Azacitidin STADA 300 mg filmsko obložene tablete
Informacije za predpisovanje
Lista
Režim izdajanja
Omejitve predpisovanja
Oznake
Ostale informacije
Registrirano ime
Sestava
Farmacevtska oblika
Imetnik dovoljenja
Datum veljavnosti
Uporabite Mediately aplikacijo
Pridobite informacije o zdravilih hitreje.
Več kot 36k ocen
SmPC - Azacitidin 300 mg
Zdravilo Azacitidin STADA je indicirano za vzdrževalno zdravljenje odraslih bolnikov z akutno mieloično levkemijo (AML), ki so po indukcijskem zdravljenju s konsolidacijskim zdravljenjem ali brez njega dosegli popolno remisijo (CR, complete remission) ali popolno remisijo z nepopolnim okrevanjem krvne slike (CRi, complete remission with incomplete blood count recovery) in ki niso kandidati za presaditev krvotvornih matičnih celic (PKMC, angl. HSCT, hematopoietic stem cell transplantation), vključno s tistimi, ki so kandidati a se ne odločijo za presaditev krvotvornih matičnih celic.
Zdravljenje z zdravilom Azacitidin STADA mora uvesti in spremljati zdravnik z izkušnjami z uporabo kemoterapevtikov.
Prva dva cikla zdravljenja je treba bolnikom 30 minut pred vsakim odmerkom zdravila Azacitidin STADA dati antiemetik. Antiemetično profilakso je mogoče po dveh ciklih opustiti, če bolniku ni bilo slabo in ni bruhal (glejte poglavje 4.4).
Odmerjanje
Priporočeni odmerek je 300 mg azacitidina peroralno enkrat na dan. Vsak ponovljeni cikel sestavlja 14-dnevno obdobje zdravljenja, ki mu sledi 14-dnevno obdobje brez zdravljenja (28-dnevni cikel zdravljenja).
Zdravljenje z zdravilom Azacitidin STADA je treba nadaljevati, dokler v periferni krvi ali kostnem mozgu ni opaziti več kot 15 % blastnih celic, ali do nesprejemljive toksičnosti (glejte navodila za prilagoditev režima odmerjanja pri ponovitvi bolezni).
Zaradi razlik v izpostavljenosti, odmerku in režimu zdravljenja se zdravila Azacitidin STADA ne sme uporabljati izmenjaje z azacitidinom, ki se injicira. Zdravstvenim delavcem se priporoča, da preverijo ime zdravila, odmerek in način uporabe.
Laboratorijski testi
Pred uvedbo zdravljenja je treba pregledati celotno krvno sliko. Spremljanje celotne krvne slike se priporoča vsak drugi teden prva dva cikla (56 dni) ter naslednja dva cikla po prilagoditvi odmerka, nato pa mesečno pred začetkom vsakega naslednjega cikla zdravljenja (glejte poglavje 4.4).
Prilagoditev režima odmerjanja pri ponovitvi bolezni AML
V primeru ponovitve bolezni s 5 % do 15 % blastnih celic v periferni krvi ali kostnem mozgu, skupaj s klinično oceno, je treba razmisliti o podaljšanju režima odmerjanja s 14 na 21 dni v ponavljajočih se 28-dnevnih ciklih. Odmerjanje med nobenim od 28-dnevnih obdobij ne sme preseči 21 dni. Uporabo zdravila Azacitidin STADA je treba ukiniti, če se v periferni krvi ali kostnem mozgu opazi več kot 15 % blastnih celic, ali po presoji zdravnika.
Prilagajanje odmerka zaradi neželenih učinkov
Smernice za prilagajanje odmerka zaradi hematoloških in nehematoloških neželenih učinkov so priporočene na podlagi kliničnih in laboratorijskih izvidov (glejte preglednico 1).
Preglednica 1: Prilagajanje odmerka zaradi hematoloških in nehematoloških neželenih učinkov
| Kriterij* | Priporočen ukrep |
| Nevtropenija 4. stopnje ali nevtropenija 3. stopnje z zvišano telesno temperaturo | Pri prvem pojavu2. ali nižjo stopnjo.Pri pojavu v 2 zaporednih ciklih |
-
Prekinite uporabo zdravila Azacitidin STADA. Cikel zdravljenja nadaljujte z enakim odmerkom, ko se število nevtrofilcev vrne na
-
Uporabite podporno oskrbo, na primer granulocitne kolonije stimulirajoči faktor (GCSF, granulocyte colony stimulating factor), kot je klinično indicirano (glejte poglavje 4.4).
-
Prekinite uporabo zdravila Azacitidin STADA. Cikel zdravljenja nadaljujte z zmanjšanim odmerkom 200 mg, ko se število nevtrofilcev vrne na 2. ali nižjo stopnjo.
-
Če pri bolniku tudi po zmanjšanju odmerka še vedno prihaja do toksičnosti, trajanje zdravljenja skrajšajte za 7 dni.
-
Če se toksičnost nadaljuje ali se ponovi po zmanjšanju odmerka in režima, ukinite uporabo zdravila Azacitidin STADA.
-
Uporabite podporno oskrbo, na primer GCSF, kot je klinično indicirano (glejte poglavje 4.4).
| Kriterij* | Priporočen ukrep |
| Trombocitopenija 4. stopnje ali trombocitopenija 3. stopnje s krvavitvijo | Pri prvem pojavu2. ali nižjo stopnjo.Pri pojavu v 2 zaporednih ciklih |
| Navzea, bruhanje ali driska 3. ali višje stopnje | |
| Drugi nehematološki dogodki 3. ali višje stopnje |
-
Prekinite uporabo zdravila Azacitidin STADA. Cikel zdravljenja nadaljujte z enakim odmerkom, ko se število trombocitov vrne na
-
Prekinite uporabo zdravila Azacitidin STADA. Cikel zdravljenja nadaljujte z zmanjšanim odmerkom 200 mg, ko se število trombocitov vrne na 2. ali nižjo stopnjo.
