• Zdravljenje hipertenzije.

• Zdravljenje simptomatskega srčnega popuščanja.

• Preprečevanje simptomatskega srčnega popuščanja pri asimptomatskih bolnikih z disfunkcijo levega prekata (izstisni delež ≤ 35 %) (glejte poglavje 5.1).

Odmerjanje

Odmerek mora biti prilagojen bolniku (glejte poglavje 4.4) in odzivu krvnega tlaka.

Hipertenzija

Začetni odmerek je 5 do največ 20 mg, odvisno od izrazitosti – stopnje hipertenzije in stanja bolnika (glejte spodaj). Zdravilo Olivin se jemlje enkrat na dan. Priporočen začetni odmerek pri blagi hipertenziji je 5 do 10 mg. Pri bolnikih, ki imajo močno aktiviran renin-angiotenzin-aldosteron sistem (npr. renovaskularna hipertenzija, pomanjkanje soli in/ali tekočin, srčna dekompenzacija ali huda hipertenzija) lahko pride do prekomernega padca krvnega tlaka po zaužitju prvega odmerka. Priporočen začetni odmerek za te bolnike je 5 mg ali manj in ga je treba izvesti ob zdravniškem nadzoru.

Ob začetku zdravljenja z enalaprilom pri bolnikih, ki so prej jemali visoke odmerke diuretikov, lahko pride do pomanjkanja tekočin in zato do pojava hipotenzije. Priporočen začetni odmerek za te bolnike je 5 mg ali manj. Če je mogoče, je treba zdravljenje z diuretiki ustaviti 2 do 3 dni pred začetkom zdravljenja z zdravilom Olivin. Nadzirati je treba ledvično funkcijo in vrednosti serumskega kalija.

Običajen vzdrževalni odmerek je 20 mg na dan. Največji vzdrževalni odmerek je

40 mg.

Srčno popuščanje/asimptomatska disfunkcija levega prekata

Pri zdravljenju simptomatskega srčnega popuščanja se zdravilo Olivin kombinira z diuretiki in, kadar je indicirano, z digitalisom ali beta blokatorjem. Pri bolnikih s simptomatskim srčnim popuščanjem ali asimptomatsko disfunkcijo levega prekata je začetni odmerek zdravila Olivin 2,5 mg. Bolnika je treba skrbno nadzorovati, da se lahko ugotovi začetni učinek na krvni tlak. Če se na začetku zdravljenja srčnega popuščanja z zdravilom Olivin ni pojavila simptomatska hipotenzija ali se jo je z ustreznim ukrepanjem obvladalo, se začne dnevne odmerke počasi večati do običajnega vzdrževalnega, ki je glede na bolnikov odziv 20 mg na dan v enem ali dveh odmerkih. Priporočeno je, da titriranje dnevnega odmerka traja 2 do 4 tedne. Največji dnevni odmerek je 40 mg v dveh odmerkih.

Priporočeno titriranje odmerka zdravila Olivin pri bolnikih s srčnim popuščanjem

/asimptomatsko disfunkcijo levega prekata

*Pri bolnikih z okvarjeno funkcijo ledvic ali pri tistih, ki jemljejo diuretike, je treba upoštevati posebna opozorila (glejte poglavje 4.4).

Pred zdravljenjem z zdravilom Olivin in po začetku takšnega zdravljenja je treba skrbno nadzirati krvni tlak in delovanje ledvic (glejte poglavje 4.4). Obstajajo namreč primeri hipotenzije in redkeje posledične ledvične odpovedi. Pri bolnikih, ki jemljejo diuretike, je treba pred začetkom zdravljenja z zdravilom Olivin, če je le mogoče, zmanjšati odmerke. Če se po začetnem odmerku zdravila Olivin pojavi hipotenzija, to nikakor ne pomeni, da se bo ponovila med dolgotrajnim zdravljenjem, in ne preprečuje

nadaljevanja zdravljenja. Spremljati je treba tudi serumsko vrednost kalija in ledvično funkcijo.

Odmerjanje pri ledvični insuficienci

Običajno je treba podaljšati presledke med odmerjanjem enalaprila in/ali znižati odmerek.

*Glejte poglavje 4.4.

Enalapril se lahko dializira. Odmerek na tisti dan, ko bolnik nima dialize, je treba prilagoditi glede na odzivanje krvnega tlaka.

Starejši

Odmerek moramo prilagoditi glede na ledvično funkcijo starejšega bolnika (glejte

poglavje 4.4 Okvara ledvične funkcije).

Otroci in mladostniki

Izkušnje iz kliničnih raziskav o uporabi enalaprilijevega maleata pri hipertenzivnih otrocih so omejene (glejte poglavja 4.4, 5.1 in 5.2).

