PUREGON 900 i.e./1,08 ml raztopina za injiciranje

Pri odraslih ženskah:

Zdravilo Puregon je indicirano za zdravljenje neplodnosti pri ženskah v naslednjih kliničnih primerih:

• odsotnost ovulacije (vključno s sindromom policističnih jajčnikov (PCOS – polycystic ovarian syndrome)) pri ženskah, pri katerih je bilo zdravljenje s klomifenijevim citratom neuspešno;

• nadzorovana hiperstimulacija jajčnikov, da se sproži razvoj multiplih foliklov pri programih oploditve z biomedicinsko pomočjo [npr. zunajtelesna oploditev/prenos zarodka (IVF/ET), prenos gamete v jajcevod (GIFT) ter intracitoplazemske injekcije sperme (ICSI)].

  Pri odraslih moških:

• Nezadostna spermatogeneza zaradi hipogonadotropnega hipogonadizma.

Zdravljenje z zdravilom Puregon je treba začeti pod nadzorom zdravnika, izkušenega na področju zdravljenja neplodnosti.

Prvo injekcijo zdravila Puregon morajo bolniki prejeti pod neposrednim zdravniškim nadzorom.

Odmerjanje

Odmerjanje pri ženskah
Ker obstajajo velike inter- in intra- individualne razlike v odzivu jajčnikov na eksogene gonadotropine, ni mogoče določiti enotne sheme odmerjanja. Zato mora biti odmerjanje individualno, odvisno od odziva jajčnikov. To zahteva oceno razvoja foliklov z ultrazvokom. Koristi lahko tudi sočasno določanje koncentracije estradiola v serumu.
Pri uporabi injekcijskega peresnika je treba upoštevati, da je peresnik natančen pripomoček, ki natančno injicira nastavljeni odmerek. Pokazali so, da s peresnikom injiciramo v povprečju 18 % večjo količino FSH kot z navadno brizgo. To je lahko še posebej pomembno pri prehodu z navadne brizge na peresnik v času enega ciklusa terapije. Še posebej pri prehodu z brizge na peresnik so lahko potrebne manjše prilagoditve odmerka, da preprečimo dajanje prevelikega odmerka.
Na osnovi rezultatov primerjalnih kliničnih študij se je izkazalo, da je primernejše dati manjše celotne odmerke zdravila Puregon v krajšem obdobju zdravljenja, kot se običajno dajejo pri urinskem FSH, ne le z namenom optimizacije razvoja folikla temveč tudi za zmanjšanje tveganja za neželeno hiperstimulacijo jajčnikov (glejte poglavje 5.1).
Klinične izkušnje z zdravilom Puregon temeljijo na treh ciklusih zdravljenja za obe indikaciji. Celotne izkušnje z zunajtelesno oploditvijo kažejo, da uspešnost zdravljenja ostaja na splošno nespremenjena med prvimi štirimi poskusi, nato pa počasi pada.

• Odsotnost ovulacije
  Priporočamo postopno shemo zdravljenja, ki se začne z odmerki 50 i.e. zdravila Puregon na dan. Začetni odmerek mora ženska prejemati najmanj sedem dni. Če ni odziva jajčnikov, dnevni odmerek počasi povečujte, dokler rast folikla in/ali plazemske koncentracije estradiola ne pokažejo zadostnega farmakodinamičnega odziva. 40-100 % dnevno povečanje plazemske koncentracije estradiola šteje za optimalnega. Takšen odmerek nato vzdržujte, dokler ne ustvarite predovulacijskih pogojev. Predovulacijski pogoji so doseženi tedaj, ko ultrazvočna preiskava pokaže prisotnost dominantnega folikla s premerom najmanj 18 mm in/ali ko plazemske vrednosti estradiola dosežejo 300 do 900 pikogramov/ml (1.000 do 3.000 pmol/l).
  Običajno zadostuje 7 do 14 dni zdravljenja. Takrat prenehajte zdravljenje z zdravilom Puregon in spodbudite ovulacijo s humanim horionskim gonadotropinom (hCG).
  Če je število primernih foliklov preveliko ali če plazemske vrednosti estradiola prehitro naraščajo, tj. na več kot dvakratno vrednost estradiola dva ali tri dni zapored, je treba dnevni odmerek zmanjšati.
  Ker folikli s premerom, večjim od 14 mm, lahko omogočijo nosečnost, multipli predovulacijski folikli s premerom, večjim od 14 mm, predstavljajo tveganje za večplodno nosečnost. V tem primeru je treba zdravljenje s hCG opustiti in poskrbeti, da ženska ne zanosi, da ne pride do večplodne nosečnosti.

