DUTAMERA 0,5 mg/0,4 mg trde kapsule
Informacije za predpisovanje
Lista
Režim izdajanja
Omejitve predpisovanja
Oznake
Ostale informacije
Registrirano ime
Sestava
tamsulozin 0,367 mg / 1 kapsula
Farmacevtska oblika
Imetnik dovoljenja
Datum veljavnosti
Zadnja posodobitev SmPC
Uporabite Mediately aplikacijo
Pridobite informacije o zdravilih hitreje.
Več kot 36k ocen
SmPC - DUTAMERA 0,5 mg/0,4 mg
Zdravljenje zmernih do hudih simptomov benigne hiperplazije prostate (BHP).
Zmanjšanje tveganja za akutno retenco urina (ARU) in potrebe po kirurškem posegu pri bolnikih z zmernimi do hudimi simptomi BHP.
Za informacije o učinkih zdravljenja in populacijah bolnikov v kliničnih preskušanjih glejte
poglavje 5.1.
Odmerjanje
Odrasli (vključno s starejšimi bolniki)
Priporočeni odmerek zdravila DUTAMERA je ena kapsula (0,5 mg/0,4 mg) enkrat na dan.
Kadar je to primerno, se za poenostavitev zdravljenja lahko zdravilo DUTAMERA uporabi kot zamenjavo za sočasno uporabo dutasterida in tamsulozinijevega klorida pri obstoječem dvotirnem zdravljenju.
Kadar je klinično primerno, se lahko pretehta možnost neposrednega prehoda z dutasteridom ali tamsulozinijevim kloridom v monoterapiji na zdravilo DUTAMERA.
Okvara ledvic
Vpliv okvare ledvic na farmakokinetične lastnosti dutasterida/tamsulozina ni bil raziskan. Po
predvidevanjih pri bolnikih z okvaro ledvic odmerka ni treba prilagajati (glejte poglavji 4.4 in 5.2).
Okvara jeter
Vpliv okvare jeter na farmakokinetične lastnosti dutasterida/tamsulozina ni bil raziskan, zato je pri bolnikih z blago do zmerno okvaro jeter potrebna previdnost (glejte poglavji 4.4 in 5.2). Pri bolnikih s hudo okvaro jeter je uporaba zdravila DUTAMERA kontraindicirana (glejte poglavje 4.3).
Pediatrična populacija
Dutasterid/tamsulozin je kontraindiciran pri pediatrični populaciji (mlajši od 18 let) (glejte poglavje 4.3).
Način uporabe
Za peroralno uporabo.
Bolnikom je treba povedati, naj kapsulo pogoltnejo celo in sicer vsak dan približno 30 minut po istem obroku. Kapsule se ne sme žvečiti ali odpirati. Ob stiku z vsebino kapsule dutasterida, ki je v trdi ovojnici kapsule, lahko pride do draženja ustne in žrelne sluznice.
Uporaba zdravila DUTAMERA je kontraindicirana pri:
-
ženskah, otrocih in mladostnikih (glejte poglavje 4.6),
-
bolnikih, ki so preobčutljivi na učinkovini, druge zaviralce 5α-reduktaze, sojo, arašide ali
katerokoli drugo pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1,
-
bolnikih z anamnezo ortostatske hipotenzije,
-
bolnikih s hudo okvaro jeter.
Zaradi možnosti večjega tveganja za neželene učinke (vključno s srčnim popuščanjem) je treba kombinirano zdravljenje predpisati le po natančni oceni koristi in tveganja ter upoštevaje druge možnosti zdravljenja, vključno z možnostjo monoterapij.
Rak prostate in visokostopenjski tumorji
Študija REDUCE je bila 4-letna multicentrična, randomizirana, dvojno slepa, s placebom nadzorovana študija, ki je proučevala učinek 0,5 mg dutasterida na dan pri bolnikih z velikim tveganjem za raka prostate (vključno z moškimi, starimi od 50 do 75 let s koncentracijo PSA od 2,5 do 10 ng/ml in negativno biopsijo prostate 6 mesecev pred vključitvijo v študijo) v primerjavi s placebom. Rezultati te študije so pokazali večjo pojavnost rakov prostate z oceno 8-10 po Gleasonu med moškimi, ki so prejemali dutasterid (n = 29, 0,9 %), kot med tistimi, ki so prejemali placebo (n = 19, 0,6 %).
Razmerje med dutasteridom in rakom prostate, z oceno 8-10 po Gleasonu, ni jasno. Zato je treba
moške, ki prejemajo zdravilo DUTAMERA, redno ocenjevati glede raka prostate (glejte poglavje 5.1).
Prostatični specifični antigen
Koncentracija serumskega prostatičnega specifičnega antigena (PSA) je pomemben del odkrivanja raka prostate. Zdravilo DUTAMERA po 6 mesecih zdravljenja povzroči zmanjšanje povprečne serumske koncentracije PSA za približno 50 %.
Bolniki, ki prejemajo zdravilo DUTAMERA, morajo po 6 mesecih zdravljenja z zdravilom DUTAMERA opraviti novo določitev izhodiščne vrednosti PSA. Pozneje je vrednosti PSA priporočljivo redno nadzorovati. Vsako potrjeno povečanje od najmanjše koncentracije PSA med zdravljenjem z zdravilom DUTAMERA lahko pomeni prisotnost raka na prostati ali nesodelovanje pri zdravljenju z zdravilom DUTAMERA. Takšno povečanje je treba natančno ovrednotiti, tudi če so vrednosti še v normalnem območju za moške, ki ne jemljejo zaviralca 5α-reduktaze (glejte
poglavje 5.1). Pri razlaganju vrednosti PSA pri bolnikih, ki jemljejo dutasterid, je treba za primerjavo uporabiti predhodne vrednosti PSA.
Zdravljenje z zdravilom DUTAMERA ne vpliva na uporabo PSA kot metode za odkrivanje raka
prostate, potem ko je določena nova izhodiščna vrednost.
Celotna serumska koncentracija PSA se vrne na izhodiščno raven v 6 mesecih po prenehanju zdravljenja. Razmerje med prostim in celotnim PSA ostane stalno tudi pod vplivom zdravila DUTAMERA. Če se zdravnik odloči, da kot pomoč pri odkrivanju raka prostate pri moških, ki prejemajo zdravilo DUTAMERA, uporabi odstotek prostega PSA, korekcija vrednosti po vsem sodeč ni potrebna.
Pri bolnikih je treba pred uvedbo zdravljenja z zdravilom DUTAMERA ter redno po uvedbi zdravljenja izvajati digitalni rektalni pregled in druge načine za ovrednotenje raka prostate ali drugih stanj, ki lahko povzročijo enake simptome kot BPH.
Srčno-žilni neželeni učinki
V dveh štiriletnih kliničnih študijah je bila incidenca srčnega popuščanja (sestavljeni dogodek poročanih dogodkov, predvsem srčnega popuščanja in kongestivnega srčnega popuščanja) nekoliko višja med bolniki, ki so uporabljali kombinacijo dutasterida in antagonista α1 adrenegičnih receptorjev, v prvi vrsti tamsulozina, kot med bolniki, ki te kombinacije niso uporabljali. Vendar je bila pojavnost srčnega popuščanja v teh preskušanjih v vseh skupinah z učinkovino manjša kot v skupini s placebom, pa tudi drugi podatki, dostopni za dutasterid ali antagoniste adrenergičnih receptorjev α1, ne kažejo večjih srčno-žilnih tveganj (glejte poglavje 5.1).
Neoplazija dojke
Pri moških, ki so jemali dutasterid, so bili v kliničnih preskušanjih in po prihodu zdravila na trg zabeleženi redki primeri raka dojke. Toda epidemiološke študije niso pokazale, da bi bilo tveganje za pojav raka dojke pri moških večje med uporabo zaviralcev 5α-reduktaze (glejte poglavje 5.1).
Zdravniki morajo bolnikom naročiti, naj jih takoj obvestijo o vsaki spremembi prsnega tkiva, kot so
bule ali izcedek iz bradavice.
Okvara ledvic
Pri zdravljenju bolnikov s hudo okvaro ledvic (očistek kreatinina manj kot 10 ml/min) je potrebna
previdnost, saj uporaba pri teh bolnikih ni raziskana.
