VANFLYTA 26,5 mg filmsko obložene tablete

Zdravilo VANFLYTA je indicirano v kombinaciji s standardno indukcijsko kemoterapijo s citarabinom in antraciklinom ter standardno konsolidacijsko kemoterapijo s citarabinom, ki ji sledi vzdrževalno zdravljenje kot monoterapija z zdravilom VANFLYTA pri odraslih bolnikih z na novo diagnosticirano akutno mieloično levkemijo (AML), ki je pozitivna na FLT3-ITD.

Zdravljenje z zdravilom VANFLYTA mora uvesti zdravnik, ki ima izkušnje z uporabo terapij za

zdravljenje raka.

Pred jemanjem zdravila VANFLYTA mora biti AML pri bolnikih potrjeno pozitivna na FLT3-ITD z in vitro diagnostičnim (IVD – in vitro diagnostic) medicinskim pripomočkom z oznako CE z ustreznim namenom. Če IVD z oznako CE ni na voljo, je treba AML, pozitivno na FLT3-ITD, potrditi z drugim validiranim testom.

Opraviti je treba preiskavo z EKG in korigirati nenormalnosti elektrolitov pred začetkom zdravljenja

(glejte poglavje 4.4). Odmerjanje

Zdravilo VANFLYTA je treba dajati v kombinaciji s standardno kemoterapijo v odmerku 35,4 mg (2 × 17,7 mg) enkrat na dan dva tedna v vsakem ciklu indukcije. Pri bolnikih, ki dosežejo popolno remisijo (CR – complete remission) ali popolno remisijo z nepopolnim hematološkim okrevanjem

(CRi – complete remission with incomplete [haematologic recovery]), je treba dajati 35,4 mg zdravila VANFLYTA enkrat na dan dva tedna v vsakem ciklu konsolidacijske kemoterapije, ki ji sledi vzdrževalno zdravljenje kot monoterapija z zdravilom VANFLYTA, ki se uvede z odmerkom 26,5 mg enkrat na dan. Po dveh tednih je treba vzdrževalni odmerek povečati na 53 mg (2 × 26,5 mg) enkrat na dan, če je interval QT po opravljeni korekciji s Fridericijevo formulo (QTcF) ≤ 450 ms (glejte preglednico 2 in poglavje 4.4). Vzdrževalno zdravljenje kot monoterapija se lahko nadaljuje do

36 ciklov.

Za dodatne informacije o odmerjanju glejte preglednice od 1 do 3.

Preglednica 1: Shema odmerjanja

• Začetni odmerek 26,5 mg enkrat na dan dva tedna, če je QTcF ≤ 450 ms.

• Po dveh tednih, če je QTcF

a Bolniki lahko prejmejo do 2 cikla indukcije.

b Bolniki lahko prejmejo do 4 cikle konsolidacije.

c Pri shemi 5 + 2 kot drugem ciklu indukcije se zdravilo VANFLYTA uvede 6. dan.

Presaditev krvotvornih matičnih celic

Pri bolnikih, ki nadaljujejo zdravljenje s presaditvijo krvotvornih matičnih celic (HSCT – haematopoietic stem cell transplantation), je treba zdravilo VANFLYTA ukiniti 7 dni pred začetkom režima kondicioniranja. Z jemanjem je mogoče nadaljevati po dokončani presaditvi na podlagi števila belih krvničk (WBC – white blood cell count) in po presoji lečečega zdravnika pri bolnikih z zadostnim hematološkim okrevanjem in z boleznijo presadka proti gostitelju (GVHD – graft-versus-host disease) stopnje ≤ 2, ki ne zahteva uvedbe nove sistemske GVHD terapije v 21 dneh, v skladu z zgoraj opisanimi priporočili za odmerjanje.

Prilagajanje odmerka

Zdravilo VANFLYTA se sme uvesti le, če je QTcF ≤ 450 ms (glejte poglavje 4.4).

Za priporočeno prilagajanje odmerka zaradi neželenih učinkov glejte preglednico 2. Za prilagajanje odmerka zaradi neželenih učinkov in/ali sočasne uporabe z močnimi zaviralci CYP3A glejte preglednico 3.

Preglednica 2: Priporočeno prilagajanje odmerka zaradi neželenih učinkov

• Nadaljujte z odmerkom zdravila VANFLYTA.

