Zdravilo Lirtonen je indicirano pri odraslih za preprečevanje kardiovaskularnih dogodkov pri bolnikih s hipertenzijo, ki imajo sočasno tri kardiovaskularne dejavnike tveganja, z normalnimi do blago povišanimi ravnmi holesterola in brez klinično izražene koronarne bolezni srca, pri katerih sočasna uporaba amlodipina in majhnega odmerka atorvastatina velja za ustrezno v skladu s trenutnimi smernicami za zdravljenje (glejte poglavje 5.1).

Zdravilo Lirtonen je treba uporabiti, kadar odziv na dieto in druge nefarmakološke ukrepe ni zadosten.

Odmerjanje

Običajni začetni odmerek je 5 mg/10 mg enkrat na dan.

Če je ugotovljeno, da bolnik potrebuje intenzivnejše obvladovanje krvnega tlaka, se lahko uporabi odmerek 10 mg/10 mg enkrat na dan.

Zdravilo Lirtonen je mogoče uporabljati samostojno ali v kombinaciji z antihipertenzivnimi zdravili, ne sme pa se ga jemati v kombinaciji z drugim zaviralcem kalcijevih kanalčkov ali drugim statinom.

Okvara ledvic

Pri bolnikih z okvarjenim delovanjem ledvic odmerka ni potrebno prilagajati (glejte poglavje 4.4 in poglavje 5.2).

Okvara jeter

Zdravilo Lirtonen je kontraindicirano pri bolnikih z aktivno boleznijo jeter (glejte poglavje 4.3).

Pediatrična populacija

Varnost in učinkovitost kombinacije amlodipin/atorvastatin pri otrocih in mladostnikih nista bili

dokazani, zato uporaba zdravila Lirtonen v tej populaciji ni priporočljiva.

Starejši bolniki

Pri starejših bolnikih odmerka ni potrebno prilagajati (glejte poglavje 5.2).

Uporaba v kombinaciji z drugimi učinkovinami

Pri sočasni uporabi ciklosporina odmerek atorvastatina ne sme preseči 10 mg (glejte poglavje 4.5).

Pri bolnikih, ki sočasno z atorvastatinom jemljejo elbasvir/grazoprevir, protivirusni učinkovini za zdravljenje infekcij z virusom hepatitisa C, ali letermovir za profilakso infekcije s citomegalovirusom, odmerek atorvastatina ne sme presegati 20 mg/dan (glejte poglavji 4.4 in 4.5).

Uporaba atorvastatina pri bolnikih, ki sočasno s ciklosporinom jemljejo letermovir, ni priporočljiva (glejte poglavji 4.4 in 4.5).

Način uporabe

Zdravilo Lirtonen je namenjeno za peroralno uporabo.

Odmerke lahko bolnik vzame ob katerem koli času dneva, s hrano ali brez nje.

Zdravilo Lirtonen je kontraindicirano pri bolnikih:

• ki so preobčutljivi na derivate dihidropiridina*, učinkovini amlodipin in atorvastatin ali na katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1;

• ki imajo aktivno bolezen jeter ali nepojasnjeno dolgotrajno zvišanje vrednosti transaminaz v serumu, ki presegajo 3-kratno zgornjo mejo normalnih vrednosti;

• med nosečnostjo in dojenjem ter pri ženskah v rodni dobi, ki ne uporabljajo ustrezne kontracepcijske zaščite (glejte poglavje 4.6);

• v kombinaciji z itrakonazolom, ketokonazolom in telitromicinom (glejte poglavje 4.5);

• ki imajo hudo hipotenzijo;

• ki so v šoku (vključno s kardiogenim šokom);

• ki imajo obstrukcijo iztočnega dela levega prekata (npr. močno izraženo aortno stenozo);

• ki imajo hemodinamsko nestabilno srčno popuščanje po akutnem miokardnem infarktu;

• ki se zdravijo z glekaprevirjem/pibrentasvirjem, protivirusnima učinkovinama za zdravljenje infekcij z virusom hepatitisa C.

  *Amlodipin je dihidropiridinski zaviralec kalcijevih kanalčkov.

Srčno popuščanje

Bolnike s srčnim popuščanjem je treba zdraviti previdno. V dolgotrajni, s placebom primerjani študiji pri bolnikih s hudim srčnim popuščanjem (razred III in IV po klasifikaciji newyorškega združenja za srce [NYHA – New York Heart Association]) so poročali o večji incidenci pljučnega edema v skupini, ki je

prejemala amlodipin, v primerjavi s skupino, ki je prejemala placebo (glejte poglavje 5.1). Zaviralce kalcijevih kanalčkov, vključno z amlodipinom, je treba pri bolnikih s kongestivnim srčnim popuščanjem uporabljati previdno, ker lahko povečajo tveganje za nadaljnje kardiovaskularne zaplete in umrljivost.

Okvara jeter

Laboratorijske preiskave delovanja jeter je treba opraviti pred začetkom zdravljenja, redno med zdravljenjem ter pri bolnikih, pri katerih se pojavijo znaki ali simptomi, ki nakazujejo na poškodbo jeter. Bolnike z zvišanimi ravnmi transaminaz je treba spremljati, dokler nepravilnosti ne izginejo.

Če zvišanje vrednosti ALT ali AST, ki presega 3-kratno zgornjo mejo normalnih vrednosti (ULN – Upper Limit of Normal), traja, je treba zdravljenje ukiniti.