• Nadzorovana hiperstimulacija jajčnikov pri programih oploditve z biomedicinsko pomočjo
  Uporabljamo več različnih stimulacijskih protokolov. Priporočamo začetni odmerek 100 do 225 i.e., ki ga dajte ženski najmanj prve štiri dni. Nato odmerke lahko prilagajate glede na odzivanje jajčnikov. Klinične študije so pokazale, da zadostujejo vzdrževalni odmerki od 75 do 375 i.e., ki jih dajte ženski od šest do dvanajst dni, čeprav je lahko potrebno tudi daljše zdravljenje.
  Zdravilo Puregon lahko dajete kot monoterapijo ali v kombinaciji z agonistom ali antagonistom GnRH za preprečitev prezgodnje luteinizacije. Pri uporabi agonista GnRh bo morda potreben večji odmerek zdravila Puregon za ustrezen folikularni odziv.
  Odziv jajčnikov se spremlja z ultrazvočnimi preiskavami. Koristi lahko tudi sočasno določanje koncentracije estradiola v serumu. Če ultrazvočna preiskava pokaže najmanj tri prisotne folikle s premerom 16 do 20 mm, in če se tudi vrednosti estradiola ustrezno povečajo (plazemske koncentracije približno 300 do 400 pikogramov/ml (1.000 do 1.300 pmol/l) za vsak folikel s premerom večjim od 18 mm), sprožite končno fazo zorenja folikla s hCG. Oocite odvzamite 34 do 35 ur pozneje.

Odmerjanje pri moških
Moškim dajte 450 i.e. zdravila Puregon na teden, najbolje v 3 odmerkih po 150 i.e., skupaj s hCG. Zdravljenje z zdravilom Puregon in hCG mora trajati najmanj 3 do 4 mesece, preden lahko pričakujete izboljšanje spermatogeneze. Za oceno odziva pri bolniku je priporočljivo opraviti analizo sperme 4 do 6 mesecev po začetku zdravljenja. Če v tem času ni opaziti odziva, zdravljenje s kombinacijo omenjenih zdravil lahko nadaljujete; sedanje klinične izkušnje kažejo, da je lahko potrebno 18 mesecev ali več, da dosežemo spermatogenezo.

Pediatrična populacija
Ustrezne uporabe zdravila Puregon v pediatrični populaciji za odobreno indikacijo ni.

Način uporabe

Puregon raztopina za injiciranje v vložkih je bila razvita za uporabo v peresniku Puregon Pen in se uporablja subkutano. Menjajte mesto injiciranja, da ne pride do atrofije maščevja.
Z uporabo peresnika lahko zdravilo Puregon injicira bolnik, če od zdravnika dobi ustrezna navodila. Pred uporabo peresnika je treba natančno prebrati navodila za uporabo.

Za ženske in moške

• preobčutljivost na učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.

• tumorji jajčnikov, dojk, maternice, testisov, hipofize ali hipotalamusa,

• primarna odpoved spolnih žlez.

  Dodatno za ženske

• nepojasnjena krvavitev iz nožnice,

• ciste na jajčnikih ali povečani jajčniki, ki niso posledica sindroma policističnih jajčnikov (PCOS),

• malformacije spolnih organov, ki preprečujejo nosečnost,

• fibromi maternice, ki preprečujejo nosečnost.

Sledljivost

Z namenom izboljšanja sledljivosti bioloških zdravil je treba jasno zabeležiti ime in številko serije uporabljenega zdravila.

Preobčutljivostne reakcije za antibiotike

• Zdravilo Puregon lahko vsebuje sledi streptomicina in/ali neomicina. Ta dva antibiotika lahko povzročita preobčutljivostne reakcije pri občutljivih osebah.

  Ocena neplodnosti pred začetkom zdravljenja

• Pred začetkom zdravljenja je treba ustrezno raziskati neplodnost para. Bolnice (oz. bolnike) je treba preiskati zlasti glede hipotiroidizma, adrenokortikalne insuficience, hiperprolaktinemije in hipofiznih ali hipotalamičnih tumorjev in jih ustrezno specifično zdraviti.