Hipotenzija
Ortostatska: Tako kot pri drugih antagonistih α1 adrenergičnih receptorjev se lahko tudi med zdravljenjem s tamsulozinom zniža krvni tlak, kar lahko v redkih primerih povzroči sinkopo. Bolnike,
ki začenjajo zdravljenje z zdravilom DUTAMERA, je treba opozoriti, naj ob prvih znakih ortostatske
hipotenzije (omotica, šibkost) sedejo ali ležejo, dokler simptomi ne minejo.
Da bi čimbolj zmanjšali možnost za nastanek posturalne hipotenzije, morajo biti bolniki pred uvedbo zaviralcev PDE5 hemodinamsko stabilni na terapiji z antagonisti adrenergičnih receptorjev α1.
Simptomatska: Previdnost je potrebna med sočasno uporabo antagonistov adrenergičnih receptorjev α1 (vključno s tamsulozinom) in zaviralcev PDE5 (npr. sildenafil, tadalafil, vardenafil). Tako antagonisti adrenergičnih receptorjev α1 kot zaviralci PDE5 so vazodilatatorji, ki lahko znižajo krvni tlak. Sočasna uporaba teh dveh skupin zdravil lahko povzroči simptomatsko hipotenzijo (glejte poglavje 4.5).
Medoperacijski sindrom ohlapne šarenice
Med operacijo katarakte so pri nekaterih bolnikih, ki so trenutno ali predhodno dobivali tamsulozin, opažali medoperacijski sindrom ohlapne šarenice (IFIS – intraoperative floppy iris syndrome, ki je različica sindroma majhne zenice). IFIS lahko poveča tveganje za očesne zaplete med operacijo in po njej. Zdravila DUTAMERA zato ni priporočljivo vpeljati bolnikom, pri katerih je predvidena operacija katarakte.
Zdravniki, ki operirajo katarakto, in oftalmološke ekipe morajo med predoperacijsko oceno preveriti, ali bolnik, predviden za operacijo katarakte, prejema ali je prejemal zdravilo DUTAMERA, zato da lahko pripravijo ustrezne ukrepe za obvladanje IFIS med operacijo.
Če se je tamsulozin prenehal uporabljati od 1 do 2 tedna pred operacijo katarakte, naj bi to v posameznih primerih pomagalo, toda korist in ustrezen čas prenehanja zdravljenja pred operacijo katarakte še nista ugotovljena.
Kapsule, ki puščajo
Dutasterid se absorbira skozi kožo, zato se morajo ženske, otroci in mladostniki izogibati stiku s kapsulami, ki puščajo vsebino (glejte poglavje 4.6). Če pride do stika z vsebino kapsule, je treba stično površino kože takoj umiti z milom in vodo.
Zaviralci CYP3A4 in CYP2D6
Sočasna uporaba tamsulozinijevega klorida z močnimi zaviralci CYP3A4 (npr. s ketokonazolom) ali, v manjši meri, z močnimi zaviralci CYP2D6 (npr. s paroksetinom) lahko poveča izpostavljenost tamsulozinu (glejte poglavje 4.5). Zato tamsulozinijevega klorida ni priporočljivo uporabljati pri bolnikih, ki jemljejo katerega od močnih zaviralcev CYP3A4, pri bolnikih, ki jemljejo katerega od zmernih zaviralcev CYP3A4, katerega od močnih ali zmernih CYP2D6 zaviralcev, kombinacijo zaviralcev CYP3A4 in CYP2D6 in pri bolnikih, za katere je znano, da slabo metabolizirajo s CYP2D6, pa je potrebna previdnost.
Okvara jeter
Pri bolnikih z boleznijo jeter uporaba dutasterida/tamsulozina ni bila raziskana. Pri dajanju zdravila DUTAMERA bolnikom z blago do zmerno okvaro jeter je potrebna previdnost (glejte poglavja 4.2, 4.3 in 5.2).
Spremembe razpoloženja in depresija
Pri bolnikih, zdravljenih z drugim peroralnim zaviralcem 5-alfa reduktaze, so poročali o spremembah razpoloženja, vključno z depresivnim razpoloženjem, depresijo in, manj pogosto, samomorilnimi mislimi. Bolnikom je treba svetovati, naj ob pojavu katerega koli od teh simptomov poiščejo zdravniško pomoč.
Natrij
To zdravilo vsebuje manj kot 1 mmol (23 mg) natrija na kapsulo, kar v bistvu pomeni "brez natrija".
Pomožne snovi
To zdravilo vsebuje lecitin (ki lahko vsebuje sojino olje) in propilenglikol.
Študij medsebojnega delovanja dutasterida/tamsulozina z drugimi zdravili niso izvedli. Naslednje
navedbe vsebujejo informacije, ki so na voljo za posamezni učinkovini.
Dutasterid
Za informacije o zmanjšanju serumskih vrednosti PSA med zdravljenjem z dutasteridom in o smernicah glede odkrivanja raka na prostati, glejte poglavje 4.4.
Učinki drugih zdravil na farmakokinetične lastnosti dutasterida
Dutasterid se večinoma izloča s presnovo. Študije in vitro kažejo, da njegovo presnovo katalizirata CYP3A4 in CYP3A5. Formalnih študij o interakcijah z močnimi zaviralci CYP3A4 niso izvedli. Vseeno pa so bile pri majhnem številu bolnikov, ki so bili v farmakokinetični populacijski študiji sočasno zdravljeni z verapamilom ali diltiazemom (zmerna zaviralca CYP3A4 in zaviralca
P-glikoproteina), ugotovljene večje serumske koncentracije dutasterida kot pri drugih bolnikih, in sicer pri sočasnem zdravljenju z verapamilom v povprečju za 1,6-krat in pri sočasnem zdravljenju z diltiazemom v povprečju za 1,8-krat.
Zaradi dolgotrajne uporabe dutasterida v kombinaciji z močnimi zaviralci encima CYP3A4 (npr. ritonavir, indinavir, nefazodon, itrakonazol in ketokonazol v peroralni obliki) se lahko serumske koncentracije dutasterida povečajo. Nadaljnja inhibicija 5α-reduktaze zaradi povečane izpostavljenosti dutasteridu ni verjetna, vendar pa je pri pojavu neželenih učinkov treba oceniti možnost za podaljšanje časovnega intervala med posameznimi odmerki dutasterida. Treba se je zavedati, da se lahko ob encimski inhibiciji dolg razpolovni čas še dodatno podaljša in tako lahko sočasno zdravljenje traja več kot 6 mesecev, preden se vzpostavi novo stanje ravnovesja.
Dajanje 12 g holestiramina eno uro po enkratnem odmerku 5 mg dutasterida ni vplivalo na farmakokinetične lastnosti dutasterida.
Učinki dutasterida na farmakokinetične lastnosti drugih zdravil
V majhni dvotedenski študiji (n = 24), pri zdravih moških, dutasterid (v odmerku 0,5 mg na dan) ni vplival na farmakokinetiko tamsulozina ali terazosina. Ta študija prav tako ni pokazala farmakodinamičnih interakcij.
Dutasterid ne vpliva na farmakokinetične lastnosti varfarina ali digoksina. To kaže, da dutasterid ne inhibira/inducira CYP2C9 ali transportnega P-glikoproteina. Študije interakcij in vitro kažejo, da dutasterid ne inhibira encimov CYP1A2, CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19 ali CYP3A4.
Tamsulozin
Sočasna uporaba tamsulozinijevega klorida z zdravili, ki lahko znižajo krvni tlak, vključno z anestetiki, zaviralci PDE5 in drugimi antagonisti α1 adrenergičnih receptorjev, lahko povzroči močnejše hipotenzivne učinke. Dutasterida/tamsulozina se ne sme uporabljati v kombinaciji z drugimi antagonisti α1 adrenergičnih receptorjev.