-
Če pri bolniku tudi po zmanjšanju odmerka še vedno prihaja do toksičnosti, trajanje zdravljenja skrajšajte za 7 dni.
-
Če se toksičnost nadaljuje ali se ponovi po zmanjšanju odmerka in režima, ukinite uporabo zdravila Azacitidin STADA.
-
Prekinite uporabo zdravila Azacitidin STADA. Cikel zdravljenja nadaljujte z enakim odmerkom, ko se toksičnost vrne na 1. ali nižjo stopnjo.
-
Uporabljajte podporno oskrbo, kot je antiemetična terapija, drisko pa zdravite ob pojavu simptomov (glejte poglavje 4.4).
-
Če se dogodek ponovi, prekinite odmerjanje, dokler toksičnost ne pade na 1. ali nižjo stopnjo, in odmerek zmanjšajte na 200 mg.
-
Če pri bolniku tudi po zmanjšanju odmerka še vedno prihaja do toksičnosti, trajanje zdravljenja skrajšajte za 7 dni.
-
Če se toksičnost nadaljuje ali se ponovi po zmanjšanju odmerka in režima, ukinite uporabo zdravila Azacitidin STADA.
-
Zdravljenje z zdravilom Azacitidin STADA prekinite in nudite medicinsko podporo v skladu z lokalnimi priporočili. Cikel zdravljenja nadaljujte z enakim odmerkom, ko se toksičnost vrne na 1. ali nižjo stopnjo.
-
Če se toksičnost ponovi, prekinite odmerjanje zdravila Azacitidin STADA, dokler toksičnost ne pade na 1. ali nižjo stopnjo, in odmerek zmanjšajte na 200 mg.
-
Če pri bolniku tudi po zmanjšanju odmerka še vedno prihaja do toksičnosti, trajanje zdravljenja skrajšajte za 7 dni.
-
Če se toksičnost nadaljuje ali se ponovi po zmanjšanju odmerka in režima, ukinite uporabo zdravila Azacitidin STADA.
* 1. stopnja je blaga, 2. stopnja je zmerna, 3. stopnja je resna, 4. stopnja je življenjsko ogrožujoča. Stopnje toksičnosti so v skladu s terminološko poenotenimi merili neželenih učinkov ameriškega Nacionalnega inštituta za rak, različica 4.3 (NCI-CTCAE, National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, v4.3).
Izpuščeni ali zamujeni odmerki
Če bolnik odmerek zdravila Azacitidin STADA izpusti ali ga ne vzame ob običajnem času, ga mora vzeti čim prej istega dne. Nato naj naslednji odmerek vzame ob običajnem času naslednji dan. Na isti dan ne sme vzeti dvojnega odmerka.
Če bolnik odmerek izbruha, istega dne ne sme vzeti drugega odmerka. Namesto tega naj naslednji dan ob običajnem času vzame naslednji odmerek.
Posebne skupine bolnikov
Starejši bolniki
Prilagajanje odmerka pri starejših bolnikih, starih več kot 65 let, ni potrebno (glejte poglavje 5.2).
Ledvična okvara
Zdravilo Azacitidin STADA se lahko daje bolnikom z blago, zmerno ali hudo ledvično okvaro brez prilagajanja začetnega odmerka (glejte poglavje 5.2).
Jetrna okvara
Pri bolnikih z blago jetrno okvaro (skupni bilirubin (BIL) ≤ zgornja meja normalne vrednosti (ZMN, angl. ULN, upper limit of normal) in aspartat aminotransferaza (AST) > ZMN; ali BIL 1 do 1,5 × ZMN in katera koli vrednost AST) prilagoditev odmerka ni potrebna (glejte poglavje 5.2).
Bolnike z zmerno (BIL > 1,5 do 3 × ZMN) in hudo jetrno okvaro (BIL > 3 × ZMN) je treba pogosteje spremljati glede neželenih učinkov in ustrezno prilagajati odmerek (glejte preglednico 1).
Pediatrična populacija
Varnost in učinkovitost azacitidina pri otrocih in mladostnikih, mlajših od 18 let, nista bili dokazani. Podatkov ni na voljo.
Način uporabe
Zdravilo Azacitidin STADA se jemlje peroralno.
Zdravilo Azacitidin STADA se lahko jemlje s hrano ali brez nje. Tablete je treba vsak dan ob približno istem času pogoltniti cele s kozarcem vode. Tablet se ne sme deliti, drobiti, raztapljati ali žvečiti, saj gre za citotoksično zdravilo in se je potrebno izogibati stiku z jedrom tablete (glejte poglavje 6.6).
Preobčutljivost na učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1. Dojenje (glejte poglavje 4.6).
Hematološka toksičnost
Zdravljenje z zdravilom Azacitidin STADA je lahko povezano z nevtropenijo, trombocitopenijo in febrilno nevtropenijo (za pogostnosti glejte poglavje 4.8). Za obvladovanje hematoloških toksičnosti bo morda potrebna prekinitev jemanja, zmanjšanje odmerka ali ukinitev jemanja zdravila Azacitidin STADA. Bolnike je treba opozoriti, da morajo takoj poročati o primerih zvišane telesne temperature. Bolnikom z nizkim številom trombocitov je treba svetovati, naj poročajo o zgodnjih znakih ali simptomih krvavitve. Za zdravljenje okužbe/zvišane telesne temperature je treba zagotoviti podporno oskrbo, kot so antibiotiki in/ali antipiretiki, ter GCSF za nevtropenijo, glede na značilnosti posameznega bolnika, odziv na zdravljenje in skladno z veljavnimi kliničnimi smernicami (glejte poglavje 4.2, preglednica 1).
