FIRMAGON 120 mg prašek in vehikel za raztopino za injiciranje
Informacije za predpisovanje
Lista
Režim izdajanja
Omejitve predpisovanja
Oznake
Ostale informacije
Registrirano ime
Sestava
voda za injekcije 3 ml / 1 ml
Farmacevtska oblika
Imetnik dovoljenja
Datum veljavnosti
Zadnja posodobitev SmPC
Uporabite Mediately aplikacijo
Pridobite informacije o zdravilih hitreje.
Več kot 36k ocen
SmPC - FIRMAGON 120 mg
Zdravilo FIRMAGON je antagonist gonadotropin sproščujočega hormona (GnRH) in je indicirano:
-
za zdravljenje odraslih bolnikov moškega spola z napredovalim hormonsko odvisnim rakom prostate.
-
za zdravljenje visoko tveganega lokaliziranega in lokalno napredovalega hormonsko odvisnega raka prostate v kombinaciji z radioterapijo.
-
za neoadjuvantno zdravljenje pred radioterapijo pri bolnikih z visoko tveganim lokaliziranim ali lokalno napredovalim hormonsko odvisnim rakom prostate.
Odmerjanje
| Začetni odmerek | Vzdrževalni odmerek – vsakomesečnodajanje |
| 240 mg, danih v obliki dveh zaporednih 120-miligramskih subkutanih injekcij | 80 mg, danih v obliki ene subkutane injekcije |
Prvi vzdrževalni odmerek moramo dati en mesec po začetnem odmerku.
Zdravilo FIRMAGON se lahko pri visoko tveganem lokaliziranem in lokalno napredovalem raku prostate uporablja kot neoadjuvantno ali adjuvantno zdravljenje v kombinaciji z radioterapijo.
Terapevtski učinek degareliksa moramo spremljati s kliničnimi parametri in serumskimi koncentracijami za prostato specifičnega antigena (PSA). Klinične študije so pokazale, da takoj po aplikaciji začetnega odmerka nastopi supresija testosterona (T), tako da ima čez tri dni 96 % bolnikov, čez en mesec pa 100 % bolnikov serumske koncentracije testosterona (T≤0,5 ng/ml), ki ustrezajo medicinski kastraciji. Dolgoročno, do 1 leto dolgo zdravljenje z vzdrževalnimi odmerki kaže, da ima 97 % bolnikov trajno suprimirane koncentracije testosterona (T≤0,5 ng/ml).
Če se bolnikov klinični odziv zdi suboptimalen, moramo preveriti, ali serumske koncentracije testosterona ostajajo dovolj suprimirane.
Ker degareliks ne povzroča porasta testosterona, ob uvedbi zdravljenja ni treba dodajati antiandrogena za
zaščito pred porastom.
Posebne skupine
Starejši,bolniki z okvarami jeter ali ledvic:
Pri starejših bolnikih ali pri bolnikih z blago do zmerno zmanjšanim delovanjem jeter ali ledvic prilagajanje odmerka ni potrebno (glejte poglavje 5.2). Bolnikov s hudimi okvarami jeter ali ledvic niso proučevali, zato je pri njih potrebna previdnost (glejte poglavje 4.4).
Pediatrična populacija
Zdravilo FIRMAGON ni primerno za uporabo pri otrocih in mladostnikih, ker je indicirano za zdravljenje odraslih bolnikov moškega spola z napredovalim hormonsko odvisnim rakom prostate .
Način uporabe
Pred uporabo moramo zdravilo FIRMAGON rekonstituirati. Za navodila glede rekonstitucije in uporabe glejte poglavje 6.6.
Zdravilo FIRMAGON je SAMO za subkutano uporabo, zdravilo ni namenjeno za intravensko uporabo.
Intramuskularna uporaba ni priporočljiva, ker je niso raziskovali.
Zdravilo FIRMAGON se daje s subkutano injekcijo v predel trebuha. Mesto injiciranja moramo občasno
menjavati. Injekcij ne smete dajati v predele, ki so izpostavljeni pritisku, na primer v bližini pasu ali reber.
Preobčutljivost na učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.
Vpliv na interval QT/QTc
Dolgoročno zdravljenje z deprivacijo androgenov lahko podaljša interval QT. V potrditveni študiji, v kateri so primerjali zdravilo FIRMAGON z levprorelinom, so snemali periodične (mesečne) elektrokardiograme (EKG-je); pri obeh zdravilih so ugotovili intervale QT/QTc, ki so presegli 450 msek pri približno 20 % bolnikov, pri 1 % na degareliksu oziroma 2 % bolnikov na levprorelinu pa 500 msek (glejte poglavje 5.1). Zdravila FIRMAGON niso proučevali pri bolnikih z anamnezo korigiranega intervala QT, daljšega od
450 ms; pri bolnikih z anamnezo ali dejavniki tveganja za torsades de pointes; in pri bolnikih, ki sočasno jemljejo zdravila, ki bi lahko podaljšala interval QT. Zato moramo pri takih bolnikih temeljito oceniti razmerje med koristjo in tveganjem, povezanim z uporabo zdravila FIRMAGON (glejte poglavji 4.5 in 4.8). Temeljita študija intervala QT je pokazala, da degareliks ni imel intrinzičnih učinkov na interval QT/QTc (glejte poglavje 4.8).