  Pri ženskah

  Sindrom hiperstimulacije jajčnikov (Ovarian Hyperstimulation Syndrome - OHSS)

  OHSS je medicinski zaplet, ki se razlikuje od nezapletenega povečanja jajčnikov. Klinični znaki in simptomi blagega in zmernega OHSS so bolečine v trebuhu, navzea, driska, blago do zmerno

  povečanje jajčnikov in ciste na jajčnikih. Hud OHSS je lahko življenjsko nevaren. Klinični znaki in simptomi hudega OHSS so velike ciste na jajčnikih, akutna bolečina v trebuhu, ascites, plevralni izliv, hidrotoraks, dispneja, oligurija, hematološke nepravilnosti in povečanje telesne mase. V redkih primerih se v povezavi z OHSS lahko pojavi venska ali arterijska trombembolija. V povezavi z OHSS so poročali tudi o prehodnih nenormalnih rezultatih preiskav delovanja jeter, ki so nakazovale moteno delovanje jeter, in sicer s spremljajočimi morfološkimi spremembami na biopsiji jeter ali brez.

  OHSS lahko povzročita uporaba humanega horionskega gonadotropina (hCG) in nosečnost (endogeni hCG). Zgodnji OHSS se po navadi pojavi v 10 dneh po uporabi hCG in je lahko povezan s čezmernim odzivom jajčnikov na stimulacijo z gonadotropinom. Pozni OHSS se pojavi več kot 10 dni po uporabi hCG kot posledica hormonskih sprememb, povezanih z nosečnostjo. Zaradi tveganja za pojav OHSS je treba bolnice spremljati vsaj dva tedna po uporabi hCG.

  K nastanku OHSS med zdravljenjem z zdravilom Puregon ali po njem so lahko posebej nagnjene ženske z znanimi dejavniki tveganja za velik odziv jajčnikov. Ženske, ki dobijo prvi ciklus stimulacije jajčnikov in za katere so dejavniki tveganja le delno znani, je priporočljivo natančno opazovati glede zgodnjih znakov in simptomov OHSS.

  Za zmanjšanje tveganja za nastanek OHSS med postopkom oploditve z biomedicinsko pomočjo (ART) je treba slediti trenutni klinični praksi. Za zmanjšanje tveganja za nastanek OHSS je pomembno upoštevanje priporočenega odmerka zdravila Puregon in režima zdravljenja, ter skrbno spremljanje odziva jajčnikov pri ženski. Za spremljanje tveganja za OHSS je treba razvoj foliklov ocenjevati z ultrazvočnimi preiskavami pred zdravljenjem in v rednih presledkih med zdravljenjem. Koristi lahko tudi sočasno določanje koncentracije estradiola v serumu. Med postopkom oploditve z biomedicinsko pomočjo obstaja povečano tveganje za OHSS, če ima ženska 18 ali več foliklov s premerom 11 mm ali več.

  Če se pojavi OHSS, je treba uvesti in upoštevati standardno in ustrezno obravnavo OHSS.

  Večplodna nosečnost

  Med vsemi zdravljenji z gonadotropini, vključno z zdravilom Puregon, so poročali o večplodnih nosečnostih in rojstvih. Večplodno nosečnost (zlasti številčnejšo) spremlja večje tveganje za neželene maternalne (zapleti med nosečnostjo in porodom) in perinatalne (nizka porodna masa) izide. Pri ženskah brez ovulacij, pri katerih poteka indukcija ovulacije, lahko spremljanje razvoja foliklov s transvaginalno ultrazvočno preiskavo pomaga pri odločitvi, ali naj se ciklus nadaljuje ali ne, da bi zmanjšali tveganje za večplodno nosečnost. Koristi lahko tudi sočasno določanje koncentracije estradiola v serumu. Pred začetkom zdravljenja ženske poučite o potencialnih tveganjih večplodne nosečnosti.

  Pri ženskah v postopku oploditve z biomedicinsko pomočjo (ART) je tveganje za večplodno nosečnost v glavnem povezano s številom prenesenih zarodkov. Če je FSH uporabljen za ciklus indukcije ovulacije, bi morala ustrezna prilagoditev odmerka/odmerkov FSH preprečiti razvoj več foliklov.