• Zmanjšajte odmerek zdravila VANFLYTA (glejte preglednico 3) brez prekinitev.

• V naslednjem ciklu ponovno uvedite prejšnji odmerek zdravila VANFLYTA, če se QTcF zniža na < 450 ms. Med prvim ciklom s povečanim odmerkom natančno spremljajte bolnika glede

• Prekinite zdravljenje z zdravilom VANFLYTA.

• Nadaljujte zdravljenje z zmanjšanim odmerkom zdravila

• Ne povečajte odmerka na 53 mg enkrat na dan med vzdrževalnim

• Trajno prenehajte z zdravljenjem z zdravilom VANFLYTA, če se QTcF > 500 ms ponavlja navkljub ustreznemu zmanjšanju odmerka in korekciji/odpravi drugih dejavnikov tveganja (npr. anomalij serumskih elektrolitov, sočasno uporabljenih zdravil, ki podaljšujejo interval QT).

• Trajno prenehajte z zdravljenjem z zdravilom VANFLYTA.

• Prekinite zdravljenje z zdravilom VANFLYTA.

• Nadaljujte zdravljenje s prejšnjim odmerkom, če se neželeni učinek ublaži na stopnjo ≤ 1.

• Nadaljujte zdravljenje z zmanjšanim odmerkom (glejte

• Trajno prenehajte z zdravljenjem, če neželeni učinek stopnje 3 ali 4 vztraja več kot 28 dni in se sumi, da je povezan z zdravilom VANFLYTA.

• Zmanjšajte odmerek (glejte preglednico 3).

Stopnje so skladne s splošnimi terminološkimi merili za neželene učinke Nacionalnega inštituta za raka različica 4.03 (NCI CTCAE – National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events v4.03).

Prilagajanje odmerka zaradi neželenih učinkov in/ali sočasne uporabe z močnimi zaviralci CYP3A

Preglednica 3: Prilagajanje odmerka po fazah zaradi neželenih učinkov in/ali sočasne uporabe z močnimi zaviralci CYP3A med zdravljenjem z zdravilom VANFLYTA

Izpuščen odmerek ali bruhanje

Če bolnik odmerek zdravila VANFLYTA izpusti ali ga ne vzame ob običajnem času, naj odmerek vzame isti dan, takoj ko je to mogoče, in se naslednjega dne vrne na običajno shemo jemanja zdravila. Bolnik ne sme na isti dan vzeti dveh odmerkov.

Če bolnik bruha, potem ko vzame zdravilo VANFLYTA, tistega dne ne sme vzeti dodatnega odmerka, ampak naj vzame naslednji odmerek naslednjega dne ob običajnem času.

Posebne skupine bolnikov

Starejši

Prilagajanje odmerka pri starejših ni potrebno.

Okvara jeter

Prilagajanje odmerka pri bolnikih z blago ali zmerno okvaro jeter se ne priporoča.

Uporaba zdravila VANFLYTA se ne priporoča pri bolnikih s hudo okvaro jeter (razred C po Child-

Pughovi lestvici), saj varnosti in učinkovitosti v tej skupini bolnikov niso dokazali.

Okvara ledvic

Prilagajanje odmerka pri bolnikih z blago ali zmerno okvaro ledvic se ne priporoča.

Uporaba zdravila VANFLYTA se ne priporoča pri bolnikih s hudo okvaro ledvic (CLcr < 30 ml/min, ocenjeno po Cockcroft-Gaultu), saj varnosti in učinkovitosti v tej skupini bolnikov niso dokazali.

Pediatrična populacija

Varnost in učinkovitost zdravila VANFLYTA pri otrocih in mladostnikih, mlajših od 18 let, nista bili dokazani (glejte poglavje 5.1). Podatkov ni na voljo.

Način uporabe

Zdravilo VANFLYTA je namenjeno za peroralno uporabo.

Tablete je treba jemati vsak dan ob približno istem času s hrano ali brez nje.

• Preobčutljivost na učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.

• Prirojeni sindrom podaljšanega intervala QT (glejte poglavje 4.4).

• Dojenje (glejte poglavje 4.6).

