Tiotepa Riemser 100 mg prašek za koncentrat za raztopino za infundiranje
Informacije za predpisovanje
Lista
Režim izdajanja
Omejitve
Oznake
Interakcije s/z
Omejitve uporabe
Ostale informacije
Registrirano ime
Sestava
Farmacevtska oblika
Imetnik dovoljenja
Datum veljavnosti
Uporabite Mediately aplikacijo
Pridobite informacije o zdravilih hitreje.
Več kot 36k ocen
SmPC - Tiotepa 100 mg
Zdravilo Tiotepa Riemser se uporablja v kombinaciji z drugimi kemoterapevtiki:
-
kot pripravljalno zdravljenje (kondicioniranje) z obsevanjem celega telesa ali brez obsevanja, pred alogensko ali avtologno presaditvijo krvotvornih matičnih celic (PKMC) pri hematoloških boleznih pri odraslih in pediatričnih bolnikih;
-
ko je kemoterapija z visokimi odmerki, podprta s PKMC, primerna za zdravljenje čvrstih tumorjev pri odraslih in pediatričnih bolnikih.
Uporabo zdravila Tiotepa Riemser mora nadzorovati zdravnik z izkušnjami na področju pripravljalnega zdravljenja pred presaditvijo krvotvornih matičnih celic.
Odmerjanje
Zdravilo Tiotepa Riemser se uporablja v različnih odmerkih, v kombinaciji z drugimi kemoterapevtiki,
pri bolnikih z hematološkimi boleznimi ali čvrstimi tumorji pred PKMC.
Odmerjanje zdravila Tiotepa Riemser se določi pri odraslih in pediatričnih bolnikih glede na vrsto
PKMC (avtologna ali alogenska) in bolezen.
Odrasli
AVTOLOGNA PKMC
Hematološke bolezni
Priporočeni odmerek pri hematoloških boleznih je od 125 mg/m2 na dan (3,38 mg/kg/dan) do
300 mg/m2 na dan (8,10 mg/kg/dan) v obliki ene infuzije na dan. Izvaja se 2 do 4 zaporedne dni pred avtologno PKMC, odvisno od kombinacije z drugimi kemoterapevtiki, brez preseganja skupnega največjega kumulativnega odmerka 900 mg/m2 (24,32 mg/kg) v času celotnega pripravljalnega zdravljenja.
LIMFOM
Priporočeni odmerek je od 125 mg/m2 na dan (3,38 mg/kg/dan) do 300 mg/m2 na dan
(8,10 mg/kg/dan) v obliki ene infuzije na dan. Izvaja se 2 do 4 zaporedne dni pred avtologno PKMC, odvisno od kombinacije z drugimi kemoterapevtiki, ne da bi se presegel skupni največji kumulativni odmerek 900 mg/m2 (24,32 mg/kg) v času celotnega pripravljalnega zdravljenja.
LIMFOM V OSREDNJEM ŽIVČEVJU
Priporočeni odmerek je 185 mg/m2 na dan (5 mg/kg/dan) v obliki ene infuzije na dan in se daje dva zaporedna dneva pred avtologno PKMC, ne da bi se presegel skupni največji kumulativni odmerek 370 mg/m2 (10 mg/kg) v času celotnega pripravljalnega zdravljenja.
MULTIPLI MIELOM
Priporočeni odmerek je od 150 mg/m2 na dan (4,05 mg/kg/dan) do 250 mg/m2 na dan
(6,76 mg/kg/dan) v obliki ene infuzije na dan in se daje 3 zaporedne dni pred avtologno PKMC, odvisno od kombinacije z drugimi kemoterapevtiki, ne da bi se presegel skupni največji kumulativni odmerek 750 mg/m2 (20,27 mg/kg) v času celotnega pripravljalnega zdravljenja.
Čvrsti tumorji
Priporočeni odmerek pri čvrstih tumorjih je od 120 mg/m2 na dan (3,24 mg/kg/dan) do 250 mg/m2 na dan (6,76 mg/kg/dan), kot ena infuzija na dan ali razdeljen na dve infuziji na dan, in se daje 2 do 5 zaporednih dni pred avtologno PKMC, odvisno od kombinacije z drugimi kemoterapevtiki, ne da bi se presegel skupni največji kumulativni odmerek 800 mg/m2 (21,62 mg/kg) v času celotnega pripravljalnega zdravljenja.
RAK DOJK
Priporočeni odmerek je od 120 mg/m2 na dan (3,24 mg/kg/dan) do 250 mg/m2 na dan
(6,76 mg/kg/dan) v obliki ene infuzije na dan in se daje 3 do 5 zaporednih dni pred avtologno PKMC, odvisno od kombinacije z drugimi kemoterapevtiki, ne da bi se presegel skupni največji kumulativni odmerek 800 mg/m2 (21,62 mg/kg) v času celotnega pripravljalnega zdravljenja.
TUMOR OSREDNJEGA ŽIVČEVJA
Priporočeni odmerek je od 125 mg/m2 na dan (3,38 mg/kg/dan) do 250 mg/m2 na dan
(6,76 mg/kg/dan), razdeljen na eno ali dve infuziji na dan, in se daje 3 do 4 zaporedne dni pred avtologno PKMC, odvisno od kombinacije z drugimi kemoterapevtiki, ne da bi se presegel skupni največji kumulativni odmerek 750 mg/m2 (20,27 mg/kg) v času celotnega pripravljalnega zdravljenja. RAK JAJČNIKOV
Priporočeni odmerek je 250 mg/m2 na dan (6,76 mg/kg/dan) v obliki ene infuzije na dan in se daje dva zaporedna dneva pred avtologno PKMC, ne da bi se presegel skupni največji kumulativni odmerek 500 mg/m2 (13,51 mg/kg) v času celotnega pripravljalnega zdravljenja.