Okvara jeter
Bolnikov z dokazano ali možno boleznijo jeter niso vključevali v dolgoročna klinična preskušanja z degareliksom. Opazili so blage, prehodne poraste ALT in AST, ki jih niso spremljali niti zvišanje bilirubina niti klinični simptomi. Pri bolnikih z dokazano ali možno boleznijo jeter je med zdravljenjem priporočljivo spremljati delovanja jeter. Farmakokinetiko degareliksa so raziskali po enkratnem intravenskem odmerku pri osebah z blago do zmerno okvaro jeter (glejte poglavje 5.2).
Okvara ledvic
Pri bolnikih s težkimi okvarami ledvic degareliksa niso proučevali, zato je potrebna previdnost. Preobčutljivost
Pri bolnikih z anamnezo težke nezdravljene astme, anafilaktičnih reakcij ali težke urtikarije ali angioedema degareliksa niso proučevali.
Spremembe kostne gostote
V medicinski literaturi so poročali o zmanjšanju kostne gostote pri moških, ki so imeli orhiektomijo ali so jih zdravili s kakim agonistom GnRH. Lahko predvidevamo, da bodo dolgotrajna obdobja testosteronske supresije pri moških vplivala na kostno gostoto. Med zdravljenjem z degareliksom kostne gostote niso merili.
Toleranca za glukozo
Pri moških, ki so imeli orhiektomijo ali so jih zdravili s kakim agonistom GnRH, so opazili zmanjšano toleranco za glukozo. Lahko se razvije ali poslabša sladkorna bolezen; zato je pri bolnikih z diabetesom, ki se zdravijo z deprivacijo androgenov, lahko potrebno pogostejše spremljanje krvne glukoze. Delovanja degareliksa na koncentracijo insulina in glukoze niso proučevali.
Srčnožilne bolezni
V medicinski literaturi so pri bolnikih, ki se zdravijo z deprivacijo androgenov, poročali o srčno-žilnih boleznih, kot sta možganska kap in miokardni infarkt. Zato je potrebno upoštevati vse srčnožilne dejavnike tveganja.
Formalnih študij medsebojnega delovanja med zdravili niso izvedli.
Ker zdravljenje z deprivacijo androgenov lahko podaljša interval QTc, moramo skrbno ovrednotiti sočasno uporabo degareliksa z zdravili, za katere je znano, da podaljšujejo interval QTc, ali zdravili, ki lahko sprožijo torsades de pointes, n.pr. antiaritmiki skupine IA (kinidin, dizopiramid) ali skupine III (n.pr. amiodaron, sotalol, dofetilid, ibutilid), metadon, moksifloksacin, antipsihotiki itn. (glejte poglavje 4.4).
Degareliks ni substrat humanega sistema CYP450 in zanj niso dokazali, da bi in vitro v večjem obsegu induciral ali inhibiral CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 ali CYP3A4/5. Zato so klinično pomembne farmakokinetične interakcije med zdravili v presnovi, povezane s temi izoencimi, malo verjetne.
Nosečnost in dojenje
Ustreznih indikacij za uporabo zdravila FIRMAGON pri ženskah ni. Plodnost
Zdravilo FIRMAGON lahko zavira moško plodnost, dokler se vzdržuje supresija testosterona.
Zdravilo FIRMAGON nima vpliva ali ima zanemarljiv vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev. Pogosta neželena učinka, ki bi lahko vplivala na sposobnost vožnje in upravljanja strojev, pa sta utrujenost in omotica.
Povzetek varnostnega profila
Najpogosteje opaženi neželeni učinki med zdravljenjem z degareliksom v potrditveni študiji faze III (n=409) so bili posledica pričakovanih fizioloških učinkov supresije testosterona, med drugim vročinskih oblivov in zvečanja telesne mase (o teh učinkih so poročali pri 25 % oziroma 7 % bolnikov, ki so prejemali zdravilo eno leto), ali o neželenih učinkih na mestu injiciranja. Poročali so, da so se prehodna mrzlica, zvišana telesna temperatura ali gripi podobna bolezen pojavljale nekaj ur po prejemu odmerka (pri 3 %, 2 % oziroma 1 % bolnikov).
Neželena učinka na mestu injiciranja, o katerih so poročali, sta bila predvsem bolečina in eritem, o katerih so
poročali pri 28 % oziroma 17 % bolnikov, redkeje so poročali o oteklini (6 %), zatrdlini (4 %) in vozliču (3 %). Ti dogodki so se pojavili predvsem pri začetnem odmerku, medtem ko je bila med vzdrževalnim zdravljenjem z 80-miligramskim odmerkom pogostost teh dogodkov na 100 injekcij: bolečina 3, eritem, oteklina, vozlič in zatrdlina pa <1. Dogodki, o katerih so poročali, so bili večinoma prehodni, blago do zmerno izraženi in so povzročili zelo malo prekinitev zdravljenja (<1 %). Zelo redko so poročali o resnih
reakcijah na mestu injiciranja, kot so okužba na mestu injiciranja, absces na mestu injiciranja ali nekroza na mestu injiciranja, zaradi katerih je lahko potrebno kirurško zdravljenje/drenaža.