Pri bolnikih, ki lahko požirajo tablete, moramo odmerek prilagoditi bolniku in odzivu krvnega tlaka. Priporočeni začetni odmerek je 2,5 mg za bolnike, ki tehtajo med 20 in 50 kg, ter 5 mg za bolnike, ki tehtajo več kot 50 kg. Zdravilo Olivin bolniku dajemo enkrat na dan. Odmerek mora biti prilagojen njegovim potrebam: do največ 20 mg na dan pri bolnikih, ki tehtajo med 20 in 50 kg, ter 40 mg za bolnike, ki tehtajo več kot 50 kg (glejte poglavje 4.4).

Zaradi pomanjkanja podatkov, enalaprilijevega maleata ne priporočamo za zdravljenje novorojenčkov in otrok s stopnjo glomerularne filtracije < 30 ml/min/1,73 m².

Način uporabe

Peroralna uporaba.

Hrana ne vpliva na absorpcijo zdravila Olivin. Tableto lahko bolnik vzame med jedjo ali na tešče. Tableto naj pogoltne s tekočino.

• preobčutljivost na enalaprilijev maleat ali katero koli pomožno snov navedeno v poglavju 6.1;

• preobčutljivost za druge zaviralce ACE;

• pojav angioedema pri prejšnjem zdravljenju z drugim zaviralcem ACE;

• dedni ali idiopatski angioedem;

• drugo in tretje trimesečje nosečnosti (glejte poglavji 4.4 in 4.6);

• sočasna uporaba z zdravili, ki vsebujejo aliskiren, je kontraindicirana pri bolnikih s sladkorno boleznijo ali z okvaro ledvic (hitrost glomerularne filtracije < 60 ml/min/1,73 m²) (glejte poglavji 4.5 in 5.1);

• sočasna uporaba s kombinacijo sakubitril/valsartan. Zdravila Olivin se ne sme uvesti prej kot po preteku 36 ur od prejema zadnjega odmerka kombinacije sakubitril/valsartan (glejte tudi poglavji 4.4 in 4.5).

Simptomatska hipotenzija

Pri hipertonikih brez zapletov se simptomatska hipotenzija pojavi le redko. Pri hipertenzivnih bolnikih, ki jemljejo zdravilo Olivin, je verjetnost pojava hipotenzije večja, če imajo hipovolemijo, npr. zaradi zdravljenja z diuretiki, omejitve soli v dieti, dialize, driske ali bruhanja (glejte poglavji 4.5 ter 4.8). Simptomatska hipotenzija je bila opažena pri bolnikih s srčnim popuščanjem s spremljajočo ledvično insuficienco ali brez nje. Najverjetneje se bo hipotenzija pojavila pri bolnikih s hujšo simptomatiko srčnega popuščanja. Ti prejemajo večje odmerke diuretikov, ki učinkujejo na Henlejevo pentljo, imajo hiponatriemijo ali prizadeto ledvično delovanje. Ti bolniki morajo biti med uvajanjem zdravljenja in prilagajanjem odmerka zdravila Olivin ali/in diuretikov pod skrbnim zdravniškim nadzorom. Podobna previdnost je potrebna tudi pri bolnikih z ishemično srčno boleznijo ali cerebrovaskularno boleznijo. Pri teh bolnikih se lahko zaradi prevelikega znižanja krvnega tlaka pojavi akutni miokardni infarkt ali cerebrovaskularni dogodek.

V primeru pojava hipotenzije je treba bolnika položiti v ležeči položaj. Po potrebi dobi intravensko infuzijo fiziološke raztopine. Prehodna hipotenzijska reakcija ni kontraindikacija za nadaljnje odmerjanje. Bolniki ga potem, ko se krvni tlak zaradi korekcije hipovolemije zviša, običajno dobro prenašajo.

Pri nekaterih bolnikih, ki imajo ob srčnem popuščanju normalen ali znižan krvni tlak, se lahko med zdravljenjem z zdravilom Olivin sistemski krvni tlak še dodatno zniža. Tak učinek je pričakovan in običajno zdravljenja zaradi tega ni treba ustaviti. Zmanjšanje odmerka in/ali prekinitev zdravljenja z diuretikom in/ali zdravilom Olivin je lahko potrebno v primerih, ko hipotenzija postane simptomatska.

Aortna stenoza ali stenoza mitralne zaklopke/hipertrofijska kardiomiopatija

Kot vse vazodilatatorje je treba tudi zaviralce ACE posebej previdno dajati bolnikom, ki imajo obstrukcijo valvularnega in iztočnega trakta levega prekata, ter se jih izogibati v primerih kardiogenega šoka in hemodinamično značilne obstrukcije.

Okvara ledvične funkcije

Pri bolnikih z ledvično okvaro (očistek kreatinina <80 ml/min) je treba začetni odmerek zdravila Olivin prilagoditi glede na bolnikov očistek kreatinina (glejte poglavje 4.2), pozneje pa glede na bolnikov odziv na zdravljenje. Rutinsko spremljanje vrednosti kalija in kreatinina je del običajne medicinske prakse pri teh bolnikih.