Sočasna uporaba tamsulozinijevega klorida in ketokonazola (ki je močan zaviralec CYP3A4) je povzročila povečanje Cmax tamsulozinijevega klorida za 2,2-krat in njegove AUC za 2,8-krat. Sočasna uporaba tamsulozinijevega klorida in paroksetina (ki je močan zaviralec CYP2D6) je povzročila povečanje Cmax tamsulozinijevega klorida za 1,3-krat in njegove AUC za 1,6-krat. Podobno povečanje izpostavljenosti je mogoče med sočasno uporabo s katerim od močnih zaviralcev CYP3A4 pričakovati pri osebah, ki slabo metabolizirajo s CYP2D6, v primerjavi z dobrimi metabolizatorji. Učinkov sočasne uporabe zaviralcev CYP3A4 in zaviralcev CYP2D6 s tamsulozinijevim kloridom niso klinično ocenili, vendar obstaja možnost bistvenega povečanja izpostavljenosti tamsulozinu (glejte poglavje 4.4).
Sočasna uporaba tamsulozinijevega klorida (0,4 mg) in cimetidina (400 mg na vsakih šest ur, šest dni) je zmanjšala očistek (26 %) in povečala AUC (44 %) tamsulozinijevega klorida. Če se dutasterid/tamsulozin uporablja v kombinaciji s cimetidinom, je potrebna previdnost.
Definitivne študije medsebojnega delovanja med tamsulozinijevim kloridom in varfarinom niso izvedli. Rezultati omejenih študij in vitro in in vivo so nedokončni. Vendar diklofenak in varfarin lahko povečata hitrost izločanja tamsulozina. Pri sočasni uporabi varfarina in tamsulozinijevega klorida je potrebna previdnost.
Pri uporabi tamsulozinijevega klorida sočasno z atenololom, enalaprilom, nifedipinom ali teofilinom niso opazili medsebojnih učinkov. Sočasna uporaba furosemida povzroči znižanje koncentracije tamsulozina v plazmi, vendar koncentracija ostane v normalnem območju, zato odmerjanja ni treba prilagoditi.
Diazepam, propranolol, triklormetiazid, klormadinon, amitriptilin, diklofenak, glibenklamid in simvastatin in vitro ne spremenijo proste frakcije tamsulozina v človeški plazmi. Prav tako tamsulozin ne spremeni prostih frakcij diazepama, propranolola, triklormetiazida in klormadinona.
Pri ženskah je uporaba zdravila DUTAMERA kontraindicirana. Študij o vplivu dutasterida/tamsulozina na nosečnost, dojenje in plodnost niso izvedli. Naslednje navedbe vsebujejo informacije, ki so na voljo za posamezni sestavini (glejte poglavje 5.3).
Nosečnost
Tako kot drugi zaviralci 5α-reduktaze tudi dutasterid zavira pretvorbo testosterona v dihidrotestosteron in lahko, če se daje nosečnicam, ki nosijo plod moškega spola, zavre razvoj zunanjih spolovil ploda (glejte poglavje 4.4). V spermi oseb, ki so prejemale dutasterid, so bile dokazane manjše količine dutasterida. Ni znano, da bi izpostavljenost nosečnice spermi bolnika, ki se zdravi z dutasteridom, škodljivo prizadela plod moškega spola (tveganje je največje v prvih 16 tednih nosečnosti).
Priporoča se, tako kot pri uporabi vseh zaviralcev 5α-reduktaze, da bolnik v primeru, ko je partnerka noseča ali bi lahko bila noseča, uporablja kondom in tako prepreči, da bi partnerka prišla v stik s spermo.
Uporaba tamsulozinijevega klorida pri brejih podganah in kunčjih samicah ni pokazala škodljivosti za
plod.
Za informacije o predkliničnih podatkih glejte poglavje 5.3.
Dojenje
Ni znano, ali se dutasterid ali tamsulozin izločata v materino mleko.
Plodnost
Poročali so, da dutasterid pri zdravih moških vpliva na značilnosti sperme (zmanjšano število semenčic, zmanjšan volumen sperme in gibljivosti semenčic (glejte poglavje 5.1)). Možnosti za zmanjšano plodnost pri moških ni mogoče izključiti.
Vplivi tamsulozinijevega klorida na število semenčic ali njihovo funkcijo niso bili ovrednoteni.
Študij o vplivih dutasterida/tamsulozina na sposobnost vožnje in upravljanja strojev niso izvedli, vendar je bolnikom treba povedati, da med jemanjem zdravila DUTAMERA obstaja možnost pojava simptomov, povezanih z ortostatsko hipotenzijo, na primer omotice.
Tukaj prikazani podatki se nanašajo na sočasno uporabo dutasterida in tamsulozina iz štiriletne analize študije CombAT (Combination of Avodart and Tamsulosin), ki je primerjala dutasterid 0,5 mg in tamsulozin 0,4 mg enkrat na dan, štiri leta, med sočasno uporabo ali v monoterapiji. Bioekvivalentnost zdravila DUTAMERA in sočasno uporabljenega dutasterida in tamsulozina je dokazana (glejte poglavje 5.2). Vključene so tudi informacije o profilu neželenih učinkov obeh posameznih učinkovin (dutasterida in tamsulozina). Opomba: z dutasteridom/tamsulozinom niso bili opisani vsi neželeni učinki, zabeleženi z vsako od obeh sestavin; vključeni so kot informacija za predpisovalca.
Podatki 4-letne študije CombAT so pokazali, da je bila incidenca katerihkoli, po raziskovalčevi presoji z zdravilom povezanih neželenih učinkov, v prvem, drugem, tretjem in četrtem letu zdravljenja 22 %, 6 %, 4 % in 2 % za sočasno zdravljenje z dutasteridom in tamsulozinom, 15 %, 6 %, 3 % in 2 % za dutasterid v monoterapiji in 13 %, 5 %, 2 % in 2 % za tamsulozin v monoterapiji. Večja incidenca neželenih učinkov v prvem letu zdravljenja v skupini, ki je dobivala kombinirano zdravljenje, je posledica večje incidence motenj reprodukcije, natančneje ejakulacijskih motenj, v tej skupini.
Po raziskovalčevi presoji so bili z zdravilom povezani neželeni učinki zabeleženi z incidenco, ki je večja ali enaka 1 % v prvem letu zdravljenja v študiji CombAT, kliničnih študijah monoterapije BHP in študiji REDUCE, in so prikazani v spodnji preglednici.
Poleg tega spodaj navedeni neželeni učinki tamsulozina temeljijo na javno dostopnih informacijah. Pogostnosti neželenih učinkov se med kombiniranim zdravljenjem lahko povečajo.
Pogostnost neželenih učinkov, ugotovljenih v kliničnih preskušanjih:
pogosti: ≥ 1/100 do < 1/10, občasni: ≥ 1/1000 do < 1/100, redki: ≥ 1/10 000 do < 1/1000, zelo redki:
< 1/10 000. Znotraj posamezne skupine pogostnosti so neželeni učinki navedeni po padajoči resnosti.
| Organski sistem | Neželeni učinki | dutasterid +tamsulozina | dutasterid | tamsulozinc |
| Bolezni živčevja | sinkopa | - | - | redki |
| omotica | pogosti | - | pogosti | |
| glavobol | - | - | občasni | |
| Srčne bolezni | srčno popuščanje(sestavljen izraz1) | občasni | občasnid | - |
| palpitacije | - | - | občasni | |
| Žilne bolezni | ortostatska hipotenzija | - | - | občasni |
| Bolezni dihal, prsnega koša inmediastinalnega prostora | rinitis | - | - | občasni |
| Bolezni prebavil | zaprtost | - | - | občasni |
| driska | - | - | občasni | |
| navzea | - | - | občasni | |
| bruhanje | - | - | občasni | |
| Bolezni kože in podkožja | angioedem | - | - | redki |
| Stevens-Johnsonov sindrom | - | - | zelo redki | |
| urtikarija | - | - | občasni | |
| izpuščaj | - | - | občasni | |
| srbenje | - | - | občasni | |
| Motnje reprodukcije in dojk | priapizem | - | - | zelo redki |
| impotenca3 | pogosti | pogostib | - | |
| spremenjen (zmanjšan) libido3 | pogosti | pogostib | - | |
| ejakulacijske motnje3^ | pogosti | pogostib | pogosti | |
| bolezni dojk2 | pogosti | pogostib | - | |
| Splošne težave inspremembe na mestu aplikacije | astenija | - | - | občasni |
a. Dutasterid + tamsulozin: iz študije CombAT - pogostnosti neželenih učinkov se med zdravljenjem sčasoma zmanjšujejo, od 1. leta do 4. leta.
b. Dutasterid: iz kliničnih študij monoterapije BHP.
c. Tamsulozin: iz EU temeljnega profila o varnosti tamsulozina.
d. Študija REDUCE (glejte poglavje 5.1).