Tabelarični seznam neželenih učinkov
Pogostnost spodaj navedenih neželenih učinkov je opredeljena v skladu z naslednjim dogovorom:
zelo pogosti (≥ 1/10); pogosti (≥ 1/100 do < 1/10); občasni (≥ 1/1.000 do < 1/100), redki (≥ 1/10.000 do
< 1/1.000) in zelo redki (< 1/10.000). V razvrstitvah pogostnosti so neželeni učinki navedeni po padajoči
resnosti.
Preglednica 1: Pogostnost neželenih učinkov, o katerih so poročali pri 1.259 bolnikih, zdravljenih skupaj 1781 bolniških let (študije faze II in III) in v poročilih v odbobju trženja zdravila.
| Organski sistemi poMedDRA (SOC) | Zelo pogosti | Pogosti | Občasni | Redki |
| Bolezni krvi in limfatičnega sistema | anemija* | nevtropenična vročina | ||
| Bolezni imunskegasistema | preobčutljivost | anafilaktičnereakcije | ||
| Presnovne in prehranske motnje | zvečanje telesnemase* | hiperglikemija/diab etes mellitus, zvišan holesterol, zmanjšana telesna masa, zmanjšantek, spremembe kalcija v krvi | ||
| Psihiatrične motnje | nespečnost | depresija,zmanjšanje libida* | ||
| Bolezni živčevja | omotica,glavobol | duševne motnje,hipestezija | ||
| Očesne bolezni | zameglen vid |
| Srčne bolezni | srčna aritmija (vključno z atrijsko fibrilacijo), palpitacije, podaljšanje intervala QT* (glejte poglavji 4.4in 4.5) | miokardni infarkt, srčno popuščanje | ||
| Žilne bolezni | vročinskioblivi* | hipertenzija, vazovagalna reakcija (vključno shipotenzijo) | ||
| Bolezni dihal, prsnega koša in mediastinalnegaprostora | dispneja | |||
| Bolezni prebavil | driska, navzea | zaprtje, bruhanje,bolečine v trebuhu,nelagodje v trebuhu, suha usta | ||
| Bolezni jeter,žolčnika in žolčevodov | zvišane jetrne transaminaze | zvišan bilirubin,zvišana alkalna fosfataza | ||
| Bolezni kože in podkožja | hiperhidroza (vključno z nočnim znojenjem)*,izpuščaj | koprivnica, vozlič v koži, plešavost, pruritus, eritem | ||
| Bolezni mišično- skeletnega sistema, vezivnega tkiva in kosti | bolečine in nelagodje v mišicah in kosteh | osteoporoza/osteop enija, artralgija, šibkost mišic, mišični spazmi, otekanje/otrdelostsklepov | rabdomioliza | |
| Bolezni sečil | polakisurija, urgentne mikcije, dizurija, nokturija,okvare ledvic, inkontinenca | |||
| Motnje reprodukcije in dojk | ginekomastija*, atrofija mod*, erektilna disfunkcija* | bolečina v modih, bolečina v dojkah, bolečina v medenici, draženje spolovil, nezmožnostejakulacije | ||
| Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije | neželene reakcije na mestu injiciranja | mrzlica, zvišana telesna temperatura, utrujenost*, gripi podobnabolezen | splošno slabo počutje, periferni edemi |
*znana fiziološka posledica supresije testosterona
Opis izbranih neželenih učinkih
Spremembe laboratorijskih parametrov
Spremembe laboratorijskih vrednosti, ki so jih ugotovili med enoletnim zdravljenjem v potrditveni študiji faze III (n=409), so bile za degareliks in agonist GnRH (levprorelin), ki so ga uporabili kot primerjalno zdravilo, v istih mejah. Znatno nenormalne (>3*ULN) vrednosti jetrnih transaminaz (ALT, AST in GGT) so našli po zdravljenju z obema zdraviloma pri 2-6 % bolnikov, ki so imeli pred zdravljenjem normalne vrednosti. Znatno zmanjšanje hematoloških vrednosti, hematokrita (≤0,37) pri 40 % bolnikov in hemoglobina (≤115 g/l) pri 13-15 % bolnikov, so ugotovili po zdravljenju z obema zdraviloma pri bolnikih, ki so imeli pred zdravljenjem normalne vrednosti. Ni znano, do kakšne mere je to zmanjšanje hematoloških vrednosti povzročila osnovna bolezen, t.j. rak prostate, do kakšne mere pa je bilo zmanjšanje posledica zdravljenja z deprivacijo androgenov. Znatno nenormalne vrednosti kalija (≥5,8 mmol/l), kreatinina
(≥177 μmol/l) oziroma dušika iz plazemske sečnine (≥10,7 mmol/l) pri bolnikih, ki so imeli pred zdravljenjem normalne vrednosti, so ugotovili pri 6 %, 2 % oziroma 15 % bolnikov, zdravljenih z degareliksom, in pri 3 %, 2 % oziroma 14 % bolnikov, zdravljenih z levprorelinom.