Pri bolnikih s hudim srčnim popuščanjem ali predhodno ledvično boleznijo, vključno s stenozo renalne arterije, so poročali o pojavu ledvične odpovedi, povezane z jemanjem

enalaprila. Če se stanje prepozna takoj in se začne zdraviti pravilno, je ledvična odpoved, ki je nastala zaradi zdravljenja z enalaprilom, običajno reverzibilna.

Pri nekaterih bolnikih, ki niso imeli očitne predhodne ledvične bolezni, so pa istočasno jemali zdravilo Olivin in diuretike, se je praviloma pojavilo prehodno povečanje sečnine v krvi in serumske koncentracije kreatinina. V teh primerih je včasih treba zmanjšati odmerek zdravila Olivin in/ali ustaviti uporabo diuretika. Treba je biti pozoren na možno stenozo renalne arterije (glej podpoglavje Renovaskularna hipertenzija spodaj).

Renovaskularna hipertenzija

Pri bolnikih z obojestransko stenozo renalne arterije ali enostransko stenozo pri solitarni ledvici, ki so zdravljeni z zaviralci ACE, obstaja večje tveganje za razvoj hipotenzije in ledvične odpovedi.

Izguba ledvične funkcije se lahko kaže samo z majhnimi spremembami v vrednosti serumskega kreatinina. Pri teh bolnikih je treba zdravljenje začeti pod skrbnim zdravniškim nadzorom, z majhnimi odmerki, s skrbnim titriranjem odmerka in s spremljanjem ledvične funkcije.

Transplantacija ledvic

Ni izkušenj z uporabo zdravila Olivin pri bolnikih, ki so nedavno imeli transplantacijo ledvic. Zato pri teh bolnikih zdravljenje z zdravilom Olivin ni priporočljivo.

Jetrna odpoved

V redkih primerih so bili zaviralci ACE povezani s pojavom sindroma, ki se začne s holestatsko zlatenico ali hepatitisom in napreduje do fulminantne jetrne nekroze in (včasih) do smrti. Mehanizem tega sindroma ni pojasnjen. Bolniki, ki jemljejo zaviralce ACE in dobijo zlatenico ali izrazito povečanje vrednosti jetrnih encimov, morajo prenehati z jemanjem zaviralca ACE; pri njih so potrebne ustrezne kontrole.

Nevtropenija/agranulocitoza

Pri bolnikih, ki so jemali zaviralce ACE, so poročali o pojavu nevtropenije ali agranulocitoze, trombocitopenije in anemije. Pri bolnikih z normalnim delovanjem ledvic in brez drugih zapletov, je nevtropenija redka. Enalapril je treba posebno previdno uporabljati pri bolnikih s kolagenskimi žilnimi boleznimi, pri tistih na terapiji z imunosupresivi, alopurinolom ali prokainamidom, ali pri tistih s kombinacijo teh dejavnikov zapletov, še posebej v primeru obstoječe ledvične okvare. Nekateri od teh bolnikov so dobili resne okužbe, ki se v nekaj primerih niso odzvale na intenzivno antibiotično terapijo. Pri uporabi enalaprila pri teh bolnikih svetujemo periodično spremljanje števila njihovih levkocitov in obveščanje o morebitnih znakih okužbe z njihove strani.

Preobčutljivostne reakcije/angioedem

Pri bolnikih, ki so se zdravili z zaviralci ACE, tudi z zdravilom Olivin, se je pojavil angioedem obraza, okončin, ustnic, jezika, glasilk in/ali grla. Ta zaplet se lahko pojavi kadarkoli med zdravljenjem. V takem primeru je treba zdravljenje z zdravilom Olivin takoj ustaviti in bolnika začeti ustrezno nadzorovati, dokler vsi simptomi zanesljivo ne izginejo, šele nato se ga sme odpustiti v domačo oskrbo. Bolnika bo morda treba nadzirati daljši čas tudi v primeru, ko je izražena samo oteklina jezika, brez dihalne stiske, saj zdravljenje z antihistaminiki in kortikosteroidi morda ne bo zadostno.

V primerih, ko otečejo le obraz in ustnice se stanje bolnika običajno odpravi brez zdravljenja, čeprav so antihistaminiki uporabni za lajšanje simptomov.

Zelo redko so poročali o smrtnih izidih zaradi angioedema, povezanega z edemom žrela ali jezika. Pri bolnikih s prizadetostjo jezika, glasilk ali grla se lahko pojavi zapora dihalnih poti, še posebej pri bolnikih s predhodnim kirurškim posegom na dihalnih poteh.

V primerih, ko zaradi prizadetosti jezika, glasilk ali grla obstaja velika verjetnost obstrukcije dihalnih poti, je treba takoj začeti z ustreznim zdravljenjem. Med drugim je treba začeti subkutano dajati 1:1000 raztopine adrenalina (0,3 do 0,5 ml) in/ali zagotoviti prehodnost dihalnih poti.