GERMINALNI TUMORJI
Priporočeni odmerek je od 150 mg/m2 na dan (4,05 mg/kg/dan) do 250 mg/m2 na dan
(6,76 mg/kg/dan) v obliki ene infuzije na dan in se daje 3 zaporedne dni pred avtologno PKMC, odvisno od kombinacije z drugimi kemoterapevtiki, ne da bi se presegel skupni največji kumulativni odmerek 750 mg/m2 (20,27 mg/kg) v času celotnega pripravljalnega zdravljenja.
ALOGENSKA PKMC
Hematološke bolezni
Priporočeni odmerek pri hematoloških boleznih je od 185 mg/m2 na dan (5 mg/kg/dan) do 481 mg/m2 na dan (13 mg/kg/dan), razdeljen na eno ali dve infuziji na dan, in se daje 1 do 3 zaporedne dni pred alogensko PKMC, odvisno od kombinacije z drugimi kemoterapevtiki, ne da bi se presegel skupni največji kumulativni odmerek 555 mg/m2 (15 mg/kg) v času celotnega pripravljalnega zdravljenja.
LIMFOM
Priporočeni odmerek pri limfomu je 370 mg/m2 na dan (10 mg/kg/dan), razdeljen na dve infuziji na dan pred alogensko PKMC, ne da bi se presegel skupni največji kumulativni odmerek 370 mg/m2 (10 mg/kg) v času celotnega pripravljalnega zdravljenja.
MULTIPLI MIELOM
Priporočeni odmerek je 185 mg/m2 na dan (5 mg/kg/dan) v obliki ene infuzije na dan pred alogensko PKMC, ne da bi se presegel skupni največji kumulativni odmerek 185 mg/m2 (5 mg/kg) v času celotnega pripravljalnega zdravljenja.
LEVKEMIJA
Priporočeni odmerek je od 185 mg/m2 na dan (5 mg/kg/dan) do 481 mg/m2 na dan (13 mg/kg/dan), razdeljen na eno ali dve infuziji na dan, in se daje 1 do 2 zaporedna dneva pred alogensko PKMC, odvisno od kombinacije z drugimi kemoterapevtiki, ne da bi se presegel skupni največji kumulativni odmerek 555 mg/m2 (15 mg/kg) v času celotnega pripravljalnega zdravljenja.
TALASEMIJA
Priporočeni odmerek je 370 mg/m2 na dan (10 mg/kg/dan), razdeljen na dve infuziji na dan pred alogensko PKMC, ne da bi se presegel skupni največji kumulativni odmerek 370 mg/m2 (10 mg/kg) v času celotnega pripravljalnega zdravljenja.
Pediatrična populacija
AVTOLOGNA PKMC
Čvrsti tumorji
Priporočeni odmerek pri čvrstih tumorjih je od 150 mg/m2 na dan (6 mg/kg/dan) do 350 mg/m2 na dan (14 mg/kg/dan) v obliki ene infuzije na dan in se daje 2 do 3 zaporedne dni pred avtologno PKMC, odvisno od kombinacije z drugimi kemoterapevtiki, ne da bi se presegel skupni največji kumulativni odmerek 1050 mg/m2 (42 mg/kg) v času celotnega pripravljalnega zdravljenja.
TUMOR OSREDNJEGA ŽIVČEVJA
Priporočeni odmerek je od 250 mg/m2 na dan (10 mg/kg/dan) do 350 mg/m2 na dan (14 mg/kg/dan)
v obliki ene infuzije na dan in se daje 3 zaporedne dni pred avtologno PKMC, odvisno od kombinacije z drugimi kemoterapevtiki, ne da bi se presegel skupni največji kumulativni odmerek 1050 mg/m2
(42 mg/kg) v času celotnega pripravljalnega zdravljenja.
ALOGENSKA PKMC
Hematološke bolezni
Priporočeni odmerek pri hematoloških boleznih je od 125 mg/m2 na dan (5 mg/kg/dan) do 250 mg/m2 na dan (10 mg/kg/dan), razdeljen na eno ali dve infuziji na dan, in se daje 1 do 3 zaporedne dni pred alogensko PKMC, odvisno od kombinacije z drugimi kemoterapevtiki, ne da bi se presegel skupni največji kumulativni odmerek 375 mg/m2 (15 mg/kg) v času celotnega pripravljalnega zdravljenja.
LEVKEMIJA
Priporočeni odmerek je 250 mg/m2/dan (10 mg/kg/dan), razdeljen na dve infuziji na dan pred alogensko PKMC, ne da bi se presegel skupni največji kumulativni odmerek 250 mg/m2 (10 mg/kg) v času celotnega pripravljalnega zdravljenja.
TALASEMIJA
Priporočeni odmerek je od 200 mg/m2 na dan (8 mg/kg/dan) do 250 mg/m2 na dan (10 mg/kg/dan), razdeljen na dve infuziji na dan pred alogensko PKMC, ne da bi se presegel skupni največji kumulativni odmerek 250 mg/m2 (10 mg/kg) v času celotnega pripravljalnega zdravljenja.
REFRAKTARNA CITOPENIJA
Priporočeni odmerek je 125 mg/m2 na dan (5 mg/kg/dan) v obliki ene infuzije na dan, in se daje tri zaporedne dni pred alogensko PKMC, ne da bi se presegel skupni največji kumulativni odmerek 375 mg/m2 (15 mg/kg) v času celotnega pripravljalnega zdravljenja.
GENETSKE BOLEZNI
Priporočeni odmerek je 125 mg/m2 na dan (5 mg/kg/dan) v obliki ene infuzije na dan in se daje
2 zaporedna dneva pred alogensko PKMC, ne da bi se presegel skupni največji kumulativni odmerek 250 mg/m2 (10 mg/kg) v času celotnega pripravljalnega zdravljenja.
ANEMIJA SRPASTIH CELIC
Priporočeni odmerek je 250 mg/m2 na dan (10 mg/kg/dan), razdeljen na dve infuziji na dan pred alogensko PKMC, ne da bi se presegel skupni največji kumulativni odmerek 250 mg/m2 (10 mg/kg) v času celotnega pripravljalnega zdravljenja.