Pri bolnikih z okvaro jeter je razpolovni čas izločanja amlodipina podaljšan, vrednosti AUC pa so večje; priporočila za prilagoditev odmerkov niso bila izoblikovana.

Ker zdravilo Lirtonen vsebuje atorvastatin, ga je treba previdno uporabljati pri bolnikih, ki zaužijejo velike količine alkohola, in pri bolnikih z okvaro jeter in/ali anamnezo bolezni jeter.

Učinki na skeletne mišice

Tako kot drugi zaviralci reduktaze HMG CoA lahko tudi atorvastatin prizadene skeletne mišice in povzroči mialgijo, miozitis in miopatijo, ki lahko v redkih primerih napredujejo v rabdomiolizo, za katero so značilni izrazito zvišanje vrednosti kreatin kinaze (CK) (> 10-kratna ULN), mioglobinemija in mioglobinurija, kar lahko povzroči odpoved ledvic in je lahko v redkih primerih smrtno nevarno.

Pri asimptomatskih bolnikih, ki se zdravijo s statinom, redna kontrola ravni CK oziroma drugih mišičnih encimov ni priporočljiva. Spremljanje ravni CK je priporočljivo pred začetkom vsakega zdravljenja s statini ter med takšnim zdravljenjem pri bolnikih s predispozicijskimi dejavniki za rabdomiolizo in tistih z mišičnimi simptomi (glejte spodaj).

Med zdravljenjem z nekaterimi statini oziroma po njem so zelo redko poročali o imunsko posredovani nekrotizirajoči miopatiji (IMNM – Immune-Mediated Necrotizing Myopathy). Klinični znaki IMNM so trdovratna oslabelost proksimalnih mišic in povišana vrednost kreatin kinaze v serumu, ki vztrajata kljub prekinitvi zdravljenja s statini, prisotnost protiteles proti reduktazi HMG CoA in izboljšanje ob zdravljenju z imunosupresivnimi zdravili.

Pred zdravljenjem

Zdravilo Lirtonen je treba predpisati previdno bolnikom, ki imajo predispozicijske dejavnike za rabdomiolizo. Vrednost kreatin kinaze (CK) je treba pred začetkom zdravljenja s statini določiti v primeru:

• okvare ledvic,

• hipotiroidizma,

• osebne ali družinske anamneze prirojenih bolezni mišic,

• anamneze toksičnih učinkov na mišice med predhodno uporabo statina ali fibrata,

• bolezni jeter v anamnezi in/ali v primeru čezmernega uživanja alkohola,

• pri starejših bolnikih (starost > 70 let) je treba potrebo po takšnem merjenju oceniti glede na prisotnost predispozicijskih dejavnikov za rabdomiolizo,

• okoliščin, ko se lahko pojavi povečana plazemska koncentracija, kot v primeru medsebojnih interakcij (glejte poglavje 4.5) ali pri posebnih skupinah bolnikov, vključno z genetskimi podskupinami (glejte poglavje 5.2).

  V takšnih okoliščinah je treba tveganje zdravljenja pretehtati v primerjavi z možnimi koristmi; priporočljivo je klinično spremljanje.

  Če je izhodiščna vrednost CK zelo visoka (> 5-kratna ULN), se zdravljenja ne sme začeti.

  Merjenje ravni kreatin kinaze

  Ravni kreatin kinaze (CK) se ne sme meriti po naporni telesni dejavnosti ali v prisotnosti drugih verjetnih vzrokov za zvišanje vrednosti CK, ker je interpretacija vrednosti v takšnih primerih težavna. Če je izhodiščna vrednost CK zelo visoka (> 5-kratna ULN), je treba za potrditev izvida vrednosti sistematično ponovno izmeriti čez 5 do 7 dni.

  Med zdravljenjem

• Bolnikom je treba naročiti, da morajo zdravnika takoj obvestiti o nepojasnjenih bolečinah v mišicah, krčih v mišicah ali šibkosti mišic, zlasti če te simptome spremlja splošno slabo počutje ali zvišana telesna temperatura.

• Če se takšni simptomi pojavijo med zdravljenjem z zdravilom Lirtonen, je treba izmeriti vrednosti CK. Če je vrednost pomembno povišana (> 5-kratna ULN), je treba z zdravljenjem prenehati.

• Če so mišični simptomi hudi in povzročajo težave/nelagodje v vsakodnevnem življenju, je treba razmisliti o ukinitvi zdravljenja, tudi če je vrednost CK ≤ 5-kratna ULN.

• Če simptomi izginejo in se vrednost CK normalizira, se lahko razmisli o ponovni uvedbi zdravila

  Lirtonen v najmanjšem odmerku, vendar je potrebno natančno spremljanje.

• Če se pojavi klinično pomembno zvišanje vrednosti CK (> 10-kratna ULN), če je diagnosticirana rabdomioliza ali če obstaja sum nanjo, je treba uporabo zdravila Lirtonen ukiniti.

Amlodipin nima vpliva na laboratorijske parametre. Miastenija gravis in očesna miastenija

V nekaj primerih so poročali, da statini de novo povzročijo ali poslabšajo predhodno obstoječo miastenijo

gravis ali očesno miastenijo (glejte poglavje 4.8). V primeru poslabšanja simptomov je treba uporabo zdravila Lirtonen ukiniti. Poročali so o ponovitvah pri (ponovni) uporabi istega ali drugega statina.