Angioedem je med bolniki, ki se zdravijo z zaviralci ACE, pogostejši pri pripadnikih črne rase kot pri pripadnikih drugih ras.

Tveganje za nastanek angioedema med zdravljenjem z zaviralci ACE utegne biti večje pri bolnikih, ki so ga že imeli kdaj prej, četudi se niso zdravili s temi zdravili (glejte poglavje 4.3).

Sočasna uporaba zaviralcev ACE s kombinacijo sakubitril/valsartan je kontraindicirana zaradi povečanega tveganja za angioedem. Zdravljenja s kombinacijo sakubitril/valsartan se ne sme uvesti prej kot 36 ur po zadnjem odmerku zdravila Olivin. Zdravljenja z zdravilom Olivin se ne sme uvesti prej kot 36 ur po zadnjem odmerku kombinacije sakubitril/valsartan (glejte poglavji 4.3 in 4.5).

Sočasna uporaba zaviralcev ACE z racekadotrilom, zaviralci tarče rapamicina pri sesalcih (mTOR - mammalian Target of Rapamycin) (npr. sirolimusom, everolimusom, temsirolimusom) in vildagliptinom lahko privede do povečanega tveganja za angioedem (npr. otekanja dihalnih poti ali jezika, z okvaro dihal ali brez nje) (glejte poglavje 4.5). Pri bolnikih, ki že prejemajo zaviralec ACE, je na začetku uporabe racekadotrila, zaviralcev mTOR (npr. sirolimusa, everolimusa, temsirolimusa) in vildagliptina potrebna previdnost.

Anafilaktoidne reakcije med desenzibilizacijo na Hymenoptere

Pri bolnikih, ki so med desenzibilizacijo proti osjemu ali čebeljemu strupu jemali zaviralce ACE, so se hude, smrtno nevarne anafilaktoidne reakcije pojavile le redko. Takim reakcijam se da izogniti, če se pred vsako desenzibilizacijo prehodno ustavi zdravljenje z zaviralcem ACE.

Anafilaktoidne reakcije med aferezo lipoproteinov majhne gostote (LDL)

V redkih primerih so se pri bolnikih, ki so jemali zaviralce ACE med aferezo lipoproteinov majhne gostote (LDL) z dekstran sulfatom, pojavile smrtno nevarne anafilaktoidne reakcije. Te reakcije so bile preprečene z začasnim prenehanjem jemanja zaviralca ACE pred vsako aferezo.

Bolniki na hemodializi

Pri bolnikih, pri katerih se pri dializi uporabljajo visokoprepustne membrane (npr. AN 69) in ki se sočasno zdravijo z zaviralci ACE, se lahko pojavijo anafilaktoidne reakcije.

V takih primerih je treba uporabiti drug tip dializne membrane ali spremeniti antihipertenzijsko zdravljenje (z drugo skupino zdravil).

Hipoglikemija

Diabetike, ki se zdravijo z oralnimi antidiabetiki ali inzulinom ter začenjajo zdravljenje z ACE inhibitorji, je potrebno skrbno nadzorovati glede pojava hipoglikemije, posebno v prvih mesecih kombinirane uporabe (glejte poglavje 4.5).

Kašelj

Med zdravljenjem z zaviralci ACE se lahko pojavi kašelj. Značilno zanj je, da je neproduktiven, trdovraten in da preneha po prekinitvi zdravljenja. Pri diferencialni diagnostiki kašlja je treba upoštevati tudi možnost, da je posledica zdravljenja z zaviralci ACE.

Kirurški posegi/anestezija

Pri bolnikih po večjem kirurškem posegu in pri tistih, ki so med anestezijo dobivali sredstvo, ki povzroča hipotenzijo, enalapril sekundarno blokira nastanek angiotenzina II, ki je posledica kompenzacijskega sproščanja renina. Če se pojavi hipotenzija, katere nastanek se pripisuje opisanemu mehanizmu, se jo lahko korigira z zvečanjem intravaskularnega volumna tekočine.

Hiperkaliemija

Zaviralci ACE lahko povzročijo hiperkaliemijo, ker zavirajo sproščanje aldosterona. Učinek pri bolnikih z normalnim delovanjem ledvic navadno ni znaten. Pri bolnikih z okvarjenim delovanjem ledvic, starejših od 70 let, s sladkorno bolezenijo, z vmesnimi dogodki, kot so dehidracija, akutna dekompenzacija srca, presnovna acidoza in/ali pri bolnikih, ki jemljejo prehranska dopolnila s kalijem (vključno z nadomestki soli), diuretike, ki varčujejo s kalijem (npr. spironolakton, eplerenon, triamteren ali amilorid) ali druga zdravila, ki povzročajo povečanje serumske koncentracije kalija (npr. heparin, trimetoprim ali kotrimoksazol, poznan tudi kot trimetoprim/sulfametoksazol), in zlasti antagoniste aldosterona ali antagoniste angiotenzinskih receptorjev, pa se lahko pojavi hiperkaliemija. Uporaba kalijevih dodatkov, diuretikov, ki zadržujejo kalij ali soli, ki vsebujejo kalij, lahko, posebno pri bolnikih z okvarjeno ledvično funkcijo, vodi v znatno povečanje serumskega kalija. Hiperkaliemija lahko povzroči resne, včasih smrtne aritmije. Pri bolnikih, ki prejemajo zaviralce ACE, je treba diuretike, ki varčujejo s kalijem, in antagoniste angiotenzinskih receptorjev uporabljati previdno in pri njih spremljati kalij v serumu in delovanje ledvic (glejte poglavje 4.5).

