Decitabin Sandoz 50 mg prašek za koncentrat za raztopino za infundiranje
Informacije za predpisovanje
Lista
Režim izdajanja
Omejitve predpisovanja
Oznake
Ostale informacije
Registrirano ime
Sestava
Farmacevtska oblika
Imetnik dovoljenja
Datum veljavnosti
Zadnja posodobitev SmPC
Uporabite Mediately aplikacijo
Pridobite informacije o zdravilih hitreje.
Več kot 36k ocen
SmPC - Decitabin 50 mg
Zdravilo Decitabin Sandoz je indicirano za zdravljenje odraslih bolnikov z nedavno ugotovljeno de novo ali sekundarno akutno mieloično levkemijo (AML) po razvrstitvi Svetovne zdravstvene organizacije (SZO), za katere standardna indukcijska kemoterapija ni primerna.
Zdravljenje z zdravilom Decitabin Sandoz mora uvesti in spremljati zdravnik, ki ima izkušnje z uporabo
kemoterapevtskih zdravil.
Odmerjanje
V enem krogu zdravljenja se zdravilo Decitabin Sandoz aplicira v odmerku 20 mg/m2 telesne površine z intravensko infuzijo, ki traja najmanj 1 uro, in sicer 5 zaporednih dni (torej skupno 5 odmerkov v enem krogu zdravljenja). Celoten dnevni odmerek ne sme preseči 20 mg/m2, celotni odmerek v enem krogu zdravljenja pa ne sme preseči 100 mg/m2. V primeru izpuščenega odmerka je treba z zdravljenjem nadaljevati čimprej. Kroge zdravljenja je treba ponavljati vsake 4 tedne in pri tem upoštevati klinični odziv in toksično delovanje pri posameznem bolniku. Priporočeno je, da bolnik prejme najmanj 4 kroge zdravljenja. Za popolno ali delno remisijo so lahko potrebni več kot 4 krogi zdravljenja. Z zdravljenjem je mogoče nadaljevati, dokler je pri bolniku mogoče zaznati odziv, dokler bolniku koristi oziroma je bolezen pri njem stabilna, torej dokler bolezen očitno ne napreduje.
Če se hematološke vrednosti (na primer koncentracija trombocitov ali absolutno število nevtrofilcev) po 4 ciklih ne vrnejo na vrednosti pred zdravljenjem ali če pride do napredovanja bolezni (če se poveča število blastov v periferni krvi ali poslabša število blastov v kostnem mozgu), velja bolnik za neodzivnega, zato je namesto uporabe zdravila Decitabin Sandoz pri njem treba razmisliti o drugih možnostih zdravljenja.
Rutinska uporaba premedikacije za preprečevanje navzee in bruhanja se ne priporoča, po potrebi pa jo
je mogoče uporabiti.
Obravnava mielosupresije in z njo povezanih zapletov
Do mielosupresije in z njo povezanih neželenih učinkov (trombocitopenije, anemije, nevtropenije in febrilne nevtropenije) pride pogosto tako pri zdravljenih kot pri nezdravljenih bolnikih z AML. Zapleti mielosupresije vključujejo okužbe in krvavitve. Po presoji lečečega zdravnika je mogoče zdravljenje odložiti, če pri bolniku pride do spodaj navedenih ali podobnih zapletov zaradi mielosupresije:
-
Febrilna nevtropenija (temperatura ≥ 38,5 °C in absolutno število nevtrofilcev < 1.000/μl),
-
Aktivna virusna, bakterijska ali glivična okužba (zaradi katere je potrebno intravensko zdravljenje z antiinfektivi ali obsežna podporna oskrba bolnika),
-
Krvavitev (gastrointestinalna krvavitev, krvavitev v urogenitalnem sistemu ali v pljučih s koncentracijo trombocitov < 25.000/μl ali kakršnakoli krvavitev v centralnem živčevju).
Zdravljenje z zdravilom Decitabin Sandoz je mogoče nadaljevati, ko se stanje glede navedenih zapletov izboljša ali stabilizira z ustreznim zdravljenjem (antiinfektivna zdravila, transfuzije, rastni faktorji).
Zakasnitev odmerka je bila potrebna pri približno tretjini bolnikov, ki so v kliničnih študijah prejemali
zdravilo decitabin.
Zmanjšanje odmerka ni priporočeno.
Pediatrična populacija
Zdravila Decitabin Sandoz se ne sme uporabljati pri otrocih z AML, starih < 18 let, ker učinkovitost ni bila dokazana. Trenutno razpoložljivi podatki so opisani v poglavjih 4.8, 5.1 in 5.2.
Okvara jeter
Študij pri bolnikih z okvaro jeter niso izvedli. Potrebe po prilagajanju odmerka pri bolnikih z okvaro jeter niso ocenili. Če pride do poslabšanja jetrne funkcije, je treba bolnika skrbno spremljati (glejte poglavji 4.4 in 5.2).
Okvara ledvic
Študij pri bolnikih z okvaro ledvic niso izvedli. Potrebe po prilagajanju odmerka pri bolnikih z okvaro ledvic niso ocenili (glejte poglavji 4.4 in 5.2).
Način uporabe
Zdravilo Decitabin Sandoz je treba aplicirati z intravensko infuzijo. Centralni venski kateter ni potreben.
Za navodila za rekonstitucijo in razredčevanje zdravila pred apliciranjem glejte poglavje 6.6. Po rekonstituciji mora biti zdravilo bistra in brezbarvna raztopina brez vidnih delcev.
Preobčutljivost na učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1. Dojenje (glejte poglavje 4.6).