Sočasno zdravljenje z drugimi zdravili

Tako kot pri drugih zdravilih iz skupine statinov se tveganje za rabdomiolizo poveča, če je zdravilo Lirtonen uporabljeno sočasno z določenimi zdravili, ki lahko povečajo koncentracijo atorvastatina v plazmi, kot so močni zaviralci encima CYP3A4 ali prenašalnih beljakovin (npr. ciklosporin, telitromicin, klaritromicin, delavirdin, stiripentol, ketokonazol, vorikonazol, itrakonazol, posakonazol, letermovir in zaviralci proteaze HIV, vključno z ritonavirjem, lopinavirjem, atazanavirjem, indinavirjem, darunavirjem, tipranavirjem/ ritonavirjem itd.). Tveganje za miopatijo lahko poveča tudi sočasna uporaba gemfibrozila in drugih derivatov fibrične kisline, protivirusnih zdravil za zdravljenje infekcij z virusom hepatitisa C (HCV) (npr. boceprevirja, telaprevirja, elbasvirja/grazoprevirja, ledipasvirja/sofosbuvirja), eritromicina, niacina, ezetimiba ali kolhicina. Če je mogoče, je treba namesto o zdravljenju s temi zdravili razmisliti o drugih možnostih zdravljenja, pri katerih ni medsebojnih interakcij.

Če je sočasna uporaba teh zdravil z zdravilom Lirtonen nujna, je treba natančno pretehtati koristi in tveganja sočasnega zdravljenja, priporočljivo pa je, da se takšne bolnike ustrezno klinično spremlja (glejte poglavje 4.5).

Zdravila Lirtonen se ne sme uporabljati sočasno z zdravili za sistemsko uporabo, ki vsebujejo fusidno kislino, ali v 7 dneh po zaključku zdravljenja s fusidno kislino. Pri bolnikih, pri katerih je sistemska uporaba fusidne kisline nujno potrebna, je treba zdravljenje s statini prekiniti za čas trajanja zdravljenja s fusidno kislino. Pri bolnikih, ki so sočasno prejemali fusidno kislino in statine, so poročali o primerih rabdomiolize (vključno s smrtnimi primeri) (glejte poglavje 4.5). Bolnikom je treba naročiti, naj nemudoma obvestijo zdravnika, če se jim pojavijo kakršni koli simptomi mišične šibkosti, bolečine ali občutljivosti mišic.

Zdravljenje s statini se lahko ponovno uvede 7 dni po zadnjem odmerku fusidne kisline.

V izjemnih okoliščinah, ko je potrebno podaljšano sistemsko zdravljenje s fusidno kislino, npr. pri zdravljenju hujših infekcij, se potreba po sočasnem dajanju zdravila Lirtonen in fusidne kisline lahko ocenjuje le od primera do primera, zdravljenje pa se izvaja pod strogim zdravniškim nadzorom.

Preprečevanje možganske kapi z agresivnim zmanjševanjem vrednosti holesterola (SPARCL – Stroke

Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels)

Post hoc analiza podvrst možganske kapi pri bolnikih brez koronarne bolezni srca, ki so pred kratkim imeli možgansko kap ali tranzitorno ishemično atako (TIA), je v primerjavi s placebom pokazala večjo incidenco hemoragične možganske kapi pri bolnikih, ki so zdravljenje začeli z 80 mg atorvastatina. Večje tveganje je bilo zlasti opazno pri bolnikih s predhodno hemoragično možgansko kapjo ali lakunarnim možganskim infarktom ob vstopu v študijo. Razmerje tveganj in koristi uporabe atorvastatina v odmerku 80 mg pri bolnikih s predhodno hemoragično možgansko kapjo ali lakunarnim možganskim infarktom je negotovo; pred uvedbo zdravljenja je treba natančno pretehtati možno tveganje za hemoragično možgansko kap (glejte poglavje 5.1).

Intersticijska bolezen pljuč

Med uporabo nekaterih statinov so poročali o izjemnih primerih intersticijske bolezni pljuč, ki se je pojavila zlasti med dolgotrajnim zdravljenjem (glejte poglavje 4.8). Med značilnimi znaki, ki se lahko pojavijo, so dispneja, neproduktiven kašelj in poslabšanje splošnega zdravstvenega stanja (utrujenost, zmanjšanje telesne mase in zvišana telesna temperatura). Če obstaja sum na intersticijsko bolezen pljuč, je treba ukiniti zdravljenje s statinom.

Sladkorna bolezen

Nekateri podatki kažejo, da statini kot skupina zdravil zvišajo raven glukoze v krvi ter lahko pri nekaterih bolnikih z velikim tveganjem za razvoj sladkorne bolezni povzročijo stopnjo hiperglikemije, pri kateri je primerno enako formalno zdravljenje kot pri sladkorni bolezni. Vendar to tveganje ne sme biti razlog za prenehanje zdravljenja s statini, saj zmanjšanje vaskularnega tveganja pri uporabi statinov odtehta omenjeno tveganje. Bolnike, pri katerih obstaja tveganje (glukoza na tešče od 5,6 mmol/l do 6,9 mmol/l, ITM > 30 kg/m², povišane vrednosti trigliceridov, hipertenzija), je treba tako klinično kot biokemično spremljati v skladu z nacionalnimi smernicami.