Sindrom diferenciacije
Pri bolnikih, ki so prejemali peroralni azacitidin, so poročali o primerih sindroma diferenciacije (imenovanega tudi sindrom retinojske kisline). Sindrom diferenciacije se lahko konča s smrtnim izidom, simptomi in klinični znaki pa vključujejo dihalno stisko, pljučne infiltrate, zvišano telesno temperaturo, izpuščaj, pljučni edem, periferni edem, hitro povečevanje telesne mase, plevralne izlive, perikardne izlive, hipotenzijo in motnje delovanja ledvic (glejte poglavje 4.8). Ob prvem pojavu simptomov ali znakov, ki kažejo na sindrom diferenciacije, je treba razmisliti o zdravljenju z velikimi odmerki intravenskih kortikosteroidov in hemodinamskem spremljanju. Razmisliti je treba o začasni prekinitvi zdravljenja s peroralnim azacitidinom, dokler simptomi ne izzvenijo, ob morebitnem nadaljevanju zdravljenja pa se svetuje previdnost.
Toksičnost za prebavila
Toksičnosti za prebavila so bili najpogostejši neželeni učinki pri bolnikih, zdravljenih z azacitidinom
(glejte poglavje 4.8). Bolnikom je treba prva dva cikla zdravljenja z zdravilom Azacitidin STADA dati
profilaktično antiemetično terapijo (glejte poglavje 4.2). Drisko je treba zdraviti takoj ob pojavu simptomov. Za obvladovanje toksičnosti na prebavila bo morda potrebna prekinitev jemanja, zmanjšanje odmerka ali ukinitev jemanja zdravila Azacitidin STADA (glejte poglavje 4.2).
Ženske v rodni dobi/kontracepcija pri moških in ženskah
Ženske v rodni dobi morajo uporabljati učinkovito kontracepcijo med zdravljenjem in še do 6 mesecev po zdravljenju. Moški morajo uporabljati učinkovito kontracepcijo med zdravljenjem in še do 3 mesece po zdravljenju (glejte poglavje 4.6).
Pomožne snovi
Tablete zdravila Azacitidin STADA vsebujejo laktozo. Bolniki z redko dedno intoleranco za galaktozo, odsotnostjo encima laktaze ali malabsorpcijo glukoze/galaktoze ne smejo jemati tega zdravila.
To zdravilo vsebuje manj kot 1 mmol (23 mg) natrija na tableto, kar v bistvu pomeni ‘brez natrija’.
Formalnih kliničnih študij medsebojnega delovanja zdravil z azacitidinom niso izvedli.
V primeru sočasne uporabe z drugimi zdravili z delovanjem na novotvorbe sta priporočljiva previdnost in spremljanje, ker antagonističnega, aditivnega ali sinergističnega farmakodinamičnega učinka ni mogoče izključiti. Ti učinki so lahko odvisni od odmerka, zaporedja in režima dajanja zdravil.
Sočasno dajanje zaviralcev protonske črpalke (omeprazol) je imelo minimalen vpliv na izpostavljenost azacitidinu. Če se zdravilo Azacitidin STADA daje sočasno z zaviralci protonske črpalke ali drugimi zdravili, ki spreminjajo vrednost pH, prilagajanje odmerka ni potrebno.
Študija azacitidina in vitro z delci človeških jeter je pokazala, da izooblike citokroma P450 (CYP) azacitidina niso presnovile. Zato so interakcije z induktorji ali zaviralci CYP malo verjetne (glejte poglavje 5.2).
Klinično pomembni zaviralni ali spodbujevalni učinki azacitidina na presnovo substratov citokroma P450 niso verjetni (glejte poglavje 5.2). Pri sočasni uporabi azacitidina s substrati P-glikoproteina (P-gp), proteini odpornosti za raka dojke (BCRP, breast cancer resistance protein), organskimi anionskimi prenašalci (OAT) OAT1 in OAT3, organskimi anionskimi transportnimi polipeptidi (OATP) OATP1B1 in OATP1B3 ali transporterjem organskega kationa (OCT) OCT2 ni pričakovati klinično pomembnih interakcij med zdravili.
Azacitidin ni substrat P-gp, zato se medsebojno delovanje z induktorji ali zaviralci P-gp ne pričakuje.
Ženske v rodni dobi/Kontracepcija pri moških in ženskah
Ženske v rodni dobi morajo uporabljati učinkovito kontracepcijo med zdravljenjem in še 6 mesecev po zdravljenju. Moške je treba opozoriti, da naj v času prejemanja zdravila ne zaplodijo otroka in da morajo med zdravljenjem in 3 mesece po njem uporabljati učinkovito kontracepcijo (glejte poglavji 4.4 in 5.3).
Nosečnost
Ni zadostnih podatkov o uporabi azacitidina pri nosečnicah. Študije na miših in podganah so pokazale škodljiv vpliv na sposobnost razmnoževanja in razvoja (glejte poglavje 5.3). Možno tveganje za ljudi ni znano. Na podlagi rezultatov študij na živalih in njegovega mehanizma delovanja se uporaba azacitidina med nosečnostjo (zlasti v prvem trimesečju, razen če je to nujno potrebno) in pri ženskah v rodni dobi, ki ne uporabljajo kontracepcije, ne priporoča. V vsakem posameznem primeru je treba pretehtati prednosti zdravljenja glede na možna tveganja za plod. Če bolnica ali partnerica bolnika v času jemanja zdravila Azacitidin STADA zanosi, jo je treba seznaniti z morebitnim tveganjem za plod.
Dojenje
Ni znano, ali se azacitidin ali njegovi presnovki izločajo v materino mleko. Zaradi možnih hudih neželenih učinkov pri dojenih otrocih je dojenje med zdravljenjem z zdravilom Azacitidin STADA kontraindicirano (glejte poglavje 4.3).
Plodnost
Ni podatkov o vplivu azacitidina na plodnost pri ljudeh. Pri živalih so dokumentirali neželene učinke pri uporabi azacitidina na plodnost samcev (glejte poglavje 5.3). Bolnikom, ki želijo spočeti otroka, je treba svetovati, naj se posvetujejo s strokovnjaki za reprodukcijo in naj pred začetkom zdravljenja z zdravilom Azacitidin STADA zamrznejo jajčece ali spermo.