Posebne skupine bolnikov
Okvara ledvic
Študije pri bolnikih z okvaro ledvic niso bile izvedene. Ker se tiotepa in njeni presnovki slabo izločajo z urinom, prilagoditev odmerka ni potrebna pri bolnikih z blago ali zmerno ledvično insuficienco.
Vendar je potrebna previdnost (glejte poglavji 4.4 in 5.2).
Okvara jeter
Uporabe tiotepe pri bolnikih z okvaro jeter niso proučevali. Ker se tiotepa presnavlja predvsem
v jetrih, je potrebna previdnost, ko se tiotepa uporablja pri bolnikih s predhodno obstoječo okvaro jetrne funkcije, zlasti pri bolnikih s hudo okvaro jeter. Prilagoditev odmerka ni potrebna pri prehodnih spremembah jetrnih parametrov (glejte poglavje 4.4).
Starejši
Uporaba tiotepe pri starejših bolnikih ni bila posebej raziskana. V kliničnih študijah pa je delež bolnikov, starejših od 65 let, prejemal enak kumulativni odmerek kot drugi bolniki. Prilagoditev odmerka se ni zdela potrebna.
Način uporabe
Zdravilo Tiotepa Riemser je za intravensko uporabo. Aplicirati ga mora usposobljen zdravstveni
delavec, in sicer kot intravensko infuzijo po centralnem venskem katetru, ki traja 2 do 4 ure. Vsako vialo s 15 mg tiotepe je treba rekonstituirati z 1,5 ml sterilne vode za injekcije.
Vsako vialo s 100 mg tiotepe je treba rekonstituirati z 10 ml sterilne vode za injekcije.
Skupno prostornino viale je treba pred injiciranjem nadalje razredčiti z dodajanjem 500 ml natrijevega klorida 9 mg/ml (0,9 %) (če je predpisan odmerek večji od 500 mg, uporabite 1000 ml). Pri pediatričnih bolnikih, pri katerih je odmerek manjši od 250 mg, pripravite ustrezno količino raztopine natrijevega klorida 9 mg/ml (0,9 %) za injiciranje, s katero zagotovite končno koncentracijo zdravila Tiotepa Riemser med 0,5 in 1 mg/ml. Za dodatna navodila glede rekonstitucije in nadaljnjega razredčevanja pred dajanjem glejte poglavje 6.6.
Previdnostni ukrepi, potrebni pred ravnanjem z zdravilom ali dajanjem zdravila
Lahko se pojavijo lokalne reakcije, povezane z nenamerno izpostavitvijo tiotepi. Zato je pri pripravi raztopine za infundiranje priporočljiva uporaba rokavic. Če raztopina tiotepe nenamerno pride v stik s kožo, kožo nemudoma temeljito umijte z milom in vodo. Če pride tiotepa nenamerno v stik
s sluznico, sluznico temeljito sperite z vodo (glejte poglavje 6.6).
Preobčutljivost na učinkovino.
Nosečnost in dojenje (glejte poglavje 4.6).
Sočasna uporaba s cepivom za rumeno mrzlico in z živimi virusnimi in bakterijskimi cepivi (glejte
poglavje 4.5).
Posledica zdravljenja s tiotepo v priporočenem odmerku in s priporočenim režimom odmerjanja je močna mielosupresija pri vseh bolnikih. Razvijejo se lahko huda granulocitopenija, trombocitopenija, anemija ali kombinacija teh. Med zdravljenjem in do okrevanja je treba izvajati pogoste preglede celotne krvne slike, vključno z diferencialno sliko belih krvnih celic in številom trombocitov. Kadar so prisotne zdravstvene indikacije, je treba nuditi trombocitno in eritrocitno podporo ter uporabiti rastne faktorje, kot je granulocitne kolonije stimulirajoči faktor (G-CSF: Granulocyte-colony stimulating factor). Med zdravljenjem s tiotepo in najmanj 30 dni po presaditvi je treba dnevno preverjati sliko belih krvnih celic in število trombocitov.
Preventivna ali empirična uporaba zdravil proti okužbam (bakterijskim, glivičnim, virusnim) je priporočljiva za preprečevanje in obvladovanje okužb v obdobju nevtropenije.
Uporabe tiotepe pri bolnikih z okvaro jeter niso proučevali. Ker se tiotepa predvsem presnavlja
v jetrih, je potrebna previdnost, ko se tiotepa uporablja pri bolnikih s predhodno obstoječo okvaro jetrne funkcije, zlasti pri bolnikih s hudo okvaro jeter. Pri zdravljenju takšnih bolnikov se zaradi zgodnjega odkrivanja hepatotoksičnosti priporoča redno spremljanje transaminaze, alkalne fosfataze in bilirubina v serumu po presaditvi.
Bolniki, ki so prejeli predhodno zdravljenje z obsevanjem, daljše ali enako trem ciklom kemoterapije, ali predhodno presaditev matičnih celic, so lahko bolj izpostavljeni venookluzivni bolezni jeter (glejte poglavje 4.8).
Previdnost je potrebna pri bolnikih z anamnezo srčnih bolezni, pri bolnikih, ki prejemajo tiotepo, pa je
treba redno spremljati delovanje srca.
Previdnost je potrebna pri bolnikih z anamnezo ledvičnih bolezni, med zdravljenjem s tiotepo pa je treba redno spremljati delovanje ledvic.
Tiotepa lahko povzroči pljučno toksičnost, kar lahko prispeva k učinkom drugih citotoksičnih snovi
(busulfana, fludarabina in ciklofosfamida) (glejte poglavje 4.8).
Predhodno obsevanje možganov ali kraniospinalnega predela lahko pripomore k hudim toksičnim učinkom (npr. encefalopatiji).
Bolnika je treba obvestiti, da s tiotepo, znano karcinogeno snovjo pri ljudeh, obstaja povečano
tveganje sekundarnega malignega obolenja.
