaciji z IVA in z monoterapijo z IVA (glejte poglavji 4.2 in 5.2).

Medsebojno delovanje z drugimi zdravili

Induktorji CYP3A

Izpostavljenost IVA se pomembno zmanjša, za izpostavljenost ELX in TEZ pa pričakujemo, da se bo s sočasno uporabo induktorjev CYP3A zmanjšala, kar lahko povzroči zmanjšano učinkovitost IVA/TEZ/ELX in IVA; zato sočasna uporaba z močnimi induktorji CYP3A ni priporočljiva (glejte poglavje 4.5).

Zaviralci CYP3A

Izpostavljenosti ELX, TEZ in IVA se zvečajo, kadar jih uporabljamo sočasno z močnimi ali zmernimi zaviralci CYP3A. Odmerek IVA/TEZ/ELX in IVA je treba prilagoditi, kadar ju uporabljamo sočasno z močnimi ali zmernimi zaviralci CYP3A (glejte poglavje 4.5 in preglednico 2 v poglavju 4.2).

Katarakte

Pri pediatričnih bolnikih, zdravljenih s shemami, ki so vsebovale IVA, so poročali o primerih ne-prirojenih motnjav leče brez vpliva na vid. Čeprav so bili v nekaterih primerih prisotni drugi

dejavniki tveganja (na primer uporaba kortikosteroidov, izpostavljenost sevanju), ni mogoče izključiti

možnega tveganja, ki bi ga lahko pripisali zdravljenju z IVA. Pri pediatričnih bolnikih, ki začenjajo zdravljenje z IVA/TEZ/ELX v kombinaciji z IVA, se priporočajo izhodiščne in kontrolne oftalmološke preiskave (glejte poglavje 5.3).

Pomožne snovi z znanim učinkom

Natrij

To zdravilo vsebuje manj kot 1 mmol (23 mg) natrija na tableto, kar v bistvu pomeni ‘brez natrija’.

Interakcije

Seznam interakcij

127

Dodaj k interakcijam

Zdravila, ki vplivajo na farmakokinetiko ELX, TEZ in/ali IVA

Induktorji CYP3A

ELX, TEZ in IVA so substrati CYP3A (IVA je občutljiv substrat CYP3A). Sočasna uporaba močnih induktorjev CYP3A lahko povzroči zmanjšanje izpostavljenosti in s tem zmanjšanje učinkovitosti IVA/TEZ/ELX. Sočasna uporaba IVA z rifampicinom, ki je močan induktor CYP3A, je pomembno zmanjšala površino pod krivuljo (area under the curve - AUC) IVA za 89 %. Pričakujemo, da se bo med sočasno uporabo z močnimi induktorji CYP3A zmanjšala tudi izpostavljenost ELX in TEZ. Zato sočasna uporaba z močnimi induktorji CYP3A ni priporočljiva (glejte poglavje 4.4).

Primeri močnih induktorjev CYP3A vključujejo:

rifampicin, rifabutin, fenobarbital, karbamazepin, fenitoin in šentjanževko (Hypericum perforatum).

Zaviralci CYP3A

Sočasna uporaba z itrakonazolom, ki je močan zaviralec CYP3A, je zvečala AUC ELX za 2,8-krat, AUC TEZ pa za 4,0- do 4,5-krat. Pri sočasni uporabi z itrakonazolom in ketokonazolom se je AUC IVA zvečala za 15,6-krat oziroma 8,5-krat. Odmerek IVA/TEZ/ELX in IVA je treba zmanjšati, kadar ju uporabljamo skupaj z močnimi zaviralci CYP3A (glejte preglednico 2 v poglavju 4.2 in

poglavje 4.4).

Primeri močnih zaviralcev CYP3A vključujejo:
ketokonazol, itrakonazol, posakonazol in vorikonazol;
telitromicin in klaritromicin.

Simulacije so pokazale, da lahko sočasna uporaba z zmernimi zaviralci CYP3A flukonazolom, eritromicinom in verapamilom zveča AUC ELX in TEZ za približno 1,9-krat do 2,3-krat. Sočasna uporaba flukonazola je zvečala AUC IVA za 2,9-krat. Pri sočasni uporabi z zmernimi zaviralci CYP3A je treba zmanjšati odmerek IVA/TEZ/ELX in IVA (glejte preglednico 2 v poglavju 4.2 in poglavje 4.4).

Primeri zmernih zaviralcev CYP3A vključujejo:
flukonazol,
eritromicin.

Sočasna uporaba s sokom grenivke, ki vsebuje eno ali več sestavin, ki zmerno zavirajo CYP3A, lahko zveča izpostavljenost ELX, TEZ in IVA. Hrani in pijači, ki vsebujeta grenivko, se je treba med zdravljenjem z IVA/TEZ/ELX in IVA izogibati (glejte poglavje 4.2).

Ciprofloksacin

Sočasne uporabe ELX/TEZ/IVA s ciprofloksacinom niso ocenili. Vendar ciprofloksacin ni imel klinično pomembnega učinka na izpostavljenost TEZ ali IVA in zanj se ne pričakuje, da bi imel klinično pomemben učinek na izpostavljenost ELX. Zato prilagoditev odmerka pri sočasnem dajanju IVA/TEZ/ELX s ciprofloksacinom ni potrebna.

Potencial za medsebojno delovanje s prenašalci

Študije in vitro so pokazale, da je ELX substrat prenašalcev iztoka P-gp in proteina odpornosti pri raku dojke (breast cancer resistance protein - BCRP), da pa ni substrat OATP1B1 ali OATP1B3. Ne pričakujemo, da bo sočasna uporaba zaviralcev P-gp in BCRP pomembno vplivala na izpostavljenost ELX zaradi njihove velike intrinzične permeabilnosti in majhne verjetnosti izločanja v nespremenjeni obliki.

Študije in vitro so pokazale, da je TEZ substrat prenašalca privzema OATP1B1 in prenašalcev iztoka P-gp in BCRP. TEZ ni substrat za OATP1B3. Zaradi njegove velike intrinzične permeabilnosti in majhne verjetnosti, da se bo izločil nespremenjen, ne pričakujemo, da bi sočasno dajanje OATP1B1, P-gp ali BCRP pomembno vplivalo na izpostavljenost TEZ. Pač pa lahko zaviralci P-gp zvečajo izpostavljenost M2-TEZ (presnovek TEZ). Zato je pri sočasni uporabi zaviralcev P-gp (npr. ciklosporina) in IVA/TEZ/ELX potrebna previdnost.

Študije in vitro so pokazale, da IVA ni substrat OATP1B1, OATP1B3 ali P-gp. IVA in njegovi presnovki so substrati BCRP in vitro. Zaradi njegove velike intrinzične permeabilnosti in majhne verjetnosti, da se bo izločil nespremenjen, ne pričakujemo, da bi sočasno dajanje zaviralcev BCRP spremenilo izpostavljenost IVA in M1-IVA, prav tako ne pričakujemo, da bi bile možne spremembe izpostavljenosti M6-IVA klinično pomembne.

Zdravila, na katera vplivajo ELX, TEZ in/ali IVA

Substrati CYP2C9

IVA lahko zavira CYP2C9; zato je med sočasnim dajanjem varfarina z IVA/TEZ/ELX in IVA priporočljivo spremljanje mednarodnega normaliziranega razmerja (international normalized ratio - INR). Druga zdravila, pri katerih se utegne zvečati izpostavljenost, vključujejo glimepirid in glipizid; ta zdravila je treba uporabljati previdno.

Potencial za medsebojno delovanje s prenašalci

Sočasno dajanje IVA ali TEZ/IVA z digoksinom, ki je občutljiv substrat P-gp, je zvečalo AUC digoksina za 1,3-krat, kar se ujema z dejstvom, da je IVA šibek zaviralec P-gp. Dajanje IVA/TEZ/ELX in IVA lahko zveča sistemsko izpostavljenost zdravilom, ki so občutljivi substrati P-gp, kar lahko zveča ali podaljša njihove terapevtske učinke in neželene učinke. Kadar jih dajemo sočasno z digoksinom ali drugimi substrati P-gp z ozkim terapevtskim indeksom, na primer s ciklosporinom, everolimusom, sirolimusom ali takrolimusom, sta potrebna previdnost in ustrezno spremljanje.

ELX in M23-ELX zavirata privzem z OATP1B1 in OATP1B3 in vitro. TEZ/IVA sta zvečala AUC pitavastatina, ki je substrat OATP1B1, za 1,2-krat. Sočasno dajanje z IVA/TEZ/ELX v kombinaciji z IVA lahko zveča izpostavljenost zdravilom, ki so substrati teh prenašalcev, na primer statini, gliburid, nateglinid in repaglinid. Pri sočasni uporabi s substrati OATP1B1 ali OATP1B3 sta potrebna previdnost in ustrezno spremljanje. Bilirubin je substrat OATP1B1 in OATP1B3. V študiji 445-102 so ugotavljali blaga zvečanja povprečnega celokupnega bilirubina (sprememba od izhodišča za do

4,0 µmol/l). Ta ugotovitev se sklada z inhibicijo prenašalcev bilirubina OATP1B1 in OATP1B3

in vitro z ELX in M23-ELX.

ELX in IVA sta zaviralca BCRP. Sočasna uporaba IVA/TEZ/ELX in IVA lahko zveča izpostavljenost zdravilom, ki so substrati BCRP, na primer rosuvastatin. Kadar jih uporabljamo sočasno s substrati BCRP, je treba izvajati primerno spremljanje.

Hormonski kontraceptivi

IVA/TEZ/ELX v kombinaciji z IVA so proučevali z etinilestradiolom/levonorgestrelom in ugotovili, da nimata klinično pomembnega vpliva na izpostavljenost peroralnemu kontraceptivu. Ne pričakujemo, da bosta IVA/TEZ/ELX in IVA vplivala na učinkovitost peroralnih kontraceptivov.

Pediatrična populacija

Študije medsebojnega delovanja so izvedli le pri odraslih.

Nosečnost

Manjše število podatkov o nosečnicah (med 300 in 1000 izidov nosečnosti) ne kaže na malformacijsko ali feto/neonatalno toksičnost ELX, TEZ ali IVA pri nosečnicah. Študije na živalih ne kažejo neposrednih ali posrednih škodljivih učinkov na razmnoževanje (glejte poglavje 5.3). Iz previdnostnih razlogov se je med nosečnostjo uporabi IVA/TEZ/ELX bolje izogibati.

Dojenje

Omejeni podatki kažejo, da se ELX, TEZ in IVA izločajo v materino mleko. Izmerili so jih v plazmi dojenih novorojenčkov/otrok zdravljenih žensk. Ni dovolj podatkov o vplivih IVA/TEZ/ELX na novorojenčke/otroke. Odločiti se je treba med prenehanjem dojenja in prenehanjem/prekinitvijo zdravljenja z IVA/TEZ/ELX, pri čemer je treba pretehtati prednosti dojenja za otroka in prednosti zdravljenja za mater.

Plodnost

Podatkov o vplivu ELX, TEZ in IVA na plodnost pri ljudeh ni na voljo. TEZ pri klinično pomembnih izpostavljenostih ni vplival na indekse plodnosti in reproduktivne uspešnosti pri samcih in samicah podgan. ELX in IVA sta vplivala na plodnost pri podganah (glejte poglavje 5.3).