Zdravilo Azacitidin STADA ima blag vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev. Pri uporabi azacitidina so poročali o utrujenosti. Zato se pri vožnji ali upravljanju strojev svetuje previdnost.
Povzetek varnostnega profila
Najpogostejši neželeni učinki so navzea (64,8 %), bruhanje (59,7 %), driska (50,4 %), nevtropenija (44,5 %), utrujenost/astenija (44,1 %)5, zaprtje (38,6 %), trombocitopenija (33,5 %), bolečine v trebuhu
(21,6 %)4, okužbe dihal (17 %)2, artralgija (13,6 %), zmanjšan apetit (12,7 %), febrilna nevtropenija (11,9 %), bolečine v križu (11,9 %), levkopenija (10,6 %), bolečine v okončinah (10,6 %) in pljučnica (10,2 %)1.
Resni neželeni učinki so se pojavili pri 16,1 % bolnikov, ki so dobivali azacitidin. Najpogostejša resna neželena učinka sta bila febrilna nevtropenija (6,8 %) in pljučnica (5,1 %)1.
Do dokončne ukinitve zdravljenja z azacitidinom zaradi neželenega učinka je prišlo pri 6,8 % bolnikov. Najpogostejši neželeni učinki, zaradi katerih je bilo treba zdravljenje dokončno ukiniti, so bili navzea (2,1 %), driska (1,7 %) in bruhanje (1,3 %).
Do prekinitev odmerjanja zaradi neželenega učinka je prišlo pri 36,4 % bolnikov, ki so prejemali azacitidin. Neželeni učinki, zaradi katerih je bilo treba odmerjanje prekiniti, so vključevali nevtropenijo (19,9 %), trombocitopenijo (8,5 %), navzeo (5,5 %), drisko (4,2 %), bruhanje (3,8 %), pljučnico
(3,4 %)1, levkopenijo (2,5 %), febrilno nevtropenijo (2,1 %) in bolečine v trebuhu (2,1 %)4.
Do potrebe po zmanjšanju odmerka zaradi obdobja neželenega učinka je prišlo pri 14 % bolnikov, ki so prejemali azacitidin. Neželeni učinki, zaradi katerih je bilo treba odmerek zmanjšati, so vključevali nevtropenijo (5,5 %), drisko (3,4 %), trombocitopenijo (1,7 %) in navzeo (1,7 %).
Seznam neželenih učinkov
V preglednici 2 so predstavljene kategorije pogostnosti neželenih učinkov, o katerih so poročali med kliničnimi preskušanji z azacitidinom in med uporabo v obdobju trženja. V ključni študiji faze III je azacitidin prejemalo skupaj 236 bolnikov. V skupini z azacitidinom je bila mediana trajanja zdravljenja 11,6 mesecev (razpon: od 0,5 do 74,3 mesecev).
Pogostnosti so opredeljene kot: zelo pogosti (≥ 1/10), pogosti (≥ 1/100 do < 1/10), občasni (≥ 1/1000 do
< 1/100), redki (≥ 1/10 000 do < 1/1000), zelo redki (< 1/10 000), neznana pogostnost (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov). V razvrstitvah pogostosti so neželeni učinki navedeni po padajoči resnosti. Neželeni učinki so predstavljeni v spodnji preglednici glede na največjo opaženo pogostnost.
Preglednica 2: Neželeni učinki pri bolnikih z AML, ki so dobivali vzdrževalno zdravljenje z azacitidinom
| Organski sistem | Vse stopnjea pogostnosti |
| Infekcijske in parazitske bolezni | Zelo pogostipljučnica1,6, okužbe dihal2Pogostigripa, okužbe sečil3, bronhitis, rinitis |
| Benigne, maligne inneopredeljene novotvorbe (vključno s cistami in polipi) | Neznana pogostnostsindrom diferenciacije |
| Bolezni krvi in limfatičnegasistema | Zelo pogostinevtropenija, trombocitopenija6, febrilna nevtropenija6, levkopenija |
| Presnovne in prehranske motnje | Zelo pogostizmanjšan apetit |
| Psihiatrične motnje | Pogostianksioznost |
| Bolezni prebavil | Zelo pogostinavzea, bruhanje, driska, zaprtje, bolečine v trebuhu4 |
| Bolezni mišično-skeletnega sistema in vezivnega tkiva | Zelo pogostiartralgija, bolečine v križu, bolečine v okončinah |
| Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije | Zelo pogostiutrujenost/astenija5 |
| Preiskave | Pogostizmanjšanje telesne mase |
a Vsi neželeni učinki z najmanj 5,0 % bolnikov v skupini z azacitidinom in vsaj 2,0 % večjo pogostnostjo kot v skupini s placebom.
1 Skupinski izraz vključuje pljučnico, bronhopulmonalno aspergilozo, okužbo pljuč, pljučnico Pneumocystis jirovecii, atipično pljučnico, bakterijsko pljučnico in glivično pljučnico.
2 Skupinski izraz vključuje okužbo zgornjih dihal, okužbo dihal in virusno okužbo dihal.
3 Skupinski izraz vključuje okužbo sečil, bakterijsko okužbo sečil, okužbo sečil z Escherichio in cistitis.
4 Skupinski izraz vključuje bolečine v trebuhu, bolečine v zgornjem delu trebuha, nelagodje v trebuhu in bolečine v prebavilih.
5 Skupinski izraz vključuje utrujenost in astenijo.
6 Neželeni učinki, pri katerih se je vsaj eden štel za življenje ogrožajočega (če je bil izid učinka smrt, je bil vključen v smrtne primere).