1. Sestavljeni izraz "srčno popuščanje" je obsegal kongestivno srčno popuščanje, srčno popuščanje, popuščanje levega prekata, akutno srčno popuščanje, kardiogeni šok, akutno popuščanje levega prekata, popuščanje desnega prekata, akutno popuščanje desnega prekata, prekatno popuščanje, kardiopulmonalno popuščanje, kongestivno kardiomiopatijo.
2. Vključuje občutljivost dojk in povečanje dojk.
3. Ti spolni neželeni učinki so povezani z zdravljenjem z dutasteridom (vključno z monoterapijo in v kombinaciji s tamsulozinom). Ti neželeni učinki se lahko nadaljujejo po prenehanju zdravljenja. Vloga dutasterida pri takšnem nadaljevanju ni znana.
^. Vključuje zmanjšano količino sperme.
DRUGI PODATKI
Študija REDUCE je pokazala večjo incidenco rakov prostate 8-10 po Gleasonu med moškimi, ki so prejemali dutasterid, kot med tistimi, ki so prejemali placebo (glejte poglavji 4.4 in 5.1). Ni ugotovljeno, ali je na rezultate te študije vplival učinek dutasterida na zmanjšanje volumna prostate ali s študijo povezani dejavniki.
Naslednje je bilo opisano v kliničnih preskušanjih in med uporabo v obdobju trženja: rak dojke pri
moških (glejte poglavje 4.4).
Podatki v obdobju trženja
Neželeni učinki, opaženi med spremljanjem zdravila v obdobju trženja po vsem svetu, temeljijo na
spontanih postmarketinških prijavah, zato njihova dejanska incidenca ni znana.
Dutasterid
Bolezni imunskega sistema
Neznano: alergijske reakcije, vključno z izpuščajem, srbenjem, urtikarijo, lokaliziranim edemom in
angioedemom
Psihiatrične motnje
Neznano: depresija
Bolezni kože in podkožja
Redki: alopecija (predvsem izpadanje dlak in las), hipertrihoza
Motnje reprodukcije in dojk
Neznano: bolečine v modih in oteklost mod
Tamsulozin
Med spremljanjem v obdobju trženja so z uporabo antagonistov α1 adrenergičnih receptorjev, vključno s tamsulozinom, povezali primere medoperacijskega sindroma ohlapne šarenice (IFIS - intraoperative floppy iris syndrome), različice sindroma majhne zenice, ki se je pojavil med operacijo katarakte (glejte poglavje 4.4).
Poleg tega so v povezavi z uporabo tamsulozina poročali o atrijski fibrilaciji, motnjah srčnega ritma, tahikardiji, dispneji, epistaksi, zamegljenem vidu, okvari vida, multiformnem eritemu, eksfoliativnem dermatitisu, ejakulacijskih motnjah, retrogradni ejakulaciji, odsotnosti ejakulacije in suhosti ust.
Pogostnosti učinkov in vloge tamsulozina pri njihovem nastanku ni mogoče zanesljivo ugotoviti.
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na
Javna agencija Republike Slovenije za zdravila in medicinske pripomočke
Sektor za farmakovigilanco Nacionalni center za farmakovigilanco Slovenčeva ulica 22
SI-1000 Ljubljana
Tel: +386 (0)8 2000 500
Faks: +386 (0)8 2000 510
e-pošta: h-farmakovigilanca@jazmp.si spletna stran: www.jazmp.si
Podatkov o prevelikem odmerjanju dutasterida/tamsulozina ni. Naslednje navedbe vsebujejo
informacije, ki so na voljo za posamezni učinkovini.
Dutasterid
V študijah so prostovoljci v obliki enkratnih dnevnih odmerkov 7 dni prejemali dutasterid v odmerku do 40 mg/dan (80-kratni terapevtski odmerek), kar ni povzročalo pomembnejših pomislekov glede varnosti. V kliničnih študijah so osebe šest mesecev prejemale dutasterid v odmerku 5 mg dnevno, pri čemer, razen neželenih učinkov, ki se pojavijo že pri terapevtskih 0,5 mg odmerkih, niso opazili še dodatnih neželenih učinkov. Za dutasterid ni na voljo specifičnega antidota, zato je ob sumu na preveliko odmerjanje, treba zagotoviti ustrezno simptomatsko in podporno zdravljenje.
Tamsulozin
Poročali so o akutnem prevelikem odmerjanju s 5 mg tamsulozinijevega klorida. Opazili so akutno hipotenzijo (sistolični krvni tlak 70 mmHg), bruhanje in drisko, ki so jih zdravili z nadomeščanjem tekočine, in bolnika so lahko odpustili isti dan. V primeru akutne hipotenzije po prevelikem odmerjanju je treba zagotoviti kardiovaskularno podporo. Krvni tlak je mogoče korigirati, srčno
frekvenco pa normalizirati tako, da se bolnik uleže. Če to ne pomaga, se lahko uporabi ekspanderje plazme, ali po potrebi vazopresorje. Treba je spremljati delovanje ledvic in uporabiti splošne podporne ukrepe. Ni verjetno, da bi dializa koristila, ker je tamsulozin v zelo veliki meri vezan na beljakovine v plazmi.
Za preprečitev absorpcije se lahko uporabijo ukrepi, kot je sprožitev bruhanja. Če gre za zaužitje velike količine, se lahko uporabi izpiranje želodca, aktivno oglje in osmotsko odvajalo, na primer natrijev sulfat.
Farmakološke lastnosti - DUTAMERA 0,5 mg/0,4 mg
Farmakoterapevtska skupina: zdravila za bolezni sečil, antagonisti adrenergičnih receptorjev alfa, oznaka ATC: G04CA52
Dutasterid/tamsulozin je kombinacija dveh zdravil: dutasterida, ki je dvojni zaviralec 5α-reduktaze
(5-ARI), in tamsulozinijevega klorida, ki je antagonist adrenergičnih receptorjev α1a in α1d. Ti zdravili imata komplementaren mehanizem delovanja, ki hitro izboljša simptome, pretok urina ter zmanjša tveganje za akutno retenco urina (ARU) in potrebo po z BHP povezanem kirurškem posegu.
Dutasterid inhibira oba izoencima 5α -reduktaze, tipa 1 in 2, ki sta odgovorna za pretvorbo testosterona v dihidrotestosteron (DHT). DHT je androgen, ki je v prvi vrsti odgovoren za rast prostate in razvoj BHP. Tamsulozin inhibira adrenergične receptorje α1a in α1d v stromalnih gladkih mišicah prostate in vratu mehurja. Približno 75 % receptorjev α1 v prostati je podvrste α1a.
Sočasna uporaba dutasterida s tamsulozinom
Naslednje navedbe temeljijo na razpoložljivih informacijah o sočasnem zdravljenju z dutasteridom in
tamsulozinom.
Štiriletna, multicentrična, multinacionalna, randomizirana dvojno slepa študija vzporednih skupin je ocenila dutasterid 0,5 mg/dan (n =1623), tamsulozin 0,4 mg/dan (n = 1611) in kombinacijo 0,5 mg dutasterida in 0,4 mg tamsulozina (n =1610) pri moških preiskovancih z zmernimi do hudimi simptomi BHP, ki so imeli volumen prostate ≥ 30 ml in vrednost PSA od 1,5 do 10 ng/ml. Približno 53 % preiskovancev se je že kdaj zdravilo z zaviralcem 5α-reduktaze ali antagonistom α1 adrenergičnih receptorjev. Primarna končna točka učinkovitosti v prvih 2 letih zdravljenja je bila sprememba rezultata mednarodnega vprašalnika o simptomih prostate (IPSS - international prostate symptom score), vprašalnika z 8 vprašanji, ki temelji na AUA-SI z dodatnim vprašanjem o kakovosti življenja. Sekundarna končna točka učinkovitosti v 2 letih je vključevala največji pretok urina (Qmax) in volumen prostate. Kombinacija je dosegla značilno razliko za IPSS od 3. meseca v primerjavi z dutasteridom in od 9. meseca v primerjavi s tamsulozinom. Glede največjega pretoka urina (Qmax) je kombinacija dosegla značilno razliko od 6. meseca v primerjavi z dutasteridom in tamsulozinom.