Sposobnost vožnje

IVA/TEZ/ELX v kombinaciji z IVA ima blag vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev. Pri bolnikih, ki so prejemali IVA/TEZ/ELX v kombinaciji z IVA, TEZ/IVA v kombinaciji z IVA, pa tudi pri tistih, ki so prejemali samo IVA, so poročali o omotici (glejte poglavje 4.8). Bolnikom, pri katerih se pojavi omotica, je treba svetovati, naj ne vozijo in upravljajo strojev, dokler simptomi ne izzvenijo.

Neželeni učinki

Povzetek varnostnega profila

Najpogostejši neželeni učinki, ki so se pojavili pri bolnikih, starih 12 let ali več, ki so prejemali IVA/TEZ/ELX v kombinaciji z IVA, so bili glavobol (17,3 %), driska (12,9 %), okužba zgornjih dihal (11,9 %) in zvišane aminotransferaze (10,9 %).

O resnih neželenih učinkih v obliki izpuščaja, ki se je pojavil pri bolnikih, starih 12 let ali več, so poročali pri 1,5 % bolnikov, zdravljenih z IVA/TEZ/ELX v kombinaciji z IVA (glejte poglavje 4.4).

Seznam neželenih učinkov v obliki preglednice

Preglednica 4 prikazuje neželene učinke, ki so jih ugotovili pri IVA/TEZ/ELX v kombinaciji z IVA, TEZ/IVA v kombinaciji z IVA in pri monoterapiji z IVA. Neželeni učinki so navedeni po organskih sistemih MedDRA in pogostnosti: zelo pogosti (≥ 1/10); pogosti (≥ 1/100 do < 1/10); občasni

(≥ 1/1000 do < 1/100); redki (≥ 1/10 000 do < 1/1000); zelo redki (< 1/10 000); neznana pogostnost (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov). V razvrstitvah pogostnosti so neželeni učinki navedeni po padajoči resnosti.

Preglednica 4: Neželeni učinki
Organski sistemi po MedDRA	Neželeni učinki	Pogostnost
Infekcijske in parazitske bolezni	okužba zgornjih dihal^*, nazofaringitis	zelo pogosti
Infekcijske in parazitske bolezni	rinitis^, gripa^	pogosti
Bolezni imunskega sistema	preobčutljivost	neznana pogostnost
Presnovne in prehranske motnje	hipoglikemija^*	pogosti
Psihiatrične motnje	depresija, spremembe vedenja	neznana pogostnost
Bolezni živčevja	glavobol^, omotica^	zelo pogosti
Ušesne bolezni, vključno z motnjami labirinta	bolečina v ušesu, nelagodje v ušesu, tinitus, hiperemija bobniča, vestibularnabolezen	pogosti
Ušesne bolezni, vključno z motnjami labirinta	kongestija ušesa	občasni
Bolezni dihal, prsnega koša in mediastinalnega prostora	bolečina v ustih in žrelu, kongestija nosu^*	zelo pogosti
	rinoreja^, kongestija obnosnih votlin, eritem žrela, nenormalno dihanje^	pogosti
	sopenje^*	občasni
Bolezni prebavil	driska^, bolečina v trebuhu^	zelo pogosti
Bolezni prebavil	navzea, bolečina v zgornjem delu trebuha^, vetrovi^	pogosti
Bolezni jeter, žolčnika in žolčevodov	zvišanje aminotransferaz	zelo pogosti
	zvišana alanin aminotransferaza^*	zelo pogosti
	zvišana aspartat aminotransferaza^*	zelo pogosti
	poškodba jeter^†, zvišanje celokupnega bilirubina^†	neznana pogostnost
Bolezni kože in podkožja	izpuščaj^*	zelo pogosti
Bolezni kože in podkožja	akne^, pruritus^	pogosti
Motnje reprodukcije in dojk	zatrdlina v dojki	pogosti
Motnje reprodukcije in dojk	vnetje dojke, ginekomastija, bolezen prsnih bradavic, boleče prsne bradavice	občasni
Preiskave	bakterije v sputumu, zvišana kreatin fosfokinaza v krvi^*	zelo pogosti
Preiskave	zvišan krvni tlak^*	občasni
* Neželeni učinki, ki so jih ugotovili med kliničnimi študijami z IVA/TEZ/ELX v kombinaciji z IVA.† Poškodba jeter (zvišanje ALT, AST in celokupnega bilirubina), o kateri so poročali v podatkih po prihodu zdravila na trg z IVA/TEZ/ELX v kombinaciji z IVA. Pogostnosti iz razpoložljivih podatkov ni mogoče oceniti.

Podatki o varnosti iz naslednjih študij so se skladali s podatki o varnosti, ugotovljenimi v študiji 445-102.

4-tedenska randomizirana, dvojno slepa, aktivno kontrolirana študija pri 107 bolnikih, starih

12 let ali več (študija 445-103);
192-tedenska odprta študija varnosti in učinkovitosti (študija 445-105) pri 506 bolnikih, ki so prešli iz študij 445-102 in 445-103;
8-tedenska randomizirana, dvojno slepa, aktivno kontrolirana študija pri 258 bolnikih, starih

12 let ali več (študija 445-104);
24-tedenska odprta študija (študija 445-106) pri 66 bolnikih, starih od 6 do manj kot 12 let;
24-tedenska randomizirana, s placebom kontrolirana študija (študija 445-116) pri 121 bolnikih, starih od 6 do manj kot 12 let;
192-tedenska dvodelna (del A in del B) odprta študija varnosti in učinkovitosti (študija 445-107) pri 64 bolnikih, starih 6 let ali več, ki so prešli iz študije 445-106;
24-tedenska odprta študija (študija 445-111) pri 75 bolnikih, starih od 2 do manj kot 6 let;
24-tedenska randomizirana, dvojno slepa, s placebom kontrolirana študija (študija 445-124) pri

307 bolnikih, starih 6 let ali več.

Opis izbranih neželenih učinkov

Zvišanje aminotransferaz

V študiji 445-102 je bila pogostnost najvišjih aminotransferaz (ALT ali AST) > 8, > 5 ali > 3 × ULN 1,5 %, 2,5 % in 7,9 % pri bolnikih, zdravljenih z IVA/TEZ/ELX, in 1,0 %, 1,5 % in 5,5 % pri bolnikih, ki so prejemali placebo. Pogostnost neželenega učinka zvišanja aminotransferaz je bila 10,9 % pri bolnikih, zdravljenih z IVA/TEZ/ELX, in 4,0 % pri bolnikih, ki so prejemali placebo.

Med odprtimi študijami so se nekateri bolniki prenehali zdraviti zaradi zvišanih transaminaz. Po prihodu zdravila na trg so poročali o primerih prekinitve zdravljenja zaradi zvišanih transaminaz (glejte poglavje 4.4).

Izbruhi izpuščaja

V študijah z IVA/TEZ/ELX pri bolnikih, starejših od 12 let, je bila pojavnost izbruhov izpuščaja (npr. izpuščaj, srbeč izpuščaj) 10,9 % (študija 445-102) pri bolnikih, zdravljenih z IVA/TEZ/ELX, in 6,5 % pri bolnikih, ki so prejemali placebo. V pediatrični populaciji je bila pojavnost večja (za dodatne podrobnosti glejte poglavje Pediatrična populacija). Pojavnost izbruhov izpuščajev po spolu bolnikov je bila 5,8 % pri moških in 16,3 % pri ženskah, zdravljenih z IVA/TEZ/ELX, in 4,8 % pri moških in 8,3 % pri ženskah, ki so prejemali placebo. Pri bolnikih, zdravljenih z IVA/TEZ/ELX, je bila pojavnost izbruhov izpuščajev 20,5 % pri ženskah, ki so jemale hormonski kontraceptiv, in 13,6 % pri ženskah, ki hormonskega kontraceptiva niso jemale (glejte poglavje 4.4).

Na splošno so se izbruhi izpuščaja običajno pojavili v prvem mesecu zdravljenja. Večina izbruhov je bila blage do zmerne resnosti, v redkih primerih pa je bil izpuščaj povezan z dodatnimi simptomi, kot sta zvišana telesna temperatura ali otekanje obraza. V večini primerov se je zdravljenje z IVA/TEZ/ELX nadaljevalo, izpuščaj pa je izzvenel brez zdravljenja.

Zvišana kreatin fosfokinaza

V študiji 445-102 je bila pogostnost najvišje kreatin fosfokinaze > 5 × ULN 10,4 % pri bolnikih, zdravljenih z IVA/TEZ/ELX, in 5,0 % pri bolnikih, ki so prejemali placebo. Ugotovljeno zvišanje kreatin fosfokinaze je bilo na splošno prehodno in asimptomatsko in je pogosto sledilo telesnemu naporu.

Zvišan krvni tlak

V študiji 445-102 je bilo največje zvišanje povprečnega sistoličnega in diastoličnega tlaka od izhodišča 3,5 mmHg oziroma 1,9 mmHg pri bolnikih, zdravljenih z IVA/TEZ/ELX (izhodišče: 113 mmHg sistolični in 69 mmHg diastolični) in 0,9 mmHg oziroma 0,5 mmHg pri bolnikih, ki so prejemali placebo (izhodišče: 114 mmHg sistolični in 70 mmHg diastolični).

Delež bolnikov, ki so imeli ob vsaj dveh obiskih sistolični krvni tlak > 140 mmHg ali diastolični krvni tlak > 90 mmHg, je bil 5,0 % oziroma 3,0 % pri bolnikih, zdravljenih z IVA/TEZ/ELX, in 3,5 % oziroma 3,5 % pri bolnikih, zdravljenih s placebom.

Pediatrična populacija

Podatke o varnosti IVA/TEZ/ELX v kombinaciji z IVA so ocenjevali v študijah 445-102, 445-103, 445-104, 445-106, 445-111 in 445-124 pri 272 bolnikih, starih od 2 do manj kot 18 let. Varnostni profil pediatričnih in varnostni profil odraslih bolnikov se na splošno ujemata.

V študiji 445-106 pri bolnikih, starih od 6 do manj kot 12 let, je bila pogostnost najvišjih transaminaz (ALT ali AST) > 8 × ULN 0,0 %, > 5 × ULN 1,5 % in > 3 × ULN 10,6 %. Noben bolnik, zdravljen z IVA/TEZ/ELX, ni imel zvišanih transaminaz > 3 × ULN, povezanih z zvišanim celokupnim bilirubinom > 2 × ULN, ali prekinil zdravljenja zaradi zvišanih transaminaz (glejte poglavje 4.4).

V študiji 445-111 pri bolnikih, starih od 2 do manj kot 6 let, je bila pogostnost najvišjih transaminaz (ALT ali AST) > 8, > 5 oziroma > 3 × ULN 1,3 %, 2,7 % oziroma 8,0 %. Noben bolnik, zdravljen z IVA/TEZ/ELX, ni imel zvišanih transaminaz > 3 × ULN, povezanih z zvišanim celokupnim bilirubinom > 2 × ULN, ali prekinil zdravljenja zaradi zvišanih transaminaz (glejte poglavje 4.4).