Mielosupresija
Zdravljenje z zdravilom Decitabin Sandoz lahko poslabša mielosupresijo in z njo povezane zaplete, vključno z okužbami in krvavitvami, ki se pojavljajo pri bolnikih z AML. Zato je pri teh bolnikih povečano tveganje za hude okužbe (zaradi katerega koli patogena kot so bakterije, glive ali virusi) z možnim smrtnim izidom (glejte poglavje 4.8). Bolnike je treba spremljati glede znakov in simptomov okužbe in jih takoj zdraviti.
Pri večini bolnikov v kliničnih študijah je bila izhodiščna mielosupresija stopnje 3/4. Pri bolnikih z izhodiščno mielosupresijo stopnje 2 so opazili poslabšanje mielosupresije pri večini bolnikov in pogosteje kot pri bolnikih z izhodiščno mielosupresijo stopnje 1 ali 0. Mielosupresija, ki jo povzroči zdravilo Decitabin Sandoz, je reverzibilna. Celotno krvno sliko in koncentracijo trombocitov je treba določati v rednih presledkih, poleg tega pa še vsakokrat, kadar je to klinično indicirano in pred vsakim krogom zdravljenja. Če pride do mielosupresije oziroma zapletov, povezanih z njo, je mogoče zdravljenje z zdravilom Decitabin Sandoz prekiniti in/ali uvesti podporno zdravljenje (glejte poglavji 4.2 in 4.8).
Motnje dihal, prsnega koša in mediastinalnega prostora
Pri bolnikih, ki prejemajo decitabin, so poročali o primerih intersticijske pljučne bolezni (ILD) (vključno s pljučnimi infiltrati, organizirajočo pljučnico in pljučno fibrozo) brez znakov infekcijske etiologije. Pri bolnikih z akutnim nastopom ali nepojasnjenim poslabšanjem pljučnih simptomov je treba opraviti natančno oceno, da se izključi ILD. Če je ILD potrjena, je treba začeti ustrezno zdravljenje (glej poglavje 4.8).
Okvara jeter
Uporabe zdravila pri bolnikih z okvaro jeter niso določili. Pri odmerjanju zdravila Decitabin Sandoz bolnikom z okvaro jeter in bolnikom, pri katerih se pojavijo znaki ali simptomi okvare jeter, je potrebna previdnost. Delovanje jeter je treba preverjati pred uvedbo zdravljenja in pred vsakim krogom zdravljenja, v skladu s kliničnimi indikacijami (glejte poglavji 4.2 in 5.2).
Okvara ledvic
Uporabe zdravila pri bolnikih s hudo okvaro ledvic niso proučevali. Pri odmerjanju zdravila Decitabin Sandoz bolnikom s hudo okvaro ledvic (z očistkom kreatinina [CrCl] < 30 ml/min) je potrebna previdnost. Delovanje ledvic je treba preverjati pred uvedbo zdravljenja in pred vsakim krogom zdravljenja, v skladu s kliničnimi indikacijami (glejte poglavje 4.2).
Bolezni srca
Bolniki z anamnezo hudega kongestivnega srčnega popuščanja ali s klinično nestabilno boleznijo srca niso bili vključeni v klinične študije, zato varnost in učinkovitost uporabe zdravila Decitabin Sandoz pri teh bolnikih nista ugotovljeni. Po prihodu zdravila na trg so poročali o primerih kardiomiopatije z dekompenzacijo srca, ki je v nekaterih primerih izzvenela po prekinitvi zdravljenja, zmanjšanju odmerka ali po prilagoditvi zdravljenja. Bolnike, zlasti tiste z boleznimi srca v anamnezi, je treba spremljati glede znakov in simptomov srčnega popuščanja.
Sindrom diferenciacije
Pri bolnikih, ki so prejemali decitabin so poročali o primerih sindroma diferenciacije (imenovanem tudi sindrom retinojske kisline). Sindrom diferenciacije je lahko smrten (glejte poglavje 4.8). Ob prvem pojavu simptomov ali znakov sindroma diferenciacije, je treba razmisliti o i.v. zdravljenju z velikimi odmerki kortikosteroidov in spremljanju hemodinamike. Razmisliti je treba o začasni prekinitvi zdravljenja z zdravilom Decitabin Sandoz, dokler simptomi ne izzvenijo, če pa se ponovijo, je potrebna previdnost.
Pomožne snovi
To zdravilo vsebuje 0,5 mmol kalija na vialo. Po rekonstituciji in razredčitvi raztopine za intravensko infundiranje to zdravilo vsebuje manj kot 1 mmol (39 mg) kalija na odmerek, kar v bistvu pomeni ‘brez kalija’.
To zdravilo vsebuje manj kot 1 mmol natrija (6,67 mg) na vialo, kar v bistvu pomeni »brez natrija«.
Formalnih kliničnih študij medsebojnega delovanja z decitabinom niso izvedli.
Obstaja možnost medsebojnega delovanja zdravil z drugimi učinkovinami, ki se tudi aktivirajo s sekvenčno fosforilacijo (z intracelularnim delovanjem fosfokinaze) in/ali presnavljajo z encimi, vpletenimi v inaktivacijo decitabina (npr. citidin deaminaza). Pri kombiniranju teh učinkovin z decitabinom je zato potrebna previdnost.
Vpliv sočasno uporabljenih zdravil na decitabin
Metaboličnih interakcij zaradi presnove s citokromom (CYP) 450 ni pričakovati, saj se decitabin ne presnavlja s tem encimskim sistemom, ampak z oksidativno deaminacijo.
Vpliv decitabina na sočasno uporabljena zdravila
Glede na to, da se decitabin in vitro le v majhni meri veže na proteine v plazmi (< 1 %), ni zelo verjetno, da bi izpodrival sočasno uporabljene učinkovine pri njihovi vezavi na proteine v plazmi.