Sočasna uporaba z živimi atenuiranimi cepivi (razen cepivi za rumeno mrzlico), fenitoinom in fosfenitoinom ni priporočljiva (glejte poglavje 4.5).
Tiotepa se ne sme uporabljati hkrati s ciklofosfamidom, ko sta obe zdravili prisotni v istem pripravljalnem zdravljenju. Zdravilo Tiotepa Riemser je treba odmeriti po zaključku infundiranja ciklofosfamida (glejte poglavje 4.5).
Med sočasno uporabo tiotepe in zaviralcev CYP2B6 ali CYP3A4 je treba bolnike pozorno klinično
spremljati (glejte poglavje 4.5).
Kot večina alkilirajočih učinkovin lahko tiotepa zmanjša plodnost pri moških in ženskah. Moški bolniki naj poskrbijo za shranjevanje sperme z zamrznitvijo pred začetkom zdravljenja, med zdravljenjem in leto dni po prenehanju zdravljenja pa naj ne spočnejo otroka (glejte poglavje 4.6).
Posebne interakcije s tiotepo
Živa virusna in bakterijska cepiva se ne smejo uporabljati pri bolnikih, ki prejemajo zdravilo za zaviranje imunske odzivnosti. Preteči morajo najmanj trije meseci med prenehanjem zdravljenja in cepljenjem.
Zdi se, da se tiotepa presnavlja preko CYP2B6 in CYP3A4. Sočasna uporaba z zaviralci CYP2B6 (na primer klopidogrelom in tiklopidinom) ali CYP3A4 (na primer azolni antimikotiki, makrolidi, kot so eritromicin, klaritromicin, telitromicin, ter zaviralci proteaz) lahko zviša koncentracijo tiotepe v plazmi in potencialno zniža koncentracije aktivnega presnovka tetraetilenpentamina (TEPA). Sočasna uporaba induktorjev citokroma P450 (kot so rifampicin, karbamazepin, fenobarbital) lahko zveča presnovo tiotepe, kar privede do zvišane koncentracije aktivnega presnovka v plazmi. Zato je treba bolnike pozorno klinično spremljati med sočasno uporabo tiotepe in teh zdravil.
Tiotepa je šibak zaviralec CYP2B6 in lahko zato v plazmi potencialno zviša koncentracije snovi, ki se presnavljajo s CYP2B6, kot so ifosfamid, tamoksifen, bupropion, efavirenz in ciklofosfamid. CYP2B6 katalizira presnovno pretvorbo ciklofosfamida v njegovo aktivno obliko 4-hidroksi ciklofosfamid
(4-OHCP) in sočasna uporaba tiotepe lahko zato privede do zmanjšanih koncentracij aktivnega 4-OHCP. Zato je treba bolnike med sočasno uporabo tiotepe in teh zdravil klinično nadzorovati.
Kontraindicirana sočasna uporaba
Cepivo proti rumeni mrzlici: tveganje generalizirane, s cepivom sprožene bolezni s smrtnim izidom.
Na splošno se živa virusna in bakterijska cepiva ne smejo uporabljati pri bolnikih, ki prejemajo zdravilo za zaviranje imunske odzivnosti. Preteči morajo najmanj trije meseci med prenehanjem zdravljenja in cepljenjem.
Sočasna uporaba ni priporočena
Živa atenuirana cepiva (razen cepiva proti rumeni mrzlici): tveganje sistemske, lahko tudi smrtno nevarne bolezni. Tveganje je večje pri osebah, ki so že imunsko oslabljene zaradi osnovne bolezni.
Kjer je mogoče, se uporabi inaktivirano virusno cepivo (poliomielitis).
Fenitoin: tveganje poslabšanja konvulzij zaradi slabše absorpcije fenitoina s citotoksičnim zdravilom ali tveganje povečane toksičnosti in izgube učinkovitosti citotoksičnega zdravila zaradi povečane jetrne presnove s fenitoinom.
Sočasna uporaba, ki jo je treba pretehtati
Ciklosporin, takrolimus: čezmerna imunska oslabljenost s tveganjem limfoproliferacije.
Alkilirajoči citostatiki, vključno s tiotepo, zavirajo plazemsko psevdoholinesterazo za 35 do 70 %.
Delovanje sukcinilholina je mogoče podaljšati za 5 do 15 minut.
Tiotepa se ne sme uporabljati hkrati s ciklofosfamidom, če sta obe zdravili prisotni v istem pripravljalnem zdravljenju. Zdravilo Tiotepa Riemser je treba odmeriti po zaključku infundiranja ciklofosfamida.
Sočasna uporaba tiotepe in drugih mielosupresivnih ali mielotoksičnih učinkovin (tj. ciklofosfamid, melfalan, busulfan, fludarabin, treosulfan) lahko poveča tveganje neželenih hematoloških učinkov zaradi prekrivajočih se profilov toksičnosti teh zdravil.
Interakcije, skupne vsem citotoksičnim zdravilom
Zaradi povečanega tveganja za trombozo v primeru malignosti je antikoagulacijsko zdravljenje pogosto. Visoka intraindividualna variabilnost stanja koagulacije med malignostjo in potencialna interakcija med peroralnimi antikoagulanti in kemoterapijo proti raku zahtevata povečanje pogostnosti spremljanja internacionalnega normaliziranega razmerja (INR), če se bolnik zdravi z peroralnimi antikoagulanti.
Ženske v rodni dobi/kontracepcija pri moških in ženskah
Ženske v rodni dobi morajo uporabljati učinkovito kontracepcijo med zdravljenjem, pred vsakim zdravljenjem pa je treba opraviti test nosečnosti. Moški bolniki med zdravljenjem in leto dni po prenehanju zdravljenja ne smejo spočeti otroka (glejte poglavje 5.3).
Nosečnost
Ni podatkov o uporabi tiotepe med nosečnostjo. Predklinične študije so pokazale, da tiotepa, kot večina alkilirajočih učinkovin, povzroča smrt zarodka in plodu in ima teratogene učinke (glejte poglavje 5.3). Zato je tiotepa kontraindicirana med nosečnostjo.