Izpuščaj

Čeprav je bila v študijah pri bolnikih, starejših od 12 let, stopnja pojavnosti 10,9 % (študija 445-102), so imeli bolniki, stari od 6 let do 11 let, stopnjo pojavnosti 24,2 % (študija 445-106). Med študijo 445-111 pri bolnikih, starih od 2 do manj kot 6 let, je imelo 15 bolnikov (20,0 %) vsaj en izbruh izpuščaja, 4 (9,8 %) deklice in 11 (32,4 %) dečkov.

Motnjava očesne leče

En bolnik je imel neželeni dogodek motnjave očesne leče.

Spremembe vedenja

O večini primerov sprememb vedenja so poročali pri mlajših otrocih, starih od 2 do 5 let. Druge posebne skupine bolnikov

Z izjemo razlike zaradi spola pri izpuščajih je bil varnostni profil IVA/TEZ/ELX v kombinaciji z IVA na splošno podoben pri vseh podskupinah bolnikov, vključno z analizo po starosti, izhodiščnem odstotnem deležu napovedanega forsiranega ekspiracijskega volumna v eni sekundi (ppFEV¹) in zemljepisnih območjih.

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.

Preveliko odmerjanje

Za preveliko odmerjanje IVA/TEZ/ELX specifičnega antidota ni na voljo. Zdravljenje prevelikega odmerjanja predstavljajo splošni podporni ukrepi, vključno s spremljanjem vitalnih znakov in opazovanjem kliničnega stanja bolnika.

Farmakološke lastnosti - Kaftrio 37,5 mg/25 mg/50 mg

Farmakodinamika

Farmakoterapevtska skupina: Druga zdravila za bolezni dihal, oznaka ATC: R07AX32. Mehanizem delovanja

ELX in TEZ sta popravljalca (korektorja) CFTR, ki se vežeta na različni mesti na beljakovini CFTR in aditivno vplivata na lajšanje celičnega procesiranja in transporta CFTR, s čimer se zveča količina beljakovine CFTR, ki prispe na površino celice, v primerjavi samo z eno ali drugo od teh molekul.

IVA zvečuje verjetnost odprtih kanalčkov (ali spreminjanja prehodnosti kanalčkov celične membrane) beljakovine CFTR na površini celice.

Kombinirani učinek ELX, TEZ in IVA je zvečana količina in delovanje CFTR na celični površini, kar povzroči zvečano aktivnost CFTR, izmerjeno s transportom kloridov, ki ga posreduje CFTR.

Test CFTR transporta kloridov v Fischerjevih celicah podganje ščitnice (Fischer Rat Thyroid – FRT), ki izražajo mutirano CFTR

Odziv transporta kloridov mutirane beljakovine CFTR na IVA/TEZ/ELX je bil določen v elektrofizioloških študijah v Ussingovi komori z uporabo panel celičnih linij FRT s posameznimi mutacijami CFTR, vstavljenimi s transfekcijo. IVA/TEZ/ELX so zvečali transport kloridov v FRT celicah, ki so izražale izbrane mutacije CFTR.

Prag odziva CFTR transporta kloridov in vitro je bil opredeljen kot neto zvečanje za vsaj 10 % normalne vrednosti glede na izhodišče, ker napoveduje, ali lahko razumno pričakujemo, da napoveduje klinični odziv. Za posamezne mutacije velikost neto spremembe glede na izhodišče v transportu kloridov, ki ga posreduje CFTR in vitro, ni koreliran z velikostjo kliničnega odziva.

Pri CF bo prisotnost ene mutacije CFTR, odzivne na IVA/TEZ/ELX, na podlagi podatkov pri FRT celicah in vitro, verjetno povzročila klinični odziv.

Preglednica 5 navaja mutacije CFTR, vključene v indikacijo za zdravljenje z zdravilom Kaftrio. Pojav mutacij CFTR, navedenih v tej preglednici, se ne sme uporabljati niti kot nadomestilo za diagnozo cistične fibroze niti kot edina podlaga za namen predpisovanja.

Preglednica 5: Mutacije CFTR, za katere je bilo ugotovljeno, da so odzivne na IVA/TEZ/ELX napodlagi kliničnih podatkov in/ali podatkov in vitro
293A→G	E264V	H939R	N1088D	S108F
314del9	E282D	H939R;H949L‡	N1195T	S158N
546insCTA	E292K	H954P	N1303I	S182R
548insTAC	E384K	H1054D	N1303K^*	S308P
711+3A→G^*	E403D	H1079P	P5L^†	S341P
1140-1151dup	E474K	H1085P	P67L^*	S364P
1461insGAT	E527G	H1085R	P111L	S434P
1507_1515del9	E588V	H1375N	P140S	S492F
2055del9	E822K	H1375P	P205S	S519G
2183A→G	E831X	I86M	P439S	S531P
2789+5G→A^*	E1104K	I105N	P499A	S549I
2851A/G	E1104V	I125T	P574H	S549N
3007del6	E1126K	I148L	P750L	S549R^*
3132T→G	E1221V	I148N	P798S	S557F
3141del9	E1228K	I175V	P988R	S589I
3143del9	E1409K	I331N	P1013H	S589N
3272-26A→G^*†	E1433K	I336K	P1013L	S624R
3331del6	F87L	I336L	P1021L	S686Y
3410T→C	F191V	I444S	P1021T	S737F
3523A→G	F200I	I497S	P1372T	S821G
3601A→C	F311del	I502T	Q30P	S898R
3761T→G	F311L	I506L	Q98P	S912L
3791C/T	F312del	I506V	Q98R	S912L;G1244V^‡
3849+10kbC→T^*†	F433L	I506V;D1168G^‡	Q151K	S912T
3850G→A	F508C;S1251 N^‡	I521S	Q179K	S945L^*†
3978G→C	F508del^*	I530N	Q237E	S955P
A46D	F508del;R1438W^‡	I556V	Q237H	S977F
A62P	F575Y	I586V	Q237P	S977F;R1438W
A107G	F587I	I601F	Q359K;T360K^‡	‡
A120T	F587L	I618N	Q359R	S1045Y
A141D	F693L(TTG)	I618T	Q372H	S1118F
A155P	F932S	I980K	Q493L	S1159F
A234D	F1016S	I1023R	Q493R	S1159P
A234V	F1052V	I1139V	Q552P	S1188L

A238V	F1074L	I1203V	Q1012P	S1251N
A309D	F1078S	I1234L	Q1209P	S1255P
A349V	F1099L	I1234V	Q1291H	T338I
A357T	F1107L	I1269N	Q1291R	T351I
A455E^*†	G27E	I1366N	Q1313K	T351S
A455V	G27R	I1366T	Q1352H	T351S;R851L^‡
A457T	G126D	K162E	R31L	T388M
A462P	G178E	K464E	R74Q	T465I
A534E	G178R	K464N	R74Q;R297Q^‡	T501A
A554E	G194R	K522E	R74Q;V201M;D1270N^‡	T582S
A566D	G194V	K522Q	R74W	T908N
A872E	G213E	K951E	R74W;D1270N^‡	T990I
A1006E	G213E;R668C^‡	K1060T	R74W;R1070W;D1270	T1036N^*
A1025D	G213V	L15P	N‡	T1057R
A1067P	G226R	L15P;L1253F^‡	R74W;S945L^‡	T1086A
A1067T	G239R	L32P	R74W;V201M^‡	T1086I
A1067V	G253R	L88S	R74W;V201M;D1270N^‡	T1246I
A1081V	G314E	L102R;F1016S^‡	R74W;V201M;L997F^‡	T1299I
A1087P	G314R	L137P	R75L	T1299K
A1319E	G424S	L159S	R75Q;L1065P^‡	V11I
A1374D	G437D	L165S	R75Q;N1088D^‡	V93D
A1466S	G461R	L167R	R75Q;S549N^‡	V201M
C225R	G461V	L206W^*†	R117C^†	V232A
C491R	G463V	L210P	R117C;G576A;R668C^‡	V232D
C590Y	G480C	L293P	R117G	V317A
C866Y	G480D	L327P	R117H^*	V322M
c.1367_1369dupTTG	G480S	L333F	R117L	V392G
D58H	G500D	L333H	R117L;L997F^‡	V456A
D58V	G545R	L346P	R117P	V456F
D110E	G551A	L441P	R248K	V520I
D110H	G551D^*	L453S	R258G	V562I;A1006E^‡
D110N	G551R	L467F	R297Q	V562L
D192G	G551S	L558F	R334L	V591A
D192N	G576A;R668C^‡	L619S	R334Q	V603F
D373N	G576A;S1359Y^‡	L633P	R334W^†	V920L
D426N	G622D	L636P	R347H^*	V920M
D443Y	G622V	L927P	R347L	V1008D
D443Y;G576A;R668C^‡	G628A	L967F;L1096R^‡	R347P	V1010D
D529G	G628R	L973F	R352Q	V1153E
D565G	G85E^*†	L1011S	R352W	V1240G
D567N	G930E	L1065R	R516S	V1293G
D579G	G970D	L1077P^*†	R553Q	V1293I
D614G	G970S	L1227S	R555G	V1415F
D651H	G970V	L1324P	R600S	W202C
D651N	G1047D	L1335P	R709Q	W361R
D806G	G1047R	L1388P	R751L	W496R
D924N	G1061R	L1480P	R792G	W1098C
D979A	G1069R	M150K	R792Q	W1282G
D979V	G1123R	M150R	R810G	W1282R
D985H	G1173S	M152L	R851L	Y89C
D985Y	G1237V	M152V	R933G	Y109H
D993A	G1244E	M265R	R1048G	Y109N
D993G	G1244R	M348K	R1066C^†	Y122C
D993Y	G1247R	M394L	R1066G	Y161C
D1152A	G1249E	M469V	R1066H^*†	Y161D

D1152H^*†	G1249R	M498I	R1070P	Y161S
D1270N^*	G1265V	M952I	R1070Q	Y301C
D1270Y	G1298V	M952T	R1070W	Y563N
D1312G	G1349D	M961L	R1162Q	Y913S
D1377H	G149R;G576A;R668C^‡	M1101K^*†	R1239S	Y919C
D1445N	H139L	M1137R	R1283G	Y1014C
E56K	H139R	M1137V	R1283M	Y1032C
E60K	H146R	M1210K	R1283S	Y1032N
E92K	H199Q	N186K	R1438W	Y1073C
E116K	H199Y	N187K	S13F	Y1092H
E116Q	H609L	N396Y	S13P	Y1381H
E193K	H620P	N418S	S18I
E217G	H620Q	N900K	S18N
			S50P
Nekateri ljudje s CF imajo dve redki, ne-F508del mutaciji CFTR, ki nista navedeni v preglednici 5. Če nimajo dveh mutacij razreda I (ničelnih) (mutacij, za katere je znano, da ne izdelujejo beljakovine CFTR) (glejte poglavje 4.1), se bodo morda odzvali na zdravljenje. V teh primerih lahko zdravilo Kaftrio pride v poštev, če zdravnik meni, da morebitne koristi odtehtajo morebitna tveganja, in pod skrbnim medicinskim nadzorom.Diagnozo CF pri posameznem bolniku je treba postaviti na podlagi diagnostičnih smernic in klinične presoje, ker fenotip pri bolnikih z istim genotipom precej variira.⁎ Mutacije, ki jih podpirajo klinični podatki.† Mutacije, ki jih podpirajo podatki iz vsakodnevne prakse pri ≥ 5 bolnikih.‡ Kompleksne/sestavljene mutacije, kjer ima en sam alel gena CFTR več mutacij; te so neodvisne od prisotnosti mutacij na drugem alelu.Neoznačene mutacije so vključene na podlagi testa FRT, pri katerem pozitiven rezultat kaže na kliničen odziv.