Kombinacija dutasterida in tamsulozina omogoča večje izboljšanje simptomov kot vsaka učinkovina sama zase. Po dveh letih zdravljenja je sočasno zdravljenje pokazalo statistično značilno korigirano povprečno izboljšanje točkovne ocene simptomov za –6,2 enote v primerjavi z izhodiščem.
Prilagojeno povprečno izboljšanje hitrosti pretoka od izhodišča je bilo 2,4 ml/s med sočasnim zdravljenjem, 1,9 ml/s z dutasteridom in 0,9 ml/s s tamsulozinom. Prilagojeno povprečno izboljšanje indeksa vpliva BHP (BII - BPH impact index) od izhodišča je bilo –2,1 enote med sočasnim zdravljenjem, –1,7 enote z dutasteridom in –1,5 enote s tamsulozinom.
Ta izboljšanja hitrosti pretoka in BII so bila med sočasnim zdravljenjem statistično značilna v
primerjavi z obema monoterapijama.
Zmanjšanje celotnega volumna prostate in volumna prehodne cone po dveh letih zdravljenja je bilo
med sočasnim zdravljenjem statistično značilno v primerjavi z s samim tamsulozinom v monoterapiji.
Primarna končna točka učinkovitosti po 4 letih zdravljenja je bil čas do prvega dogodka akutne retence urina ali operacije, povezane z BHP. Po 4 letih zdravljenja je kombinirano zdravljenje statistično značilno zmanjšalo tveganje akutne retence urina in operacije, povezane z BHP (65,8 % zmanjšanje tveganja, p < 0,001 [95 % interval zaupanja (IZ): 54,7 % do 74,1 %]) v primerjavi s tamsulozinom v monoterapiji. Incidenca akutne retence urina ali operacije, povezane z BHP, je bila do 4. leta 4,2 % pri kombiniranem zdravljenju in 11,9 % pri tamsulozinu (p < 0,001). V primerjavi z dutasteridom v monoterapiji je kombinirano zdravljenje zmanjšalo tveganje akutne retence urina ali operacije, povezane z BHP, za 19,6 % (p = 0,18 [95 % IZ): –10,9 % do 41,7 %]). Incidenca akutne retence urina ali operacije, povezane z BHP, je bila do 4. leta 5,2 % pri dutasteridu.
Sekundarna končna točka učinkovitosti po 4 letih zdravljenja je vključevala čas do kliničnega napredovanja (opredeljenega kot sestavljeni dogodek: poslabšanja IPSS za ≥ 4 točke, z BHP povezanih dogodkov akutne retence urina, inkontinence, okužbe sečil in ledvične insuficience), spremembo IPSS, največji pretok urina (Qmax) in volumen prostate. IPSS je vprašalnik z 8 vprašanji, ki temelji na AUA-SI z dodatnim vprašanjem o kakovosti življenja. Rezultati po 4 letih zdravljenja so predstavljeni spodaj:
| parameter | časovna točka | kombinacija | dutasterid | tamsulozin |
| Akutna retenca urinaali operacija, povezana z BHP (%) | Incidenca po 48 mesecih | 4,2 | 5,2 | 11,9a |
| Kliničnonapredovanje* (%) | 48. mesec | 12,6 | 17,8b | 21,5a |
| IPSS (enote) | [izhodiščno]48. mesec (sprememba od izhodišča) | [16,6]-6,3 | [16,4]-5,3b | [16,4]-3,8a |
| Qmax (ml/s) | [izhodiščno]48. mesec (sprememba od izhodišča) | [10,9]2,4 | [10,6]2,0 | [10,7]0,7a |
| Volumen prostate (ml) | [izhodiščno]48. mesec (% spremembe od izhodišča) | [54,7]-27,3 | [54,6]-28,0 | [55,8]+4,6a |
| Volumen prehodne cone prostate (ml)# | [izhodiščno]48. mesec (% spremembe od izhodišča) | [27,7]-17,9 | [30,3]-26,5 | [30,5] 18,2a |
| Indeks vpliva BHP(BII) (enote) | [izhodiščno]48. mesec (sprememba od izhodišča) | [5,3]-2,2 | [5,3]-1,8b | [5,3]-1,2a |
| IPSS – vprašanje 8 (zdravstveno stanje, povezano z BPH)(enote) | [izhodiščno]48. mesec (sprememba od izhodišča) | [3,6]-1,5 | [3,6]-1,3b | [3,6]-1,1a |
Izhodiščne vrednosti so povprečne vrednosti, spremembe od izhodišča pa so korigirane povprečne
vrednosti.
* Klinično napredovanje je bilo opredeljeno kot sestavljen dogodek: poslabšanje IPSS za ≥ 4 točke, z BHP povezani dogodki ARU, inkontinenca, okužba sečil in ledvična insuficienca.
# Merjeno v izbranih centrih (13 % randomiziranih bolnikov)
-
Kombinacija je 48. mesec dosegla značilno razliko (p < 0,001) v primerjavi s tamsulozinom
-
Kombinacija je 48. mesec dosegla značilno razliko (p < 0,001) v primerjavi z dutasteridom
Dutasterid
Dutasterid v odmerku 0,5 mg/dan ali placebo sta bila ovrednotena pri 4325 moških osebah z zmernimi
do hudimi simptomi BHP, ki so imeli volumen prostate ≥ 30 ml, vrednosti PSA pa v razponu od 1,5-10 ng/ml v treh dveletnih, multicentričnih, multinacionalnih, s placebom nadzorovanih, dvojno
slepih študijah primarne učinkovitosti. Študije so se nato nadaljevale z odprto podaljšano fazo do štirih let, pri čemer so vsi bolniki, ki so ostali vključeni v študijo, prejemali dutasterid v enakem 0,5 mg odmerku. Po štirih letih je ostalo v študiji 37 % bolnikov, prvotno randomiziranih na placebo, in 40 % bolnikov, randomiziranih na dutasterid. Večina (71 %) od 2340 preiskovancev v odprtih podaljšanjih je zaključila dve dodatni leti odprtega zdravljenja.
Najpomembnejši parametri klinične učinkovitosti so bili t. i. indeks simptomov ameriškega urološkega združenja (AUA-SI - American Urological Association Symptom Index), največji pretok urina (Qmax) ter incidenca akutne retence urina in potrebe po operaciji, povezani z BHP.
AUA-SI je vprašalnik s sedmimi vprašanji, ki se nanašajo na simptome, povezane z BHP z najvišjim možnim rezultatom 35 točk. V izhodišču je bil povprečni seštevek točk približno 17. V skupini, ki je prejemala placebo, se je seštevek točk po določenem obdobju zdravljenja izboljšal, in sicer po šestih mesecih v povprečju za 2,5 točke, po enem letu v povprečju za 2,5 točke in po dveh letih v povprečju za 2,3 točke. V skupini, ki je prejemala dutasterid, se je seštevek točk po šestih mesecih zdravljenja izboljšal za 3,2 točke, po enem letu za 3,8 točke in po dveh letih za 4,5 točke. Razlike med skupinama so bile statistično pomembne. Izboljšanje indeksa AUA-SI, doseženo med prvima dvema letoma dvojno slepega zdravljenja, se je ohranilo tudi med dveletno odprto podaljšano fazo študij.
Qmax (največji pretok urina)
Povprečen največji Qmax v izhodišču študij je bil približno 10 ml/s (normalen Qmax ≥ 15 ml/s). V skupini, ki je prejemala placebo, se je po enem letu zdravljenja pretok izboljšal za 0,8 ml/s in po dveh letih zdravljenja za 0,9 ml/s. V skupini, ki se je zdravila z dutasteridom, se je po enem letu zdravljenja pretok izboljšal za 1,7 ml/s, po dveh letih zdravljenja pa za 2,0 ml/s. Od 1. do 24. meseca je bila razlika med skupinama statistično pomembna. Izboljšanje največjega pretoka urina, doseženo med prvima dvema letoma dvojno slepega zdravljenja, se je ohranilo tudi med dveletno odprto podaljšano fazo študij.