Zdravilo Lirtonen vsebuje natrij

To zdravilo vsebuje manj kot 1 mmol (23 mg) natrija na tableto, kar v bistvu pomeni »brez natrija«.

Interakcije, povezane s kombinacijo učinkovin v tem zdravilu

Podatki študije o medsebojnem delovanju zdravil, v kateri so pri zdravih preiskovancih proučevali sočasno uporabo 10 mg amlodipina in 80 mg atorvastatina, kažejo, da se farmakokinetika amlodipina med sočasno uporabo teh dveh učinkovin ne spremeni. Učinka amlodipina na Cmax atorvastatina niso ugotovili, AUC atorvastatina pa se je v prisotnosti amlodipina povečala za 18 % (90-% IZ [109–127 %]).

Študij medsebojnega delovanja med zdravilom Lirtonen in drugimi zdravili niso izvedli, opravili pa so študije s posameznima učinkovinama, amlodipinom in atorvastatinom, kot je opisano spodaj.

Interakcije, povezane z amlodipinom

Nepriporočljiva sočasna uporaba

Dantrolen (infuzija)

Po dajanju verapamila in intravenske infuzije dantrolena so pri živalih opazili ventrikularno fibrilacijo in kardiovaskularni kolaps s smrtnim izidom, povezana s hiperkaliemijo. Zaradi nevarnosti pojava hiperkaliemije se je priporočljivo izogibati sočasni uporabi zaviralcev kalcijevih kanalčkov, kakršen je amlodipin, pri bolnikih, ki so dovzetni za razvoj maligne hipertermije in pri zdravljenju maligne hipertermije. Z upoštevanjem navedenega se je zato sočasni uporabi amlodipina in dantrolena potrebno izogibati (glejte poglavje 4.4).

Sočasna uporaba, pri kateri je potrebna previdnost

Baklofen

Povečanje antihipertenzivnega učinka. Če je potrebno, je treba spremljati arterijski krvni tlak in prilagoditi odmerek antihipertenzivnega zdravila.

Zaviralci CYP3A4

Sočasna uporaba amlodipina z močnimi ali zmernimi zaviralci CYP3A4 (zaviralci proteaz, azolni antimikotiki, makrolidni antibiotiki, kot sta eritromicin ali klaritromicin, verapamil ali diltiazem) lahko povzroči pomembno povečanje izpostavljenosti amlodipinu, s čimer se poveča tveganje za hipotenzijo. Klinične posledice teh farmakokinetičnih sprememb so lahko izrazitejše pri starejših. Morda bo zato potrebno klinično spremljanje in prilagajanje odmerkov.

Induktorji CYP3A4

Ob sočasni uporabi znanih induktorjev CYP3A4 se lahko spremeni plazemska koncentracija amlodipina. Zato je treba med sočasnim zdravljenjem in po njem, zlasti pri zdravljenju z močnimi induktorji encima CYP3A4 (npr. rifampicinom, šentjanževko, karbamazepinom, fenobarbitalom, fenitoinom, fosfenitoinom, primidonom), spremljati krvni tlak in razmisliti o prilagoditvi odmerka.

Sočasna uporaba amlodipina in uživanje grenivk ali grenivkinega soka ni priporočljivo, saj se pri nekaterih bolnikih lahko poveča biološka uporabnost in s tem okrepi učinek na znižanje krvnega tlaka.

Učinki amlodipina na druga zdravila

Učinki amlodipina na znižanje krvnega tlaka prispevajo k učinkom drugih zdravil, ki imajo antihipertenzivne lastnosti, na znižanje krvnega tlaka.

Takrolimus

Obstaja tveganje za zvišanje ravni takrolimusa v krvi ob sočasni uporabi amlodipina, vendar famakokinetični mehanizem tega medsebojnega delovanja ni popolnoma jasen. Da bi se izognili škodljivim učinkom takrolimusa, je treba pri bolnikih, ki se zdravijo s takrolimusom, ob uporabi amlodipina skrbno spremljati raven takrolimusa v krvi in po potrebi prilagoditi njegov odmerek.

Zaviralci kinaze, tarče rapamicina pri sesalcih (mTOR – mechanistic Target Of Rapamycin)

Zaviralci mTOR, kot so sirolimus, temsirolimus in everolimus, so substrati CYP3A. Amlodipin je šibek zaviralec CYP3A. Ob sočasni uporabi zaviralcev mTOR in amlodipina lahko amlodipin poveča izpostavljenost zaviralcem mTOR.

V kliničnih študijah medsebojnega delovanja amlodipin ni vplival na farmakokinetiko atorvastatina, digoksina ali varfarina.

Sočasne uporabe, ki jih je treba upoštevati

Antagonisti adrenergičnih receptorjev alfa-1 v urologiji (prazosin, alfuzosin, doksazosin, tamsulozin, terazosin)

Povečanje hipotenzivnega učinka. Tveganje za hudo ortostatsko hipotenzijo.

Amifostin

Povečanje hipotenzivnega učinka zaradi aditivnih neželenih učinkov.

Imipraminski antidepresivi, antipsihotiki

Večji antihipertenzivni učinek in večje tveganje za ortostatsko hipotenzijo (aditivni učinek).