Farmakodinamični učinki

Učinki na kloride v znoju

V študiji 445-102 (bolniki z mutacijo F508del na enem alelu in mutacijo na drugem alelu, ki napoveduje pomanjkanje izdelave beljakovine CFTR ali CFTR, ki ne prenaša kloridov in ni odzivna na druge modulatorje CFTR [IVA in TEZ/IVA] in vitro) so ugotavljali zmanjšanje kloridov v znoju od izhodišča v 4. tednu, ki se je vzdrževalo vse 24-tedensko obdobje zdravljenja. Razlika zaradi zdravljenja z IVA/TEZ/ELX v kombinaciji z IVA v primerjavi s placebom, izražena kot povprečna absolutna sprememba kloridov v znoju od izhodišča do 24. tedna, je bila -41,8 mmol/l

(95 % IZ: -44,4; -39,3; P < 0,0001).

V študiji 445-103 (bolniki, homozigotni za mutacijo F508del) je bila razlika zaradi zdravljenja z IVA/TEZ/ELX v kombinaciji z IVA v primerjavi s TEZ/IVA v kombinaciji z IVA, izražena kot povprečna absolutna sprememba kloridov v znoju od izhodišča do 4. tedna, -45,1 mmol/l

(95 % IZ: -50,1; -40,1; P < 0,0001).

V študiji 445-104 (bolniki, heterozigotni za mutacijo F508del in mutacijo na drugem alelu z okvaro spreminjanja prehodnosti kanalčkov celične membrane (gating) ali rezidualno aktivnostjo CFTR), je bila povprečna absolutna sprememba kloridov v znoju od izhodišča do konca 8. tedna za skupino z IVA/TEZ/ELX v kombinaciji z IVA -22,3 mmol/l (95 IZ: -24,5; 20,2; P < 0,0001). Razlika zaradi zdravljenja z IVA/TEZ/ELX v kombinaciji z IVA v primerjavi s kontrolno skupino (skupina z IVA ali skupina s TEZ/IVA v kombinaciji z IVA) je bila -23,1 mmol/l (95 % IZ: -26,1; -20.1; P < 0,0001).

V študiji 445-106 (bolniki, stari od 6 do manj kot 12 let, ki so homozigotni za mutacijo F508del ali heterozigotni za mutacijo F508del in mutacijo z minimalno funkcijo), je bila povprečna absolutna sprememba kloridov v znoju od izhodišča (n = 62) do konca 24. tedna (n = 60) -60,9 mmol/l

(95 % IZ: -63,7; -58,2)^*. Povprečna absolutna sprememba kloridov v znoju od izhodišča do 12. tedna (n = 59) je bila -58,6 mmol/l (95 % IZ: -61,1; -56,1).

* Podatki za vse kontrolne preglede niso bili na voljo za vse udeležence, vključene v analize, posebno od 16. tedna naprej. Sposobnost zbiranja podatkov v 24. tednu je bila zmanjšana zaradi pandemije COVID-19. Na podatke 12. tedna je pandemija manj vplivala.

V študiji 445-116 (bolniki, stari od 6 do manj kot 12 let, ki so heterozigotni za mutacijo F508del in mutacijo z minimalno funkcijo), je zdravljenje z IVA/TEZ/ELX v kombinaciji z IVA povzročilo zmanjšanje kloridov v znoju do konca 24. tedna v primerjavi s placebom. Povprečna razlika zaradi zdravljenja z metodo najmanjših kvadratov za skupino, ki je prejemala IVA/TEZ/ELX v kombinaciji z IVA proti placebu za absolutno spremembo kloridov v znoju od izhodišča do konca 24. tedna je

bila -51,2 mmol/l (95 % IZ: -55,3; -47,1; nominalna P < 0,0001).

V študiji 445-124 (bolniki, stari 6 let ali več, s primerno ne-F508del mutacijo CFTR, odzivno na IVA/TEZ/ELX [glejte preglednico 6]), je bila povprečna absolutna sprememba kloridov v znoju od izhodišča do konca 24. tedna v primerjavi s placebom -28,3 mmol/l (95 % IZ: -32,1; -24,5 mmol/l; P < 0,0001).

Kardiovaskularni učinki

Vpliv na interval QT

V odmerkih, do dvakrat večjih od največjega priporočenega odmerka ELX in trikrat večjih od največjega priporočenega odmerka TEZ in IVA, interval QT/QTc pri zdravih osebah ni bil klinično pomembno podaljšan.

Srčna frekvenca

V študiji 445-102 so pri bolnikih, zdravljenih z IVA/TEZ/ELX, ugotovili povprečno zmanjšanje srčne frekvence za 3,7 do 5,8 utripov na minuto (beats per minute - bpm) od izhodišča 76 bpm.

Klinična učinkovitost in varnost

Učinkovitost IVA/TEZ/ELX v kombinaciji z IVA pri bolnikih s CF so dokazali v šestih študijah

3. faze. Bolniki, vključeni v te študije, so bili homozigotni za mutacijo F508del ali heterozigotni za mutacijo F508del in mutacijo z minimalno funkcijo (minimal function - MF), okvaro spreminjanja prehodnosti kanalčkov celične membrane (gating) ali rezidualno aktivnost CFTR na drugem alelu. V študijo 445-124 so bili vključeni bolniki z vsaj eno primerno ne-F508del mutacijo CFTR, odzivno na IVA/TEZ/ELX (glejte preglednico 6).

Študija 445-102 je bila 24-tedenska randomizirana, dvojno slepa, s placebom kontrolirana študija pri bolnikih, ki so imeli mutacijo F508del na enem alelu in mutacijo z MF na drugem alelu. Bolniki s CF, ki so bili primerni za to študijo, so morali bodisi imeti mutacije razreda I, ki napovedujejo pomanjkanje izdelave beljakovine CFTR (vključno z nesmiselnimi mutacijami, kanoničnimi mutacijami na spojitvenih mestih in mutacijami s premikom bralnega okvirja tako z majhnim

(≤ 3 nukleotidi) kot z ne-majhnim (> 3 nukleotidi) vrivkom/izgubo), bodisi mutacije s spremenjenim pomenom, ki povzročijo nastanek beljakovine CFTR, ki ne prenaša kloridov in ni odzivna na IVA in TEZ/IVA in vitro. Najpogostnejši aleli z minimalno funkcijo, ki so jih ocenjevali v študiji, so bili G542X, W1282X, R553X in R1162X; 621+1G→T, 1717-1G→A in 1898+1G→A; 3659delC in

394delTT; CFTRdele2,3; in N1303K, I507del, G85E, R347P in R560T. Celotno skupino 403 bolnikov, starih 12 let ali več (povprečna starost 26,2 leta), so randomizirali in ji dajali placebo oziroma^{IVA/TEZ/ELX v kombinaciji z IVA. Bolniki so imeli ppFEV}1^{ob presejanju med 40 in 90 %.}

Povprečni ppFEV¹ v izhodišču je bil 61,4 % (razpon: 32,3 % do 97,1 %).

Študija 445-103 je bila 4-tedenska randomizirana, dvojno slepa, aktivno kontrolirana študija pri bolnikih, ki so bili homozigotni za mutacijo F508del. Celotna skupina 107 bolnikov, starih 12 let ali več (povprečna starost 28,4 leta), je prejemala TEZ/IVA v kombinaciji z IVA med 4-tedenskim odprtim uvajalnim obdobjem, nato so jo randomizirali na prejemanje bodisi IVA/TEZ/ELX v kombinaciji z IVA bodisi TEZ/IVA v kombinaciji z IVA, med 4-tedenskim obdobjem dvojno slepega zdravljenja. Bolniki so imeli ob presejanju ppFEV¹ med 40 in 90 %. Povprečni ppFEV¹ v izhodišču, po obdobju uvajanja, je bil 60,9 % (razpon: 35,0 %; 89,0 %).

Študija 445-104 je bila 8-tedenska randomizirana, dvojno slepa, aktivno kontrolirana študija pri bolnikih, ki so bili heterozigotni za mutacijo F508del in mutacijo na drugem alelu z okvaro spreminjanja prehodnosti kanalčkov celične membrane (gating) ali rezidualno aktivnostjo CFTR (RF). Celotna skupina 258 bolnikov, starih 12 let ali več (povprečna starost 37,7 leta), je prejemala bodisi IVA (F/gating) ali TEZ/IVA v kombinaciji z IVA (F/RF) med 4-tedenskim odprtim uvajalnim obdobjem, skupina bolnikov z genotipom F/R117H pa je med uvajalnim obdobjem prejemala IVA. Bolnike so nato randomizirali na prejemanje bodisi IVA/TEZ/ELX v kombinaciji z IVA bodisi so ostali na terapiji z modulatorjem CFTR, ki so jo prejemali med uvajalnim obdobjem. Bolniki so imeli ob presejanju ppFEV¹ med 40 % in 90 %. Povprečni ppFEV¹ v izhodišču po uvajalnem obdobju je bil 67,6 % (razpon: 29,7 %; 113,5 %).

Študija 445-106 je bila 24-tedenska odprta študija pri bolnikih, ki so bili homozigotni za mutacijo

F508del ali heterozigotni za mutacijo F508del in mutacijo z minimalno funkcijo. Skupno

66 bolnikom, starim od 6 do manj kot 12 let (povprečna starost v izhodišču 9,3 leta), so dajali odmerek zdravila glede na telesno maso. Bolnikom, ki so v izhodišču tehtali < 30 kg, so dajali po dve tableti IVA 37,5 mg/TEZ 25 mg/ELX 50 mg zjutraj in po eno tableto IVA 75 mg zvečer. Bolnikom, ki so v izhodišču tehtali ≥ 30 kg, so dajali po dve tableti IVA 75 mg/TEZ 50 mg/ELX 100 mg zjutraj in po eno tableto IVA 150 mg zvečer. Bolniki so imeli ppFEV¹ ≥ 40-90 % in so tehtali ≥ 15 kg ob presejanju. Povprečni ppFEV¹ v izhodišču je bil 88,8 % (razpon: 39,0 %; 127,1 %).

Študija 445-116 je bila 24-tedenska randomizirana, dvojno slepa, s placebom kontrolirana študija pri bolnikih, starih od 6 do manj kot 12 let (povprečna starost v izhodišču 9,2 leta), ki so bili heterozigotni za mutacijo F508del in mutacijo z minimalno funkcijo. Celotno skupino 121 bolnikov so randomizirali na prejemanje bodisi placeba bodisi IVA/TEZ/ELX v kombinaciji z IVA. Bolnikom, ki so prejemali IVA/TEZ/ELX v kombinaciji z IVA in ki so tehtali < 30 kg v izhodišču, so dajali dve tableti IVA 37,5 mg/TEZ 25 mg/ELX 50 mg zjutraj in eno IVA 75 mg tableto zvečer. Bolnikom, ki so tehtali ≥ 30 kg v izhodišču, so dajali po dve tableti IVA 75 mg/TEZ 50 mg/ELX 100 mg zjutraj in eno tableto IVA 150 mg zvečer. Ob presejanju so imeli bolniki ppFEV¹ ≥ 70 % [povprečni ppFEV¹ v izhodišču 89,3 % (razpon: 44,6 %; 121,8 %)], rezultat LCI^2,5 ≥ 7,5 [povprečni LCI^2,5 v izhodišču 10,01 (razpon: 6,91; 18,36)], tehtali pa so ≥ 15 kg.