Elektrokardiografske spremembe
Elektrokardiografske spremembe, ki so jih ugotovili med enim letom zdravljenja v potrditveni študiji faze III (n=409), so bile za degareliks in agonist GnRH (levprorelin), ki so ga uporabili kot primerjalno zdravilo, v istih mejah. Trije (<1 %) od 409 bolnikov v skupini z degareliksom in štirje (2 %) od 201 bolnikov v skupini, zdravljeni z levprorelinom v odmerku 7,5 mg, so imeli QTcF ≥ 500 msek. Od izhodišča do konca študije je bila mediana sprememba QTcF pri degareliksu 12,0 msek in pri levprorelinu 16,7 msek.
Odsotnost intrinzičnega učinka degareliksa na repolarizacijo srčnih prekatov (QTcF), srčni utrip, prevodnost AV-vozla, depolarizacijo srčnih prekatov ali morfologije vala T ali U je bila potrjena v temeljiti študiji intervala QT pri zdravih osebah (N = 80), ki so prejemale intravensko infuzijo učinkovine degareliks več kot 60 minut in so dosegle povprečno Cmax 222 ng/mL, kar predstavlja približno 3- do 4-kratno vrednost Cmax, prejeto med zdravljenjem raka na prostati.
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na
nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.
Farmakološke lastnosti - FIRMAGON 120 mg
Farmakoterapevtska skupina: Zdravila za endokrino zdravljenje, drugi hormonski antagonisti in sorodne
učinkovine, oznaka ATC: L02BX02. Mehanizem delovanja
Degareliks je selektiven antagonist gonadotropin sproščujočega hormona (GnRH), ki se kompetitivno in reverzibilno veže na hipofizne receptorje za GnRH, s čimer hitro zmanjša sproščanje gonadotropinov, luteinizirajočega hormona (LH) in folikle stimulirajočega hormona (FSH), s čimer zmanjša izločanje testosterona (T) iz mod. Znano je, da je karcinom prostate občutljiv za androgene in se odziva na zdravljenje, s katerim odstranimo vir androgenov. Za razliko od agonistov GnRH antagonisti GnRH ne sprožijo porasta LH s poznejšim porastom testosterona/stimulacijo tumorja in možnim izbruhom simptomov po uvedbi zdravljenja.
En sam 240-miligramski odmerek degareliksa, ki mu sledi mesečni 80-miligramski vzdrževalni odmerek, hitro povzroči znižanje koncentracij LH, FSH in nato testosterona. Serumska koncentracija dihidrotestosterona (DHT) se zniža na podoben način kot koncentracija testosterona.
Degareliks je učinkovit za dosego in vzdrževanje supresije testosterona precej pod ravnijo medicinske kastracije, ki je 0,5 ng/ml. Mesečni vzdrževalni odmerek 80 mg je povzročil dolgotrajno supresijo testosterona pri 97 % bolnikov, ki je trajala vsaj eno leto. Po ponovnem injiciranju med zdravljenjem z degareliksom ni prišlo do porasta testosterona. Mediana koncentracija testosterona po enem letu zdravljenja je bila 0,087 ng/ml (interkvartilni razpon 0,06-0,15) n=167.
Rezultati potrditvene študije faze III
Učinkovitost in varnost degareliksa so ovrednotili v odprti, multicentrični, randomizirani študiji s paralelnimi skupinami, kontrolirani z aktivnim primerjalnim zdravilom. V študiji so raziskovali učinkovitost in varnost dveh različnih shem mesečnega odmerjanja degareliksa z začetnim odmerkom 240 mg (40 mg/ml), ki so mu sledili subkutano dani vsakomesečni odmerki po 160 mg (40 mg/ml) ali 80 mg (20 mg/ml), v primerjavi z vsakomesečnim intramuskularnim dajanjem levprorelina v odmerku 7,5 mg pri bolnikih z rakom prostate, zaradi katerega je bilo potrebno zdravljenje z deprivacijo androgenov. Vsega skupaj 620 bolnikov so randomizirali v eno od treh zdravljenih skupin, od katerih je 504 (81 %) bolnikov dokončalo študijo. V skupini, zdravljeni z degareliksom 240/80 mg, je 41 (20 %) bolnikov prekinilo sodelovanje v študiji, v skupini z levprorelinom pa 32 (16 %) bolnikov.
Od 610 zdravljenih bolnikov jih je imelo
-
31 % lokaliziranega raka prostate,
-
29 % lokalno napredovalega raka prostate,
-
20 % raka prostate z metastazami,
-
7 % neznano stanje glede metastaz,
-
13 % predhodno operacijo z namenom zdravljenja ali obsevanje in naraščajoč PSA.
Izhodiščni demografski podatki so bili pri obeh krakih podobni. Mediana starost bolnikov je bila 74 let (meje med 47 in 98 leti). Primarni namen je bil dokazati, da je degareliks med enoletnim zdravljenjem učinkovit za doseganje in vzdrževanje supresije testosterona pod 0,5 ng/ml.