Podaljšanje intervala QT

Kvizartinib je povezan s podaljšanjem intervala QT (glejte poglavje 4.8). Podaljšanje intervala QT lahko poveča tveganje za ventrikularne aritmije ali torsade de pointes. Bolnike s prirojenim sindromom podaljšanega intervala QT in/ali anamnezo torsade de pointes so izključili iz razvojnega programa kvizartiniba. Zdravilo VANFLYTA se pri bolnikih s prirojenim sindromom podaljšanega intervala QT ne sme uporabljati.

Zdravilo VANFLYTA je potrebno uporabljati previdno pri bolnikih, pri katerih obstaja pomembno tveganje, da se bo pri njih razvilo podaljšanje intervala QT. Ti vključujejo bolnike z nenadzorovanimi ali pomembnimi kardiovaskularnimi boleznimi (npr. anamneza srčnega bloka druge ali tretje stopnje (brez spodbujevalnika), miokardni infarkt v zadnjih 6 mesecih, nenadzorovana angina pektoris, nenadzorovana hipertenzija, kongestivno srčno popuščanje, anamneza klinično pomembnih ventrikularnih aritmij ali torsade de pointes) in bolnike, ki sočasno prejemajo zdravila, za katera je znano, da podaljšujejo interval QT. Elektrolite je treba vzdrževati v normalnih mejah (glejte

poglavje 4.2).

Ne začnite zdravljenja z zdravilom VANFLYTA, če je interval QTcF večji od 450 ms.

Med indukcijo in konsolidacijo je treba preiskave EKG opraviti pred uvedbo in nato enkrat na teden

med zdravljenjem s kvizartinibom ali pogosteje, kot je klinično indicirano.

Med vzdrževalnim zdravljenjem je treba preiskave EKG opraviti pred uvedbo in nato enkrat na teden prvi mesec po uvedbi in povečanju odmerka, nato pa kot je klinično indicirano. Začetnega odmerka za vzdrževalno zdravljenje se ne sme povečevati, če je interval QTcF večji od 450 ms (glejte

preglednico 1).

Trajno prenehajte z zdravljenjem z zdravilom VANFLYTA pri bolnikih, pri katerih se razvije

podaljšanje intervala QT z znaki ali simptomi življenje ogrožajoče aritmije (glejte poglavje 4.2).

Spremljanje intervala QT z EKG je treba opravljati pogosteje pri bolnikih, pri katerih obstaja veliko

tveganje za pojav podaljšanja intervala QT in torsade de pointes.

Pred zdravljenjem in po zdravljenju z zdravilom VANFLYTA je treba hipokaliemijo in hipomagneziemijo spremljati in korigirati. Pogostejše spremljanje elektrolitov in EKG je potrebno pri bolnikih z drisko ali bruhanjem.

Spremljanje z EKG pri zdravilih, ki podaljšujejo interval QT

Bolnike je treba pogosteje spremljati z EKG, če se zdravilo VANFLYTA uporablja sočasno z zdravili, za katera je znano, da podaljšujejo interval QT (glejte poglavje 4.5).

Sočasna uporaba z močnimi zaviralci CYP3A

Odmerek zdravila VANFLYTA je treba zmanjšati, kadar se daje sočasno z močnimi zaviralci CYP3A, ker lahko zvečajo izpostavljenost kvizartinibu (glejte poglavji 4.2 in 4.5).

Infekcije pri starejših bolnikih

Infekcije s smrtnim izidom so se pri dajanju kvizartiniba pojavljale pogosteje pri starejših bolnikih (tj. starejših od 65 let) kot pri mlajših bolnikih, posebno v zgodnjem obdobju zdravljenja. Bolnike, starejše od 65 let, je treba pozorno spremljati glede pojava hudih infekcij med uvajanjem zdravila.

Ženske v rodni dobi/kontracepcija pri moških in ženskah

Na podlagi ugotovitev na živalih lahko kvizartinib povzroči okvare zarodka in ploda, če ga jemljejo nosečnice. Ženske v rodni dobi morajo v 7 dneh pred začetkom zdravljenja z zdravilom VANFLYTA

opraviti test nosečnosti. Ženske v rodni dobi morajo uporabljati učinkovito kontracepcijo med zdravljenjem z zdravilom VANFLYTA in še vsaj 7 mesecev po zadnjem odmerku. Moški bolniki s partnerkami v rodni dobi morajo uporabljati učinkovito kontracepcijo med zdravljenjem z zdravilom VANFLYTA in še vsaj 4 mesece po zadnjem odmerku zdravila (glejte poglavje 4.6).