Dojenje
Ni znano, ali se tiotepa/presnovki izločajo v materino mleko. Zaradi farmakoloških lastnosti in potencialne toksičnosti za dojene novorojenčke/otroke je dojenje kontraindicirano med zdravljenjem s tiotepo.
Plodnost
Kot večina alkilirajočih učinkovin lahko tiotepa zmanjša plodnost pri moških in ženskah.
Moški bolniki naj poskrbijo za shranjevanje sperme z zamrznitvijo pred začetkom zdravljenja (glejte
poglavje 5.3).
Zdravilo Tiotepa Riemser ima pomemben vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev. Zelo verjetno je, da lahko nekateri neželeni učinki tiotepe, kot so omotica, glavobol in zamegljen vid, vplivajo na te funkcije.
Povzetek varnostnega profila
Varnost tiotepe je bila preverjena s pregledom neželenih učinkov, o katerih so poročali v objavljenih podatkih iz kliničnih študij. V teh študijah je 6588 odraslih bolnikov in 902 pediatrična bolnika prejelo tiotepo kot pripravljalno zdravljenje pred presaditvijo krvotvornih matičnih celic.
Hude toksičnosti v povezavi s hematološkim, jetrnim in dihalnim sistemom so bile pričakovane posledice režima pripravljalnega zdravljenja in procesa presaditve. Posledice zajemajo okužbo in reakcijo presadka proti gostitelju (GvHD: Graft-versus host disease), ki sta bili, čeprav ne neposredno povezani, glavna vzroka obolevnosti in umrljivosti, zlasti pri alogenski PKMC.
Najpogostejše neželene reakcije pri različnih pripravljalnih zdravljenjih, vključno s tiotepo, o katerih so poročali, so: okužbe, citopenija, akutna GvHD in kronična GvHD, bolezni prebavil, hemoragični cistitis in vnetje sluznice.
Levkoencefalopatija
Primeri levkoencefalopatije po zdravljenju s tiotepo so bili opaženi pri odraslih in otrocih, ki so
v preteklosti prejeli več kemoterapij, vključno z metotreksatom in radioterapijo. Nekateri primeri so se končali s smrtnim izidom.
Tabelarični zapis neželenih učinkov
Odrasli
Neželeni učinki, ki so vsaj potencialno povezani s pripravljalnim zdravljenjem, ki vključuje tiotepo, in o katerih so poročali pri odraslih bolnikih o več kot le o posameznem primeru, so navedeni spodaj glede na organski sistem in pogostnost. V vsaki skupini pogostnosti so neželeni učinki navedeni po padajoči resnosti. Pogostnost je opredeljena kot sledi: zelo pogosti (≥1/10), pogosti (≥1/100 do <1/10), občasni (≥1/1000 do <1/100), redki (≥1/10 000 do <1/1000), zelo redki (<1/10 000), neznani (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov).
| Organski sistem | Zelo pogosti | Pogosti | Občasni | Neznana pogostnost |
| Infekcijske in parazitske bolezni | povečana občutljivost na okužbosepsa | sindromtoksičnega šoka | ||
| Benigne, maligne in neopredeljene novotvorbe (vključno scistami in polipi) | z zdravljenjem povezana sekundarna malignost | |||
| Bolezni krvi in limfatičnega sistema | levkopenija trombocitopenija febrilna nevtropenija anemijapancitopenija granulocitopenija | |||
| Bolezni imunskega sistema | akutna reakcija presadka proti gostitelju kronična reakcija presadka protigostitelju | preobčutljivost | ||
| Bolezniendokrinega sistema | hipopituitarizem | |||
| Presnovne inprehranske motnje | anoreksija zmanjšan apetithiperglikemija | |||
| Psihiatričnemotnje | stanje zmedenosti duševne motnje | anksioznost | delirijživčnost halucinacije vznemirjenost | |
| Bolezni živčevja | omotica glavobol zamegljen vid encefalopatija konvulzijeparestezija | intrakranialna anevrizma ekstrapiramidalna motnjakognitivna motnjamožganska krvavitev | levkoencefalo- patija | |
| Očesne bolezni | konjunktivitis | katarakta | ||
| Ušesne bolezni,vključno zmotnjami labirinta | motnje sluha ototoksičnosttinitus | |||
| Srčne bolezni | aritmija | tahikardijaodpoved srca | kardiomiopatija miokarditis |
| Organski sistem | Zelo pogosti | Pogosti | Občasni | Neznana pogostnost |
| Žilne bolezni | limfedemhipertenzija | krvavitev embolija | ||
| Bolezni dihal, prsnega koša in mediastinalnegaprostora | sindrom idiopatskepljučniceepistaksa | pljučni edem kašelj pljučnica | hipoksija | |
| Bolezni prebavil | navzea stomatitis ezofagitis bruhanje driska dispepsijaabdominalne bolečineenteritis kolitis | zaprtostpredrtje črevesjaileus | razjeda prebavil | |
| Bolezni jeter, žolčnika in žolčevodov | venookluzivna bolezen jeterhepatomegalijazlatenica | |||
| Bolezni kože in podkožja | izpuščaj srbečica alopecija | eritem | motnja pigmentacije eritrodermična psoriaza | hude toksične reakcije kože, vključno s primeri Stevens- Johnsonovega sindroma in toksične epidermalnenekrolize |
| Bolezni mišičnoskeletnega sistema invezivnega tkiva | bolečine v hrbtu mialgija artralgija | |||
| Bolezni sečil | hemoragični cistitis | dizurija oligurija odpoved ledvic cistitishematurija | ||
| Motnje reprodukcije indojk | azoospermija amenorejavaginalna krvavitev | menopavzalni simptomineplodnost pri ženskah neplodnost pri moških | ||
| Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije | pireksija astenija mrazenjegeneralizirani edem vnetje na mestu injiciranjabolečina na mestuinjiciranja vnetje sluznice | odpoved več organov bolečine |
| Organski sistem | Zelo pogosti | Pogosti | Občasni | Neznana pogostnost |
| Preiskave | zvečanje telesne mase zvečane vrednosti bilirubina v krvi zvečana vrednost transaminazzvečana vrednostamilaze v krvi | zvečanje vrednosti kreatinina v krvi zvečanje vrednosti sečnine v krvizvečana vrednost gama- glutamiltransferaze zvečane vrednosti alkalne fosfataze v krvi zvečane vrednostiaspartataminotransferaze |
Pediatrična populacija
Neželeni učinki, ki so vsaj potencialno povezani s pripravljalnim zdravljenjem, ki vključuje tiotepo, in o katerih so poročali pri pediatričnih bolnikih o več kot le o posameznem primeru, so navedeni spodaj glede na organski sistem in pogostnost. V vsaki skupini pogostnosti so neželeni učinki navedeni po padajoči resnosti. Pogostnost je opredeljena takole: zelo pogosti (≥1/10), pogosti (≥1/100 do <1/10), občasni (≥1/1000 do <1/100), redki (≥1/10 000 do <1/1000), zelo redki (<1/10 000); neznana pogostnost (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov).