Litij

Sočasna uporaba litija in enalaprila običajno ni priporočljiva (glejte poglavje 4.5).

Dvojna blokada sistema renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS)

Obstajajo dokazi, da sočasna uporaba zaviralcev ACE, antagonistov receptorjev angiotenzina II ali aliskirena poveča tveganje za hipotenzijo, hiperkaliemijo in zmanjšano delovanje ledvic (vključno z akutno odpovedjo ledvic). Dvojna blokada sistema RAAS s hkratno uporabo zaviralcev ACE, antagonistov receptorjev angiotenzina II ali aliskirena zato ni priporočljiva (glejte poglavji 4.5 in 5.1).

Če je zdravljenje z dvojno blokado res nujno, sme potekati le pod nadzorom specialista in s pogostimi natančnimi kontrolami delovanja ledvic, elektrolitov in krvnega tlaka.

Pri bolnikih z diabetično nefropatijo se zaviralcev ACE in antagonistov receptorjev

angiotenzina II ne sme uporabljati sočasno.

Pediatrična populacija

Izkušnje učinkovitosti in varnosti enalaprila pri hipertenzivnih otrocih, mlajših od 6 let, so omejene. Pri ostalih indikacijah ni nobenih izkušenj. Omejeni podatki glede farmakokinetike pri otrocih, starejših od 2 mesecev, so na razpolago (glejte poglavja 4.2, 5.1 in 5.2). Zdravilo Olivin je pri otrocih indicirano samo za zdravljenje hipertenzije.

Zaradi pomanjkanja podatkov, enalaprila ne priporočamo za zdravljenje novorojenčkov in otrok s stopnjo glomerularne filtracije < 30 ml/min/1,73 m² (glejte poglavje 4.2).

Nosečnost

Zdravljenja z zaviralci ACE se ne sme začeti med nosečnostjo. Pri bolnicah, ki načrtujejo nosečnost, je treba preiti na alternativno antihipertenzivno zdravljenje z uveljavljenim varnostnim profilom za uporabo v nosečnosti; razen če se oceni, da je nadaljnje zdravljenje z zaviralci ACE nujno. Ob potrjeni nosečnosti je treba zdravljenje z zaviralci ACE takoj prekiniti, in če je primerno, začeti alternativno zdravljenje (glejte poglavji 4.3 in 4.6).

Rasne razlike

Kot pri drugih zaviralcih ACE je lahko enalapril manj učinkovit pri zmanjševanju krvnega tlaka pri bolnikih črne rase kot pri bolnikih drugih ras, morda zaradi večje prevalence prenizke vrednosti renina v populaciji bolnikov črne rase s hipertenzijo.

Pomožne snovi z znanim učinkom

Zdravilo Olivin vsebuje laktozo. Bolniki z redko dedno intoleranco za galaktozo, odsotnostjo encima laktaze ali malabsorpcijo glukoze/galaktoze, ne smejo jemati tega zdravila.

To zdravilo vsebuje manj kot 1 mmol (23 mg) natrija na tableto, kar v bistvu pomeni ‘brez natrija’.

Zdravila, ki povečujejo tveganje za angioedem

Sočasna uporaba zaviralcev ACE s kombinacijo sakubitril/valsartan je kontraindicirana, ker povečuje tveganje za angioedem (glejte poglavji 4.3 in 4.4).

Sočasna uporaba zaviralcev ACE z racekadotrilom, zaviralci mTOR (npr. sirolimusom, everolimusom, temsirolimusom) in vildagliptinom lahko privede do povečanega tveganja za angioedem (glejte poglavje 4.4).

Diuretiki, ki varčujejo s kalijem, prehranska dopolnila s kalijem ali druga zdravila, ki povečujejo koncentracijo serumskega kalija

Čeprav serumski kalij običajno ostane v normalnih mejah, se pri nekaterih bolnikih, zdravljenih z enalaprilom, lahko pojavi hiperkaliemija. Diuretiki, ki varčujejo s kalijem (npr. spironolakton, triamteren ali amilorid), prehranska dopolnila s kalijem ali nadomestki soli, ki vsebujejo kalij, lahko povzročijo znatno povečanje kalija v serumu. Pri sočasni uporabi zdravila Olivin z drugimi zdravili, ki povečajo kalij v serumu, kot sta trimetoprim in kotrimoksazol (trimetoprim/sulfametoksazol), je potrebna previdnost, saj je za trimetoprim znano, da deluje kot diuretik, ki varčuje s kalijem, podobno kot amilorid. Zato kombinacija zdravila Olivin z zgoraj omenjenimi zdravili ni priporočljiva.