Kartica za bolnika

Zdravnik, ki je predpisal zdravilo, se mora z bolnikom pogovoriti o tveganjih zdravljenja z zdravilom VANFLYTA. Bolnik bo dobil kartico za bolnika pri vsakem predpisovanju zdravila (priloženo v pakiranju zdravila).

Kvizartinib in njegov aktivni presnovek AC886 se in vitro primarno presnavljata s CYP3A.

Učinek drugih zdravil na zdravilo VANFLYTA

Močni zaviralci CYP3A/P-glikoproteina (P-gp)

V primerjavi z zdravilom VANFLYTA samim je sočasno dajanje ketokonazola (200 mg dvakrat na dan 28 dni), ki je močan zaviralec CYP3A/P-gp, z enkratnim odmerkom zdravila VANFLYTA, zvečalo največjo plazemsko koncentracijo (Cmax) in površino pod krivuljo (AUCinf) kvizartiniba za 1,17-krat oziroma 1,94-krat ter zmanjšalo Cmax in AUCinf presnovka AC886 za 2,5-krat oziroma 1,18-krat. V stanju dinamičnega ravnovesja je bilo ocenjeno, da se je izpostavljenost kvizartinibu (Cmax in AUC0-24h) zvečala za 1,86-krat oziroma 1,96-krat in da se je izpostavljenost AC886 (Cmax in AUC0-24h) zmanjšala za 1,22-krat oziroma 1,17-krat. Zvečana izpostavljenost kvizartinibu lahko zveča tveganje za toksičnost.

Če se sočasni uporabi močnih zaviralcev CYP3A ni mogoče izogniti, je treba odmerek zdravila VANFLYTA zmanjšati, kot je navedeno v spodnji preglednici. Za več podrobnosti o prilagajanju odmerka glejte preglednico 3 v poglavju 4.2.

Primeri močnih zaviralcev CYP3A/P-gp so med drugim itrakonazol, posakonazol, vorikonazol, klaritromicin, nefazodon, telitromicin in protiretrovirusna zdravila (nekatera zdravila, ki se uporabljajo za zdravljenje HIV, lahko bodisi zvečajo tveganje neželenih učinkov (npr. ritonavir) bodisi zmanjšajo učinkovitost zdravila VANFLYTA (npr. efavirenz ali etravirin)).

Zmerni zaviralci CYP3A

Sočasno dajanje flukonazola (200 mg dvakrat na dan 28 dni), ki je zmeren zaviralec CYP3A, z enkratnim odmerkom zdravila VANFLYTA, je zvečalo vrednost Cmax kvizartiniba za 1,11-krat, vrednost AC886 za 1,02-krat, vrednost površine pod krivuljo (AUCinf) pa za 1,20-krat oziroma 1,14-krat. Ta sprememba ni bila ocenjena za klinično pomembno. Spreminjanje odmerka se ne priporoča.

Močni ali zmerni spodbujevalci CYP3A

V primerjavi z zdravilom VANFLYTA samim je sočasno dajanje efavirenza (uvajalno zdravljenje z odmerkom 600 mg enkrat na dan 14 dni), zmernega spodbujevalca CYP3A, z enkratnim odmerkom zdravila VANFLYTA, zmanjšalo vrednost Cmax kvizartiniba za približno 1,81-krat in AUCinf za približno 9,7-krat. Za presnovek AC886 se je vrednost Cmax zmanjšala za 3,1-krat, vrednost AUCinf pa za 26-krat (glejte poglavje 5.2).

Zmanjšana izpostavljenost kvizartinibu lahko zmanjša učinkovitost. Sočasnemu dajanju zdravila VANFLYTA z močnimi ali zmernimi spodbujevalci CYP3A se je treba izogibati.

Primeri močnih spodbujevalcev CYP3A4 so med drugim apalutamid, karbamazepin, enzalutamid, mitotan, fenitoin, rifampicin in določena zdravila rastlinskega izvora, kot npr. šentjanževka (Hypericum perforatum). Primeri zmernih spodbujevalcev CYP3A4 so med drugim efavirenz, bosentan, etravirin, fenobarbital in primidon.