Opis izbranih neželenih učinkov
Hematološka toksičnost
Nova ali poslabšana nevtropenija 3. ali višje stopnje (41,1 %), trombocitopenija (22,5 %) ali febrilna nevtropenija (11,4 %) so bili neželeni učinki, o katerih so pogosto poročali pri bolnikih, zdravljenih z azacitidinom. Prvi pojav nevtropenije, trombocitopenije oziroma febrilne nevtropenije 3. ali 4. stopnje se je pri bolnikih, zdravljenih z azacitidinom, pojavil v prvih dveh ciklih pri 19,9 %, 10,6 % oziroma 1,7 % bolnikov. Za spremljanje in navodila glede obvladovanja glejte poglavje 4.2.
Toksičnost za prebavila
Toksičnosti za prebavila so najpogostejši neželeni učinki pri bolnikih, zdravljenih z azacitidinom. Pri bolnikih, zdravljenih z azacitidinom, so poročali o navzei (64,8 %), bruhanju (59,7 %) in driski (50,4 %). Driska 3. ali višje stopnje se je pojavila pri 5,1 % bolnikov, bruhanje oz. navzea 3. ali višje stopnje pa pri 3,0 % oziroma 2,5 % bolnikov, zdravljenih z azacitidinom. Prvi pojav navzee, bruhanja oz. driske 3. ali 4. stopnje pri bolnikih, zdravljenih z azacitidinom, se je pojavil v prvih dveh ciklih pri 1,7 %, 3,0 % oziroma 1,3 % bolnikov. Za spremljanje in navodila glede obvladovanja glejte poglavje 4.2.
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na:
Javna agencija Republike Slovenije za zdravila in medicinske pripomočke Sektor za farmakovigilanco
Nacionalni center za farmakovigilanco Slovenčeva ulica 22
SI-1000 Ljubljana
Tel: +386 (0)8 2000 500
Faks: +386 (0)8 2000 510
e-pošta: h-farmakovigilanca@jazmp.si spletna stran: www.jazmp.si
Farmakološke lastnosti - Azacitidin 300 mg
Farmakoterapevtska skupina: zdravila z delovanjem na novotvorbe (citostatiki), zaviralci celične presnove (antimetaboliti), analogi pirimidinskih baz; oznaka ATC: L01BC07
Mehanizem delovanja
Azacitidin je zaviralec DNK metiltransferaze in epigenetski modifikator. Po celičnem privzemu in encimski biotransformaciji v nukleotidne trifosfate se azacitidin vključi v DNK in RNK. Vključitev azacitidina v DNK AML celic modificira epigenetske poti z zaviranjem metiltransferaz DNK in zmanjšanjem metilacije DNK. To povzroči spremembo genske izraženosti, vključno s ponovno izraženostjo genov, ki uravnavajo supresijo tumorja, imunske poti, celični cikel in celično diferenciacijo. Vključitev azacitidina v RNK AML celic zavre metiltransferazo RNK, zmanjša metilacijo RNK, zmanjša stabilnost RNK in zmanjša beljakovinsko sintezo.
Klinična učinkovitost in varnost
Učinkovitost in varnost azacitidina so preučevali v multicentrični, s placebom primerjani študiji faze III QUAZAR AML-001 (CC-486-AML-001) z dvojno slepo randomiziranimi, vzporednimi skupinami, v katerih so pri bolnikih z AML kot vzdrževalno zdravljenje ocenjevali azacitidin v primerjavi s placebom. Vključeni so bili bolniki z novonastalo AML, sekundarno AML po predhodni diagnozi mielodisplastičnih sindromov (MDS) ali s kronično mielomonocitno levkemijo (CMML); bolniki so bili stari ≥ 55 let in so v 4 mesecih (+/- 7 dni) po intenzivni indukcijski kemoterapiji s konsolidacijskim zdravljenjem ali brez njega dosegli prvo popolno remisijo (CR) ali popolno remisijo z nepopolnim okrevanjem krvne slike (CRi). Bolniki v času randomizacije niso bili primerni za PKMC, kar je vključevalo bolnike, ki niso imeli darovalca za presaditev, in tiste, ki se niso odločili za PKMC.
Bolniki v obeh skupinah zdravljenja so bili deležni najboljše podporne oskrbe, kot je preiskovalec ocenil za potrebno. Najboljša podporna oskrba je med drugim vključevala zdravljenje s transfuzijami eritrocitov, transfuzijami trombocitov, uporabo učinkovin za spodbujanje eritropoeze, antibiotično, protivirusno in/ali protiglivično zdravljenje, GCSF, antiemetično terapijo in prehransko podporo.
Bolnikom, ki so dosegli CR/CRi po zaključku intenzivnega indukcijskega zdravljenja s konsolidacijo ali brez nje, so dajali azacitidin 300 mg (N = 236) ali placebo (N = 233) enkrat na dan od 1. do 14. dneva
vsakega 28-dnevnega cikla. V primeru ponovitve bolezni (5 % do 15 % blastnih celic v periferni krvi ali kostnem mozgu) so režim odmerjanja v ponovljenih 28-dnevnih ciklih zdravljenja po zdravniški presoji podaljšali na 21 dni. Zdravljenje se je nadaljevalo do napredovanja bolezni (v periferni krvi ali kostnem mozgu so opazili več kot 15 % blastnih celic) ali do nesprejemljive toksičnosti.
Skupno je bilo 472 bolnikov randomiziranih v razmerju 1 : 1 v skupini, ki sta prejemali azacitidin oziroma placebo. Izhodiščne demografske značilnosti in značilnosti bolezni za populacijo bolnikov z AML so bile uravnotežene med skupinami zdravljenja, kot je prikazano v preglednici 3. Mediana trajanja zdravljenja je bila 11,6 mesecev (razpon: od 0,5 do 74,3 mesecev) za skupino z azacitidinom v primerjavi s 5,7 mesecev (razpon: od 0,7 do 68,5 mesecev) za skupino s placebom. Skupaj 51 bolnikov (21 %), ki so prejemali azacitidin, in 40 bolnikov (17 %), ki so prejemali placebo, je imelo režim odmerjanja podaljšan na 300 mg na dan za 21 dni zaradi ponovitve AML.