| Organski sistem | Zelo pogosti | Pogosti | Neznana pogostnost |
| Infekcijske in parazitske bolezni | povečana občutljivost na okužbosepsa | trombocitopeničnapurpura | |
| Benigne, maligne in neopredeljene novotvorbe (vključno s cistami inpolipi) | z zdravljenjem povezana sekundarna malignost | ||
| Bolezni krvi inlimfatičnega sistema | trombocitopenija febrilna nevtropenija anemija pancitopenijagranulocitopenija | ||
| Bolezni imunskega sistema | akutna reakcija presadka proti gostiteljukronična reakcija presadkaproti gostitelju | ||
| Bolezni endokrinega sistema | hipopituitarizem hipogonadizemhipotiroidizem | ||
| Presnovne in prehranskemotnje | anoreksijahiperglikemija | ||
| Psihiatrične motnje | duševne motnje | duševne motnje zaradisplošnega zdravstvenega stanja | |
| Bolezni živčevja | glavobol encefalopatija konvulzije možganska krvavitev motnje spominapareza | ataksija | levkoencefalo- patija |
| Organski sistem | Zelo pogosti | Pogosti | Neznana pogostnost |
| Ušesne bolezni, vključno zmotnjami labirinta | motnje sluha | ||
| Srčne bolezni | zastoj srca | kardiovaskularna insuficiencaodpoved srca | |
| Žilne bolezni | krvavitev | hipertenzija | |
| Bolezni dihal, prsnega koša in mediastinalnega prostora | pljučnica | sindrom idiopatske pnevmonije pljučna krvavitev pljučni edem epistaksahipoksija zastoj dihanja | pljučna arterijska hipertenzija |
| Bolezni prebavil | navzea stomatitis bruhanje driskaabdominalne bolečine | enteritisobstrukcija črevesja | |
| Bolezni jeter, žolčnika in žolčevodov | venookluzivna bolezen jeter | odpoved jeter | |
| Bolezni kože in podkožja | izpuščaj eritem deskvamacijamotnja pigmentacije | hude toksične reakcije kože, vključno s primeri Stevens- Johnsonovega sindroma in toksične epidermalnenekrolize | |
| Bolezni mišično- skeletnega sistema invezivnega tkiva | zastoj rasti | ||
| Bolezni sečil | bolezni mehurja | odpoved ledvichemoragični cistitis | |
| Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije | pireksija vnetje sluznice bolečineodpoved več organov | ||
| Preiskave | zvečane vrednosti bilirubina vkrvizvečana vrednost transaminaz zvečana vrednost kreatinina v krvizvečana vrednost aspartataminotransferaze zvečana vrednostalaninaminotransferaze | zvečane vrednosti sečnine v krvi nenormalne vrednosti elektrolitov v krvi zvečano razmerje protrombinskega časa |
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.
Izkušenj s prevelikim odmerjanjem tiotepe ni. Najpomembnejša neželena učinka v primeru
prevelikega odmerjanja sta mieloablacija in pancitopenija. Za tiotepo ni znanega antidota.
Hematološki status je treba pozorno spremljati in vzpostaviti učinkovite podporne ukrepe, kadar so
prisotne zdravstvene indikacije.
Farmakološke lastnosti - Tiotepa 100 mg
Farmakoterapevtska skupina: Zdravila z delovanjem na novotvorbe (citostatiki), alkilirajoči citostatiki,
oznaka ATC: L01AC01
Mehanizem delovanja
Tiotepa je večfunkcijska citotoksična snov, kemijsko in farmakološko sorodna dušikovemu iperitu. Do radiomimetičnega delovanja tiotepe naj bi prišlo zaradi sproščanja radikalov etilen imina, ki kot pri zdravljenju z obsevanjem prekine vezi DNK, npr. z alkilacijo gvanina na mestu N-7, kar prekine vez med purinsko bazo in sladkorjem ter sprosti alkiliran gvanin.
Klinična učinkovitost in varnost
Pripravljalno zdravljenje mora zagotoviti citoredukcijo in, v idealnih okoliščinah, izkoreninjenje bolezni. Toksični učinek tiotepe, odvisen od odmerka, je ablacija mozga, kar omogoča precejšnje stopnjevanje odmerka z infundiranjem avtologne PKMC. Pri alogenski PKMC mora biti pripravljalno zdravljenje zelo imunosupresivno in mieloablativno, da gostitelj ne zavrne presadka. Zaradi močnih mieloablativnih lastnosti tiotepa okrepi imunosupresijo in mieloablacijo prejemnika, zaradi česar je sprejem presadka okrepljen; to nadomesti izgubo učinka presadka proti levkemiji (učinek GvL), povezanega z GvHD. Tiotepa kot alkilirajoča učinkovina najbolj učinkovito zavira rast tumorskih celic in vitro z majhnim povečanjem koncentracije zdravila. Zaradi netoksičnosti izven kostnega mozga kljub stopnjevanju odmerka, ki presega mielotoksične odmerke, se tiotepa že desetletja uporablja v kombinaciji z drugimi kemoterapevtiki pred avtologno in alogensko PKMC. Rezultati objavljenih kliničnih študij, ki podpirajo učinkovitost tiotepe, so povzeti v nadaljevanju:
AVTOLOGNA PKMC
Hematološke bolezni
Sprejem presadka: pripravljalna zdravljenja s tiotepo so se izkazala za mieloablativna.