Izbran je bil najmanjši še učinkovit vzdrževalni odmerek degareliksa, 80 mg.
Doseganje koncentracije serumskega testosterona (T) ≤0,5 ng/ml
Čas Degareliks 240/80 mg Levprorelin 7,5 mg 1. dan 52 % 0 % 3. dan 96 % 0 % 7. dan 99 % 1 % 14. dan 100 % 18 % 28. dan 100 % 100 % Zdravilo FIRMAGON je učinkovito za doseganje hitre supresije testosterona, glejte preglednico 2. Preglednica 2: Odstotek bolnikov, ki so po začetku zdravljenja dosegli T≤0,5 ng/ml.
Izogibanje porastu testosterona
Porast je bil definiran kot koncentracija testosterona, ki v prvih 2 tednih zdravljenja preseže izhodiščno
vrednost za ≥15 %.
Nobeden od bolnikov, zdravljenih z degareliksom, ni imel porasta testosterona; 3. dne se je testosteron znižal povprečno za 94 %. Večina bolnikov, zdravljenih z levprorelinom, je dobila porast testosterona; 3. dne se je testosteron povprečno zvišal za 65 %. Ta razlika je bila statistično signifikantna (p<0,001).
Slika 1: Odstotna sprememba testosterona od izhodišča po zdravljenih skupinah do 28. dne (mediana z interkvartilnimi razponi).
Odstotna sprememba Odstotna sprememba testosterona od dneva 0 do 28. dne Čas od prvega odmerka (dnevi) Zdravljena skupina Degareliks LevprorelinPrimarno končno stanje v študiji je bila pogostnost supresije testosterona po enem letu zdravljenja z degareliksom ali levprorelinom. Klinične koristi degareliksa v primerjavi z levprorelinom plus antiandrogenom v začetni fazi zdravljenja niso dokazali.
Reverzibilnost testosterona
V študiji, ki je vključevala bolnike z naraščajočim PSA po lokalnem zdravljenju (predvsem radikalni prostatektomiji in obsevanju), so bolniki sedem mesecev prejemali zdravilo FIRMAGON, nato pa je sledilo sedemmesečno obdobje opazovanja. Mediani čas do vrnitve na raven testosterona > 0,5 ng/mL (nad mejo za medicinsko kastracijo) je bil po prenehanju zdravljenja 112 dni (šteto od začetka obdobja opazovanja, t.j. 28 dni po zadnjem injiciranju), mediani čas do ravni testosterona > 1,5 ng/mL (nad spodnjo mejo normale) je bil 168 dni.
Dolgoročni učinek
Uspešen odziv je bil v študiji opredeljen kot dosežena medicinska kastracija 28. dne in njeno vzdrževanje do
364. dne, če v tem obdobju nobena izmerjena koncentracija testosterona ni bila višja od 0,5 ng/ml.
Preglednica 3: Kumulativna verjetnost, da bo koncentracija testosterona od 28. do 364. dne ≤0,5 ng/ml.
Degareliks 240/80 mg n=207 Levprorelin 7,5 mg n=201 Število responderjev 202 194 Odzivnost(intervali zaupanja)* 97,2 %(93,5; 98,8 %) 96,4 %(92,5; 98,2 %) * Kaplan-Meierjeve ocene znotraj skupine Zniževanje za prostato specifičnega antigena (PSA)
Med programom kliničnega preskušanja velikosti tumorja niso merili neposredno, pač pa se je posreden
koristni odziv tumorja pri degareliksu po 12 mesecih pokazal s 95-odstotnim znižanjem medianega PSA.
Mediani PSA v študiji ob izhodišču je bil:
-
pri skupini, zdravljeni z degareliksom v odmerkih 240/80 mg, 19,8 ng/ml (interkvartilni razpon: P25 9,4 ng/ml, P75 46,4 ng/ml);
-
pri skupini, zdravljeni z levprorelinom v odmerku 7,5 mg, 17,4 ng/ml (interkvartilni razpon: P25 8,4 ng/ml, P75 56,5 ng/ml).
Slika 2: Odstotna sprememba PSA od izhodišča po zdravljenih skupinah do 56. dne (mediana z interkvartilnimi razponi).
Odstotna sprememba Odstotna sprememba PSA od dneva 0 do 56. dne Čas od prvega odmerka (dnevi) Zdravljena skupina Degareliks LevprorelinTa razlika je bila za vnaprej določeno analizo 14. dne in 28. dne statistično signifikantna (p<0,001).
Koncentracije za prostato specifičnega antigena (PSA) se znižajo za 64 % dva tedna po aplikaciji degareliksa, za 85 % po enem mesecu, za 95 % po treh mesecih, nato pa ostanejo suprimirane (za približno 97 %) ves čas do konca prvega leta zdravljenja.
Od 56. do 364. dne ni bilo signifikantnih razlik med degareliksom in primerjalnim zdravilom, kar se tiče odstotne spremembe od izhodišča.