Pokazalo se je, da decitabin in vitro šibek zaviralec transporta, ki ga posreduje P-gp, zato tudi ni pričakovati, da bi vplival na transport sočasno uporabljenih zdravil, ki ga posreduje P-gp (glejte poglavje 5.2).
Ženske v rodni dobi/Kontracepcija pri moških in ženskah
Zaradi genotoksičnega potenciala decitabina (glejte poglavje 5.3), morajo ženske v rodni dobi v času zdravljenja z zdravilom Decitabin Sandoz in še 6 mesecev po njegovem zaključku uporabljati učinkovito kontracepcijo in paziti, da ne bi zanosile. Moške je treba opozoriti, naj v času zdravljenja z zdravilom Decibin Sandoz in še 3 mesece po njegovem zaključku uporabljajo učinkovito kontracepcijo, da ne bi spočeli otroka (glejte poglavje 5.3).
Uporaba decitabina skupaj s hormonskimi kontraceptivi niso preučevali.
Nosečnost
O uporabi zdravila Decitabin Sandoz pri nosečnicah ni zadostnih podatkov. Rezultati študij kažejo teratogeno delovanje decitabina pri podganah in miših (glejte poglavje 5.3). Možno tveganje za ljudi ni znano. Glede na rezultate študij na živalih in mehanizem delovanja se zdravila Decitabin Sandoz ne sme uporabljati med nosečnostjo in pri ženskah, ki so v rodni dobi in ne uporabljajo učinkovite kontracepcije. Pred začetkom zdravljenja morajo vse ženske v rodni dobi opraviti test nosečnosti. Če bolnica uporablja zdravilo Decitabin Sandoz med nosečnostjo ali če zanosi v času uporabe tega zdravila, jo je treba seznaniti z možnim tveganjem za plod.
Dojenje
Ni znano, ali se decitabin oziroma njegovi presnovki izločajo v materino mleko. Uporaba zdravila Decitabin Sandoz je v času dojenja kontraindicirana, zato mora bolnica prekiniti z dojenjem v primeru, da potrebuje zdravljenje s tem zdravilom (glejte poglavje 4.3).
Plodnost
O vplivu uporabe decitabina na plodnost pri ljudeh ni podatkov. V nekliničnih študijah na živalih je decitabin vplival na plodnost samcev in deloval mutageno. Zaradi možnosti, da bi zdravljenje z zdravilom Decitabin Sandoz povzročilo neplodnost, naj se moški posvetujejo glede shranjevanja sperme, ženske v rodni dobi pa glede zamrzovanja jajčec še pred začetkom zdravljenja.
Zdravilo Decitabin Sandoz ima zmeren vpliv na sposobnost vožnje ali upravljanja strojev. Bolnike je treba opozoriti, da v času zdravljenja lahko pride do neželenih učinkov, kot je anemija, zato jim je treba priporočiti previdnost pri vožnji avtomobila ali upravljanju strojev.
Povzetek varnostnega profila zdravila
Najpogosteje poročani neželeni učinki (≥ 35 %), so zvišana telesna temperatura, anemija in trombocitopenija.
Med najbolj pogostimi neželenimi učinki stopnje 3/4 (≥ 20 %) so bili pljučnica, trombocitopenija, nevtropenija, febrilna nevtropenija in anemija.
V kliničnih študijah so se pojavili neželeni učinki s smrtnim izidom med zdravljenjem ali v 30 dneh po zadnjem odmerku študijskega zdravila pri 30 % bolnikov, ki so prejemali zdravilo Decitabin Sandoz in pri 25 % bolnikov v primerjalni skupini.
V skupini, ki je prejemala zdravilo Decitabin Sandoz, je bila pojavnost prekinitve zdravljenja zaradi
neželenih učinkov večja pri ženskah kot pri moških (43 % proti 32 %).
Seznam neželenih učinkov
V preglednici 1 so navedeni neželeni učinki, o katerih so poročali pri 293 bolnikih z AML, ki so prejemali zdravilo Decitabin Sandoz. V preglednici so povzeti podatki iz kliničnih študij z AML in v obdobju po prihodu zdravila na trg. Neželeni učinki zdravila so našteti po kategorijah pogostnosti. Kategorije pogostnosti so opredeljene kot: zelo pogosti (≥ 1/10), pogosti (≥ 1/100 do < 1/10), občasni (≥ 1/1.000 do < 1/100), redki (≥ 1/10.000 do < 1/1.000), zelo redki (< 1/10.000), neznana pogostnost (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov).
V vsaki pogostnostni skupini so neželeni učinki navedeni po padajoči resnosti.