Preživetje brez ponovitve bolezni (DFS: Disease free survival): poročila navajajo ocenjenih 43 % pri petletnem preživetju brez ponovitve bolezni, kar potrjuje, da so pripravljalna zdravljenja s tiotepo po avtologni PKMC učinkovite terapevtske strategije za zdravljenje bolnikov s hematološkimi boleznimi. Ponovitev bolezni: pri vseh pripravljalnih zdravljenjih s tiotepo so poročali o stopnjah ponovitve po več kot enem letu v višini 60 % ali manj, kar zdravniki označujejo kot prag za dokazovanje učinkovitosti. Pri nekaterih ocenjenih pripravljalnih zdravljenjih so poročali tudi o stopnjah ponovitve, nižjih od 60 % (za obdobje 5 let).
Celokupno preživetje: celokupno preživetje se giblje med 29 % in 87 % za obdobje med 22 in
63 meseci.
Z režimom povezana umrljivost (RRM: Regimen related mortality) in s presaditvijo povezana umrljivost (TRM: Transplant related mortality): poročali so o vrednostih RRM od 2,5 do 29 odstotkov. Vrednosti TRM so od 0 do 21 % za eno leto, kar potrjuje varnost pripravljalnega zdravljenja s tiotepo za avtologno PKMC pri odraslih bolnikih s hematološkimi boleznimi.
Čvrsti tumorji
Sprejem presadka: pripravljalna zdravljenja s tiotepo so se izkazala za mieloablativna.
Preživetje brez ponovitve bolezni: odstotki, o katerih so poročali v nadaljnjem obdobju več kot enega leta, potrjujejo, da so pripravljalna zdravljenja s tiotepo po avtologni PKMC učinkovita izbira za zdravljenje bolnikov s čvrstimi tumorji.
Ponovitev bolezni: pri vseh pripravljalnih zdravljenjih s tiotepo so poročali o stopnjah ponovitve v obdobju več kot enega leta v manj kot 60 %, kar zdravniki označujejo kot prag za dokazovanje učinkovitosti. V nekaterih primerih so za obdobji 5 in 6 let poročali o stopnjah ponovitve 35 oziroma 45 odstotkov.
Celokupno preživetje: celokupno preživetje je bilo od 30 % do 87 % za obdobje med 11,7 in 87 meseci.
Z režimom povezana umrljivost in s presaditvijo povezana umrljivost: Poročali so o vrednostih RRM od 0 do 2 odstotkov. Vrednosti TRM so od 0 do 7,4 odstotkov, kar potrjuje varnost pripravljalnega zdravljenja s tiotepo za avtologno PKMC pri odraslih bolnikih s čvrstimi tumorji.
ALOGENSKA PKMC
Hematološke bolezni
Sprejem presadka: sprejem je bil dosežen (92 % do 100 %) pri vseh pripravljalnih zdravljenjih, o katerih so poročali, in veljalo je, da je do njega prišlo v pričakovanem času. Zato je mogoče zaključiti, da so pripravljalna zdravljenja s tiotepo mieloablativna.
GvHD (reakcija presadka proti gostitelju): vsa ocenjena pripravljalna zdravljenja so zagotovila
majhen pojav akutne GvHD stopnje III-IV (od 4 do 24 %).
Preživetje brez ponovitve bolezni: Odstotki, o katerih so poročali v nadaljnjem obdobju več kot enega leta in do pet let potrjujejo, da so pripravljalna zdravljenja s tiotepo po alogenski PKMC učinkovita izbira za zdravljenje bolnikov s hematološkimi boleznimi.
Ponovitev bolezni: pri vseh pripravljalnih zdravljenjih s tiotepo so poročali o stopnjah ponovitve v obdobju več kot enega leta v višini manj kot 40% (kar zdravniki označujejo kot prag za dokazovanje učinkovitosti). V nekaterih primerih so poročali tudi o stopnjah ponovitve, nižjih od 40 %, za obdobje pet in deset let.
Celokupno preživetje: celokupno preživetje je bilo med 31 % in 81 % za obdobje med 7,3 in
120 meseci.
Z režimom povezana umrljivost in s presaditvijo povezana umrljivost: poročali so o nizkih vrednostih, kar potrjuje varnost pripravljalnih zdravljenj s tiotepo za alogensko PKMC pri odraslih bolnikih s hematološkimi boleznimi.
Pediatrična populacija
AVTOLOGNA PKMC
Čvrsti tumorji
Sprejem presadka: dosežen je bil pri vseh režimih pripravljalnega zdravljenja s tiotepo, o katerih so poročali.
Preživetje brez ponovitve bolezni: v obdobju 36 do 57 mesecev je bilo DFS med 46 in 70 % v študijah, o katerih so poročali. Ker so bili vsi bolniki zdravljeni zaradi čvrstih tumorjev z visokim tveganjem, rezultati potrjujejo, da so pripravljalna zdravljenja s tiotepo po avtologni PKMC učinkovite terapevtske strategije za zdravljenje pediatričnih bolnikov s čvrstimi tumorji.