  Zunajmaternična nosečnost

  Pri neplodnih ženskah v postopku oploditve z biomedicinsko pomočjo je pogostnost zunajmaternične nosečnosti večja. Zato je zgodnja ultrazvočna preiskava, ki potrjuje maternično nosečnost, zelo pomembna.

  Spontani splav

  Število splavov pri ženskah v postopku oploditve z biomedicinsko pomočjo je večje kot pri normalni populaciji.

  Žilni zapleti

  Po zdravljenju z gonadotropini, vključno z zdravilom Puregon, so poročali o trombemboličnih dogodkih, in sicer tako v povezavi z OHSS kot nepovezano z njim. Tromboza v žilah (bodisi venskih ali arterijskih) lahko zmanjša dotok krvi v življenjsko pomembne organe ali v okončine. Pri ženskah s splošno znanimi dejavniki tveganja za trombembolične dogodke, npr. z osebno ali družinsko

  anamnezo, hudo debelostjo ali trombofilijo, lahko zdravljenje z gonadotropini, vključno z zdravilom Puregon, dodatno poveča takšno tveganje. Pri teh ženskah je treba koristi uporabe gonadotropinov, vključno z zdravilom Puregon, pretehtati v primerjavi s tveganji. Vendar je treba ob tem upoštevati, da tudi sama nosečnost poveča tveganje za trombozo.

  Prirojene malformacije

  Pogostnost prirojenih malformacij je pri postopkih oploditve z biomedicinsko pomočjo morda nekoliko večja kot pri naravnih zanositvah, kar je verjetno posledica različnih lastnosti staršev (npr. materina starost, značilnosti sperme) in večplodnih nosečnosti.

  Torzija jajčnikov

  Po zdravljenju z gonadotropini, vključno z zdravilom Puregon, so poročali o torziji jajčnikov. Torzija jajčnikov je lahko povezana z drugimi dejavniki tveganja, kot so OHSS, nosečnost, predhodni abdominalni kirurški poseg, torzija jajčnikov v pretekli anamnezi, pretekla ali obstoječa cista na jajčnikih in policistični jajčniki. Poškodbo jajčnika zaradi zmanjšane oskrbe s krvjo lahko omejimo z zgodnjo diagnozo in takojšnjo odpravo torzije tj. odvitjem jajčnika.

  Novotvorbe na jajčnikih in drugih spolnih organih

  Pri ženskah, ki so se zaradi neplodnosti zdravile z več shemami zdravljenja, so poročali o benignih in malignih novotvorbah na jajčnikih in drugih spolnih organih. Ni ugotovljeno, ali zdravljenje z gonadotropini povečuje tveganje za nastanek tumorjev pri neplodnih ženskah.

  Druga bolezenska stanja

  Pred začetkom zdravljenja z zdravilom Puregon je treba oceniti tudi bolezenska stanja, pri katerih je nosečnost kontraindicirana.

  Pri moških

  Primarna odpoved testisov

  Zvišane vrednosti endogenega FSH pri moških so znak primarne odpovedi testisov. Taki bolniki se na zdravljenje z zdravilom Puregon in s hCG ne odzivajo.

  Benzilalkohol

  Benzilalkohol lahko povzroči anafilaktoidne reakcije. Večje količine benzilalkohola lahko povzročijo metabolično acidozo. Pri predpisovanju zdravila Puregon nosečnicam ali doječim materam ter bolnikom z jetrnimi in ledvičnimi boleznimi je potrebna posebna previdnost.

  Natrij

  To zdravilo vsebuje manj kot 1 mmol (23 mg) natrija na injekcijo, kar v bistvu pomeni ‘brez natrija’.

Sočasna uporaba zdravila Puregon in klomifenijevega citrata lahko poveča odziv foliklov. Po desenzibilizaciji hipofize z agonistom GnRh bo za enak folikularni odziv morda potreben večji odmerek zdravila Puregon.

Plodnost

Zdravilo Puregon uporabljamo za zdravljenje žensk v postopku indukcije ovulacije ali nadzorovane hiperstimulacije jajčnikov v programih oploditve z biomedicinsko pomočjo. Pri moških uporabljamo zdravilo Puregon za zdravljenje zmanjšane spermatogeneze zaradi hipogonadotropnega hipogonadizma. Za odmerjanje zdravila in način uporabe glejte poglavje 4.2.