Akutna retenca urina (ARU) in kirurška intervencija
Po dveh letih zdravljenja je bila incidenca ARU v skupini, ki je prejemala placebo, 4,2 %, v skupini, ki je prejemala dutasterid, pa 1,8 % (57 % zmanjšanje tveganja). Ta razlika je statistično pomembna in pomeni, da se mora 42 bolnikov (95 % IZ: 30–73) zdraviti dve leti, da bi se preprečil en primer ARU.
Po dveh letih je bila incidenca potrebe po operaciji zaradi BHP v skupini, ki je prejemala placebo, 4,1 %, v skupini, ki je prejemala dutasterid, pa 2,2 % (48 % zmanjšanje tveganja). Ta razlika je statistično pomembna in pomeni, da se mora 51 bolnikov (95 % IZ: 33–109) zdraviti dve leti, da bi se preprečila ena kirurška intervencija.
Porazdelitev poraščenosti
Učinek dutasterida na porazdelitev poraščenosti med načrtovano III. fazo ni bil posebej proučevan, vendar pa lahko zaviralci 5α-reduktaze zmanjšajo izpadanje las in pri osebah z moško plešo (androgena alopecija) povzročijo rast las.
Delovanje ščitnice
Delovanje ščitnice je bilo ovrednoteno v enoletni študiji pri zdravih moških. Vrednosti prostega tiroksina so bile pri zdravljenju z dutasteridom stabilne, ob zaključku enoletnega zdravljenja pa so bile vrednosti TSH, v primerjavi s placebom, rahlo povečane (za 0,4 mikro i.e./ml). Spremembe TSH pa se vseeno, zaradi variabilnih vrednosti TSH, niso štele kot klinično pomembne, saj se je povprečen
razpon TSH (1,4–1,9 mikro i.e./ml) ohranil v normalnih mejah (0,5–5/6 mikro i.e./ml), vrednosti prostega tiroksina pa so bile pri normalnih vrednostih stabilne in podobne pri zdravljenju s placebom in dutasteridom. Škodljivega vpliva dutasterida na delovanje ščitnice niso opazili v nobeni klinični študiji.
Neoplazija dojke
V 2-letnih kliničnih študijah s 3374 bolnik-let izpostavljenosti dutasteridu in med registracijo v 2. letu odprte podaljšane faze študije so pri bolnikih, ki so se zdravili z dutasteridom, poročali o 2 primerih raka na dojki pri moških in o 1 primeru pri bolniku, ki je prejemal placebo. V 4-letnih kliničnih preskušanjih CombAT in REDUCE, ki sta zajeli 17 489 bolnik-let izpostavljenosti dutasteridu in 5027 bolnik-let izpostavljenosti kombinaciji dutasterida in tamsulozina, v nobeni terapevtski skupini niso zabeležili nobenega primera raka na dojki.
Izvedli so dve epidemiološki študiji primerov s kontrolami, eno v ZDA (n = 339 primerov raka dojke in n = 6780 kontrol) in drugo v Veliki Britaniji (n = 398 primerov raka dojke in n = 3930 kontrol) na podlagi zdravstvenih podatkovnih baz. Ti študiji nista pokazali večjega tveganja za pojav raka dojke pri moških ob uporabi zaviralcev 5-AR (glejte poglavje 4.4). Rezultati prve študije niso odkrili pozitivne povezave z rakom dojke pri moških (relativno tveganje za ≥ 1 leto uporabe pred diagnozo raka dojke v primerjavi z < 1 letom uporabe: 0,70: 95 % IZ: 0,34, 1,45). V drugi študiji je bilo ocenjeno razmerje obetov za raka dojke v povezavi z uporabo zaviralcev 5-AR v primerjavi z njihovo neuporabo 1,08: 95 % IZ: 0,62, 1,87).
Vzročna povezava med pojavom raka dojke pri moških in dolgotrajno uporabo dutasterida ni bila dokazana.
Vpliv na plodnost moških
Učinke dutasterida v odmerku 0,5 mg/dan na značilnosti sperme so preučevali pri zdravih prostovoljcih, starih od 18 do 52 let (n = 27 za dutasterid, n = 23 za placebo), med 52-tedenskim zdravljenjem in 24-tedenskim spremljanjem po zdravljenju. Od izhodišča do 52. tedna se je v skupini, ki je prejemala dutasterid, skupno število semenčic zmanjšalo v povprečju za 23 %, volumen sperme v povprečju za 26 %, gibljivost semenčic pa v povprečju za 18 %. Navedeni odstotki so korigirani za spremembe, ki so bile glede na izhodišče opažene v skupini, ki je prejemala placebo. Vplivov na koncentracijo in morfologijo semenčic niso opazili. V skupini, ki je prejemala dutasterid, je po
24 tednih spremljanja po zdravljenju skupno število semenčic ostalo v povprečju za 23 % manjše kot ob izhodišču. Čeprav so v vseh časovnih točkah srednje vrednosti vseh parametrov ostale v mejah normalnih vrednostih in niso dosegle vnaprej določenih meril za klinično značilno spremembo (30 %), so pri dveh osebah iz skupine, ki je prejemala dutasterid, opazili, da se je od izhodišča do 52. tedna število semenčic zmanjšalo za več kot 90 %, nato pa se je med 24-tedenskim spremljanjem po zdravljenju delno povečalo. Možnost zmanjšane plodnosti moških ne more biti izključena.
Srčno-žilni neželeni učinki
V 4-letni študiji dutasterida v kombinaciji s tamsulozinom pri 4844 moških z BHP (študija CombAT) je bila incidenca sestavljenega dogodka srčnega popuščanja v skupini, ki je uporabljala kombinacijo (14/1610, 0,9 %), večja kot med uporabo enega ali drugega v monoterapiji: dutasterid (4/1623, 0,2 %) in tamsulozin (10/1611, 0,6 %).
V ločeni 4-letni študiji 8231 moških, starih od 50 do 75 let, s predhodno biopsijo, negativno za raka
prostate, in izhodiščnim PSA med 2,5 ng/ml in 10,0 ng/ml pri moških, starih od 50 do 60 let oz. 3 ng/ml in 10,0 ng/ml pri moških, starejših od 60 let (študija REDUCE), je bila incidenca
sestavljenega dogodka srčnega popuščanja pri preiskovancih, ki so prejemali dutasterid 0,5 mg enkrat na dan večja (30/4105, 0,7 %) kot pri tistih, ki so prejemali placebo (16/4126, 0,4 %). Post-hoc analiza te študije je pokazala večjo incidenco sestavljenega dogodka srčnega popuščanja pri preiskovancih, ki
so sočasno prejemali dutasterid in antagonist adrenergičnih receptorjev α1 (12/1152, 1,0 %), kot pri preiskovancih, ki so prejemali dutasterid brez antagonista adrenergičnih receptorjev α1 (18/2953, 0,6 %), placebo in antagonist adrenergičnih receptorjev α1 (1/1399, <0.1%) ali placebo brez antagonista adrenergičnih receptorjev α1 (15/2727, 0,6 %).
Izvedli so metaanalizo 12 randomiziranih, s placebom ali primerjalno učinkovino nadzorovanih kliničnih študij (n = 18 802), ki so ocenjevale tveganja za pojav srčno-žilnih neželenih učinkov zaradi uporabe dutasterida (v primerjavi s kontrolami). Ta metaanaliza ni odkrila doslednega statistično značilnega povečanja tveganja za srčno popuščanje (relativno tveganje 1,05; 95 % IZ: 0,71, 1,57), akutni miokardni infarkt (relativno tveganje 1,00; 95 % IZ: 0,77, 1,30) ali možgansko kap (relativno tveganje 1,20; 95 % IZ 0,88, 1,64).
Rak prostate in visokostopenjski tumorji
V 4-letni primerjavi placeba in dutasterida pri 8231 moških, starih od 50 do 75 let, s predhodno biopsijo, negativno za raka prostate in izhodiščnim PSA med 2,5 ng/ml in 10,0 ng/ml pri moških, starih od 50 do 60 let oz. 3 ng/ml in 10,0 ng/ml pri moških, starejših od 60 let (študija REDUCE), so bili za 6706 bolnikov na voljo podatki o igelni biopsiji prostate (primarno zahtevani po protokolu) za analizo in določitev stopnje po Gleasonu. V študiji so raka prostate diagnosticirali 1517 preiskovancem. Večina z biopsijo ugotovljivih rakov na prostati v obeh terapevtskih skupinah je bila diagnosticirana kot nizkostopenjskih (Gleason 5–6, 70 %).