Antagonisti adrenergičnih receptorjev beta pri srčnem popuščanju (bisoprolol, karvedilol, metoprolol) Tveganje za hipotenzijo in srčno popuščanje pri bolnikih z latentnim ali neobvladanim srčnim popuščanjem (in vitro negativen inotropni učinek dihidropiridinov, ki se razlikuje glede na zdravilo in lahko prispeva k negativnim inotropnim učinkom antagonistov adrenergičnih receptorjev beta). Sočasno

zdravljenje z antagonisti adrenergičnih receptorjev beta lahko minimizira refleksno simpatično reakcijo, ki se sproži v primeru čezmernih hemodinamskih učinkov.

Kortikosteroid, tetrakozaktid

Zmanjšanje antihipertenzivnega učinka (zastajanje vode in natrija kot učinek kortikosteroidov).

Drugi antihipertenzivi

Sočasna uporaba amlodipina z drugim antihipertenzivnim zdravilom (antagonistom adrenergičnih receptorjev beta, blokatorjem receptorjev za angiotenzin II (ARB), diuretikom, zaviralcem ACE) lahko zveča učinek amlodipina na znižanje krvnega tlaka. O zdravljenju z organskimi nitrati (npr. gliceriltrinitratom) ali drugimi vazodilatatorji je treba skrbno razmisliti.

Sildenafil

Enkraten odmerek 100 mg sildenafila pri osebah z esencialno hipertenzijo ni vplival na farmakokinetične parametre amlodipina. Kadar sta bila amlodipin in sildenafil uporabljena v kombinaciji, je vsak od njiju neodvisno učinkoval na znižanje krvnega tlaka.

Ciklosporin

Študij medsebojnega delovanja med ciklosporinom in amlodipinom pri zdravih prostovoljcih ali drugih populacijah, razen pri bolnikih z ledvičnim presadkom, pri katerih so opazili spremenljiva povečanja koncentracij ciklosporina, izmerjenih tik pred naslednjim odmerkom (za povprečno 0–40 %), niso izvedli. Pri bolnikih z ledvičnim presadkom, ki prejemajo amlodipin, je treba razmisliti o spremljanju koncentracij ciklosporina in zmanjšanju odmerka ciklosporina, če je to potrebno.

Študije interakcij so tudi pokazale, da cimetidin, atorvastatin, aluminijeve/magnezijeve soli in digoksin

nimajo vpliva na farmakokinetiko amlodipina. Učinki sočasno uporabljanih zdravil na atorvastatin

Atorvastatin se presnavlja s citokromom P450 3A4 (CYP3A4) in je substrat za jetrne prenašalce, in sicer za organske anione prenašalni polipeptid 1B1 (OATP1B1 – Organic Anion-Transporting Polypeptide 1B1) in 1B3 (OATP1B3). Presnovki atorvastatina so substrati za OATP1B1. Ugotovili so tudi, da je atorvastatin substrat za izločevalni prenašalec P-glikoprotein (P-gp) in beljakovino, ki posreduje odpornost na zdravila za zdravljenje raka dojke (BCRP – Breast Cancer Resistance Protein), kar lahko omejuje črevesno absorpcijo atorvastatina in njegovo izločanje z žolčem (glejte poglavje 5.2). Sočasna uporaba z zaviralci CYP3A4 ali zaviralci prenašalnih beljakovin lahko povzroči povečano koncentracijo atorvastatina v plazmi in povečano tveganje za miopatijo. Tveganje se lahko poveča tudi ob sočasni uporabi atorvastatina in drugih zdravil, ki lahko povzročijo miopatijo, kot so derivati fibrične kisline in ezetimib (glejte poglavji 4.3 in 4.4).

Zaviralci CYP3A4

Ugotovili so, da močni zaviralci CYP3A4 znatno povečajo koncentracijo atorvastatina (glejte preglednico 1 in specifične informacije v nadaljevanju). Sočasni uporabi močnih zaviralcev CYP3A4 (npr. ciklosporina, telitromicina, klaritromicina, delavirdina, stiripentola, ketokonazola, vorikonazola, itrakonazola, posakonazola, nekaterih protivirusnih zdravil za zdravljenje infekcij s HCV (npr. elbasvir/grazoprevir) in zaviralcev proteaze HIV, vključno z ritonavirjem, lopinavirjem, atazanavirjem, indinavirjem, darunavirjem itd.) se je treba izogniti, če je mogoče. V primerih, ko se sočasni uporabi teh zdravil z atorvastatinom ne moremo izogniti, je treba razmisliti o uporabi manjšega začetnega in manjšega največjega odmerka atorvastatina, priporočljivo pa je tudi ustrezno klinično spremljanje bolnika (glejte preglednico 1).

Zmerni zaviralci CYP3A4 (npr. eritromicin, diltiazem, verapamil in flukonazol) lahko povečajo koncentracijo atorvastatina v plazmi (glejte preglednico 1). Ob sočasni uporabi eritromicina in statinov so opazili povečano tveganje za pojav miopatije. Študij medsebojnega delovanja, s katerimi bi ocenili učinke amjodarona ali verapamila na atorvastatin, niso izvedli. Za amjodaron in verapamil je znano, da

zavirata delovanje encima CYP3A4, sočasna uporaba z atorvastatinom pa lahko vodi do povečane izpostavljenosti atorvastatinu. Zato je pri sočasni uporabi atorvastatina z zmernimi zaviralci CYP3A4 treba razmisliti o uporabi manjšega največjega odmerka atorvastatina, priporočljivo pa je tudi ustrezno klinično spremljanje bolnika. Ustrezno klinično spremljanje bolnika je priporočljivo pri uvedbi ali po prilagoditvi odmerka zaviralca.