-
Preglednica 1: Neželeni učinki pri uporabi zdravila Decitabin Sandoz
| Organski sistem | Pogostnost (vse stopnje) | Neželeni učinek | Pogostnost | |
| vsestopnjea(%) | stopnji 3-4a (%) | |||
| Infekcijske in parazitskebolezni | zelo pogosti | pljučnica* | 24 | 20 |
| okužba sečil* | 15 | 7 | ||
| vse druge vrste okužb(virusne, bakterijske,glivične)*,b,c,d | 63 | 39 | ||
| pogosti | septični šok* | 6 | 4 | |
| sepsa* | 9 | 8 | ||
| sinusitis | 3 | 1 | ||
| Benigne, maligne in neopredeljene novotvorbe (vključno s cistami in polipi) | neznana pogostnost | sindrom diferenciacije | neznana pogostnost | neznana pogostnost |
| Bolezni krvi in limfatičnega sistema | zelo pogosti | febrilna nevtropenija* | 34 | 32 |
| nevtropenija* | 32 | 30 | ||
| trombocitopenija*,e | 41 | 38 | ||
| anemija | 38 | 31 | ||
| levkopenija | 20 | 18 | ||
| občasni | pancitopenija* | < 1 | < 1 | |
| Bolezni imunskegasistema | pogosti | preobčutljivost, vključno z anafilaktično reakcijof | 1 | < 1 |
| Presnovne in prehranskemotnje | zelo pogosti | hiperglikemija | 13 | 3 |
| Bolezni živčevja | zelo pogosti | glavobol | 16 | 1 |
| Srčne bolezni | občasni | kardiomiopatija | < 1 | < 1 |
| Bolezni dihal, prsnega koša in mediastinalnega prostora | zelo pogosti | krvavitev iz nosu | 14 | 2 |
| neznana pogostnost | intersticijska bolezen pljuč | neznana pogostnost | neznana pogostnost | |
| Bolezni prebavil | zelo pogosti | driska | 31 | 2 |
| bruhanje | 18 | 1 | ||
| navzea | 33 | < 1 | ||
| pogosti | stomatitis | 7 | 1 | |
| neznana pogostnost | enterokolitis, vključno z nevtropeničnim kolitisom, vnetjem slepega črevesa* | neznana pogostnost | neznana pogostnost | |
| Bolezni jeter, žolčnika in žolčevodov | zelo pogosti | nenormalno delovanje jeter | 11 | 3 |
| pogosti | hiperbilirubinemijag | 5 | < 1 | |
| Bolezni kože in podkožja | občasni | akutna febrilna nevtrofilna dermatoza (Sweetov sindrom) | < 1 | NA |
| Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije | zelo pogosti | zvišana telesna temperatura | 48 | 9 |
a Najvišja stopnja po dokumentu Skupni terminološki kriteriji za neželene dogodke (Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE) nacionalnega onkološkega inštituta ZDA (National Cancer Institute, NCI)
b Ne vključuje pljučnice, okužbe sečil, sepse, septičnega šoka in sinusitisa
c Najpogosteje poročane "druge okužbe" v študiji DACO-016 so bile: oralni herpes, oralna kandidiaza, faringitis, okužba zgornjih dihal, celulitis, bronhitis, nazofaringitis.
d Vključuje infekcijski enterocolitis
e Vključuje krvavitve, ki so povezane s trombocitopenijo, vključno s smrtnimi primeri
f vključuje prednostne izraze: preobčutljivost, preobčutljivost na zdravilo, anafilaktična reakcija, anafilaktični šok, anafilaktoidna reakcija in
anafilaktoidni šok
g V kliničnih študijah AML in mielodisplastičnega sindroma (MDS) je bila pogostnost poročanja hiperbilirubinemije 11 % za vse stopnje in 2 % za stopnji 3-4.
* vključuje dogodke s smrtnim izidom NA = navedba smiselno ni potrebna
Opis izbranih neželenih učinkov
Hematološki neželeni učinki
Hematološki neželeni učinki, ki so povezani z decitabinom in o katerih so najbolj pogosto poročali, vključujejo febrilno nevtropenijo, trombocitopenijo, nevtropenijo, anemijo in levkopenijo.
Pri bolnikih, ki so prejemali decitabin, so poročali o resnih neželenih učinkih v povezavi s krvavitvami, od katerih so bili nekateri smrtni, na primer krvavitev v centralno živčevje (2 %) in gastrointestinalna krvavitev (2 %). Navedeni zapleti so sodili v sklop zapletov hude trombocitopenije.
Hematološke neželene učinke je treba odkrivati z rutinskim določanjem celotne krvne slike, nato pa jih po potrebi zdraviti z uvedbo čimprejšnjega podpornega zdravljenja. Podporno zdravljenje vključuje profilaktično odmerjanje antibiotikov in/ali rastnih faktorjev (na primer G-CSF) za preprečevanje nevtropenije ter transfuzij za odpravljanje anemije oziroma trombocitopenije v skladu z bolnišničnimi smernicami. Za primere, v katerih je treba odmerjanje decitabina odložiti, glejte poglavje 4.2.
Infekcijski in parazitski neželeni učinki
Pri bolnikih, ki so prejemali decitabin, so v povezavi z okužbami poročali o resnih neželenih učinkih z možnim smrtnim izidom, kot so septični šok, sepsa, pljučnica in druge okužbe (virusne, bakterijske in glivične).
Bolezni prebavil
Med zdravljenjem z decitabinom so poročali o pojavu enterokolitisa, vključno z nevtropeničnim kolitisom in vnetjem slepega črevesa. Enterokolitis lahko vodi v septične zaplete in je lahko povezan s smrtnim izidom.
Bolezni dihal, prsnega koša in mediastinalnega prostora
Pri bolnikih, ki so prejemali decitabin so poročali o primerih intersticijske bolezni pljuč (vključno s pljučnimi infiltrati, organizirano pljučnico in pljučno fibrozo) brez znakov infekcijske etiologije.
Sindrom diferenciacije
Pri bolnikih, ki so prejemali decitabin so poročali o primerih sindroma diferenciacije (imenovanem tudi sindrom retinojske kisline). Sindrom diferenciacije je lahko smrten; simptomi in klinični dokazi vključujejo dihalno stisko, pljučne infiltrate, zvišano telesno temperaturo, izpuščaj, pljučni edem, periferni edem, hitro pridobivanje telesne mase, plevralne izlive, perikardialne izlive, hipotenzijo in disfunkcijo ledvic. Sindrom diferenciacije se lahko pojavi z levkocitozo ali brez nje (glejte poglavje 4.4). Pojavita se lahko tudi sindrom kapilarnega puščanja in koagulopatija (glejte poglavje 4.4).