Vpliv na volumen prostate, z boleznijo povezana smrtnost in povečano preživetje brez bolezni
Ugotovljeno je, da ima neoadjuvantno zdravljenje z deprivacijo androgenov pred radioterapijo vpliv na zmanjšanje volumna prostate, zmanjšano z boleznijo povezano smrtnost in povečano preživetje brez bolezni pri bolnikih z visoko tveganim lokaliziranim ali lokalno napredovalim rakom prostate (RTOG 86-10, TROG 96-01, RTOG 92-02, in Mason M s sod. Clinical Oncology 2013).
V randomizirano, s paralelnimi skupinami izvedeno, aktivno nadzorovano, odprto študijo je bilo vključenih 244 moških z UICC rakom prostate TNM kategorije T2 (b ali c)/T3/T4, N0, M0, oceno po Gleasonu > 7 ali prostatičnim specifičnim antigenom > 10 ng/ml in skupnim volumnom prostate > 30. Trimesečno zdravljenje z degareliksom (v odmerku 240/80 mg) je zmanjšalo volumen prostate za 37 %, izmerjeno s transrektalnim ultrazvokom (TRUZ), pri bolnikih, ki so pred radioterapijo potrebovali hormonsko zdravljenje, in bolnikih, ki so bili primerni za medicinsko kastracijo. Volumen prostate se je zmanjšal v podobni meri kot pri zdravljenju z goserelinom v kombinaciji z antiandrogensko zaščito proti nihanju ravni testosterona (Mason M s sod. Clinical Oncology 2013).
Kombinacija z radioterapijo
Učinek degareliksa v kombinaciji z radioterapijo temelji na posredni primerjavi s podatki o učinkovitosti agonistov LHRH z uporabo nadomestnih opazovanih dogodkov klinične učinkovitosti; tj. supresije testosterona in znižanja PSA, kar dokazuje neinferiornost agonistom LHRH in posredno dokazuje učinkovitost.
Pri bolnikih z lokalno napredovalim rakom prostate so številne randomizirane dolgoročne klinične študije dokazale ugodnejši vpliv androgenske deprivacijske terapije (ADT) v kombinaciji z radioterapijo (RT), v primerjavi s samo RT (RTOG 85-31, RTOG 86-10, EORTC 22863).
Klinični podatki iz kliničnega preskušanja faze III (EORTC 22961) pri 970 bolnikih z lokalno napredovalim rakom prostate (večinoma T2c-T4, z nekaterimi T1c do T2b bolniki s patološko regionalno nodalno boleznijo) so pokazali, da je dolgoročno zdravljenje (3 leta), ki sledi radioterapiji, bolj primerno kot kratkoročno zdravljenje (6 mesecev). Po petih letih je bila skupna smrtnost v skupini s kratkoročnim hormonskim zdravljenjem 19,0 %, v skupini z dolgoročnim hormonskim zdravljenjem pa 15,2 %, z relativnim tveganjem 1,42 (zgornji enostranski 95,71% IZ = 1,79; ali dvostranski 95,71% IZ = [1,09; 1,85], p = 0,65 za neinferiornost in p = 0,0082 za post-hoc test razlik med zdravljenima skupinama). 5-letna
smrtnost, specifično povezana z rakom prostate, je bila pri kratkoročnem hormonskem zdravljenju 4,78%, pri
dolgoročnem hormonskem zdravljenju pa 3,2%, z relativnim tveganjem 1,71 (95% IZ = [1,14 do 2,57],
p = 0,002).
Priporočeno trajanje androgenega deprivacijskega zdravljenja je po medicinskih smernicah za bolnike T3- T4, ki prejemajo radioterapijo, 2-3 leta.
Dokaz za indikacijo visoko tveganega lokaliziranega raka prostate temelji na številnih objavljenih študijah radioterapije, kombinirane z analogi GnRH. V analizo so bili vključeni klinični podatki iz petih objavljenih študij (EORTC 22863, RTOG 85-31, RTOG 92-02, RTOG 86-10 in D'Amico s sod., JAMA 2004), ki so vsi
pokazali koristnost kombinacije analogov GnRH in radioterapije.
Jasna razlika pri zadevnih preiskovanih populacijah za indikacije lokalno napredovalega raka prostate in visoko tveganega lokaliziranega raka prostate v objavljenih študijah ni bila mogoča.
Vpliv na interval QT/QTc
V potrditveni študiji, v kateri so primerjali zdravilo FIRMAGON z levprorelinom, so občasno snemali elektrokardiograme. Pri obeh zdravilih so intervali QT/QTc pri približno 20 % bolnikov presegali 450 msek. Od izhodišča do konca študije je bila mediana sprememba pri zdravilu FIRMAGON 12,0 msek, pri levprorelinu pa 16,7 msek.
Protitelesa proti degareliksu
Razvoj protiteles proti degareliksu so ugotovili pri 10 % bolnikov po enoletnem zdravljenju z zdravilom FIRMAGON in pri 29 % bolnikov, ki so bili zdravljeni z zdravilom FIRMAGON do 5,5 let. Nič ne kaže, da bi nastajanje protiteles vplivalo na učinkovitost ali varnost zdravljenja z zdravilom FIRMAGON po zdravljenju, ki traja do 5,5 let.