Študija 445-124 je bila 24-tedenska randomizirana, dvojno slepa, s placebom kontrolirana študija z vzporednimi skupinami pri bolnikih, starih 6 let ali več. Bolniki, ki so imeli najmanj eno primerno ne-F508del mutacijo CFTR, odzivno na IVA/TEZ/ELX (glejte preglednico 6), in niso imeli kakšne izključujoče (druge, odzivne na IVA/TEZ/ELX) mutacije, so bili primerni za študijo.

Preglednica 6: Primerne mutacije CFTR, odzivne na IVA/TEZ/ELX
2789+5G>A	D1152H	L997F	R117C	T338I
3272-26A>G	G85E	M1101K	R347H	V232D
3849+10kbC>T	L1077P	P5L	R347P
A455E	L206W	R1066H	S945L

Vključenih je bilo skupno 307 bolnikov in so prejemali zdravilo glede na starost in telesno maso. Bolniki, ki so bili stari ≥ 6 do < 12 let in so tehtali < 30 kg v izhodišču (n = 31), so prejemali ELX 100 mg na dan/TEZ 50 mg na dan/IVA 75 mg na 12 ur. Bolniki, ki so bili stari ≥ 6 do < 12 let in so tehtali ≥ 30 kg v izhodišču, so prejemali ELX 200 mg na dan/TEZ 100 mg na dan/IVA 150 mg na 12 ur. Bolniki, ki so bili stari ≥ 12 let v izhodišču, so prejemali ELX 200 mg na dan/TEZ 100 mg na dan/IVA 150 mg na 12 ur. Bolniki so imeli ppFEV¹ ≥ 40 % in ≤ 100 % in so bili stari 6 let ali več ob presejanju. Povprečni ppFEV¹ v izhodišču je bil 67,7 % (razpon: 34,0 %; 108,7 %).

Bolniki v teh študijah so nadaljevali s svojim zdravljenjem CF (npr. bronhodilatatorji, inhalacija antibiotikov, dornaza alfa in hipertonične solne raztopine), a so prekinili morebitne predhodne terapije z modulatorji CFTR, razen zdravil v kliničnem preskušanju. Bolniki so imeli potrjeno diagnozo CF.

Študija CFD-016 je bila opazovalna retrospektivna študija, v kateri so ocenjevali klinične izide bolnikov, starih 6 let ali več, v vsakdanji praksi. Bolniki so imeli najmanj eno mutacijo, odzivno na

IVA/TEZ/ELX, in niso imeli mutacije F508del. Ovrednotili so skupno 422 bolnikov, med njimi je bilo zastopanih skupno 82 ne-F508del mutacij, odzivnih na IVA/TEZ/ELX. Povprečni ppFEV¹ v izhodišču je bil 74,15 %.

V študijah 445-102, 445-103, 445-104, 445-106 in 445-124 so bolnike, ki so imeli okužbo pljuč z mikroorganizmi, povezanimi s hitrejšim slabšanjem stanja pljuč, med drugim z Burkholderia cenocepacia, Burkholderia dolosa ali Mycobacterium abscessus, in tiste, ki so imeli ob presejanju nenormalen izvid katerega od testov delovanja jeter (ALT, AST, ALP ali GGT ≥ 3 × ULN ali celokupni bilirubin ≥ 2 × ULN), izključili. Bolniki v študijah 445-102 in 445-103 so bili primerni za prehod v 192-tedensko odprto podaljšano študijo (študija 445-105).

Bolniki v študijah 445-104, 445-106, 445-116 in 445-124 so bili primerni za prehod v ločene odprte podaljšane študije.

Študija 445-102

V študiji 445-102 je bil primarni izid povprečna absolutna sprememba ppFEV¹ od izhodišča do konca

24. tedna. Zdravljenje z IVA/TEZ/ELX v kombinaciji z IVA je v primerjavi s placebom povzročilo statistično značilno izboljšanje ppFEV¹ za 14,3 odstotne točke (95 % IZ: 12,7; 15,8; P < 0,0001) (glejte preglednico 7). Povprečno izboljšanje ppFEV¹ so ugotovili pri prvem ocenjevanju 15. dan in je trajalo vse 24-tedensko obdobje zdravljenja. Izboljšanje ppFEV¹ so ugotovili ne glede na starost, izhodiščni ppFEV¹, spol in zemljepisno območje.

Skupno 18 bolnikov, ki so prejemali IVA/TEZ/ELX v kombinaciji z IVA, je imelo v izhodišču ppFEV¹ < 40 odstotnih točk. Varnost in učinkovitost v tej podskupini sta se skladali z varnostjo in učinkovitostjo v celotni populaciji. Povprečna razlika med zdravljenjem z IVA/TEZ/ELX v kombinaciji z IVA in prejemanjem placeba, kar se tiče absolutne spremembe ppFEV¹ do konca

24. tedna v tej podskupini, je bila 18,4 odstotne točke (95 % IZ: 11,5; 25,3).

Glejte preglednico 7 za povzetek primarnih in ključnih sekundarnih izidov.

Preglednica 7: Primarna in ključne sekundarne analize učinkovitosti, celotna analiza (študija 445-102)
Analiza	Statistični parameter	PlaceboN = 203	IVA/TEZ/ELXv kombinaciji zIVA N = 200
Primarna
Izhodiščni ppFEV1	povprečje (SD)	61,3 (15,5)	61,6 (15,0)
Absolutna sprememba ppFEV¹ od izhodišča do konca 24. tedna (odstotne točke)	razlika zaradi zdravljenja(95 % IZ)vrednost Psprememba znotraj skupine(SE)	NA NA-0,4 (0,5)	14,3 (12,7; 15,8)P < 0,000113,9 (0,6)
Ključne sekundarne
Absolutna sprememba ppFEV¹ od izhodišča v4. tednu (odstotne točke)	razlika zaradi zdravljenja(95 % IZ)vrednost Psprememba znotraj skupine(SE)	NA NA-0,2 (0,6)	13,7 (12,0; 15,3)P < 0,000113,5 (0,6)
Število pljučnih eksacerbacij od izhodišča do konca 24. tedna^*	število dogodkov (pogostnostdogodkov na leto^†) razmerje pogostnosti (95 % IZ)vrednost P	113 (0,98)NA NA	41 (0,37)0,37 (0,25; 0,55)P < 0,0001
Izhodiščni kloridi v znoju (mmol/l)	povprečje (SD)	102,9 (9,8)	102,3 (11,9)

Preglednica 7: Primarna in ključne sekundarne analize učinkovitosti, celotna analiza (študija 445-102)
Analiza	Statistični parameter	PlaceboN = 203	IVA/TEZ/ELXv kombinaciji zIVA N = 200
Absolutna sprememba kloridov v znoju od izhodišča do konca24. tedna (mmol/l)	razlika zaradi zdravljenja(95 % IZ)vrednost Psprememba znotraj skupine(SE)	NA NA-0,4 (0,9)	-41,8(-44,4; -39,3)P < 0,0001-42,2 (0,9)
Absolutna sprememba kloridov v znoju od izhodišča v 4. tednu (mmol/l)	razlika zaradi zdravljenja(95 % IZ)vrednost Psprememba znotraj skupine(SE)	NA NA0,1 (1,0)	-41,2(-44,0; -38,5)P < 0,0001-41,2 (1,0)
Izhodiščni rezultat respiracijske domene CFQ-R (točke)	povprečje (SD)	70,0 (17,8)	68,3 (16,9)
Absolutna sprememba rezultata respiracijske domene CFQ-R odizhodišča do konca24. tedna (točke)	razlika zaradi zdravljenja(95 % IZ)vrednost Psprememba znotraj skupine(SE)	NA NA-2,7 (1,0)	20,2 (17,5; 23,0)P < 0,000117,5 (1,0)
Absolutna sprememba rezultata respiracijske domene CFQ-R od izhodišča v 4. tednu (točke)	razlika zaradi zdravljenja(95 % IZ)vrednost Psprememba znotraj skupine(SE)	NA NA-1,9 (1,1)	20,1 (16,9; 23,2)P < 0,000118,1 (1,1)
Izhodiščni ITM (kg/m²)	povprečje (SD)	21,31 (3,14)	21,49 (3,07)
Absolutna sprememba ITM od izhodišča v 24. tednu (kg/m²)	razlika zaradi zdravljenja(95 % IZ)vrednost Psprememba znotraj skupine(SE)	NA NA0,09 (0,07)	1,04 (0,85; 1,23)P < 0,00011,13 (0,07)
ppFEV¹: odstotek napovedanega forsiranega ekspiracijskega volumna v 1 sekundi; IZ: interval zaupanja; SD: standardna deviacija; SE: standardna napaka; NA: ne velja za ta primer; CFQ-R: vprašalnik za cistično fibrozo-revidirani; ITM: indeks telesne mase* Pljučna eksacerbacija je bila opredeljena kot sprememba antibiotičnega zdravljenja (i.v., inhalacije ali peroralno zdravljenje) kot rezultat 4 ali več od 12 vnaprej določenih sino-pulmonalnih znakov/simptomov.† Ocenjena pogostnost dogodkov na leto je bila izračunana na podlagi 48 tednov na leto.

Študija 445-103

V študiji 445-103 je bil primarni izid povprečna absolutna sprememba ppFEV¹ od izhodišča v 4. tednu obdobja dvojno slepega zdravljenja. Zdravljenje z IVA/TEZ/ELX v kombinaciji z IVA v primerjavi s TEZ/IVA v kombinaciji z IVA je povzročilo statistično značilno izboljšanje ppFEV¹ za 10,0 odstotnih točk (95 % IZ: 7,4; 12,6; P < 0,0001) (glejte preglednico 8). Izboljšanje ppFEV¹ so ugotavljali ne glede na starost, spol, izhodiščni ppFEV¹ in zemljepisno območje.

Za povzetek primarnih in ključnih sekundarnih izidov v celotni populaciji preskušanja glejte preglednico 8.

V post hoc analizi bolnikov z nedavno uporabo modulatorjev CFTR (N = 66) in brez nje (N = 41) so ugotovili izboljšanje ppFEV¹ za 7,8 odstotne točke (95 % IZ: 4,8; 10,8) oziroma 13,2 odstotne točke

(95 % IZ: 8,5; 17,9).