Pediatrična populacija
Ocena varnosti pri pediatričnih bolnikih temelji na omejenih podatkih iz študije faze I/II za oceno farmakokinetike, varnosti in učinkovitosti decitabina pri pediatričnih bolnikih (starih od 1 do 14 let) z recidivno ali neodzivno AML (n = 17) (glejte poglavje 5.1). V tej pediatrični študiji niso opazili nobenih novih znakov glede varnosti zdravila.
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na:
Javna agencija Republike Slovenije za zdravila in medicinske pripomočke, Sektor za farmakovigilanco, Nacionalni center za farmakovigilanco, Slovenčeva 22, SI-1000 Ljubljana,
Tel: +386 (8) 2000 500, Faks: +386 (8) 2000 510, e-pošta: h-farmakovigilanca@jazmp.si, www.jazmp.si.
S prevelikim odmerjanjem pri ljudeh ni nobenih neposrednih izkušenj, prav tako ne obstaja specifičen antidot. V objavljeni literaturi pa so podatki iz zgodnjih kliničnih študij, po katerih so pri odmerkih, ki so bili več kot 20-krat višji od terapevtskega odmerka, poročali o povečanem obsegu mielosupresije, vključno z dolgotrajno nevtropenijo in trombocitopenijo. Toksično delovanje se verjetno lahko pokaže kot poslabšanje neželenih učinkov, predvsem mielosupresije. Zdravljenje v primeru prevelikega odmerjanja je uvedba podpornih ukrepov.
Farmakološke lastnosti - Decitabin 50 mg
Farmakoterapevtska skupina: zdravila z delovanjem na novotvorbe (citostatiki), zaviralci celične presnove (antimetaboliti), analogi pirimidinskih baz, oznaka ATC: L01BC08.
Mehanizem delovanja
Decitabin (5-aza- -2-deoksicitidin) je analog citidinskega deoksinukleozida, ki v nizkih odmerkih selektivno zavira DNA metiltransferaze in s tem povzroča hipometilacijo promotorjev genov, kar lahko omogoči reaktivacijo tumor zaviralnih genov, sproži celično diferenciacijo ali staranje celic, čemur sledi programirana celična smrt.
Klinične izkušnje
Uporabo decitabina so proučevali v odprti, randomizirani, multicentrični študiji faze III (DACO-016) pri bolnikih z nedavno odkrito de novo ali sekundarno AML po klasifikaciji SZO.
Decitabin (n = 242) so primerjali z drugim zdravilom (izbrano zdravilo, n = 243), ki si ga je bolnik izbral po nasvetu zdravnika izmed naslednjih dveh možnosti: samo podporno zdravljenje (n = 28, 11,5 %) ali citarabin enkrat na dan subkutano v odmerku 20 mg/m2 10 zaporednih dni vsake 4 tedne (n
= 215, 88,5 %). Decitabin so bolnikom aplicirali z enourno intravensko infuzijo v odmerku 20 mg/m2
enkrat na dan 5 zaporednih dni vsake 4 tedne.
V študijo niso vključili bolnikov, ki so bili primerni za standardno indukcijsko kemoterapijo, kar je razvidno iz naslednjih izhodiščnih karakteristik. V populaciji z namenom zdravljenja (intent-to-treat, ITT) je znašala mediana starost bolnikov 73 let (od 64 do 91 let). Šestintrideset odstotkov preiskovancev je imelo ob izhodišču nizko citogenetsko stopnjo tveganja, preostali preiskovanci pa so imeli srednjo citogenetsko stopnjo tveganja. Bolnikov z ugodno citogenetiko niso vključili v študijo.
Petindvajset odstotkov preiskovancev je imelo ocenjeno stanje zmogljivosti po lestvici ECOG ≥ 2. Enainosemdeset odstotkov preiskovancev je imelo sočasno še druge pomembne bolezni (na primer okužbo ali katero od bolezni srca ali pljuč). Med bolniki, ki so prejemali decitabin, je bilo 209 (86,4 %) pripadnikov bele rase in 33 (13,6 %) pripadnikov azijske rase.
V študiji je bil primarni cilj opazovanja celokupno preživetje. Sekundarni cilj opazovanja je bil delež bolnikov, pri katerih pride do popolne remisije po oceni neodvisnega strokovnjaka. Terciarna cilja opazovanja pa sta bila preživetje brez napredovanja bolezni in preživetje brez dogodkov.
V ITT populaciji je bila pri bolnikih, ki so prejemali decitabin, mediana vrednost celokupnega preživetja 7,7 mesecev v primerjavi s 5,0 mesecev pri bolnikih iz skupine z izbranim zdravilom (razmerje tveganja 0,85; 95-odstotni IZ: 0,69, 1,04, p = 0,1079). Razlika ni dosegla statistične značilnosti, vendar podatki kažejo trend izboljševanja preživetja s 15-odstotnim zmanjšanjem tveganja za smrt v skupini bolnikov, ki so prejemali decitabin (Slika 1). Po cenzuriranju podatkov zaradi nadaljnje uporabe zdravil, ki potencialno lahko spreminjajo potek bolezni (torej indukcijske kemoterapije ali hipometilirajočih sredstev), kažejo rezultati analize celotnega preživetja 20-odstotno zmanjšano tveganje za smrt v skupini bolnikov, ki so prejemali decitabin [razmerje tveganja = 0,80, (95-odstotni IZ: 0,64; 0,99), vrednost p = 0,0437)].