Če je sočasna uporaba indicirana, jih je treba uporabljati previdno in pogosto spremljati kalij v serumu.

Ciklosporin

Pri sočasni uporabi zaviralcev ACE s ciklosporinom se lahko pojavi hiperkaliemija. Priporočljivo je spremljanje kalija v serumu.

Heparin

Pri sočasni uporabi zaviralcev ACE s heparinom se lahko pojavi hiperkaliemija. Priporočljivo je spremljanje kalija v serumu.

Diuretiki (tiazidni diuretiki in diuretiki zanke)

Predhodno zdravljenje z velikimi odmerki diuretikov lahko povzroči zmanjšanje volumna tekočin v telesu in tveganje za pojav hipotenzije pri uvedbi terapije z enalaprilom (glejte poglavje 4.4). Hipotenzivne učinke lahko zmanjšate z ukinitvijo diuretika, s povečanjem vnosa tekočine ali soli ali z uvedbo terapije z majhnim odmerkom enalaprila.

Dvojna blokada sistema renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS)

Podatki kliničnih preskušanj so pokazali, da je dvojna blokada sistema renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS) s hkratno uporabo zaviralcev ACE, antagonistov receptorjev angiotenzina II ali aliskirena povezana z večjo pogostnostjo neželenih učinkov, npr. hipotenzije, hiperkaliemije in zmanjšanega delovanja ledvic (vključno z akutno odpovedjo ledvic) kot uporaba enega samega zdravila, ki deluje na RAAS (glejte poglavja 4.3, 4.4. in 5.1).

Druga antihipertenzivna zdravila

Ob sočasni uporabi enalaprila in drugih antihipertenzivov se lahko pojavi aditivno učinkovanje. Sočasna uporaba enalaprila z nitroglicerinom in drugimi nitrati ali drugimi vazodilatatorji lahko dodatno zniža krvni tlak.

Litij

Pri sočasni uporabi litija in zaviralcev ACE poročajo o reverzibilnem povečanju koncentracije litija v serumu in o toksičnosti. Sočasna uporaba tiazidnih diuretikov lahko še dodatno poveča koncentracijo litija in tveganje za toksičnost litija v kombinaciji z zaviralci ACE. Uporaba enalaprila z litijem ni priporočena, če pa je kombiniranje obeh zdravil potrebno, je treba skrbno spremljati koncentracijo litija v serumu (glejte poglavje 4.4).

Triciklični antidepresivi/antipsihotiki/anestetiki/narkotiki

Sočasna uporaba nekaterih anestetikov, tricikličnih antidepresivov in antipsihotikov z

zaviralci ACE lahko povzroči nadaljnje zmanjšanje krvnega tlaka (glejte poglavje 4.4).

Nesteroidna protivnetna zdravila (NSAID)

Kronična uporaba nesteroidnih protivnetnih zdravil, vključno z zaviralci

ciklooksigenaze-2 (COX-2) lahko zmanjša antihipertenzivne učinke zaviralca ACE.

Nesteroidna protivnetna zdravila (vključno z zaviralci COX-2) in zaviralci ACE imajo aditivno delovanje na povečanje vrednosti kalija v serumu in lahko povzročijo poslabšanje delovanja ledvic. Ti učinki so običajno reverzibilni. Redko lahko nastopi

akutna ledvična odpoved, še posebej pri bolnikih z zmanjšanim delovanjem ledvic, npr. pri starejših bolnikih ali bolnikih s hudo hipovolemijo, vključno s tistimi, ki dobivajo diuretike.

Bolniki morajo prejeti dovolj tekočin. Ob uvedbi sočasnega zdravljenja je treba razmisliti o rednem spremljanju ledvične funkcije ter občasnem spremljanju delovanja ledvic po končanem zdravljenju.

Zlato

Pri bolnikih, ki so sočasno jemali zlato v parenteralni obliki (natrijev avrotiomalat) in zaviralce ACE, vključno z enalaprilom, so redko poročali o nitritoidnih reakcijah (simptomi, ki vključujejo zardevanje, navzeo, bruhanje in hipotenzijo).

Simpatikomimetiki

Simpatikomimetiki lahko zmanjšajo antihipertenzivne učinke zaviralcev ACE.

Antidiabetiki

Epidemiološke študije so pokazale, da lahko sočasna uporaba zaviralcev ACE in zdravil proti sladkorni bolezni (inzulinov ali peroralnih hipoglikemikov) potencira znižanje koncentracije glukoze v krvi, s tveganjem za pojav hipoglikemije. Ta pojav je očitno bolj verjeten v prvih tednih kombinirane terapije in pri bolnikih z ledvično okvaro (glejte poglavji 4.4. in 4.8).