Preglednica 8: Primarna in ključne sekundarne analize učinkovitosti, celotna analiza (študija 445-103)
Analiza*	Statistični parameter	TEZ/IVAv kombinacij i z IVAN = 52	IVA/TEZ/ELXv kombinaciji z IVAN = 55
Primarna
Izhodiščni ppFEV¹	povprečje (SD)	60,2 (14,4)	61,6 (15,4)
Absolutna sprememba ppFEV¹ od izhodišča v4. tednu (odstotne točke)	razlika zaradi zdravljenja(95 % IZ)vrednost Psprememba znotraj skupine(SE)	NA NA0,4 (0,9)	10,0 (7,4; 12,6)P < 0,000110,4 (0,9)
Ključne sekundarne
Izhodiščni kloridi v znoju (mmol/l)	povprečje (SD)	90,0 (12,3)	91,4 (11,0)
Absolutna sprememba kloridov v znoju od izhodišča v 4. tednu (mmol/l)	razlika zaradi zdravljenja(95 % IZ)vrednost Psprememba znotraj skupine(SE)	NA NA1,7 (1,8)	-45,1 (-50,1; -40,1)P < 0,0001-43,4 (1,7)
Izhodiščni rezultat respiracijske domene CFQ-R (točke)	povprečje (SD)	72,6 (17,9)	70,6 (16,2)
Absolutna sprememba rezultata respiracijske domene CFQ-R odizhodišča v 4. tednu (točke)	razlika zaradi zdravljenja(95 % IZ)vrednost Psprememba znotraj skupine(SE)	NA NA-1,4 (2,0)	17,4 (11,8, 23,0)P < 0,000116,0 (2,0)
ppFEV¹: odstotek napovedanega forsiranega ekspiracijskega volumna v 1 sekundi; IZ: interval zaupanja; SD: standardna deviacija; SE: standardna napaka; NA: ne velja za ta primer; CFQ-R: vprašalnik za cistično fibrozo-revidirani* Izhodišče za primarni in ključne sekundarne izide je opredeljeno kot konec 4-tedenskega uvajalnega obdobja TEZ/IVA v kombinaciji z IVA.

Študija 445-104

V študiji 445-104 je bil primarni izid povprečna absolutna sprememba ppFEV¹ znotraj skupine od izhodišča do konca 8. tedna za skupino z IVA/TEZ/ELX v kombinaciji z IVA. Zdravljenje z IVA/TEZ/ELX v kombinaciji z IVA je povzročilo statistično značilno izboljšanje ppFEV¹ od izhodišča za 3,7 odstotne točke (95 IZ: 2,8; 4,6; P < 0,0001) (glejte preglednico 9). Celotna izboljšanja ppFEV¹ so ugotavljali ne glede na starost, spol, izhodiščni ppFEV¹, zemljepisno območje in skupine genotipov (F/gating ali F/RF).

Glejte preglednico 9 za povzetek primarnega in sekundarnih izidov v celotni populaciji v preskušanju.

V analizi podskupin bolnikov z genotipom F/gating je bila razlika zaradi zdravljenja z IVA/TEZ/ELX v kombinaciji z IVA (N = 50) v primerjavi z IVA (N = 45) za povprečno absolutno spremembo ppFEV¹ 5,8 odstotne točke (95 % IZ: 3,5; 8,0). V analizi podskupine bolnikov z genotipom F/RF je bila razlika zaradi zdravljenja z IVA/TEZ/ELX v kombinaciji z IVA (N = 82) v primerjavi s TEZ/IVA v kombinaciji z IVA (N = 81) za povprečno absolutno spremembo ppFEV¹ 2,0 odstotne točke

(95 % IZ: 0,5; 3,4). Rezultati podskupin z genotipoma F/gating in F/RF za izboljšanje kloridov v znoju in rezultat respiracijske domene CFQ-R so se skladali s celotnimi rezultati.

Preglednica 9: Primarna in ključne sekundarne analize učinkovitosti, celotna analiza (študija 445-104)
Analiza*	Statističniparameter	Kontrolna skupina† N = 126	IVA/TEZ/ELXv kombinaciji zIVA N = 132
Primarna
izhodiščni ppFEV¹	povprečje (SD)	68,1 (16,4)	67,1 (15,7)
absolutna sprememba ppFEV¹ odizhodišča do konca 8. tedna (odstotne točke)	sprememba znotraj skupine (95 % IZ)vrednost P	0,2 (-0,7; 1,1)NA	3,7 (2,8; 4,6)P < 0,0001
Ključna in druge sekundarne
absolutna sprememba ppFEV¹ odizhodišča do konca 8. tedna v primerjavi s kontrolno skupino(odstotne točke)	razlika zaradi zdravljenja (95 % IZ)vrednost P	NANA	3,5 (2,2; 4,7)P < 0,0001
izhodiščni kloridi v znoju (mmol/l)	povprečje (SD)	56,4 (25,5)	59,5 (27,0)
absolutna sprememba kloridov v	sprememba znotraj	0,7 (-1,4; 2,8)	-22,3
znoju od izhodišča do konca 8. tedna	skupine (95 % IZ)		(-24,5; -20,2)
(mmol/l)	vrednost P	NA	P < 0,0001
absolutna sprememba kloridov v	razlika zaradi	NA	-23,1
znoju od izhodišča do konca 8. tedna	zdravljenja (95 % IZ)		(-26,1; -20,1)
v primerjavi s kontrolno skupino	vrednost P	NA	P < 0,0001
(mmol/l)
izhodiščni rezultat respiracijske domene CFQ-R (točke)	povprečje (SD)	77,3 (15,8)	76,5 (16,6)
absolutna sprememba rezultata respiracijske domene CFQ-R od izhodišča do konca 8. tedna (točke)	sprememba znotraj skupine (95 % IZ)	1,6 (-0,8; 4,1)	10,3 (8,0; 12,7)
absolutna sprememba rezultata respiracijske domene CFQ-R odizhodišča do konca 8. tedna (točke) v primerjavi s kontrolno skupino	razlika zaradi zdravljenja (95 % IZ)	NA	8,7 (5,3; 12,1)
ppFEV¹: odstotek napovedanega forsiranega ekspiracijskega volumna v 1 sekundi; IZ: interval zaupanja; SD: standardna deviacija; NA: ne velja za ta primer; CFQ-R: vprašalnik za cistično fibrozo-revidirani* Izhodišče za primarni in ključne sekundarne izide je opredeljen kot konec 4-tedenskega uvajalnega obdobja IVA ali TEZ/IVA v kombinaciji z IVA.† Skupina IVA ali skupina TEZ/IVA v kombinaciji z IVA.

Študija 445-105

Študija 445-105 je bila 192-tedenska odprta podaljšana študija za ocenjevanje varnosti in učinkovitosti dolgoročnega zdravljenja z IVA/TEZ/ELX v kombinaciji z IVA. Bolniki, ki so prešli iz študij 445-102 (N = 399) in 445-103 (N = 107), so prejemali IVA/TEZ/ELX v kombinaciji z IVA.

V študiji 445-105 so bolniki iz kontrolnih skupin v matičnih študijah pokazali izboljšanja izidov učinkovitosti, ki so se ujemala s tistimi, ki so jih ugotovili pri bolnikih, ki so prejemali IVA/TEZ/ELX v kombinaciji z IVA v matičnih študijah. Bolniki iz kontrolnih skupin, pa tudi bolniki, ki so prejemali IVA/TEZ/ELX v kombinaciji z IVA v matičnih študijah, so pokazali trajna izboljšanja. Sekundarni izidi učinkovitosti so povzeti v preglednici 10.

Preglednica 10: Sekundarne analize učinkovitosti, celotna analiza (bolniki F/MF in F/F) v študiji 445-105
Analiza	Statističniparameter	Študija 445-105, 192. teden
Analiza	Statističniparameter	Placebo v445-102N = 203	IVA/TEZ/ ELX v 445-102N = 196	TEZ/IVA v 445-103N = 52	IVA/TEZ/ELX v 445-103N = 55
Absolutna sprememba ppFEV¹ od izhodišča^* (odstotne točke)	nPovprečje LS95-% IZ	13615,3(13,7; 16,8)	13313,8(12,3; 15,4)	3210,9(8,2; 13,6)	3610,7(8,1; 13,3)
Absolutna	n	133	128	31	38
sprememba SwCl (mmol/l) od izhodišča^*	Povprečje LS95-% IZ	-47,0(-50,1; -43,9)	-45,3(-48,5; -42,2)	-48,2(-55,8; -40,7)	-48,2(-55,1; -41,3)
Število PEx med obdobjem kumulativne učinkovitosti trojne kombinacije (TC)^†	Število dogodkovOcenjena pogostnost dogodkov na leto (95-% IZ)	3850,21 (0,17; 0,25)		710,18 (0,12; 0,25)
Absolutna	n	144	139	32	42
sprememba ITM (kg/m²) od izhodišča^*	Povprečje LS95-% IZ	1,81(1,50; 2,12)	1,74(1,43; 2,05)	1,72(1,25; 2,19)	1,85(1,41; 2,28)
Absolutna	n	144	139	32	42
sprememba telesne mase (kg) od izhodišča^*	Povprečje LS95-% IZ	6,6(5,5; 7,6)	6,0(4,9; 7,0)	6,1(4,6; 7,6)	6,3(4,9; 7,6)
Absolutna	n	148	147	33	42
spremembarezultata CFQ-R RD (točke) od	Povprečje LS95-% IZ	15,3(12,3; 18,3)	18,3(15,3; 21,3)	14,8(9,7; 20,0)	17,6(12,8; 22,4)
izhodišča^*
ppFEV¹ = odstotek napovedanega forsiranega ekspiracijskega volumna v 1 sekundi; SwCl = kloridi v znoju; PEx = pljučna eksacerbacija; ITM = indeks telesne mase; CFQ-R RD = vprašalnik za cistično fibrozo-revidirana respiracijska domena; LS = metoda najmanjših kvadratov; IZ = interval zaupanja, n = velikost podvzorca* Izhodišče = izhodišče matične študije.† Za bolnike, ki so bili randomizirani v skupino z IVA/TEZ/ELX, obdobje kumulativne učinkovitosti trojne kombinacije vključuje podatke iz matičnih študij do konca 192. tedna zdravljenja v študiji 445-105 (N = 255, vključno s 4 bolniki, ki niso prešli v študijo 445-105). Za bolnike, ki so bili randomizirani v skupino s placebom aliskupino s TEZ/IVA, obdobje kumulativne učinkovitosti trojne kombinacije vključuje podatke samo iz 192 tednov zdravljenja v študiji 445-105 (N = 255).

Študija 445-124

Varnost in učinkovitost IVA/TEZ/ELX so ovrednotili pri 307 bolnikih s CF, starih 6 let ali več, brez mutacije F508del, a s primerno mutacijo CFTR, odzivno na IVA/TEZ/ELX (študija 445-124).

V študiji 445-124 je bil primarni opazovani dogodek učinkovitosti povprečna absolutna sprememba ppFEV¹ od izhodišča do konca 24. tedna. Sekundarni opazovani dogodki so bili absolutna sprememba kloridov v znoju, rezultat respiracijske domene CFQ-R, parametra rasti (ITM, telesna masa) in število PEx. Za povzetek primarnega in sekundarnih izidov učinkovitosti glejte preglednico 11.