V skupini, ki je prejemala dutasterid, je bila incidenca rakov prostate 8–10 po Gleasonu večja (n = 29, 0,9 %) kot v skupini, ki je prejemala placebo (n = 19, 0,6 %) (p = 0,15). V 1. in 2. letu je bilo število preiskovancev z rakom 8–10 po Gleasonu v skupini, ki je prejemala dutasterid, podobno (n = 17,
0,5 %) kot v skupini, ki je prejemala placebo (n = 18, 0,5 %). V 3. in 4. letu pa so v skupini, ki je prejemala dutasterid, diagnosticirali več primerov raka 8–10 po Gleasonu (n = 12, 0,5 %) kakor v skupini, ki je prejemala placebo (n = 1, < 0,1 %) (p = 0,0035). O vplivu dutasterida po več kot 4 letih pri moških s tveganjem za raka prostate ni podatkov. Odstotek preiskovancev z diagnosticiranim rakom 8–10 po Gleasonu se v skupini, ki je prejemala dutasterid, med časovnimi obdobji študije (1. do 2. leto, 3. do 4. leto) ni spreminjal (0,5 % v vsakem časovnem obdobju). V skupini, ki je prejemala placebo, pa je bil odstotek preiskovancev z diagnosticiranim rakom 8–10 po Gleasonu manjši med 3. in 4. letom (< 0,1 %) kot med 1. in 2. letom (0,5 %) (glejte poglavje 4.4). Incidenca rakov prostate
7–10 po Gleasonu se ni razlikovala (p = 0,81).
Dodatna 2-letna spremljevalna študija preskušanja REDUCE ni odkrila novih primerov rakov prostate z oceno 8-10 po Gleasonu.
V štiriletni študiji BHP (CombAT), ki ni obsegala po protokolu obveznih biopsij in v kateri so vse diagnoze raka na prostati temeljile na biopsijah zaradi nekega vzroka, so bili deleži raka 8–10 po Gleasonu z dutasteridom 0,5 % (n = 8), s tamsulozinom 0,7 % (n = 11) in s kombiniranim zdravljenjem 0,3 % (n =5 ).
Štiri različne epidemiološke populacijske študije (dve sta temeljili na celotni populaciji 174 895, ena na populaciji 13 892 in ena na populaciji 38 058) so pokazale, da uporaba zaviralcev 5α-reduktaze ni povezana ne s pojavom visokostopenjskega raka prostate, ne s pojavom umrljivosti zaradi raka prostate ali s skupno umrljivostjo.
Vzročna povezava med dutasteridom in visokostopenjskim rakom prostate ni jasna. Vplivi na spolno funkcijo
Učinke dutasterida/tamsulozina na spolno funkcijo so ocenili v dvojno slepi, s placebom nadzorovani študiji pri spolno aktivnih moških z BHP (dutasterid/tamsulozin: n = 243, placebo: n = 246). Po
12 mesecih so v skupini s kombinacijo opažali statistično značilno (p < 0,001) zmanjšanje
(poslabšanje) rezultata vprašalnika o spolnem zdravju moških (MSHQ - Men's Sexual Health Questionnaire). Zmanjšanje je bilo povezano predvsem s poslabšanjem na področjih ejakulacije in celotnega zadovoljstva, ne pa s poslabšanjem na področju erekcije. Ti učinki pri udeležencih študije niso vplivali na dojemanje dutasterida/tamsulozina in njihovo zadovoljstvo z zdravilom je bilo med celotnim 12-mesečnim obdobjem statistično značilno večje kot s placebom (p < 0,05). V tej študiji so se neželeni učinki povezani s spolno funkcijo pojavili v 12 mesecih zdravljenja in približno polovica jih je izginila v 6 mesecih po zdravljenju.
Znano je, da imata kombinacija dutasterid/tamsulozin in dutasterid v monoterapiji neželene učinke na spolno funkcijo (glejte poglavje 4.8).
Kot so opažali v drugih kliničnih študijah, vključno s študijama CombAT in REDUCE, se pojavnost s spolno funkcijo povezanih neželenih učinkov med nadaljevanjem zdravljenja sčasoma zmanjša.
Tamsulozin
Tamsulozin poveča največjo hitrost pretoka urina. Zaporo odpravi s sprostitvijo gladkih mišic v prostati in sečnici, s čimer izboljša simptome praznjenja. Izboljša tudi simptome kopičenja (»storage symptoms«), pri kateri ima nestabilnost mehurja pomembno vlogo. Ti vplivi na simptome kopičenja in praznjenja se med dolgotrajnim zdravljenjem ohranijo. Potreba po operaciji ali katetrizaciji se bistveno odloži.
Antagonisti adrenergičnih receptorjev α1 lahko znižajo krvni tlak tako, da zmanjšajo periferni upor. Med študijami s tamsulozinom niso opazili klinično pomembnega znižanja krvnega tlaka.
Dokazana je bila bioekvivalentnost kombinacije dutasterid-tamsulozin in sočasne uporabe ločenih
kapsul dutasterida in tamsulozina.
Bioekvivalenčna študija enkratnega odmerka je bila opravljena na tešče in na poln želodec. Za tamsulozin v kombinaciji dutasterid-tamsulozin so po uporabi na poln želodec ugotovili 30 % manjšo Cmax v primerjavi z uporabo na tešče. Hrana ni vplivala na AUC tamsulozina.
Absorpcija
Dutasterid
Po enkratnem peroralnem jemanju dutasterida v odmerku 0,5 mg znaša čas do največje serumske koncentracije dutasterida od 1 do 3 ure. Absolutna biološka uporabnost je približno 60 %. Hrana ne vpliva na biološko uporabnost dutasterida.
Tamsulozin
Tamsulozin se absorbira iz črevesja in njegova biološka uporabnost je skoraj popolna. Hitrost in obseg absorpcije tamsulozina se zmanjšata, če se vzame v 30 minutah od obroka. Enakomernost absorpcije je mogoče izboljšati, če bolnik zdravilo DUTAMERA vedno vzame po istem obroku. Tamsulozin kaže odmerku sorazmerno plazemsko izpostavljenost.
Po enkratnem odmerku tamsulozina na poln želodec doseže plazemska koncentracija tamsulozina vrh po približno 6 urah. V stanju dinamičnega ravnovesja, ki se doseže do 5. dne večkratnega odmerjanja, je povprečna Cmax v stanju dinamičnega ravnovesja pri bolnikih približno za dve tretjini večja, kot po enkratnem odmerku. To je bilo ugotovljeno pri starejših bolnikih, vendar je mogoče enako pričakovati tudi pri mlajših bolnikih.
Porazdelitev
Dutasterid
Dutasterid ima velik volumen porazdelitve (od 300 do 500 litrov) in se večinoma (> 99,5 %) veže na
plazemske proteine. Po 1 mesecu dnevnega odmerjanja doseže serumska koncentracija dutasterida
65 % koncentracije v stanju dinamičnega ravnovesja, po 3 mesecih dnevnega odmerjanja pa približno 90 % koncentracije v stanju dinamičnega ravnovesja.
Po 6 mesecih zdravljenja z odmerkom 0,5 mg enkrat dnevno znaša dosežena serumska koncentracija v stanju dinamičnega ravnovesja (Css) približno 40 ng/ml. V povprečju 11,5 % dutasterida prehaja iz seruma v spermo.
Tamsulozin
Pri človeku je tamsulozin v približno 99 % vezan na plazemske proteine. Volumen porazdelitve je majhen (približno 0,2 l/kg).
Biotransformacija
Dutasterid
Presnova dutasterida in vivo je obsežna. In vitro se dutasterid presnavlja s citokromom P450 3A4 in 3A5 v tri monohidroksilirane presnovke in en dihidroksiliran presnovek.