Od 469 bolnikov v študiji faze III, ki so prejemali zdravljenje, jih je bilo 61 % (285/469) starih 65 let ali več, 11 % (51/469) pa 75 let ali več. Splošnih razlik v varnosti ali učinkovitosti azacitidina med temi bolniki in mlajšimi bolniki niso opazili.
Preglednica 3: Izhodiščne demografske in z boleznijo povezane značilnosti v študiji CC-486-AML-001
| Parameter | azacitidin (N = 238) | placebo (N = 234) |
| Starost (v letih) | ||
| mediana (min, maks) | 68,0 (55; 86) | 68,0 (55; 82) |
| starostna kategorija, n (%) | ||
| < 65 let | 66 (27,7) | 68 (29,1) |
| ≥ 65 let do < 75 let | 144 (60,5) | 142 (60,7) |
| ≥ 75 let | 28 (11,8) | 24 (10,3) |
| Spol, n (%) | ||
| moški | 118 (49,6) | 127 (54,3) |
| ženske | 120 (50,4) | 107 (45,7) |
| Rasa, n (%) | ||
| belci | 216 (90,8) | 197 (84,2) |
| črnci ali Afroameričani | 2 (0,8) | 6 (2,6) |
| Azijci | 6 (2,5) | 20 (8,5) |
| drugi | 12 (5,0) | 11 (4,7) |
| ni zbrano ali poročano | 2 (0,8) | 0 (0) |
| Status zmogljivosti po ECOG, n (%) | ||
| 0 | 116 (48,7) | 111 (47,4) |
| 1 | 101 (42,4) | 106 (45,3) |
| 2 | 21 (8,8) | 15 (6,4) |
| 3 | 0 (0) | 2 (0,9) |
| Status citogenetskega tveganja ob diagnozi,n (%) | ||
| srednje ugoden prognostičen obet1 | 203 (85,3) | 203 (86,6) |
| slab prognostičen obet2 | 35 (14,7) | 31 (13,2) |
| Začetna razvrstitev AML, n (%) | ||
| AML s ponavljajočimi se genetskimi nenormalnostmi | 39 (16,4) | 46 (19,7) |
| AML s spremembami, povezanimi z mielodisplazijo | 49 (20,6) | 42 (17,9) |
| Parameter | azacitidin (N = 238) | placebo (N = 234) |
| mieloidne novotvorbe zaradi zdravljenja | 2 (0,8) | 0 (0) |
| AML, ki ni drugače opredeljena | 148 (62,2) | 145 (62,0) |
| podatka ni bilo | 0 (0) | 1 (0,4) |
| Vrsta AML, n (%) | ||
| primarna (novonastala, de novo) | 213 (89,5) | 216 (92,3) |
| sekundarna | 25 (10,5) | 18 (7,7) |
| Status MRD ob randomizaciji3, n (%) | ||
| negativen | 133 (55,9) | 111 (47,4) |
| pozitiven | 103 (43,3) | 116 (49,6) |
| podatka ni bilo | 2 (0,8) | 7 (3,0) |
AML = akutna mieloična levkemija, MDS = mielodisplastični sindrom, CMML = kronična mielomonocitna levkemija, ECOG = Vzhodna skupina za sodelovanje v onkologiji (Eastern cooperative oncology group), CR = morfološka popolna remisija, CRi = morfološka popolna remisija z nepopolnim okrevanjem krvne slike
1 Vmesno tveganje je bilo opredeljeno kot običajna citogenetika +8, t(9;11) ali druga nedefinirana.
2 Slab prognostičen obet je bil opredeljen kot kompleksen (≥ 3 abnormalnosti): -5; 5q-; -7; 7q-; 11q23 - ne t(9;11); inv(3); t(3;3); t(6;9); ali t(9;22). Vir za srednje ugoden in slab prognostičen obet: izčrpne nacionalne smernice za klinično prakso raka v onkologiji za AML (National comprehensive cancer network clinical practice guidelines in oncology for AML).
3 Status MRD v kostnem mozgu so izmerili v obdobju presejanja, s pretočno citometrijo z ravnjo občutljivosti 0,1 %.
Večina bolnikov je prejemala konsolidacijsko zdravljenje po indukcijskem zdravljenju tako v skupini, zdravljeni z azacitidinom (78 %), kot v skupini s placebom (82 %); več kot 90 % teh bolnikov v vsaki skupini zdravljenja je prejelo 1 ali 2 cikla konsolidacijskega zdravljenja po indukcijskem zdravljenju (preglednica 4).
Preglednica 4: Konsolidacijsko zdravljenje v študiji CC-486-AML-001
| Parameter | azacitidin (N = 238) | placebo (N = 234) |
| Prejeli konsolidacijsko zdravljenje po indukciji | ||
| da, n (%) | 186 (78,2) | 192 (82,1) |
| 1. cikel, n (%) | 110 (46,2) | 102 (43,6) |
| 2. cikla, n (%) | 70 (29,4) | 77 (32,9) |
| 3. cikle, n (%) | 6 (2,5) | 13 (5,6) |
| ne, n (%) | 52 (21,8) | 42 (17,9) |
| Status CR / CRi ob randomizaciji | ||
| CR, n (%) | 183 (76,9) | 177 (75,6) |
| CRi, n (%) | 50 (21,0) | 44 (18,8) |
| ni v CR/CRi a, n (%) | 5 (2,1) | 11 (4,7) |
| manjkajoči podatek, n (%) | 0 (0) | 2 (0.9) |
CR = popolna remisija; CRi = morfološka popolna remisija z nepopolnim okrevanjem krvne slike.
a Ti bolniki so imeli ob izhodišču kostni mozeg z manj kot 5 % blastnih celic in obe vrednosti ANC < 1 x 109 in
trombocitov < 100 x 109.
Učinkovitost azacitidina pri odraslih bolnikih z AML je bila ugotovljena na podlagi celokupnega preživetja (OS, overall survival) in preživetja brez ponovitve bolezni (RFS, relapse-free survival).