Induktorji CYP3A4

Sočasna uporaba atorvastatina z induktorji citokroma P450 3A (npr. efavirenzom, rifampicinom, šentjanževko, karbamazepinom, fenobarbitalom, fenitoinom, fosfenitoinom, primidonom) lahko v različni meri zmanjša koncentracijo atorvastatina v plazmi. Zaradi dvojnega mehanizma medsebojnega delovanja z rifampicinom (indukcija citokroma P450 3A in zaviranje jetrnega privzemnega prenašalca OATP1B1) je atorvastatin in rifampicin priporočljivo uporabiti hkrati, kajti kasnejša uporaba atorvastatina po predhodni uporabi rifampicina je bila povezana z bistvenim zmanjšanjem koncentracije atorvastatina v plazmi. Učinek rifampicina na koncentracijo atorvastatina v hepatocitih ni znan, vendar pa je treba učinkovitost zdravljenja pri bolnikih pozorno spremljati, če se sočasni uporabi ni mogoče izogniti.

Zaviralci prenašalcev

Zaviralci prenašalnih beljakovin lahko povečajo sistemsko izpostavljenost atorvastatinu. Ciklosporin in letermovir sta oba zaviralca prenašalcev, ki sodelujejo pri razporeditvi atorvastatina, tj. OATP1B1/1B3, P-gp in BCRP, zaradi česar se poveča sistemska izpostavljenost atorvastatinu (glejte preglednico 1). Učinek zaviranja jetrnih privzemnih prenašalcev na izpostavljenost atorvastatinu v hepatocitih ni znan. Če se sočasni uporabi ne moremo izogniti, je treba zmanjšati odmerek in klinično spremljati učinkovitost zdravljenja (glejte preglednico 1).

Uporaba atorvastatina pri bolnikih, ki sočasno s ciklosporinom jemljejo letermovir, ni priporočljiva (glejte poglavje 4.4).

Gemfibrozil/derivati fibrične kisline

Uporaba fibratov samih je občasno povezana s pojavom z mišicami povezanih dogodkov, vključno z rabdomiolizo. Tveganje za te pojave se lahko poveča pri sočasni uporabi derivatov fibrične kisline in atorvastatina. Če se sočasni uporabi ne moremo izogniti, je treba uporabiti najmanjši možni odmerek atorvastatina, ki še zagotavlja terapevtski učinek, in bolnike ustrezno spremljati (glejte poglavje 4.4).

Ezetimib

Uporaba ezetimiba samega je povezana s pojavom z mišicami povezanih dogodkov, vključno z rabdomiolizo. Tveganje za te pojave se zato lahko poveča pri sočasni uporabi ezetimiba in atorvastatina. Priporočljivo je ustrezno klinično spremljanje takih bolnikov.

Holestipol

Če je bil holestipol uporabljen sočasno z atorvastatinom, so bile plazemske koncentracije atorvastatina in njegovih aktivnih presnovkov manjše (razmerje koncentracije atorvastatina: 0,74). Vendar pa je bil učinek na lipide večji, če sta bila atorvastatin in holestipol uporabljena skupaj, kot če je bilo vsako zdravilo uporabljeno posebej.

Fusidna kislina

Pri sočasni sistemski uporabi fusidne kisline in statinov se lahko poveča tveganje za miopatijo, vključno z rabdomiolizo. Mehanizem tega medsebojnega delovanja (ali gre za farmakodinamično, farmakokinetično ali oboje) še ni znan. Obstajajo poročila o rabdomiolizi (tudi o nekaj smrtnih primerih) pri bolnikih, ki so prejemali to kombinacijo.

Če je sistemsko zdravljenje s fusidno kislino nujno, je treba zdravljenje z atorvastatinom prekiniti za čas trajanja zdravljenja s fusidno kislino (glejte poglavje 4.4).

Kolhicin

Čeprav študij medsebojnega delovanja atorvastatina in kolhicina niso izvedli, so pri sočasni uporabi atorvastatina in kolhicina poročali o primerih miopatije, zato je ob predpisovanju atorvastatina v kombinaciji s kolhicinom potrebna previdnost.

Učinek atorvastatina na zdravila, ki se uporabljajo sočasno

Digoksin

Med sočasno uporabo večkratnih odmerkov digoksina in 10 mg atorvastatina se je koncentracija digoksina v stanju dinamičnega ravnovesja nekoliko povečala. Bolnike, ki jemljejo digoksin, je treba ustrezno spremljati.

Peroralni kontraceptivi

Sočasna uporaba atorvastatina s peroralnimi kontraceptivi je zvečala koncentracijo noretindrona (noretisterona) in etinilestradiola v plazmi.

Varfarin

V klinični študiji, kjer so bolniki prejemali kronično zdravljenje z varfarinom, je sočasna uporaba 80 mg atorvastatina in varfarina v prvih 4 dneh uporabe povzročila majhno skrajšanje protrombinskega časa za približno 1,7 sekunde; ta se je normaliziral v 15 dneh uporabe atorvastatina.