Preglednica 11: Primarna in ključne sekundarne analize učinkovitosti, celotna analiza (študija445-124)
Analiza	Statistični parameter	PlaceboN = 102	IVA/TEZ/ELX N = 205
Primarna
Absolutna sprememba ppFEV¹ od izhodišča dokonca 24. tedna (odstotne točke)	razlika zaradi zdravljenja (95 % IZ)vrednost Psprememba znotraj skupine (SE)	NA NA-0,4 (0,8)	9,2 (7,2; 11,3)P < 0,00018,9 (0,6)
Sekundarne
Absolutna sprememba kloridov v znoju odizhodišča do konca24. tedna (mmol/l)	razlika zaradi zdravljenja (95 % IZ)vrednost Psprememba znotraj skupine (SE)	NA NA0,5 (1,6)	-28.3 (-32.1, -24.5)P < 0,0001-27,8 (1,1)
Absolutna sprememba rezultata respiracijske domene CFQ-R od izhodišča do konca24. tedna (točke)	razlika zaradi zdravljenja (95 % IZ)vrednost Psprememba znotraj skupine (SE)	NA NA-2,0 (1,6)	19,5 (15,5; 23,5)P < 0,000117,5 (1,2)
Absolutna sprememba ITM od izhodišča v24. tednu (kg/m²)	razlika zaradi zdravljenja (95 % IZ)vrednost Psprememba znotraj skupine (SE)	NA NA 0,35(0,09)	0,47 (0,24; 0,69)P < 0,00010,81 (0,07)
Absolutna sprememba telesne mase od izhodišča v 24. tednu (kg)	razlika zaradi zdravljenja (95 % IZ)vrednost Psprememba znotraj skupine (SE)	NA NA1,2 (0,3)	1.3 (0,6; 1,9)P < 0,00012,4 (0,2)
Število PEx do konca24. tedna	razmerje pogostnosti (95 % IZ)vrednost Pštevilo dogodkov ocenjena pogostnost dogodkov naleto	NA NA 400,63	0,28 (0,15; 0,51)P < 0,0001210,17
ITM: indeks telesne mase; CFQ-R RD: vprašalnik za cistično fibrozo-revidirana respiracijska domena; IZ: interval zaupanja; i.v.: intravensko; IVA: ivakaftor; LS: metoda najmanjših kvadratov; N: velikost celotnega vzorca; P: verjetnost; PEx: pljučna eksacerbacija; ppFEV¹: odstotni delež napovedanega forsiranega ekspiracijskega volumna v eni sekundi; SE: standardna napaka;SwCl: kloridi v znoju; TEZ: tezakaftor

Študija CFD-016

V študijo CFD-016 je bilo vključenih 422 homozigotnih bolnikov z ne-F508del CF, ki so imeli vsaj eno mutacijo CFTR, odzivno na IVA/TEZ/ELX na podlagi podatkov FRT in vitro. Po medianem spremljanju 1,31 leta je bila povprečna sprememba ppFEV¹ 4,53 % (95 % IZ: 3,5; 5,56). Skoraj vse podskupine glede na mutacijo CFTR, v katere je bilo vključenih ≥ 5 bolnikov, so kazale izboljšanje ppFEV¹ v tistem obdobju, razen podskupine z R74W.

Pediatrična populacija

Pediatrični bolniki, stari od 6 do < 12 let Študija 445-106

V študiji 445-106 so vrednotili primarni izid varnosti in prenašanja do konca 24. tedna pri bolnikih,

starih od 6 do manj kot 12 let. Sekundarna izida sta bila vrednotenje farmakokinetike in učinkovitosti. Glejte preglednico 12 za povzetek sekundarnih izidov učinkovitosti.

Preglednica 12: Sekundarne analize učinkovitosti, celotna analiza (N = 66) (študija 445-106)
Analiza	Izhodiščno povprečje (SD)	Absolutna sprememba do konca 12. tedna Sprememba znotraj skupine(95 % IZ)	Absolutna sprememba do konca 12. tedna Sprememba znotraj skupine(95 % IZ)*
ppFEV¹ (odstotne točke)	N = 6288,8 (17,7)	N = 599,6 (7,3; 11,9)	N = 5910,2 (7,9; 12,6)
rezultat respiracijske domene CFQ-R (točke)	N = 6580,3 (15,2)	N = 655,6 (2,9; 8,2)	N = 657,0 (4,7; 9,2)
z-vrednost ITM za starost	N = 66-0,16 (0,74)	N = 580,22 (0,13; 0,30)^†	N = 330,37 (0,26; 0,48)^‡
z-vrednost telesne mase za starost	N = 66-0,22 (0,76)	N = 580,13 (0,07; 0,18)^†	N = 330,25 (0,16; 0,33)^‡
z-vrednost telesne višine za starost	N = 66-0,11 (0,98)	N = 58-0,03 (-0,06; 0,00)^†	N = 33-0,05 (-0,12; 0,01)^‡
število pljučnih eksacerbacij ^††	N/A	N/A	n=664 (0,12)^§
LCI^2.5	N = 539,77 (2,68)	N = 48-1,83 (-2,18; -1,49)	N = 50-1,71(-2,11; -1,30)
SD: standardna deviacija; IZ: interval zaupanja; ppFEV¹: odstotek napovedanega forsiranega ekspiracijskega volumna v 1 sekundi; CFQ-R: vprašalnik za cistično fibrozo-revidirani; ITM: indeks telesne mase; N/A: ne velja za ta primer; LCI: indeks pljučnega očistka; n: velikost podvzorca* Podatki za vse kontrolne preglede niso bili na voljo za vse udeležence, vključene v analize, posebno od16. tedna naprej. Sposobnost zbiranja podatkov v 24. tednu je bila zmanjšana zaradi pandemije COVID-19. Na podatke 12. tedna je pandemija manj vplivala.† Ocena v 12. tednu.‡ Ocena v 24. tednu.†† Pljučna eksacerbacija je bila opredeljena kot sprememba antibiotičnega zdravljenja (i.v., inhalacije ali peroralno zdravljenje) kot rezultat 4 ali več od 12 vnaprej določenih sino-pulmonalnih znakov/simptomov.§ Število dogodkov in ocenjena pogostnost dogodkov na leto sta bila izračunana na podlagi 48 tednov na leto.

Študija 445-107

Študija 445-107 je 192-tedenska dvodelna (del A in del B) odprta podaljšana študija za ocenjevanje varnosti in učinkovitosti dolgoročnega zdravljenja z IVA/TEZ/ELX pri bolnikih, ki so dokončali študijo 445-106. Izidi učinkovitosti so bili vključeni kot sekundarni izidi. Končno analizo te študije so opravili pri 64 pediatričnih bolnikih, starih 6 let ali več. S 192 dodatnimi tedni zdravljenja so se pokazala trajna izboljšanja ppFEV¹, SwCl, rezultata CFQ-R RD in LCI^2.5, kar se sklada z rezultati, ugotovljenimi v študiji 445-106.

Študija 445-116

V študiji 445-116 je zdravljenje z IVA/TEZ/ELX v kombinaciji z IVA pri bolnikih, starih od 6 do manj kot 12 let, do konca 24. tedna povzročilo statistično značilno izboljšanje primarnega izida (LCI^2,5). Povprečna razlika zaradi zdravljenja z metodo najmanjših kvadratov za skupino, ki je prejemala IVA/TEZ/ELX v kombinaciji z IVA proti placebu za absolutno spremembo LCI^2,5 od izhodišča do konca 24. tedna je bila -2,26 (95 % IZ: -2,71; -1,81; P < 0,0001).

Študija 445-124

V študiji 445-124 so ovrednotili varnost in učinkovitost IVA/TEZ/ELX pri bolnikih s CF, starih 6 let ali več, brez mutacije F508del. Pri 31 bolnikih, starih 6-12 let, od katerih je 23 bolnikov prejelo

IVA/TEZ/ELX, so opravili post hoc analizo učinkovitosti. Povprečna sprememba (SD) od izhodišča je

bila 10,2 % (16,2) za ppFEV¹ in -37,7 (18,8) mmol/l za kloride v znoju.

Evropska agencija za zdravila je začasno odložila zahtevo za predložitev rezultatov študij z IVA/TEZ/ELX v kombinaciji z IVA za eno ali več podskupin pediatrične populacije pri cistični fibrozi (za podatke o uporabi pri pediatrični populaciji glejte poglavje 4.2).

Farmakokinetika

Farmakokinetika ELX, TEZ in IVA je pri zdravih odraslih osebah in bolnikih s CF podobna. Po uvedbi odmerjanja ELX in TEZ enkrat na dan in IVA dvakrat na dan plazemske koncentracije ELX, TEZ in IVA dosežejo stanje dinamičnega ravnovesja v približno 7 dneh za ELX, v 8 dneh za TEZ in v 3-5 dneh za IVA. Po odmerjanju IVA/TEZ/ELX do stanja dinamičnega ravnovesja je razmerje kopičenja približno 3,6 za ELX, 2,8 za TEZ in 4,7 za IVA. Ključne farmakokinetične parametre za ELX, TEZ in IVA v stanju dinamičnega ravnovesja pri bolnikih s CF, starih 12 let ali več, navaja preglednica 13.

Preglednica 13: Povprečni (SD) farmakokinetični parametri ELX, TEZ in IVA v stanju dinamičnega ravnovesja pri bolnikih s CF, starih 12 let ali več
Odmerek	Učinkovina	Cmax (μg/ml)	AUC0-24h, ss ali AUC0-12h, ss(μg∙h/ml)*
IVA 150 mg vsakih12 ur/TEZ 100 mg in ELX 200 mg enkrat na dan	ELX	9,15 (2,09)	162 (47,5)
	TEZ	7,67 (1,68)	89,3 (23,2)
	IVA	1,24 (0,34)	11,7 (4,01)
SD: standardna deviacija; C^max: najvišja ugotovljena koncentracija; AUCss: površina pod krivuljo koncentracija-čas v stanju dinamičnega ravnovesja^*AUC^0-24h za ELX in TEZ in AUC^0-12h za IVA.

Absorpcija

Absolutna biološka uporabnost ELX, če ga damo peroralno po obroku hrane, je približno 80 %. ELX se absorbira z medianim (razpon) časom do najvišje koncentracije (t^max) približno 6 ur (4 do 12 ur), medtem ko je mediani (razpon) t^max TEZ približno 3 ure (2 do 4 ure) oziroma IVA 4 ure (3 do 6 ur). Izpostavljenost (AUC) ELX se zveča približno 1,9-krat do 2,5-krat, če ga damo z zmerno mastnim obrokom hrane v primerjavi s stanjem na tešče. Izpostavljenost IVA se zveča približno 2,5-krat do 4,0-krat, če ga damo z obroki, ki vsebujejo maščobe, v primerjavi s stanjem na tešče, medtem ko na izpostavljenost TEZ hrana ne vpliva (glejte poglavje 4.2).

Ker so bile izpostavljenosti ELX po dajanju zrnc IVA/TEZ/ELX približno 20 % manjše v primerjavi z referenčnimi tabletami IVA/TEZ/ELX, se smatra, da ti dve formulaciji nista medsebojno zamenljivi.

Porazdelitev

ELX se v > 99 % veže na plazemske beljakovine, TEZ pa v približno 99 %, v obeh primerih predvsem na albumine. IVA je približno 99-odstotno vezan na plazemske beljakovine, predvsem na albumine in tudi na alfa 1-kisli glikoprotein in človeški globulin gama. Po peroralni uporabi IVA/TEZ/ELX v kombinaciji z IVA je bil povprečni (±SD) navidezni volumen porazdelitve ELX, TEZ in IVA 53,7 l (17,7), 82,0 l (22,3) oziroma 293 l (89,8). ELX, TEZ in IVA se prednostno ne porazdeljujejo v človeške rdeče krvničke.