Rezultati učinkovitosti so povzeti v preglednici 5.
Preglednica 5: Rezultati učinkovitosti CC-486-AML-001 (populacija z namenom zdravljenja
(ITT, intent-to-treat))
| Opazovani dogodki | azacitidin (N = 238) | placebo (N = 234) |
| Celokupno preživetje (OS, overall survival) | ||
| dogodek OS, n (%) | 158 (66,4) | 171 (73,1) |
| mediana OS, meseci (95 % IZ) | 24,7 (18,7; 30,5) | 14,8 (11,7; 17,6) |
| razmerje tveganja (95 % IZ) p-vrednost | 0,69 (0,55; 0,86)0,0009 | |
| Preživetje brez ponovitve bolezni (RFS, relapse-free survival) | ||
| dogodki, n (%) | 164 (68,9) | 181 (77,4) |
| mediana RFS, meseci (95 % IZ) | 10,2 (7,9; 12,9) | 4,8 (4,6; 6,4) |
| razmerje tveganja (95 % IZ) p-vrednost | 0,65 (0,52; 0,81)0,0001 | |
| Čas do ponovitve | ||
| ponovitev, n (%) | 154 (64,7) | 179 (76,5) |
| mediana časa do ponovitve, meseci (95 % IZ) | 10,2 (8,3; 13,4) | 4,9 (4,6; 6,4) |
| Čas do prekinitve zdravljenja | ||
| prekinitev zdravljenja, n (%) | 193 (81,1) | 208 (88,9) |
| mediana časa do prekinitve zdravljenja, meseci (95 % IZ) | 11,4 (9,8; 13,6) | 6,1 (5,1; 7,4) |
| prekinitev zdravljenja – ponovitev bolezni,n (%) | 143 (60,1) | 180 (76,9) |
IZ = interval zaupanja.
Vnaprej določene analize podskupin OS in RFS so pokazale dosleden učinek zdravljenja z azacitidinom v demografskih in z boleznijo povezanih podskupinah, vključno z izhodiščnim citogenetskim tveganjem, številom prejetih predhodnih konsolidacijskih ciklov in statusom CR/CRi.
Kaplan-Meierjeve krivulje prikazujejo rezultate OS (glejte sliko 1) in RFS (glejte sliko 2).
Slika 1: Kaplan-Meierjeva krivulja za celokupno preživetje: azacitidin v primerjavi s
placebom (populacija ITT)
| azacitidin | placebo |
Slika 2: Kaplan-Meierjeva krivulja za preživetje brez ponovitve bolezni: azacitidin v
primerjavi s placebom (populacija ITT)
| azacitidin | placebo |
Pri bolnikih s podaljšanim režimom odmerjanja na 300 mg za 21 dni zaradi ponovitve bolezni sta bili mediana OS (22,8 mesecev za azacitidin in 14,6 mesecev za placebo) in mediana RFS (7,4 mesecev za azacitidin in 4,6 mesecev za placebo) primerljivi s splošnimi rezultati študije.
Azacitidin je imel ugoden učinek zdravljenja na OS v primerjavi s placebom pri bolnikih, pozitivnih in negativnih na minimalno rezidualno bolezen (MRD, minimal residual disease). Učinek zdravljenja na OS je bil bolj izrazit pri bolnikih, pozitivnih na MRD (razmerje tveganja (RT, angl. HR, hazard ratio) = 0,69; 95-% IZ: 0,51; 0,93), kot pri bolnikih, negativnih na MRD (RT = 0,81; 95-% IZ: 0,59; 1,12).
Z zdravjem povezana kakovost življenja (HRQoL, Health related quality of life)
HRQoL so ocenili z uporabo lestvice FACIT-utrujenost (Functional assessment of chronic illness therapy-fatigue scale), kazalnika koristnosti zdravja s petimi dimenzijami in tremi ravnmi (EQ-5D-3L, Five dimensions three levels) ter vizualne analogne lestvice (VAS, visual analogue scale). Ob izhodišču so imeli bolniki nizko stopnjo utrujenosti in dobro raven HRQoL, ki sta bili na splošno primerljivi s stopnjo splošne populacije podobne starosti. Ta raven HRQoL se je tekom časa uporabe azacitidina ohranila tako v primerjavi z izhodiščem kot tudi s placebom. Ugotovljeno je bilo, da sta bila čas do dokončnega poslabšanja in delež bolnikov s klinično pomembnim poslabšanjem podobna med bolniki, ki so prejemali azacitidin ali placebo. Ugotovitve na splošno kažejo, da je bila raven HRQoL podobna med skupino, ki je prejemala zdravljenje z azacitidinom, in skupino, ki je prejemala placebo, brez klinično pomembnega poslabšanja tekom časa.
Absorpcija
Izpostavljenost je bila praviloma linearna s povečanjem sistemske izpostavljenosti, sorazmernim z odmerkom; opazili so visoko variabilnost med posameznimi preiskovanci. Geometrična srednja vrednost (koeficient variacije [% CV]) Cmax oz. AUC po peroralnem dajanju enkratnega odmerka 300 mg je bila 145,1 ng/ml (63,7) oz. 241,6 ng h/ml (64,5). Večkratno odmerjanje pri priporočenem režimu odmerjanja ni povzročilo akumulacije zdravila. Absorpcija azacitidina je bila hitra z mediano Tmax 1 uro po odmerku. Povprečna peroralna biološka uporabnost glede na subkutano dajanje je bila približno 11 %.
Učinek hrane
Vpliv hrane na izpostavljenost azacitidinu je bil minimalen. Zdravilo Azacitidin STADA se zato lahko jemlje s hrano ali brez nje.
Porazdelitev
Po peroralnem dajanju je bila geometrična srednja vrednost navideznega volumna porazdelitve 12,6 l/kg za osebo s telesno maso 70 kg. Vezava azacitidina na beljakovine v plazmi je bila 6 % do 12 %.