Nosečnost

Uporaba zdravila Puregon med nosečnostjo ni indicirana. V primeru nenamerne uporabe med nosečnostjo ne moremo izključiti možnosti teratogenih učinkov rekombinantnega FSH zaradi

pomanjkanja kliničnih podatkov. Vendar do danes niso poročali o nobenih posebnih malformacijah. Tudi študije na živalih niso pokazale teratogenih učinkov.

Dojenje

Podatkov o izločanju folitropina beta v materino mleko iz kliničnih študij ali iz študij pri živalih ni na voljo. Izločanje folitropina beta v materino mleko je malo verjetno zaradi njegove velike molekulske mase. Če bi se folitropin beta izločal v materino mleko, bi se v prebavilih otroka razgradil. Folitropin beta lahko vpliva na nastajanje mleka.

Zdravilo Puregon nima vpliva ali ima zanemarljiv vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev.

Klinična uporaba zdravila Puregon intramuskularno ali subkutano lahko povzroči lokalne reakcije na mestu injiciranja (pri 3 % vseh zdravljenih bolnikov). Te lokalne reakcije pa so večinoma blage in prehodne. Občasno so opažali generalizirane preobčutljivostne reakcije (pri približno 0,2 % vseh bolnikov, zdravljenih s folitropinom beta).

Zdravljenje žensk:

Pri približno 4 % žensk, v kliničnih preskušanjih zdravljenih s folitropinom beta, so poročali o sindromu hiperstimulacije jajčnikov (OHSS) (glejte poglavje 4.4). Med neželene učinke, povezane s tem sindromom, sodijo bolečine in/ali kongestija v medenici, trebušne bolečine in/ali napihnjenost trebuha, težave z dojkami ter povečanje jajčnikov. V obdobju trženja zdravila so poročali o primerih anafilaktičnih reakcij (vključno s tistimi, pri katerih je bila potrebna hospitalizacija).

V spodnji preglednici so navedeni neželeni učinki folitropina beta, o katerih so poročali pri ženskah v kliničnih preskušanjih in obdobju trženja zdravila pri ženskah. Razvrščeni so po organskih sistemih in pogostnosti: pogosti (≥ 1/100 do < 1/10), občasni (≥ 1/1.000 do < 1/100) in neznana pogostnost (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov).

1. Med težave z dojkami sodijo občutljivost, bolečine in/ali nabreklost dojk ter boleče bradavice.

2. Med lokalne reakcije na mestu injiciranja sodijo: modrice, bolečine, pordelost, otekanje in srbenje.

3. Generalizirana preobčutljivostna reakcija vključuje eritem, urtikarijo, izpuščaj in pruritus.

Poleg tega so poročali tudi o zunajmaternični nosečnosti, splavu in večplodnih nosečnostih. Za te velja, da so povezani s postopkom oploditve z biomedicinsko pomočjo ali s posledično nosečnostjo.

Tako kot zdravljenje z drugimi gonadotropini je bilo tudi zdravljenje s folitropinom beta/hCG v redkih primerih povezano s tromboembolizmom.

Zdravljenje moških:

V spodnji preglednici so navedeni neželeni učinki folitropina beta, o katerih so poročali pri moških v kliničnem preskušanju (zdravilo je prejemalo 30 bolnikov) in v obdobju trženja zdravila. Razvrščeni so po organskih sistemih in pogostnosti: pogosti (≥ 1/100 do < 1/10) in neznana pogostnost (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov).

1. Med pogostimi neželenimi učinki so našteti tudi tisti, o katerih so poročali samo enkrat, ker že eno poročilo

   pomeni pogostnost več kot 1 %.

2. Med lokalne reakcije na mestu injiciranja sodita zatrdlina in bolečina.

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.

Podatkov o akutni toksičnosti zdravila Puregon pri ljudeh ni na voljo, vendar so poskusi na živalih pokazali, da je akutna toksičnost zdravila Puregon in urinskih gonadotropinov zelo majhna. Preveliki odmerki FSH lahko povzročijo hiperstimulacijo jajčnikov (glejte poglavje 4.4).