Pediatrična populacija
Evropska agencija za zdravila je odstopila od zahteve za predložitev rezultatov študij z zdravilom FIRMAGON za vse podskupine pediatrične populacije (za podatke o uporabi pri pediatrični populaciji glejte poglavje 4.2.).
Absorpcija
Po subkutani aplikaciji 240 mg degareliksa v koncentraciji 40 mg/ml bolnikom z rakom prostate v ključni študiji CS21 je bila AUC0-28dni 635 (602-668) dan*ng/ml, Cmax je bila 66,0 (61,0-71,0) ng/ml, nastopila pa je ob tmax 40 (37-42) ur. Srednje najnižje vrednosti so bile približno 11-12 ng/ml po začetnem odmerku in 11- 16 ng/ml po vzdrževalnem odmerjanju 80 mg v koncentraciji 20 mg/ml. Cmax plazemska koncentracija degareliksa se zmanjša na bifazičen način, s srednjim terminalnim razpolovnim časom (t½) 29 dni za vzdrževalni odmerek. Dolgi razpolovni čas po subkutanem dajanju zdravila je posledica zelo počasnega sproščanja degareliksa iz depoja, ki nastane na mestu/-ih injiciranja. Na farmakokinetično vedenje zdravila vpliva njegova koncentracija v raztopini za injiciranje. Tako se Cmax in biološka uporabnost z naraščajočo koncentracijo zdravila v odmerku zmanjšujeta, razpolovni čas pa se podaljšuje. Zato se sme v odmerku uporabljati samo priporočena koncentracija zdravila.
Porazdelitev
Porazdelitveni prostor pri zdravih starejših moških je približno 1 l/kg. Ocenjujejo, da je vezava na plazemske beljakovine približno 90-odstotna.
Biotransformacija
Degareliks se pri prehodu skozi hepatobiliarni sistem razgradi kot vsak peptid in se v blatu izloča večinoma v obliki peptidnih fragmentov. V vzorcih plazme niso po subkutani aplikaciji odkrili nikakršnih pomembnejših presnovkov. Študije in vitro so pokazale, da degareliks ni substrat za humani sistem CYP450.
Izločanje
Pri zdravih moških se približno 20-30 % posameznega intravensko danega odmerka izloči v urinu, kar kaže, da se 70-80 % zdravila izloča skozi hepatobiliarni sistem. Ugotovili so, da je očistek degareliksa, danega zdravim starejšim moškim v obliki posameznih intravenskih odmerkov (0,864-49,4 µg/kg), 35-50 ml/h/kg.
Posebne skupine bolnikov
Bolniki z okvaro ledvic
Pri bolnikih z okvaro ledvic farmakokinetičnih študij niso opravili. Ledvici izločita v nespremenjeni obliki le okrog 20-30 % danega odmerka degareliksa. Populacijska farmakokinetična analiza podatkov iz potrditvene študije faze III je pokazala, da se očistek degareliksa pri bolnikih z blago do zmerno okvaro ledvic zmanjša za približno 23 %; zato prilagajanja odmerka pri bolnikih z blago do zmerno okvaro ledvic ne priporočajo.
Podatkov o bolnikih s težko okvaro ledvic je malo, zato je pri tej skupini bolnikov upravičena previdnost.
Bolniki z okvaro jeter
Degareliks so raziskovali v farmakokinetični študiji pri bolnikih z blago do zmerno okvaro jeter. V primerjavi z zdravimi osebami niso pri osebah z okvaro jeter ugotovili nikakršnih znakov zvečane izpostavljenosti. Pri bolnikih z blago ali zmerno okvaro jeter prilagajanje odmerka ni potrebno. Bolnikov s težko disfunkcijo jeter niso proučevali, zato je pri tej skupini upravičena previdnost.
Farmacevtski podatki - FIRMAGON 120 mg
Zaradi pomanjkanja študij kompatibilnosti zdravila ne smemo mešati z drugimi zdravili.
3 leta.
Po rekonstituciji
Kemijsko in fizikalno stabilnost v času uporabe so dokazali za 2 uri pri 25 ºC. Z mikrobiološkega stališča je treba zdravilo uporabiti takoj, razen če metoda rekonstitucije izključuje tveganje kontaminacije z mikrobi. Če se zdravilo ne uporabi takoj, je za čas shranjevanja in razmere med uporabo odgovoren uporabnik.
Za shranjevanje zdravila niso potrebna posebna navodila.
Za pogoje shranjevanja rekonstituiranega zdravila glejte poglavje 6.3.
FIRMAGON 80 mg prašek in vehikel za raztopino za injiciranje
Steklena (tip I) viala z bromobutilnim gumijastim zamaškom in aluminijasto zaščitno zaporko, ki vsebuje 80 mg praška za raztopino za injiciranje.
Napolnjena steklena (tip I) injekcijska brizga z batno zaporko iz elastomera, kapico in črtno oznako pri 4 ml, ki vsebuje 4,2 ml vehikla.
Bat brizge. Adapter viale.