Šibki induktorji CYP3A

Sočasna uporaba rufinamida (uvajalno zdravljenje s 400 mg dvakrat na dan 11 dni) z enkratnim odmerkom zdravila VANFLYTA pri zdravih prostovoljcih je zmanjšala Cmax in AUCinf kvizartiniba za približno 1,24-krat oziroma 1,52-krat, zmanjšala pa je tudi Cmax in AUCinf aktivnega presnovka AC886 za približno 1,88-krat oziroma 2,12-krat. Pri sočasni uporabi šibkega induktorja CYP3A ni prišlo do klinično pomembnih sprememb izpostavljenosti kvizartinibu. Prilagoditev odmerka ni priporočljiva.

Zdravila, ki podaljšujejo interval QT

Sočasna uporaba zdravila VANFLYTA z drugimi zdravili, ki podaljšujejo interval QT, lahko še dodatno zveča incidenco podaljšanja intervala QT. Primeri zdravil, ki podaljšujejo interval QT, so med drugimi protiglivični azoli, ondansetron, granisetron, azitromicin, pentamidin, doksiciklin, moksifloksacin, atovakvon, proklorperazin in takrolimus. Pri sočasni uporabi zdravil, ki podaljšujejo interval QT, z zdravilom VANFLYTA, je potrebna previdnost (glejte poglavje 4.4).

Sredstva, ki zmanjšujejo želodčno kislino

Zaviralec protonske črpalke lansoprazol je vrednost Cmax kvizartiniba zmanjšal za 1,16-krat, vrednost AUCinf pa za 1,05-krat. To zmanjšanje absorpcije kvizartiniba ni bilo ocenjeno za klinično pomembno. Spreminjanje odmerka se ne priporoča.

Učinek zdravila VANFLYTA na druga zdravila

Substrati P-glikoproteina (P-gp)

Sočasno dajanje kvizartiniba in dabigatran eteksilata (substrata P-gp) je zvečalo vrednost Cmax celokupnega dabigatrana za 1,12-krat, vrednost prostega dabigatrana pa za 1,13-krat ter zvečalo vrednost AUCinf celokupnega dabigatrana za 1,13-krat, prostega dabigatrana pa za 1,11-krat (glejte poglavje 5.2). Kvizartinib je šibak zaviralec P-gp in prilagajanje odmerka pri sočasnem dajanju substratov P-gp z zdravilom VANFLYTA se ne priporoča.

Substrati beljakovine odpornosti pri raku dojke (BCRP – breast cancer resistance protein) Podatki in vitro kažejo, da je kvizartinib zaviralec BCRP. Klinični pomen trenutno ni znan. Pri sočasnem dajanju kvizartiniba in zdravil, ki so substrati BCRP, je potrebna previdnost. Pri sočasni uporabi s kvizartinibom je treba razmisliti o zmanjšanju odmerka zdravila, ki je substrat BCRP.

Ženske v rodni dobi/kontracepcija pri moških in ženskah

Ženske v rodni dobi morajo v 7 dneh pred začetkom zdravljenja z zdravilom VANFLYTA opraviti test nosečnosti.

Zdravilo VANFLYTA lahko povzroči okvare zarodka in ploda, če ga jemljejo nosečnice (glejte poglavje 5.3), zato morajo ženske v rodni dobi uporabljati učinkovito kontracepcijo med zdravljenjem z zdravilom VANFLYTA in še vsaj 7 mesecev po zadnjem odmerku zdravila.

Moški bolniki s partnerkami v rodni dobi morajo uporabljati učinkovito kontracepcijo med zdravljenjem z zdravilom VANFLYTA in še vsaj 4 mesece po zadnjem odmerku zdravila.

Nosečnost

Podatkov o uporabi kvizartiniba pri nosečnicah ni. Na podlagi ugotovitev na živalih lahko kvizartinib povzroči toksičnost za zarodek in plod, če ga jemljejo nosečnice (glejte poglavje 5.3).