Slika 1. Celokupno preživetje (ITT populacija)
Št. ogroženih preiskovancev
| decitabin | 242 | 137 | 65 | 28 | 12 | 1 | 0 |
| izbr. zdravilo | 243 | 107 | 55 | 19 | 7 | 4 | 0 |
Po dodatnem 1 letu opazovanja (podatkov o preživetju po daljšem času opazovanja) so rezultati analize vpliva decitabina na celokupno preživetje pokazali klinično izboljšanje v primerjavi s skupino z izbranim zdravilom (7,7 meseca v primerjavi s 5,0 meseca, razmerje tveganja = 0,82, 95-odstotni IZ: 0,68, 0,99, nominalna vrednost p = 0,0373, slika 2).
Slika 2. Analiza podatkov preživetja po daljšem času opazovanja (ITT populacija)
Št. ogroženih preiskovancev
| decitabin 242 | 137 | 78 | 50 | 28 | 11 | 2 | 0 | 0 | |
| izbr. zdravilo | 243 | 107 | 68 | 35 | 20 | 10 | 4 | 2 | 0 |
Po rezultatih začetne analize podatkov ITT populacije je prišlo do statistično značilne razlike pri deležu bolnikov, ki so dosegli popolno remisijo (CR + CRp), pri čemer je bil delež teh bolnikov večji v skupini z decitabinom 17,8 % (43/242)) v primerjavi s tovrstnim deležem v skupini z izbranim zdravilom (7,8 % (19/243)); razlika med njima pa je znašala 9,9 % (95-odstotni IZ: 4,07; 15,83), vrednost p = 0,0011. Pri bolnikih, ki so dosegli popolno remisijo oziroma popolno remisijo z nepopolno normalizacijo vrednosti trombocitov, je bil mediani čas do največjega odziva 4,3 meseca, mediano trajanje največjega odziva pa je znašalo 8,3 meseca. Preživetje brez napredovanja bolezni je bilo statistično značilno daljše v skupini bolnikov z decitabinom 3,7 meseca, (95-odstotni IZ: 2,7; 4,6) v primerjavi s skupino z izbranim zdravilom, v kateri je znašalo 2,1 meseca (95-odstotni IZ: 1,9; 3,1); razmerje tveganja 0,75 (95-odstotni IZ: 0,62; 0,91), p = 0,0031. Ti rezultati so prikazani v preglednici 2, kjer so prikazani tudi drugi cilji opazovanja.
Preglednica 2: Drugi cilji opazovanja učinkovitosti v študiji DACO-016 (populacija ITT)
| izidi | decitabin n = 242 | izbrano zdravilo (združeni podatki) n = 243 | vrednost p |
| CR + CRp | 43 (17,8 %) | 19 (7,8 %) | 0,0011 |
| OR = 2,5(1,40; 4,78)b | |||
| CR | 38 (15,7 %) | 18 (7,4 %) | - |
| preživetje brezdogodkova | 3,5 (2,5; 4,1)b | 2,1 (1,9; 2,8)b | 0,0025 |
| HR = 0,75(0,62; 0,90)b | |||
| preživetje brez napredovanja boleznia | 3,7 (2,7; 4,6)b | 2,1 (1,9; 3,1)b | 0,0031 |
| HR = 0,75(0,62; 0,91)b | |||
CR = popolna remisija (complete remission); CRp = popolna remisija z nepopolno normalizacijo vrednosti trombocitov (complete remission with incomplete platelet recovery), OR = razmerje obetov (odds ratio), HR = razmerje tveganja (hazard ratio) - = ni mogoče oceniti
a
podana kot mediana vrednost števila mesecev b
95-odstotni interval zaupanja
V vnaprej določenih podskupinah glede na posamezne parametre bolezni (in sicer glede na citogenetsko stopnjo tveganja, oceno na lestvici ECOG [skupine Eastern Cooperative Oncology Group], starost, vrsto AML in izhodiščno število blastnih celic v kostnem mozgu) so bili celokupno preživetje in deleži bolnikov s popolno remisijo podobni kot v celotni študijski populaciji.
Uporabo decitabina kot prvega zdravila so ocenjevali tudi v odprti študiji faze 2 z eno samo skupino (DACO-017) pri 55 bolnikih, ki so bili stari > 60 let in so imeli AML po klasifikaciji SZO. Primarni cilj opazovanja je bil delež bolnikov s popolno remisijo, ki je bila ocenjena s strani neodvisnega strokovnjaka. Sekundarni cilj opazovanja v tej študiji je bilo celokupno preživetje. Decitabin so bolnikom aplicirali z enourno intravensko infuzijo v odmerku 20 mg/m2 enkrat na dan 5 zaporednih dni vsake 4 tedne. V ITT populaciji je bil pri bolnikih, ki so prejemali decitabin, delež tistih, ki so dosegli popolno remisijo, 23,6 % (95-odstotni IZ: 13,2; 37) (13/55). Mediani čas do popolne remisije je znašal 4,1 meseca, mediano trajanje popolne remisije pa 18,2 meseca. V ITT populaciji je znašala mediana celotnega preživetja 7,6 mesecev (95-odstotni IZ: 5,7, 11,5).
Učinkovitosti in varnosti decitabina pri bolnikih z akutno promielocitno levkemijo ali z levkemijo
centralnega živčevja niso ocenjevali.