Ponovitev bolezni: pri vseh režimih pripravljalnega zdravljenja s tiotepo, o katerih so poročali, so bile stopnje ponovitve v obdobju 12 do 57 mesecev med 33 in 57 %. Ob upoštevanju, da je pri vseh bolnikih možna ponovitev čvrstih tumorjev ali gre za čvrste tumorje s predvidenim slabim izidom, te stopnje potrjujejo učinkovitost režimov pripravljalnega zdravljenja na osnovi tiotepe.
Celokupno preživetje: celokupno preživetje je bilo med 17 % in 84 % v obdobju med 12,3 in 99,6 meseci.
Z režimom povezana umrljivost in s presaditvijo povezana umrljivost: poročali so o vrednostih RRM med 0 in 26,7 %. Vrednosti TRM so bile med 0 in 18 %, kar potrjuje varnost pripravljalnega zdravljenja s tiotepo za avtologno PKMC pri pediatričnih bolnikih s čvrstimi tumorji.
ALOGENSKA PKMC
Hematološke bolezni
Sprejem presadka: dosežen je bil pri vseh ocenjenih režimih pripravljalnega zdravljenja s tiotepo, s stopnjo uspešnosti 96 do 100 odstotkov. Hematološka ozdravitev je v pričakovanem času.
Preživetje brez ponovitve bolezni: poročali so o odstotkih med 40 in 75 % za obdobje več kot enega leta. Rezultati DFS potrjujejo, da so pripravljalna zdravljenja s tiotepo po alogenski PKMC učinkovite terapevtske strategije za zdravljenje pediatričnih bolnikov s hematološkimi boleznimi.
Ponovitev bolezni: pri vseh režimih pripravljalnega zdravljenja s tiotepo, o katerih so poročali, je bila stopnja ponovitve med 15 in 44 odstotki. Ti podatki potrjujejo učinkovitost režimov pripravljalnega zdravljenja na osnovi tiotepe pri vseh hematoloških boleznih.
Celokupno preživetje: celokupno preživetje je bilo med 50 % in 100 % v obdobju med 9,4 in 121 meseci.
Z režimom povezana umrljivost in s presaditvijo povezana umrljivost: poročali so o vrednostih RRM med 0 in 2,5 %. Vrednosti TRM so bile med 0 in 30 %, kar potrjuje varnost pripravljalnega zdravljenja s tiotepo za alogensko PKMC pri pediatričnih bolnikih s hematološkimi boleznimi.
Absorpcija
Tiotepa se iz prebavil slabo absorbira: zaradi nestabilnosti v kislem mediju se tiotepe ne uporablja peroralno.
Porazdelitev
Tiotepa je močno lipofilna spojina. Po intravenskem dajanju koncentracije zdravilne učinkovine v plazmi ustrezajo modelu z dvema predelkoma s hitro fazo porazdelitve. Volumen porazdelitve tiotepe je velik in se po poročanju giblje od 40,8 l/m2 do 75 l/m2, kar kaže na porazdelitev v vse tekočine v telesu. Navidezni volumen porazdelitve tiotepe se zdi neodvisen od uporabljenega odmerka. Nevezane frakcije na beljakovine v plazmi je 70–90 %; poročali so o nepomembni vezavi tiotepe na gama globulin in o minimalni vezavi na albumin (10–30 %).
Po intravenskem dajanju je izpostavljenost zdravilu v cerebrospinalni tekočini (CST) skoraj enaka
tisti, doseženi v plazmi; povprečno razmerje med AUC v CST in plazmi za tiotepo je 0,93. Koncentracije TEPA, prvega aktivnega metabolita tiotepe, o katerem so poročali, v CST in plazmi, so večje od koncentracij matične spojine.
Biotransformacija
Tiotepa se v jetrih hitro in v veliki meri presnovi, metabolite je v urinu mogoče zaznati v eni uri po infundiranju. Metaboliti so aktivne alkilirajoče snovi, a vlogo, ki jo imajo pri protitumorski aktivnosti tiotepe, je treba še pojasniti. Tiotepa se oksidativno desulfurira prek izoencimov CYP2B in CYP3A citokroma P450 v poglavitni in aktivni metabolit TEPA (trietilenfosforamid). Skupna izločena količina tiotepe in njenih ugotovljenih metabolitov predstavlja 54–100 % vse alkilirajoče aktivnosti, kar kaže na prisotnost še drugih alkilirajočih metabolitov. Med pretvorbo konjugatov GSH (growthstimulating hormone) v konjugate N-acetilcisteina se oblikujejo GSH, cisteinilglicin in konjugati cisteina. Teh metabolitov ne najdemo v urinu, in se, če se oblikujejo, verjetno izločijo v žolč, ali se kot vmesni metaboliti hitro pretvorijo v tiotepo-merkapturat.
Izločanje
Celotni očistek tiotepe je bil od 11,4 do 23,2 l/h/m2. Razpolovna doba eliminacije je bila od 1,5 do
4,1 ure. Ugotovljeni metaboliti TEPA, monoklorotepa in tiotepa-merkapturat se vsi izločajo v urinu. Izločanje tiotepe in TEPA v urinu je skoraj popolno po 6 oziroma 8 urah. Povprečni urinarni izplen tiotepe in njenih presnovkov je 0,5 % za nespremenjeno zdravilo in monoklorotepo ter 11 % za TEPA in tiotepo-merkapturat.
Linearnost/nelinearnost
Ni jasnih dokazov o zasičenosti mehanizmov presnovnega očistka pri visokih odmerkih tiotepe.
Posebne skupine bolnikov
Pediatrična populacija
Farmakokinetika tiotepe v visokih odmerkih pri otrocih, starih 2 do 12 let, se ne razlikuje od tiste, o
kateri so poročali pri otrocih, ki so prejemali 75 mg/m2, ali odraslih, ki so prejemali podobne odmerke.
Ledvična okvara
Vpliv na odstranjevanje tiotepe pri motnjah v delovanju ledvic ni bil ocenjen.
Jetrna okvara
Vpliv na presnovo in odstranjevanje tiotepe pri motnjah v delovanju jeter ni bil ocenjen.