Čeprav so poročali le o zelo redkih primerih klinično pomembnega medsebojnega delovanja z antikoagulanti, je treba pri bolnikih, ki prejemajo kumarinske antikoagulante, pred pričetkom zdravljenja in med zgodnjim zdravljenjem z atorvastatinom dovolj pogosto določati protrombinski čas, da zagotovimo, da ne prihaja do pomembnih sprememb protrombinskega časa. Ko zabeležimo stabilen protrombinski čas, lahko le-tega spremljamo v razmikih, ki jih običajno priporočajo za bolnike, ki prejemajo kumarinske antikoagulante. Če se odmerek atorvastatina spremeni ali se zdravljenje z atorvastatinom prekine, je treba postopek ponoviti. Pri bolnikih, ki niso prejemali antikoagulantov, zdravljenje z atorvastatinom ni bilo povezano s krvavitvami ali s spremembami protrombinskega časa.

Preglednica 1: Učinek sočasno uporabljanih zdravil na farmakokinetiko atorvastatina

& Predstavlja razmerje zdravljenj (z atorvastatinom sočasno uporabljeno zdravilo v primerjavi z uporabo atorvastatina samega).

# Glejte poglavji 4.4 in 4.5 za klinični pomen.

• Vsebuje eno sestavino ali več sestavin, ki zavirajo encim CYP3A4 in lahko povečajo plazemske koncentracije zdravil, ki se presnavljajo z encimom CYP3A4. Zaužitje enega 240-mililitrskega kozarca grenivkinega soka pa je tudi zmanjšalo AUC aktivnega ortohidroksi presnovka za 20,4 %. Velike količine grenivkinega soka (več kot 1,2 litra na dan, 5 dni) so zvečale AUC atorvastatina za 2,5-krat in AUC aktivnih presnovkov (atorvastatin in presnovki).

  ** Razmerje temelji na enem vzorcu, odvzetem 8 do 16 ur po odmerku.

  Preglednica 2: Učinek atorvastatina na farmakokinetiko sočasno uporabljanih zdravil

  Režim odmerjanja atorvastatina	Sočasno uporabljeno zdravilo
  	Zdravilo/odmerek (mg)	Razmerje AUC&	Klinična priporočila
  80 mg enkrat na dan, 10 dni	digoksin 0,25 mg enkrat na dan, 20 dni	1,15	Bolnike, ki jemljejo digoksin, je treba ustrezno spremljati.
  40 mg enkrat na dan, 22 dni	peroralni kontraceptivi enkrat na dan, 2 meseca	1,281,19	Ni specifičnih priporočil.
  80 mg enkrat na dan, 15 dni	* fenazon, 600 mg, enkratni odmerek	1,03	Ni specifičnih priporočil.
  10 mg, enkratni odmerek	tipranavir 500 mg dvakrat na dan/ ritonavir 200 mg dvakrat na dan, 7 dni	1,08	Ni specifičnih priporočil.
  10 mg enkrat na dan, 4 dni	fosamprenavir 1400 mg dvakrat na dan, 14 dni	0,73	Ni specifičnih priporočil.
  10 mg enkrat na dan, 4 dni	fosamprenavir 700 mg dvakrat na dan/ritonavir 100 mg dvakrat na dan, 14 dni	0,99	Ni specifičnih priporočil.

  • noretindron (noretisteron) 1 mg

  • etinilestradiol 35 mikrogramov

  & Predstavlja razmerje zdravljenj (z atorvastatinom sočasno uporabljeno zdravilo v primerjavi z uporabo atorvastatina samega).

• Sočasna uporaba večkratnih odmerkov atorvastatina in fenazona je pokazala zelo majhen vpliv oziroma je bila brez učinka na očistek fenazona.

Zdravilo Lirtonen je kontraindicirano med nosečnostjo in dojenjem. Ženske v rodni dobi

Ženske v rodni dobi morajo med zdravljenjem uporabljati primerno kontracepcijsko zaščito (glejte

poglavje 4.3).

Nosečnost

Varnost uporabe pri nosečnicah ni bila ugotovljena. Pri nosečnicah niso opravili nadzorovanih kliničnih preskušanj z atorvastatinom. Poročali so o redkih primerih prirojenih hib po intrauterni izpostavljenosti zaviralcem reduktaze HMG CoA. Študije na živalih so pokazale škodljiv vpliv na sposobnost razmnoževanja (glejte poglavje 5.3).

Zdravljenje nosečnice z atorvastatinom lahko zmanjša koncentracijo mevalonata v fetusu, ki je prekurzor v biosintezi holesterola. Ateroskleroza je kroničen proces in običajno ima prenehanje zdravljenja z zdravili za zniževanje ravni lipidov med nosečnostjo malo vpliva na dolgoročno tveganje v povezavi s primarno hiperholesterolemijo.

Nosečnice, ženske, ki poskušajo zanositi, ali ženske, ki sumijo, da so noseče, iz omenjenih razlogov zdravila Lirtonen ne smejo jemati. Zdravljenje z zdravilom Lirtonen je treba prekiniti med obdobjem nosečnosti oziroma do takrat, ko je ugotovljeno, da ženska ni noseča (glejte poglavje 4.3).

Če se med zdravljenjem izkaže, da je ženska zanosila, je treba zdravljenje z zdravilom Lirtonen

nemudoma ukiniti.