Alkohol

Alkohol poveča hipotenzivni učinek zaviralcev ACE.

Acetilsalicilna kislina, trombolitiki in antagonisti adrenergičnih receptorjev beta Sočasno jemanje enalaprila z acetilsalicilno kislino (v kardioloških odmerkih), trombolitiki in antagonisti adrenergičnih receptorjev beta je varno.

Pediatrična populacija

Študije medsebojnega delovanja zdravil so bili izvedene le pri odraslih osebah.

Nosečnost

Epidemiološki podatki niso pokazali teratogenega učinka pri nosečnicah, ki so bile v prvem trimesečju nosečnosti izpostavljene zaviralcem ACE, vendar pa majhnega povečanja tveganja ni možno izključiti. Pri bolnicah, ki načrtujejo nosečnost, je treba čimprej preiti na alternativno antihipertenzivno zdravljenje z uveljavljenim varnostnim profilom za uporabo v nosečnosti; razen če se oceni, da je nadaljnje zdravljenje z zaviralci ACE nujno.

Ob potrjeni nosečnosti je treba zdravljenje z zaviralcem ACE takoj prekiniti, in če je primerno, začeti alternativno zdravljenje. Znano je, da izpostavljenost zaviralcem ACE

v drugem in tretjem trimesečju nosečnosti lahko pri človeku povzroči fetotoksične učinke (zmanjšano delovanje ledvic, oligohidramnij, zapoznela zakostenitev lobanje) in toksične učinke pri novorojenčku (odpoved ledvic, hipotenzija, hiperkaliemija) (glejte poglavje 5.3). Oligohidramnij, do katerega je prišlo pri materi, domnevno odraža zmanjšano delovanje ledvic pri plodu in lahko povzroči kontrakture okončin, kraniofacialne deformacije in hipoplazijo pljuč.

V primeru izpostavljenosti zaviralcem ACE od drugega trimesečja nosečnosti dalje se priporoča ultrazvočni pregled lobanje in delovanja ledvic.

Dojenčke, katerih matere so prejemale zaviralce ACE, je treba pozorno spremljati zaradi možnosti pojava hipotenzije (glejte poglavje 4.3 in 4.4).

Dojenje

Omejeni farmakokinetični podatki kažejo zelo nizke koncentracije v materinem mleku (glejte poglavje 5.2). Čeprav se zdi, da so te koncentracije klinično nepomembne, pa uporaba zdravila Olivin ni priporočljiva med dojenjem nedonošenčkov in prvih nekaj tednov po rojstvu, zaradi domnevnega tveganja za srčnožilne učinke in učinke na ledvice ter zaradi pomanjkanja kliničnih izkušenj. V primeru starejšega otroka uporaba zdravila Olivin pri doječi materi lahko pride v poštev, če je zdravljenje za mater nujno in če se pri otroku spremlja pojavljanje kakršnihkoli neželenih učinkov.

Med vožnjo ali upravljanjem s stroji lahko pride do pojava občasne omotice ali utrujenosti.

Med zdravljenjem z enalaprilom so bili opaženi naslednji neželeni učinki:

Zelo pogosti (> 1/10), pogosti (≥ 1/100 do < 1/10), občasni (≥ 1/1000 do < 1/100), redki (≥ 1/10 000 do < 1/1000), zelo redki (< 1/10 000), neznana pogostnost (pogostnosti iz razpoložljivih podatkov ni mogoče oceniti).

Neželeni učinki so razvrščeni po organskih sistemih, znotraj skupin pa po padajoči

resnosti.

Bolezni krvi in limfatičnega sistema

Občasni: anemija (vključno z aplastično in hemolitično)

Redki: nevtropenija, zmanjšanje vrednosti hemoglobina, zmanjšanje hematokrita, trombocitopenija, agranulocitoza, depresija kostnega mozga, pancitopenija, limfadenopatija, avtoimunske bolezni

Bolezni endokrinega sistema

Neznana pogostnost: sindrom neustreznega izločanja antidiuretičnega hormona (SIADH)

Presnovne in prehranske motnje

Občasni: hipoglikemija (glejte poglavje 4.4)

Bolezni živčevja in psihiatrične motnje

Zelo pogosti: omotica

Pogosti: glavobol, depresija, sinkopa, sprememba okušanja

Občasni: zmedenost, zaspanost, nespečnost, živčnost, parestezije, vrtoglavica Redki: nenavadne sanje, motnje spanja

Očesne bolezni

Zelo pogosti: zamegljen vid

Ušesne bolezni, vključno z motnjami labirinta Občasni: tinitus

Srčne in žilne bolezni

Pogosti: hipotenzija (vključno z ortostatsko hipotenzijo), bolečine v prsnem košu, motnje srčnega ritma, angina pektoris, tahikardija