Injekcijska igla (25G 0,5 x 25 mm).
FIRMAGON 120 mg prašek in vehikel za raztopino za injiciranje
Steklena (tip I) viala z bromobutilnim gumijastim zamaškom in aluminijasto zaščitnoodtržno zaporko, ki vsebuje po 120 mg praška za raztopino za injiciranje.
Napolnjena steklena (tip I) injekcijska brizga z batno zaporko iz elastomera, kapico in črtno oznako pri 3 ml, ki vsebuje po 3 ml vehikla.
Bata brizge. Adapterja viale.
Injekcijski igli (25G 0,5 x 25 mm).
Velikosti pakiranja
FIRMAGON 80 mg prašek in vehikel za raztopino za injiciranje
Pakiranje z 1 podstavkom vsebuje 1 vialo s praškom, 1 napolnjeno injekcijsko brizgo z vehiklom, 1 bat brizge,1 adapter viale in 1 iglo.
Pakiranje s 3 podstavki vsebuje 3 viale s praškom, 3 napolnjene injekcijske brizge z vehiklom, 3 bate brizge, 3 adapterje viale in 3 igle.
FIRMAGON 120 mg prašek in vehikel za raztopino za injiciranje
Pakiranje z 2 podstavkoma vsebuje 2 viali s praškom, 2 napolnjeni injekcijski brizgi z vehiklom, 2 bata brizge, 2 adapterja viale in 2 igli.
Na trgu morda ni vseh navedenih pakiranj.
Skrbno se ravnajte po navodilih za rekonstitucijo.
Uporaba drugih koncentracij ni priporočljiva, ker koncentracija vpliva na oblikovanje gelskega depoja. Rekonstituirana raztopina mora biti bistra tekočina, brez neraztopljenih snovi.
OPOZORILO: VIAL NE SMETE STRESATI
Zloženka vsebuje eno vialo praška in eno napolnjeno injekcijsko brizgo z vehiklom, ki ga je treba pripraviti za subkutano injekcijo.
| 1. Snemite pokrovček z adapterja viale. Pritrditeadapter na vialo s praškom, tako da adapter pritiskate navzdol, dokler konica ne prodreskozi gumijasti zamašek in adapter ne tleskne na svoje mesto. | |
| 2. Pripravite napolnjeno injekcijsko brizgo, tako da pritrdite bat brizge. | |
| 3. Snemite kapico z napolnjene injekcijske brizge. Pritrdite brizgo na vialo s praškom, tako da jo privijete na adapter. Ves vehikel prenesite vvialo s praškom. | |
| 4. Z brizgo, še vedno pritrjeno na adapter, nežno sukajte vialo, dokler ni tekočina na pogled bistra in brez neraztopljenega praška ali delcev. Če se prašek drži notranje stene viale nad površino tekočine, lahko vialo rahlo nagnete. Viale ne stresajte, da ne bo nastala pena.Obroček majhnih zračnih mehurčkov na površini tekočine je sprejemljiv. Postopek rekonstitucije običajno traja nekaj minut, v nekaterih primerih pa tudi do 15 minut. | |
| 5. Zasukajte vialo na glavo in povlecite iz njekoličino do črtne oznake na brizgi za injiciranje.Vedno se prepričajte, da ste povlekli iz viale pravilno količino in jo prilagodite, če so v njej zračni mehurčki.FIRMAGON 80 mg prašek in vehikel za raztopino za injiciranje: vlecite, doker ni oznaka pri 4 ml.FIRMAGON 120 mg prašek in vehikel za raztopino za injiciranje: vlecite, doker ni oznaka pri 3 ml. | |
| 6. Snemite brizgo z adapterja viale in nataknite na brizgo iglo za globoko subkutano injiciranje. | |
| 7. Vsebino brizge injicirajte globoko subkutano. To naredite tako, da s palcem in kazalcem primete kožo na trebuhu, dvignete podkožno tkivo in iglo globoko zabodete pod kotom vsaj 45 stopinj.FIRMAGON 80 mg prašek in vehikel za raztopino za injiciranje: počasi injicirajte 4 ml zdravila FIRMAGON 80 mg takoj po rekonstituciji.FIRMAGON 120 mg prašek in vehikel za raztopino za injiciranje: počasi injicirajte 3 ml zdravila FIRMAGON 120 mg takoj po rekonstituciji. | |
| 8. Injekcij ne smete dajati v predele, ki so izpostavljeni pritisku, na primer v bližini pasu ali reber.Ne injicirajte neposredno v veno. Previdno povlecite bat navzad, da preverite, ali se aspirira kri. Če se v brizgi pojavi kri, zdravila ne smete več uporabiti. Prekinite postopek in zavrzite brizgo in iglo (za bolnika rekonstituirajte nov odmerek). | |
9. FIRMAGON 120 mg prašek in vehikel za raztopino za injiciranje
Ponovite postopek rekonstitucije za drugi odmerek. Izberite drugo mesto injiciranja in injicirajte 3 ml.
Neuporabljeno zdravilo ali odpadni material zavrzite v skladu z lokalnimi predpisi.