Pediatrična populacija
V odprti multicentrični študiji faze I/II so ocenjevali varnost in učinkovitost decitabina z zaporednim odmerjanjem s citarabinom pri otrocih, ki so bili stari od 1 meseca do manj kot 18 let in so imeli recidivno ali neodzivno AML. V to študijo so skupno vključili 17 preiskovancev, ki so prejemali 20 mg/m2 decitabina. Med njimi je 9 preiskovancev prejemalo 1 g/m2 citarabina, 8 preiskovancev pa je prejemalo največji sprejemljivi odmerek citarabina 2 g/m2. Vsi preiskovanci so prekinili študijsko zdravljenje. Med razlogi za prekinitev zdravljenja so bili med drugim napredovanje bolezni (12 preiskovancev [70,6 %]), nadaljevanje zdravljenja s presaditvijo (3 preiskovanci [17,6 %]), odločitev raziskovalca (1 preiskovanec [5,9 %]) in “drugo” (1 preiskovanec [5,9 %]). Poročani neželeni učinki so se ujemali z znanim varnostnim profilom decitabina pri odraslih (glejte poglavje 4.8). Na osnovi teh negativnih rezultatov se decitabina ne sme uporabljati pri otrocih z AML, starih manj kot 18 let, ker učinkovitost ni bila dokazana (glejte poglavje 4.2).
Za oceno parametrov populacijske farmakokinetike decitabina so združili podatke iz 3 kliničnih študij, v katere je bilo vključenih 45 bolnikov, ki so imeli AML ali mielodisplastični sindrom (MDS) in so jih zdravili po 5-dnevni shemi. V vsaki od teh študij so farmakokinetične lastnosti decitabina ocenjevali
5. dan prvega kroga zdravljenja.
Porazdelitev
Farmakokinetiko decitabina po enourni aplikaciji intravenske infuzije so opisovali s pomočjo linearnega dvoprostornega modela, in sicer jo označuje hitro izločanje iz centralnega prostora in razmeroma počasna porazdelitev iz perifernega prostora. Farmakokinetične lastnosti decitabina pri tipičnem bolniku (s telesno maso 70 kg/telesno površino 1,73 m2) so navedene v preglednici 3 spodaj.
Preglednica 3: Povzetek rezultatov analize parametrov populacijske farmakokinetike pri tipičnem bolniku, ki je prejemal enourno intravensko infuzijo decitabina v odmerku 20 mg/m2
enkrat na dan 5 zaporednih dni vsake 4 tedne
| parameter a | napovedana vrednost | 95 % IZ |
| Cmax (ng/ml) | 107 | 88,5 - 129 |
| AUCkum (ng.h/ml) | 580 | 480 - 695 |
| t1/2 (min) | 68,2 | 54,2 – 79,6 |
| Vdss (l) | 116 | 84,1 – 153 |
| očistek (l/h) | 298 | 249 - 359 |
a 2 celotni odmerek na krog zdravljenja je znašal 100 mg/m2
Decitabin ima linearno farmakokinetiko in po intravenski infuziji doseže stanje dinamičnega ravnovesja v 0,5 ure. Po podatkih simulacije z modelom so farmakokinetični parametri neodvisni od časa (kar pomeni, da se ne razlikujejo od kroga do kroga zdravljenja), pa tudi kopičenja niso opažali pri tej shemi odmerjanja. Vezava decitabina na proteine v plazmi je zanemarljiva (< 1 %). Volumen porazdelitve decitabina v stanju dinamičnega ravnovesja (Vdss) je pri bolnikih z rakom velik, kar pomeni, da se porazdeli po perifernih tkivih. Ni dokazov, da bi šlo pri tem za kakršnokoli odvisnost od starosti bolnika, očistka kreatinina, celotnega bilirubina ali bolezni.
Biotransformacija
Znotraj celic se decitabin aktivira skozi zaporedno fosforilacijo preko aktivnosti fosfokinaz v ustrezni trifosfat, ki se nato vgradi z DNA-polimerazo. Podatki o presnovi in vitro ter rezultati študije ravnotežja mase pri ljudeh so pokazali, da sistem citokroma P450 ni vključen v presnovo decitabina. Primarna pot presnove je verjetno preko deaminacije s citidinsko deaminazo v jetrih, ledvicah, črevesnem epiteliju in krvi. Rezultati študije ravnotežja mase pri ljudeh so pokazali, da nespremenjeni decitabin v plazmi predstavlja približno 2,4 % celotne radioaktivnosti v plazmi. Glavni krožeči presnovki naj ne bi bili farmakološko aktivni. Prisotnost teh presnovkov v urinu skupaj z visokim celotnim očistkom telesa in nizkim izločanjem nespremenjenega decitabina v urinu (~4 % odmerka) kaže, da se decitabin v telesu pomembno presnavlja. In vitro študije kažejo, da decitabin ne zavira niti ne inducira encimov CYP450 do več kot 20-kratnika največje terapevtsko opažene plazemske koncentracije (Cmax). Zato presnovnih interakcij, posredovanih preko CYP, ni pričakovati in decitabin verjetno ne bo interagiral z učinkovinami, ki se presnavljajo po teh poteh. Poleg tega podatki in vitro kažejo, da je decitabin slab substrat za P-gp.
Izločanje
Pri bolnikih z rakom je bil po intravenski aplikaciji povprečen očistek decitabina iz plazme > 200 l/h pri zmerni stopnji interindividualne variabilnosti (s koeficientom variacije [CV] približno 50 %). Pri izločanju decitabina ima izločanje nespremenjene učinkovine le majhno vlogo.
Rezultati študije masnega ravnovesja z radioaktivno označenim 14C-decitabinom pri bolnikih z rakom kažejo, da se z urinom izloči 90 % apliciranega odmerka decitabina (4 % nespremenjene učinkovine).