Zdravila VANFLYTA ne smete uporabljati pri nosečnicah in ženskah v rodni dobi, ki ne uporabljajo kontracepcije, razen če klinično stanje nosečnice zahteva zdravljenje. Nosečnice je treba opozoriti na možno tveganje za plod.

Dojenje

Ni znano, ali se kvizartinib ali njegovi aktivni presnovki izločajo v materino mleko. Tveganja za dojenega otroka ni mogoče izključiti. Zaradi možnosti resnih neželenih učinkov pri dojenih otrocih ženske med zdravljenjem z zdravilom VANFLYTA in še vsaj 5 tednov po zadnjem odmerku zdravila ne smejo dojiti (glejte poglavje 4.3).

Plodnost

Podatkov o učinku kvizartiniba na plodnost pri človeku ni. Na podlagi ugotovitev na živalih je možno, da je plodnost žensk in moških med zdravljenjem z zdravilom VANFLYTA zmanjšana (glejte poglavje 5.3).

Zdravilo VANFLYTA nima vpliva ali ima zanemarljiv vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja

strojev.

Povzetek varnostnega profila

Najpogostejši neželeni učinki so bili zvečana vrednost alanin aminotransferaze (58,9 %), zmanjšano število trombocitov (40,0 %), zmanjšan hemoglobin (37,4 %), driska (37,0 %), navzea (34,0 %), bolečina v trebuhu (29,4 %), glavobol (27,5 %), bruhanje (24,5 %) in zmanjšano število nevtrofilcev (21,9 %).

Najpogostejši neželeni učinki stopnje 3 ali 4 so bili zmanjšano število trombocitov (40 %), zmanjšan hemoglobin (35,5 %), zmanjšano število nevtrofilcev (21,5 %), zvečana vrednost alanin aminotransferaze (12,1 %), bakteriemija (7,2 %) in glivične okužbe (5,7 %). Najpogostejši resni neželeni učinki v kraku z zdravilom VANFLYTA so bili nevtropenija (3,0 %), glivične okužbe

(2,3 %) in okužbe s herpesom (2,3 %). Neželeni učinki s smrtnim izidom so bili glivične okužbe

(0,8 %) in srčni zastoj (0,4 %).

Najpogostejši neželeni učinki, povezani s prekinitvijo odmerjanja zdravila VANFLYTA, so bili

nevtropenija (10,6 %), trombocitopenija (4,5 %) in podaljšan interval QT na elektrokardiogramu

(2,6 %). Najpogostejši neželeni učinki, povezani z zmanjšanjem odmerka, so bili nevtropenija (9,1 %), trombocitopenija (4,5 %) in podaljšan interval QT na elektrokardiogramu (3,8 %).

Najpogostejši neželeni učinek, ki je bil povezan s trajno ukinitvijo zdravila VANFLYTA, je bila

trombocitopenija (1,1 %).

Seznam neželenih učinkov v obliki preglednice

Varnost zdravila VANFLYTA so proučili v randomizirani, dvojno slepi, s placebom nadzorovani študiji QuANTUM-First pri odraslih bolnikih z na novo diagnosticirano FLT3-ITD-pozitivno AML.

Neželeni učinki so navedeni po skupinah organskih sistemov po MedDRA (SOC – System Organ Class). V vsakem SOC so neželeni učinki razvrščeni po pogostnosti, tako da so najpogostnejši učinki navedeni najprej, in sicer po naslednjem dogovoru: zelo pogosti (≥ 1/10), pogosti (≥ 1/100 do < 1/10), občasni (≥ 1/1000 do < 1/100), redki (≥ 1/10 000 do < 1/1000), zelo redki (< 1/10 000), neznana

pogostnost (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov). V vsaki skupini pogostnosti so neželeni učinki navedeni po padajoči resnosti.