Biotransformacija

ELX se pri ljudeh obsežno presnavlja, predvsem preko CYP3A4/5. Po peroralnem dajanju enkratnega odmerka 200 mg ¹⁴C-ELX zdravim moškim preiskovancem je bil edini pomembnejši presnovek, ki je krožil v krvi, M23-ELX. M23-ELX ima podobno jakost kot ELX in velja za farmakološko aktivnega.

TEZ se pri ljudeh obsežno presnavlja, predvsem preko CYP3A4/5. Po peroralnem dajanju enkratnega odmerka 100 mg ¹⁴C-TEZ zdravim moškim preiskovancem so bili trije glavni presnovki TEZ, ki so pri ljudeh krožili v krvi, M1-TEZ, M2-TEZ in M5-TEZ. M1-TEZ ima podobno jakost kot TEZ in velja za farmakološko aktivnega. M2-TEZ je mnogo manj farmakološko aktiven kot TEZ ali M1-TEZ, za

M5-TEZ pa velja, da ni farmakološko aktiven. Še en, manj pomemben presnovek v krvi, M3-TEZ, nastane z neposredno glukuronidacijo TEZ.

Tudi IVA se pri ljudeh obsežno presnavlja. Podatki in vitro in in vivo kažejo, da IVA presnavljata predvsem CYP3A4/5. Dva poglavitna presnovka IVA pri ljudeh sta M1-IVA in M6-IVA. M1-IVA ima približno šestino jakosti IVA in velja za farmakološko aktivnega. Za M6-IVA velja, da ni farmakološko aktiven.

Učinek heterozigotnega genotipa CYP3A4*22 na izpostavljenost TEZ, IVA in ELX se sklada z učinkom sočasnega dajanja šibkega zaviralca CYP3A4, ki ni klinično pomemben. Ocenjuje se, da prilagajanje odmerka TEZ, IVA ali ELX ni potrebno. Pričakujemo, da bo učinek pri bolnikih s homozigotnim genotipom CYP3A4*22 močnejši. Vendar za take bolnike podatki niso na voljo.

Izločanje

Po večkratnem odmerjanju po obrokih hrane so bile povprečne (±SD) vrednosti navideznega očistka ELX, TEZ in IVA v stanju dinamičnega ravnovesja 1,18 (0,29) l/h, 0,79 (0,10) l/h oziroma

10,2 (3,13) l/h. Povprečni (SD) končni razpolovni časi ELX, TEZ in IVA po dajanju tablet s fiksno kombinacijo IVA/TEZ/ELX so približno 24,7 (4,87) ure, 60,3 (15,7) ure oziroma 13,1 (2,98) ure. Povprečni (SD) efektivni razpolovni čas TEZ po dajanju tablet s fiksno kombinacijo IVA/TEZ/ELX je 11,9 (3,79) ure.

Po peroralnem dajanju ¹⁴C-ELX samega se je večina ELX (87,3 %) izločila v blatu, večinoma v obliki presnovkov.

Po peroralnem dajanju ¹⁴C-TEZ samega se je večina odmerka (72 %) izločila v blatu (nespremenjen ali v obliki M2-TEZ), okrog 14 % pa so ga prestregli v urinu (večinoma kot M2-TEZ). Do 26 dni po odmerku so povprečno prestregli skupno 86 % odmerka.

Po peroralnem dajanju ¹⁴C-IVA samega se je večina IVA (87,8 %) po presnovni pretvorbi izločila v blatu.

Izločanje ELX, TEZ in IVA z urinom v obliki nespremenjenih zdravil je bilo zanemarljivo. Okvara jeter

ELX samega ali v kombinaciji s TEZ in IVA pri osebah s hudo okvaro jeter (razred C po Child-Pughovi lestvici, 10-15 točk) niso proučevali. Po večkratnih odmerkih ELX, TEZ in IVA v času

10 dni so imele osebe z zmerno okvarjeno funkcijo jeter (razred B po Child-Pughovi lestvici, 7-9 točk) približno 25 % večjo AUC in 12 % višjo C^max ELX, 73 % večjo AUC in 70 % višjo C^max M23-ELX, 20 % večjo AUC, a podobno C^max TEZ, 22 % manjšo AUC in 20 % nižjo C^max M1-TEZ in 1,5-krat večjo AUC in 10 % višjo C^max IVA v primerjavi z zdravimi osebami s podobnimi demografskimi značilnostmi. Učinek zmerno zmanjšane funkcije jeter na celokupno izpostavljenost (na podlagi vsote vrednosti ELX in njegovega presnovka M23-ELX) je bil 36 % večja AUC in 24 % višja C^max v primerjavi z zdravimi osebami s podobnimi demografskimi značilnostmi (glejte poglavja 4.2, 4.4 in 4.8).

Tezakaftor in ivakaftor

Po 10-dnevnem dajanju večkratnih odmerkov TEZ in IVA so imele osebe z zmerno okvarjeno funkcijo jeter približno 36 % večjo AUC in 10 % višjo C^max TEZ ter 1,5-krat večjo AUC, a podobno C^max IVA v primerjavi z zdravimi osebami s podobnimi demografskimi značilnostmi.

Ivakaftor

V študiji monoterapije z IVA so imele osebe z zmerno okvaro jeter podobno C^max IVA, a približno 2,0-krat večjo AUC^0-∞ IVA v primerjavi z zdravimi osebami s podobnimi demografskimi značilnostmi.

Okvara ledvic

ELX samega ali v kombinaciji s TEZ in IVA pri bolnikih s hudo okvaro ledvic [ocenjena hitrost glomerulne filtracije (eGFR - estimated glomerular filtration rate) manj kot 30 ml/min] in pri bolnikih s končno odpovedjo ledvic niso raziskali.

V študijah farmakokinetike ELX, TEZ in IVA pri ljudeh so se ELX, TEZ in IVA minimalno izločali v urinu (samo 0,23 %,13,7 % [0,79 % v obliki nespremenjenega zdravila] oziroma 6,6 % celotne radioaktivnosti).

Na podlagi populacijske farmakokinetične (FK) analize je bila izpostavljenost ELX podobna pri bolnikih z blago okvaro ledvic (N = 75; eGFR 60 do manj kot 90 ml/min) in tistih z normalno ledvično funkcijo (N = 341; eGFR 90 ml/min ali večja).

V populacijski FK analizi, opravljeni pri 817 bolnikih, ki so jim dajali TEZ sam ali v kombinaciji z IVA v študijah 2. in 3. faze, so pokazali, da blaga okvara ledvic (N = 172; eGFR 60 do manj kot 90 ml/min) in zmerna okvara ledvic (N = 8; eGFR 30 do manj kot 60 ml/min) nista pomembno vplivali na očistek TEZ (glejte poglavji 4.2 in 4.4).

Spol

Farmakokinetični parametri ELX (244 moških v primerjavi s 174 ženskami), TEZ in IVA so pri moških in ženskah podobni.

Rasa

Rasa ni klinično pomembno vplivala na izpostavljenost ELX na podlagi populacijske FK analize pri belcih (N = 373) in pripadnikih ne-belih ras (N = 45). Pripadniki ne-bele rase so bili 30 črncev ali Afroameričanov, 1 z večvrstnim rasnim ozadjem in 14 z drugačnim etničnim ozadjem (brez Azijcev).

Zelo omejeni FK podatki kažejo na primerljivo izpostavljenost TEZ pri belcih (N = 652) in ne-belcih (N = 8). Pripadniki ne-belih ras so bili 5 črncev ali Afroameričanov in 3 havajski domorodci ali domorodci drugih pacifiških otokov.

Na podlagi populacijske FK analize rasa nima klinično pomembnega vpliva na FK IVA pri belcih (N = 379) in ne-belcih (N = 29). Pripadniki ne-belih ras so bili 27 Afroameričanov in 2 Azijca.

Starejši bolniki

V klinična preskušanja IVA/TEZ/ELX v kombinaciji z IVA niso vključili zadostnega števila bolnikov, starih 65 let ali več, da bi ugotovili, ali je odziv pri teh bolnikih drugačen kot pri mlajših odraslih (glejte poglavji 4.2 in 4.4).

Pediatrična populacija

Izpostavljenosti ELX, TEZ in IVA, ki so jih ugotovili v študijah 3. faze s populacijsko FK analizo, so predstavljene po starostnih skupinah v preglednici 14. Izpostavljenosti ELX, TEZ in IVA pri bolnikih, starih od 2 do manj kot 18 let, so bile znotraj razpona, ugotovljenega pri bolnikih, starih 18 let ali več.

Preglednica 14. Povprečne (SD) izpostavljenosti ELX, M23-ELX, TEZ, M1-TEZ in IVA, ugotovljene v stanju dinamičnega ravnovesja, po starostnih skupinah in danem odmerku
Skupine po starosti in telesni masi	Odmerek	AUC0-24h,ss ELX(μg∙h/ml)	M23-ELX AUC0-24h,ss(μg∙h/ml)	AUC0-24h,ss TEZ(μg∙h/ml)	M1-TEZ AUC0-24h, ss(μg∙h/ml)	AUC0-12h,ss IVA(μg∙h/ml)
Bolniki, stari od 2 do < 6 let, s telesno maso od 10 kg do< 14 kg(N = 16)	IVA 60 mgvsako jutro/TEZ 40 mg na dan/ELX 80 mg na dan in IVA 59,5 mgvsak večer	128 (24,8)	56,5 (29,4)	87,3 (17,3)	194 (24,8)	11,9 (3,86)
Bolniki, stari od 2 do < 6 let, s telesno maso≥ 14 kg(N = 59)	IVA 75 mgna12 ur/TEZ50 mg na dan/ELX100 mg na dan	138 (47,0)	59,0 (32,7)	90,2 (27,9)	197 (43,2)	13,0 (6,11)
Bolniki, stari od 6 do < 12 let, s telesno maso,< 30 kg(N = 36)	IVA 75 mgna 12 ur/TEZ 50 mgna dan/ ELX100 mg na dan	116 (39,4)	45,4 (25,2)	67,0 (22,3)	153 (36,5)	9,78 (4,50)
Bolniki, stari od 6 do < 12 let, s telesno maso,≥ 30 kg(N = 30)	IVA150 mg na12 ur/ TEZ100 mg na dan/ ELX200 mg na dan	195 (59,4)	104 (52,0)	103 (23,7)	220 (37,5)	17,5 (4,97)
Bolniki mladostniki (12 do< 18 let)(N = 72)	IVA150 mg na12 ur/ TEZ100 mg na dan/ ELX200 mg na dan	147 (36,8)	58,5 (25,6)	88,8 (21,8)	148 (33,3)	10,6 (3,35)

Odrasli bolniki (≥ 18 let)(N = 179)	IVA150 mg na12 ur/ TEZ100 mg na dan/ ELX200 mg na dan	168 (49,9)	64,6 (28,9)	89,5 (23,7)	128 (33,7)	12,1 (4,17)
SD: standardna deviacija; AUC^ss: površina pod krivuljo koncentracija-čas v stanju dinamičnega ravnovesja