Po peroralni uporabi dutasterida v odmerku 0,5 mg/dan in doseženem stanju dinamičnega ravnovesja se od 1,0 % do 15,4 % (v povprečju 5,4 %) prejetega odmerka izloči v nespremenjeni obliki z blatom. Preostalo se izloči z blatom v obliki štirih glavnih presnovkov, ki posamezno vsebujejo 39 %, 21 %, 7 % in 7 % z zdravilom povezane snovi, in v obliki šestih manj pomembnih presnovkov (vsak manj kot 5 %). V človeškem urinu so dutasterid v nespremenjeni obliki dokazali le v sledovih (manj kot 0,1 % odmerka).
Tamsulozin
Pri človeku ni enantiomerne biokonverzije tamsulozinijevega klorida [R(–) izomera] v S(+) izomer. Tamsulozinijev klorid se obsežno presnovi z encimi citokroma P450 v jetrih in manj kot 10 % odmerka se izloči nespremenjenega z urinom. Vendar pa farmakokinetičnih značilnosti presnovkov pri človeku niso določali. Rezultati in vitro kažejo, da sta v presnovo tamsulozina vključena CYP3A4 in CYP2D6, v manjši meri pa tudi drugi izoencimi CYP. Inhibicija jetrnih encimov, ki presnavljajo zdravila, lahko poveča izpostavljenost tamsulozinu (glejte poglavji 4.4 in 4.5). Presnovki tamsulozinijevega klorida se pred izločanjem skozi ledvice večinoma konjugirajo v glukuronid ali sulfat.
Izločanje
Dutasterid
Izločanje dutasterida je odvisno od odmerka in zdi se, da se proces lahko opiše z dvema vzporednima potema izločanja, od katerih se ena pri klinično pomembnih koncentracijah zasiti, druga pa ne. Pri nizkih serumskih koncentracijah (manj kot 3 ng/ml) se dutasterid hitro izloči po obeh, tako po od koncentracije odvisni, kot po od koncentracije neodvisni poti izločanja. Enkratni odmerki po 5 mg ali manj kažejo hiter očistek in kratek razpolovni čas od 3 do 9 dni.
Pri terapevtskih koncentracijah, ki nastopijo po ponavljajočih se odmerkih 0,5 mg/dan, prevlada počasnejša, linearna pot izločanja, razpolovni čas pa je približno od 3 do 5 tednov.
Tamsulozin
Tamsulozin in njegovi presnovki se večinoma izločajo z urinom; približno 9 % odmerka je v obliki nespremenjene učinkovine.
Po intravenski ali peroralni uporabi oblike s takojšnjim sproščanjem je razpolovni čas izločanja tamsulozina v plazmi od 5 do 7 ur. Farmakokinetika tamsulozina v kapsulah s prirejenim sproščanjem je uravnavana s hitrostjo absorpcije, zato je navidezni razpolovni čas izločanja tamsulozina na poln želodec približno 10 ur in v ravnotežnem stanju približno 13 ur.
Starejši bolniki
Dutasterid
Farmakokinetične lastnosti dutasterida so ocenili pri 36 zdravih moških, starih od 24 do 87 let in so prejeli dutasterid v enkratnem odmerku 5 mg. Starost ni pomembno vplivala na izpostavljenost dutasteridu, razpolovni čas pa je bil pri moških, mlajših od 50 let, krajši. Razpolovni čas se statistično ni razlikoval, če so primerjali skupino z osebami, starimi od 50 do 69 let, in skupino z osebami, starejšimi od 70 let.
Tamsulozin
Primerjava celotne izpostavljenosti (AUC) in razpolovnega časa tamsulozinijevega klorida med študijami kaže, da je farmakokinetično odstranjevanje tamsulozinijevega klorida pri starejših moških lahko nekoliko daljše kot pri mlajših, zdravih moških prostovoljcih. Intrinzični očistek je neodvisen od vezave tamsulozinijevega klorida na AAG, se pa zmanjšuje s starostjo, tako da je AUC za 40 % večja pri osebah v starosti od 55 do 75 let, kot pri osebah v starosti od 20 do 32 let.
Okvara ledvic
Dutasterid
Učinek okvare ledvic na farmakokinetične lastnosti dutasterida ni bil raziskan. Ker pa se po doseženem ravnotežnem stanju z 0,5 mg odmerkom dutasterida manj kot 0,1 % odmerka pojavi v človeškem urinu, se pri bolnikih z ledvično okvaro ne pričakuje klinično pomembnega povečanja plazemskih koncentracij dutasterida (glejte poglavje 4.2).
Tamsulozin
Farmakokinetiko tamsulozinijevega klorida so primerjali pri 6 osebah z blago do zmerno (30 ≤ očistek kreatinina < 70 ml/min/1,73 m2), zmerno do hudo (10 ≤ očistek kreatinina < 30 ml/min/1,73 m2) okvaro ledvic in pri 6 zdravih osebah (očistek kreatinina > 90 ml/min/1,73 m2). Zaradi spremenjene vezave na AAG so ugotovili spremenjeno celotno plazemsko koncentracijo tamsulozinijevega klorida, toda nevezana (aktivna) koncentracija tamsulozinijevega klorida in intrinzični očistek sta ostala razmeroma stalna. Zato pri bolnikih z okvaro ledvic ni treba prilagoditi odmerjanja kapsul tamsulozinijevega klorida. Bolnikov s končno odpovedjo ledvic (očistek kreatinina <
10 ml/min/1.73 m2) niso preučevali.
Okvara jeter
Dutasterid
Učinek okvare jeter na farmakokinetične lastnosti dutasterida ni bil raziskan (glejte poglavje 4.3). Ker se dutasterid večinoma izloča s presnovo, se pri takih bolnikih pričakuje povečanje plazemskih koncentracij dutasterida in podaljšanje njegovega razpolovnega časa (glejte poglavji 4.2 in 4.4).
Tamsulozin
Farmakokinetiko tamsulozinijevega klorida so primerjali pri 8 osebah z zmerno disfunkcijo jeter (stopnji A in B po Child-Pughu) in 8 zdravih osebah. Zaradi spremenjene vezave na AAG so ugotovili spremenjeno celotno plazemsko koncentracijo tamsulozinijevega klorida, toda nevezana (aktivna) koncentracija tamsulozinijevega klorida se ni bistveno spremenila, intrinzični očistek nevezanega tamsulozinijevega klorida pa se je spremenil le zmerno (32 %). Zato pri bolnikih z zmerno disfunkcijo jeter ni treba prilagoditi odmerjanja tamsulozinijevega klorida. Tamsulozinijevega klorida pri bolnikih s hudo disfunkcijo jeter niso proučevali.
Farmacevtski podatki - DUTAMERA 0,5 mg/0,4 mg
Ovojnica trde kapsule:
črni železov oksid (E172) rdeči železov oksid (E172) titanov dioksid (E171) rumeni železov oksid (E172) želatina
Vsebina mehke kapsule dutasterida: propilenglikol monokaprilat, tip II butilhidroksitoluen (E321)
Ovojnica mehke kapsule:
želatina
glicerol
titanov dioksid (E171) srednjeverižni trigliceridi
lecitin (lahko vsebuje sojino olje)
Pelete tamsulozina:
kopolimer metakrilne kisline in etilakrilata (1 : 1), 30-odstotna disperzija (vsebuje natrijev lavrilsulfat,
polisorbat 80) mikrokristalna celuloza dibutil sebakat polisorbat 80
koloidni hidratirani silicijev dioksid kalcijev stearat
Črnilo:
šelak (E904)
črni železov oksid (E172) propilenglikol (E1520)
koncentrirana raztopina amonijaka (E527) kalijev hidroksid (E525)
Plastenka iz HDPE s polipropilensko zaporko, ki vsebuje sušilno sredstvo iz silikagela. 7 trdih kapsul v 35 ml plastenki
30 trdih kapsul v 100 ml plastenki
90 trdih kapsul v 250 ml plastenki
Na trgu morda ni vseh navedenih pakiranj.
Dutasterid se absorbira skozi kožo, zato se je treba izogibati stiku s kapsulami, ki puščajo vsebino. V primeru stika z vsebino kapsule, je treba stično površino kože takoj sprati z milom in vodo (glejte poglavje 4.4).
Neuporabljeno zdravilo ali odpadni material zavrzite v skladu z lokalnimi predpisi.