Biotransformacija
Podatki in vitro kažejo, da pri presnovi azacitidina ne sodelujejo izoencimi citokroma P450 (CYP). Azacitidin je predmet spontane hidrolize in deaminacije, pri kateri sodeluje citidin deaminaza.
Izločanje
Geometrična srednja vrednost očistka je bila 1242 l/uro, geometrična srednja vrednost razpolovnega časa pa približno 0,5 ure. Po intravenskem dajanju 14C-azacitidina 5 bolnikom, ki so imeli raka, se je z urinom kumulativno izločilo 85 % radioaktivnega odmerka. Izločanje z blatom je predstavljalo < 1 % uporabljene radioaktivnosti v 3 dneh. Povprečno izločanje radioaktivnosti z urinom po subkutanem dajanju 14C-azacitidina je bilo 50 %. Količina nespremenjenega azacitidina, izločenega z urinom, glede na odmerek je bila < 2 % po subkutani ali peroralni uporabi. Izločanja z blatom po peroralni uporabi niso merili.
Farmakodinamični učinki
Epigenetski regulatorni učinek azacitidina na globalno zmanjšanje metilacije DNK v krvi se je pri bolnikih z mieloidnimi raki, vključno z AML, iz študij faz I/II, s podaljšano izpostavljenostjo 300 mg na dan, danim 14 ali 21 dni za 28-dnevni cikel, ohranil. Opazili so pozitivno korelacijo med
izpostavljenostjo azacitidinu v plazmi in farmakodinamičnim učinkom zmanjšanja globalne metilacije DNK v krvi.
Posebne populacije
Starejši bolniki
V analizi populacijske farmakokinetike pri 286 bolnikih z AML, starost (od 46 do 93 let) ni imela klinično pomembnih učinkov na farmakokinetiko azacitidina. Zato prilagoditev odmerka zdravila Azacitidin STADA, glede na starost bolnika ni potrebna.
Okvara jeter
Formalnih študij pri bolnikih z okvaro jeter niso izvedli. Okvara jeter verjetno ne bo v klinično pomembnem obsegu vplivala na farmakokinetiko, saj je azacitidin predmet spontane hidrolize in deaminacije, pri kateri sodeluje citidin deaminaza. V analizi populacijske farmakokinetike so ugotovili, da vrednosti AST (8 do 155 e/l), ALT (5 do 185 e/l) in blaga okvara jeter (BIL ≤ ZMN in AST > ZMN; ali BIL 1 do 1,5 × ZMN in katera koli vrednost AST) nimajo klinično pomembnih učinkov na farmakokinetiko azacitidina. Učinki zmerne do hude jetrne okvare (BIL > 1,5 × ZMN in katera koli vrednost AST) na farmakokinetiko azacitidina niso znani.
Okvara ledvic
Pri bolnikih z rakom so primerjali farmakokinetiko azacitidina pri 6 bolnikih z normalnim delovanjem ledvic (CLcr > 80 ml/min) in 6 bolnikih s hudo okvaro ledvic (CLcr < 30 ml/min) po dnevnem subkutanem odmerjanju 75 mg/m2/dan (od 1. do 5. dne). Huda ledvična okvara je povečala izpostavljenost azacitidinu za približno 70 % po enkratni uporabi in 41 % po večkratni subkutani uporabi. To povečanje izpostavljenosti ni bilo povezano s povečanjem neželenih učinkov.
Analiza populacijske farmakokinetike po 300-miligramskem odmerku azacitidina je pokazala, da so imeli bolniki z blago (CLcr: ≥ 60 do < 90 ml/min), zmerno (CLcr: ≥ 30 do < 60 ml/min) oz. hudo (CLcr:
< 30 ml/min) okvaro ledvic 19 %, 25 % oz. 38 % povišanje vrednosti AUC azacitidina v plazmi. Učinek hude ledvične okvare na azacitidin je bil podoben zgoraj omenjeni klinični študiji ledvične okvare z azacitidinom, ki se injicira (~ 40 % povečanje vrednosti AUC). Izpostavljenost azacitidinu (AUC) je po peroralnem dajanju približno 75 % manjša od izpostavljenosti, dosežene po subkutani uporabi; zato se povečanje izpostavljenosti za približno 40 % po peroralni uporabi še vedno šteje za varno in sprejemljivo. Zato prilagajanje odmerka tega zdravila pri bolnikih z blago, zmerno ali hudo okvaro ledvic ni bilo priporočeno.
Rasa/etnična pripadnost
Učinki rase/etnične pripadnosti na farmakokinetiko azacitidina niso znani.
Farmacevtski podatki - Azacitidin 300 mg
Vsebina tablete
premreženi natrijev karmelozat (E468) magnezijev stearat (E572)
manitol (E421) mikrokristalna celuloza
silicijev dioksid, koloidni, brezvodni
Azacitidin STADA 200 mg obloga tablete hipromeloza (E464)
titanov dioksid (E171) laktoza monohidrat makrogol (E1521) triacetin (E1518)
rdeči železov oksid (E172)
Azacitidin STADA 300 mg obloga tablete hipromeloza (E464)
titanov dioksid (E171) laktoza monohidrat makrogol (E1521) triacetin (E1518)
rumeni železov oksid (E172) rdeči železov oksid (E172) črni železov oksid (E172)
Filmsko obložene tablete so pakirane v OPA/Alu/PVC – aluminijeve perforirane deljive pretisne omote s posameznimi odmerki.
Velikost pakiranj je 7 x 1 ali 14 x 1 filmsko obložena tableta. Na trgu morda ni vseh navedenih pakiranj.
Zdravilo Azacitidin STADA je citotoksično zdravilo. Če pride prašek iz filmsko obloženih tablet v stik s kožo, kožo takoj in temeljito sperite z milom in vodo.
Če pride prašek v stik s sluznicami, predel temeljito sperite z vodo.
Neuporabljeno zdravilo ali odpadni material zavrzite v skladu z lokalnimi predpisi.