Dodatne informacije pri posebnih skupinah bolnikov
Vpliva okvare ledvic oziroma jeter, spola, starosti in rasne pripadnosti na farmakokinetiko decitabina niso formalno proučevali. Podatki o posebnih skupinah bolnikov izhajajo iz farmakokinetičnih podatkov iz 3 zgoraj omenjenih študij in iz študije faze I pri bolnikih z mielodisplastičnim sindromom (N = 14; 15 mg/m2 v 3-urni infuziji vsakih 8 ur 3 dni).
Starejši
Rezultati analize populacijske farmakokinetike kažejo, da farmakokinetika decitabina ni odvisna od
starosti bolnika (v proučevanem okviru od 40 do 87 let, mediana starost 70 let).
Pediatrična populacija
Rezultati analize populacijske farmakokinetike decitabina so pokazali, da se ob upoštevanju telesne velikosti, farmakokinetični parametri decitabina pri pediatričnih bolnikih z AML ne razlikujejo od tovrstnih parametrov pri odraslih bolnikih z AML ali mielodisplastičnim sindromom.
Spol
Rezultati analize populacijske farmakokinetike decitabina ne kažejo klinično pomembnih razlik med moškimi in ženskami.
Rasna pripadnost
Bolniki v študijah so bili večinoma belci, vendar rezultati analize populacijske farmakokinetike decitabina kažejo, da rasna pripadnosti nima očitnega vpliva na izpostavljenost decitabinu.
Okvara jeter
Pri bolnikih z okvaro jeter niso formalno proučevali farmakokinetike decitabina. Rezultati študije masnega ravnovesja pri ljudeh in zgoraj navedenih preizkusov in vitro kažejo, da encimski sistem CYP po vsej verjetnosti ni vpleten v presnovo decitabina. Poleg tega manjši obseg rezultatov analize populacijske farmakokinetike kaže, da farmakokinetični parametri niso v večji meri odvisni od koncentracije celotnega bilirubina kljub širokemu razponu koncentracij celotnega bilirubina. Okvara jeter torej verjetno ne vpliva na izpostavljenost decitabinu.
Okvara ledvic
Farmakokinetika decitabina ni bila formalno proučena pri bolnikih z ledvično insuficienco. Analiza populacijske farmakokinetike na omejenih podatkih o decitabinu ni pokazala pomembnih odvisnosti farmakokinetičnih parametrov od normaliziranega očistka kreatinina, kazalnika delovanja ledvic. Zato je verjetno, da izpostavljenost decitabinu pri bolnikih z okvarjenim delovanjem ledvic ne bo prizadeta.
Farmacevtski podatki - Decitabin 50 mg
Zdravila ne smemo mešati z drugimi zdravili, razen s tistimi, ki so navedena v poglavju 6.6.
Zaprta viala
3 leta
Rekonstituirana in razredčena raztopina
V 15 minutah po rekonstituciji je treba koncentrat (v 10 ml sterilne vode za injekcije) razredčiti s hladnimi (2 °C – 8 °C) infuzijskimi tekočinami. Rekonstituirano raztopino lahko shranjujete 28 dni pri –20 °C, če jo rekonstituirate z ohlajeno (2–8 °C) vodo za injekcije ali vodo za injekcije sobne temperature (20–25 °C). Tako pripravljeno razredčeno raztopino za intravensko infundiranje je treba shranjevati pri temperaturi 2 °C – 8 °C, in sicer največ 3 ure, nato pa jo je pred uporabo mogoče največ 1 uro shranjevati pri sobni temperaturi (20 °C – 25 °C).
Z mikrobiološkega vidika je treba zdravilo uporabiti v priporočenem roku, kot je navedeno zgoraj. Uporabnik je sam odgovoren za ravnanje z zdravilom v skladu s priporočenimi časovnimi roki in pogoji shranjevanja in za zagotavljanje rekonstitucije v aseptičnih pogojih.
To zdravilo ne zahteva posebnih pogojev shranjevanja.
Za pogoje shranjevanja po rekonstituciji in redčenju zdravila glejte poglavje 6.3.
20-mililitrska prozorna viala iz stekla tipa I, zaprta z bromobutilnim gumijastim zamaškom ter aluminijastim tesnilom s polipropilenskim diskom. Viale imajo lahko zaščitni plastični ovoj ali pa so brez njega.
Velikost pakiranja: 1 viala z volumnom 20 ml.
Priporočila za varno ravnanje z zdravilom
Raztopina ne sme priti v stik s kožo, zato je obvezna uporaba zaščitnih rokavic. Upoštevati je treba standardne postopke, ki so predpisani za ravnanje s citotoksičnimi zdravili.
Postopek rekonstitucije
Prašek je treba aseptično rekonstituirati z 10 ml vode za injekcije. Po rekonstituciji en mililiter raztopine vsebuje približno 5 mg decitabina pri pH vrednosti od 6,7 do 7,3. Raztopino je treba v 15 minutah po rekonstituciji dodatno razredčiti s hladnimi infuzijskimi tekočinami (9 mg/ml ([0,9 %] raztopino natrijevega klorida za injiciranje ali 5-odstotno raztopino glukoze za injiciranje] do končne koncentracije od 0,15 do 1,0 mg/ml. Za rok uporabnosti in previdnostne ukrepe pri shranjevanju rekonstituiranega zdravila glejte poglavje 6.3.
Zdravila Decitabin Sandoz se ne sme infundirati skupaj z drugimi zdravili po istem intravenskem dostopu/kanalu.
Zdravilo je namenjeno samo za enkratno uporabo. Neuporabljeno zdravilo ali odpadni material zavrzite v skladu z lokalnimi predpisi.
Po rekonstituciji mora biti zdravilo bistra in brezbarvna raztopina brez vidnih delcev.