Občasni: palpitacije, srčni infarkt ali cerebrovaskularni insult*, verjetno posledično zaradi močne hipotenzije pri ogroženih bolnikih (glejte poglavje 4.4), zardevanje

Redki: Raynaudov fenomen

Bolezni dihal, prsnega koša in mediastinalnega prostora Zelo pogosti: kašelj

Pogosti: dispneja

Občasni: rinoreja, vnetje grla in hripavost, bronhospazem/astma Redki: pljučni infiltrati, rinitis, alergijski alveolitis/eozinofilna pljučnica

Bolezni prebavil Zelo pogosti: navzea

Pogosti: driska, trebušne bolečine

Občasni: ileus, pankreatitis, bruhanje, dispepsija, zaprtje, anoreksija, razdraženost želodca, suha usta, želodčna razjeda

Redki: stomatitis/aftozne razjede, glositis Zelo redki: angioedem črevesja

Bolezni jeter, žolčnika in žolčevodov

Redki: jetrna odpoved, hepatitis (hepatocelularni ali holestazni), hepatitis vključno z nekrozo, holestaza vključno z zlatenico

Bolezni kože in podkožja

Pogosti: izpuščaj, preobčutljivost/angioedem: poročali so o angioedemu obraza, okončin, ustnic, jezika, glasilk in/ali grla (glejte poglavje 4.4)

Občasni: potenje, pruritus, urtikarija, alopecija

Redki: multiformni eritem, Stevens-Johnsonov sindrom, eksfoliativni dermatitis, toksična epidermalna nekroliza, pemfigus, eritroderma

Neznana pogostnost: Poročali so o kompleksu simptomov, ki lahko vključuje enega ali več naslednjih simptomov ali znakov: zvišana telesna temperatura, serozitis, vaskulitis, mialgija/miozitis, artralgija/artritis, pozitiven izvid na antinuklearna protitelesa (ANA), povečana hitrost sedimentacije eritrocitov (SR), eozinofilija in levkocitoza. Lahko se pojavi izpuščaj, fotosenzitivnost ali drugi dermatološki pojavi.

Bolezni mišično-skeletnega sistema in vezivnega tkiva Občasni: mišični krči

Bolezni sečil

Občasni: motnje delovanja ledvic, ledvična odpoved, proteinurija Redki: oligurija

Motnje reprodukcije in dojk Občasni: impotenca Redki: ginekomastija

Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije

Zelo pogosti: astenija Pogosti: utrujenost

Občasni: splošno slabo počutje, zvišana telesna temperatura

Preiskave

Pogosti: hiperkaliemija, povečana koncentracija kreatinina v serumu, Občasni: povečana koncentracija sečnine v krvi, hiponatremija

Redki: povečanje vrednosti jetrnih encimov, povečanje vrednosti bilirubina v

serumu

* Pogostost pojavljanja je bila primerljiva s pogostostjo v placebo skupini in aktivnih kontrolnih skupinah v kliničnih študijah.

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na

Javna agencija Republike Slovenije za zdravila in medicinske pripomočke Sektor za farmakovigilanco

Nacionalni center za farmakovigilanco Slovenčeva ulica 22

SI-1000 Ljubljana

Tel: +386 (0)8 2000 500

Faks: +386 (0)8 2000 510

e-pošta: h-farmakovigilanca@jazmp.si

spletna stran: www.jazmp.si

O prevelikem odmerjanju pri ljudeh je na voljo le malo podatkov. Najpomembnejši značilnosti prevelikega odmerjanja, o katerih so doslej poročali, sta izrazita hipotenzija, ki se pojavi približno 6 ur po zaužitju tablet in je posledica blokade sistema renin-angiotenzin, in stupor. Simptomi, ki jih lahko povzroči preveliko odmerjanje zaviralcev ACE, so naslednji: cirkulatorni šok, motnje ravnovesja elektrolitov, ledvična odpoved, hiperventilacija, tahikardija, palpitacije, bradikardija, omotica, anksioznost in kašelj. Po

zaužitju 300 mg in 440 mg enalaprila je bila serumska raven enalaprilata sto- oziroma

dvestokrat večja od tiste, ki je običajna po zaužitju terapevtskih odmerkov.

Za zdravljenje prevelikega odmerjanja je priporočena infuzija fiziološke raztopine. Če pride do hipotenzije, bolnika položite v šokovni položaj. Koristna je lahko tudi infuzija angiotenzina II in/ali intravenski kateholamini, če so na voljo. Če je od zaužitja tablet minilo šele malo časa, poskusite odstraniti enalapril maleat (npr. z bruhanjem, želodčno lavažo, dajanjem absorbentov in natrijevim sulfatom). Enalaprilat se lahko iz krvnega obtoka odstrani s hemodializo (glejte poglavje 4.4 ).

Zdravljenje s pacemaker-jem je indicirano samo v primerih bradikardije, ki je odporna na drugo zdravljenje. Nenehno je treba nadzorovati življenjske znake, serumske elektrolite in koncentracijo kreatinina.