Dojenje

Amlodipin se izloča v materino mleko. Ocenjujejo, da je delež materinega odmerka, ki ga prejme otrok, v interkvartilnem razponu 3–7 %, najvišji delež pa je 15 %. Učinek amlodipina na dojene otroke ni znan. Ni znano, ali se atorvastatin/njegovi presnovki izločajo v mleko pri ljudeh. Pri podganah je bila koncentracija atorvastatina in njegovih aktivnih presnovkov v plazmi podobna kot v mleku (glejte poglavje 5.3). Ženske, ki jemljejo zdravilo Lirtonen, zaradi možnosti pojava resnih neželenih učinkov ne smejo dojiti svojih dojenčkov (glejte poglavje 4.3). Uporaba atorvastatina je med dojenjem kontraindicirana (glejte poglavje 4.3).

Plodnost

V študijah na živalih atorvastatin ni imel vpliva na plodnost samcev ali samic (glejte poglavje 5.3).

Pri nekaterih bolnikih, ki so jih zdravili z zaviralci kalcijevih kanalčkov, so poročali o reverzibilnih biokemijskih spremembah v glavi spermatozoja. Klinični podatki o možnem učinku amlodipina na plodnost so nezadostni. V eni študiji na podganah so ugotovili neželene učinke na plodnost pri samcih (glejte poglavje 5.3).

Študij, ki bi ugotavljale vpliv kombinacije amlodipin/atorvastatin na sposobnost vožnje in upravljanja strojev, niso izvedli.

Atorvastatin, učinkovina v zdravilu Lirtonen, ima zanemarljiv vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev.

Vendar je treba glede na farmakodinamične lastnosti amlodipina, ki je tudi učinkovina v zdravilu Lirtonen, pri vožnji ali upravljanju strojev upoštevati možnost pojava omotice, glavobola, utrujenosti ali navzeje (glejte poglavje 4.8).

Varnost kombinacije amlodipin/atorvastatin so ocenili pri 1092 bolnikih v dvojno slepih, s placebom primerjanih študijah sočasnega zdravljenja hipertenzije in dislipidemije. V kliničnih preskušanjih s kombinacijo amlodipin/atorvastatin niso opažali neželenih učinkov, specifičnih za to kombinacijo, temveč so bili neželeni učinki omejeni na že prej opisane pri amlodipinu in/ali atorvastatinu (glejte zadevno preglednico neželenih učinkov spodaj).

V nadzorovanih kliničnih preskušanjih je bila prekinitev zdravljenja zaradi kliničnih neželenih dogodkov ali laboratorijskih nenormalnosti potrebna le pri 5,1 % bolnikov, ki so prejemali amlodipin in atorvastatin, v primerjavi s 4,0 % bolnikov, ki so prejemali placebo.

Naslednji neželeni učinki so navedeni za posamezno uporabo amlodipina in atorvastatina v skladu z razvrstitvijo MedDRA po organskih sistemih in pogostnostih:

zelo pogosti (≥ 1/10); pogosti (≥ 1/100 do < 1/10); občasni (≥ 1/1000 do < 1/100); redki (≥ 1/10 000 do < 1/1000); zelo redki (< 1/10 000); neznana pogostnost (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov).

*Pri uporabi nekaterih statinov so poročali o sladkorni bolezni: pogostnost bo odvisna od prisotnosti ali odsotnosti dejavnikov tveganja (vrednost glukoze na tešče v krvi ≥ 5,6 mmol/l, ITM > 30 kg/m², povišana raven trigliceridov, hipertenzija v anamnezi).

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na:

Javna agencija Republike Slovenije za zdravila in medicinske pripomočke Sektor za farmakovigilanco

Nacionalni center za farmakovigilanco Slovenčeva ulica 22

SI-1000 Ljubljana

tel.: +386 (0)8 2000 500

faks: +386 (0)8 2000 510

e-pošta: h-farmakovigilanca@jazmp.si spletna stran: www.jazmp.si

O prevelikem odmerjanju kombinacije amlodipin/atorvastatin pri ljudeh ni informacij. Amlodipin

Izkušenj z namernim prevelikim odmerjanjem amlodipina pri ljudeh je malo. Izrazito preveliko

odmerjanje bi lahko povzročilo prekomerno periferno vazodilatacijo in verjetno refleksno tahikardijo. Poročali so o izraziti in verjetno dalj časa trajajoči sistemski hipotenziji, ki lahko privede do šoka s smrtnim izidom. Po prevelikem odmerjanju amlodipina so redko poročali o nekardiogenem pljučnem edemu, ki se lahko pojavi zakasnjeno (24 do 48 ur po zaužitju) in zahteva ventilacijsko podporo. Zgodnji ukrepi oživljanja (vključno s preobremenitvijo s tekočino) za vzdrževanje perfuzije in minutnega volumna srca so lahko sprožilni dejavniki.

Vsaka hipotenzija zaradi prevelikega odmerjanja amlodipina zahteva nadziranje v kardiološki enoti intenzivne nege. Pri ponovnem vzpostavljanju žilnega tonusa in krvnega tlaka lahko morda pomaga

vazokonstriktor. Ker je amlodipin v veliki meri vezan na beljakovine v plazmi, dializa verjetno ne bo koristila.

Atorvastatin

Specifičnega zdravljenja prevelikega odmerjanja atorvastatina ni. V primeru prevelikega odmerjanja je treba bolnika zdraviti simptomatsko in uvesti podporne ukrepe, kot je potrebno. Izvajati je treba laboratorijske preiskave delovanja jeter in spremljati raven CK v serumu. Ker se atorvastatin v veliki meri veže na beljakovine v plazmi, ni pričakovati, da bi hemodializa pomembno zvečala njegov očistek.