Preglednica 4: Neželeni učinki

Standardna kemoterapija = citarabin (citozin arabinozid) in antraciklin (daunorubicin ali idarubicin).

a Okužbe zgornjih dihal vključujejo okužbo zgornjih dihal, nazofaringitis, sinuzitis, rinitis, tonzilitis,

laringofaringitis, bakterijski faringitis, faringotonzilitis, virusni faringitis in akutni sinuzitis.

b Glivične okužbe vključujejo oralno kandidozo, bronhopulmonarno aspergilozo, glivično okužbo, vulvovaginalno kandidozo, okužbo z Aspergillus, glivično okužbo spodnjih dihal, oralno glivično okužbo, okužbo s kandido, glivično okužbo kože, mukormikozo, orofaringealno kandidozo, oralno aspergilozo, glivično okužbo jeter, hepatosplenično kandidozo, onihomikozo, fungemijo, sistemsko kandido in sistemsko mikozo.

c Okužbe s herpesom vključujejo oralni herpes, herpes zoster, okužbe s herpesvirusi, herpes simpleks, okužbo s

humanim herpesvirusom 6, genitalni herpes in herpes dermatitis.

d Bakteriemija vključuje bakteriemijo, bakteriemijo s Klebsiello, stafilokokno bakteriemijo, enterokokno bakteriemijo, streptokokno bakteriemijo, z medicinskimi pripomočki povezano bakteriemijo, bakteriemijo z Escherichio, bakteriemijo s Corynebacterium in psevdomonalno bakteriemijo.

e Izrazi temeljijo na laboratorijskih podatkih.

f Glavobol vključuje glavobol, tenzijski glavobol in migreno.

g En udeleženec je imel dva dogodka (ventrikularno fibrilacijo in srčni zastoj).

h Driska vključuje drisko in hemoragično drisko.

i Bolečina v trebuhu vključuje bolečino v trebuhu, bolečino v zgornjem delu trebuha, nelagodje v trebuhu, bolečino v spodnjem delu trebuha ter gastrointestinalno bolečino.

j Edem vključuje periferni edem, edem obraza, edem, preobremenitev s tekočino, generalizirani edem, periferno

otekanje, lokalizirani edem in otekel obraz.

k Podaljšan interval QT na EKG vključuje podaljšan interval QT na elektrokardiogramu in nenormalen interval QT na elektrokardiogramu.

Opis izbranih neželenih učinkov

Srčne bolezni

Kvizartinib podaljša interval QT na EKG. Pri 14,0 % bolnikov, zdravljenih z zdravilom VANFLYTA, so poročali o neželenih učinkih podaljšanja intervala QT katere koli stopnje, ki so se pojavili med zdravljenjem, pri čemer je 3,0 % bolnikov imelo neželene učinke stopnje 3 ali več. Podaljšanje intervala QT je bilo povezano z zmanjšanjem odmerka pri 10 bolnikih (3,8 %), prekinitvijo odmerjanja pri 7 bolnikih (2,6 %) in prenehanjem odmerjanja pri 2 bolnikih (0,8 %). QTcF > 500 ms se je pojavil pri 2,3 % bolnikov na podlagi centralnega pregleda podatkov EKG. Dva bolnika (0,8 %), zdravljena z zdravilom VANFLYTA, sta doživela srčni zastoj z evidentirano ventrikularno fibrilacijo, pri enem bolniku je bil izid smrten, pri obeh se je srčni zastoj pojavil v kontekstu hude hipokaliemije. Elektrokardiogrami, spremljanje in korekcija hipokaliemije in hipomagneziemije se morajo izvajati pred začetkom zdravljenja z zdravilom VANFLYTA in med njim. Za spreminjanje odmerka pri bolnikih s podaljšanjem intervala QT glejte poglavje 4.2.

Druge posebne skupine bolnikov

Starejši

Okužbe s smrtnim izidom so se pri kvizartinibu pogosteje pojavile pri starejših bolnikih (tj. starejših od 65 let) v primerjavi z mlajšimi bolniki (13 % v primerjavi s 5,7 %), zlasti v zgodnjem obdobju zdravljenja.

Bolnike, starejše od 65 let, je treba natančno spremljati glede pojava hudih okužb med indukcijo. Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.

Za preveliko odmerjanje zdravila VANFLYTA ni znanega antidota. Pri močno prevelikem odmerjanju je treba po potrebi uvesti podporne ukrepe s prekinitvijo zdravljenja, hematološko oceno in spremljanjem z EKG ter namenjanjem pozornosti serumskim elektrolitom in sočasno uporabljenim zdravilom, ki bi lahko pri bolnikih zvečala tveganje za podaljšanje intervala QT in/ali torsade de pointes. Bolnike je treba zdraviti simptomatsko in podporno (glejte poglavji 4.2 in 4.4).