Velarudis 30 mg prašek za intravezikalno suspenzijo

• Zdravljenje primarnega/ponovljenega karcinoma ploščatih urotelijskih celic mehurja in situ, pri odraslih

• Adjuvantno zdravljenje po transuretralni resekciji primarnega ali ponovljenega površinskega karcinoma urotelijskih celic mehurja pri odraslih, ki imajo bolezen s srednjim ali višjim tveganjema.

Zdravljenje z zdravilom Velarudis vodijo zdravstveni delavci, ki imajo izkušnje z intravezikalnim

vkapavanjem zdravila z BCG.

Zdravilo Velarudis je namenjeno za intravezikalno vkapavanje po rekonstituciji.

Priporočeni odmerek za vse indikacije so 4 viale (skupno 120 mg), kar ustreza 1–14 x 10⁸ CFU. Vsebina 4 vial se rekonstituira v 50-mililitrih sterilne raztopine 9 mg/ml (0,9 %) natrijevega klorida za injiciranje, ki ne vsebuje konzervansov.

Odmerjanje

Indukcijsko zdravljenje

Zdravljenje z BCG se običajno začne vsaj 2 tedna po transuretralni resekciji mehurja (TURM) ali biopsiji in ga je treba ponavljati enkrat na teden, 6 tednov. Zdravljenje se ne sme začeti, dokler se lezije v sluznici po TURM ne zacelijo.

Vzdrževalno zdravljenje

Po indukcijskem zdravljenju se priporoča vzdrževalno zdravljenje. Bolniki z mišično neinvazivnim rakom mehurja (NMIBC- Non-Muscle-Invasive Bladder Cancer) z zmernim do visokim tveganjem morajo vzdrževalno zdravljenje z BCG prejemati 1–3 leta po zaključku ciklov začetnega indukcijskega zdravljenja z BCG.

Dejansko trajanje je odvisno od bolnikovega profila tveganja, prenašanja zdravljenja in zabeleženega terapevtskega odziva. Upoštevati je treba nacionalna priporočila.

Pediatrična populacija

Varnost in učinkovitost zdravila Velarudis pri otrocih nista bili dokazani. Podatkov ni na voljo.

Način uporabe

Zdravilo Velarudis se daje z intravezikalnim vkapavanjem.

V aseptičnih pogojih se v mehur vstavi uretralni kateter. Uporabiti je treba zadostno količino maziva, da se prepreči poškodba sluznice sečil in zmanjša nelagodje za bolnika, povezano s postopkom. Pred vkapavanjem BCG je treba izprazniti mehur, bolnik pa ne sme piti vse od 4 ure pred vkapavanjem do 2 uri po njem. S popolno drenažo mehurja po katetrizaciji se pred vkapavanjem zdravila Velarudis zmanjša količina ostankov maziva, ki je morda doseglo mehur.

Suspenzija se s katetrom počasi vkapava v prazni mehur, pri čemer pretok ne sme biti vzpostavljen na silo. Po končanem vkapavanju se kateter odstrani, bolniku pa se naroči, naj suspenzijo v mehurju zadrži 2 uri, če je mogoče. V tem času mora biti suspenzija v zadostnem stiku s celotno sluznico mehurja. Zato bolnik ne sme biti imobiliziran. Če je bolnik nepokreten na postelji, ga je treba vsakih 15 minut preobrniti s hrbta na trebuh in obratno. Po 2 urah naj bolnik vkapano suspenzijo sede izprazni iz mehurja.

Za navodila glede rekonstitucije zdravila pred dajanjem, glejte poglavje 6.6.

Preobčutljivost na učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.

• Zdravilo Velarudis se ne sme uporabljati pri imunosupresivnih bolnikih oziroma osebah s

  prirojeno ali pridobljeno imunsko pomanjkljivostjo, ki jo povzročajo:

  • sočasne bolezni, npr. okužba z virusom HIV, levkemija, limfom;

  • zdravljenje raka npr. s sistemskimi citostatiki ali obsevanjem;

  • drugo imunosupresivno zdravljenje, npr. s sistemskimi kortikosteroidi.

• Zdravilo Velarudis se ne sme dajati osebam z aktivno tuberkulozo. Tveganje aktivne tuberkuloze je treba izključiti na podlagi ustrezne anamneze in diagnostičnih preiskav v skladu z lokalnimi smernicami.

• Zdravljenje z zdravili proti tuberkulozi, kot so izoniazid, rifampicin, streptomicin in etambutol.

• Nosečnost in dojenje.

• Anamneza radioterapije mehurja.

• Akutna okužba sečil (glejte poglavje 4.4).

• Poškodba sečnice ali sluznice mehurja, ki lahko poveča tveganje za hude sistemske okužbe

  (glejte poglavje 4.4).

Zdravljenje z zdravilom Velarudis lahko izvajajo zdravniki s posebnim strokovnim znanjem o malignih boleznih mehurja in njihovem zdravljenju.

Zdravilo Velarudis se lahko uporablja samo za vkapavanje v mehur in se ne sme uporabljati za subkutano, intradermalno, intramuskularno ali intravensko dajanje ali kot BCG cepivo.

Hude sistemske okužbe s sevom BCG/reakcije na sev BCG

• Poškodba sečnice ali sluznice mehurja (npr. zaradi travmatske kateterizacije) lahko povzroči makroskopsko hematurijo. Zdravljenje z zdravilom Velarudis je v takih primerih kontraindicirano, ker lahko pride do okužbe s sevom BCG in sepse. Zdravljenje je treba odložiti, dokler se sluznica ne zaceli in se hematurija ne odpravi.

• Pred vsakim vkapavanjem je treba izključiti okužbo sečil, ker lahko vnetje sluznice mehurja poveča tveganje za hematološko širjenje BCG. Če med zdravljenjem pride do okužbe sečil, je treba zdravljenje prekiniti, dokler ni izvid urinokulture negativen in dokler se morebitno zdravljenje z antibiotiki ne zaključi.

• Bolnike je treba po vsakem zdravljenju spremljati, če bi se pojavili simptomi sistemske okužbe z BCG. Tveganje za sistemsko okužbo je večje pri starejših bolnikih in bolnikih z okvaro jeter in ledvic. Pred zdravljenjem z zdravilom Velarudis je treba to upoštevati.

• Po zdravljenju s sevom BCG so pri bolnikih, ki so na primer imeli anevrizmo ali protezo,

  poročali o okužbi implantatov in presadkov.

  V primeru suma na sistemsko okužbo se je treba posvetovati z zdravnikom, specializiranim za nalezljive bolezni. Okužba z BCG je lahko smrtna. Za nadaljnje informacije glejte poglavje 4.8.

  Izbruh latentne okužbe z BCG (vključno z zapoznelo diagnozo)

  Poročali so o osamljenih primerih, ko so bile bakterije BCG v telesu prisotne več let. Te latentne okužbe z BCG se lahko znova pojavijo leta po prvotni okužbi in lahko povzročijo granulomatozno pljučnico, abscese, okužene anevrizme in okužbo implantata, presadka ali okoliškega tkiva.

  Bolnike je treba opozoriti na možnost pozne reaktivacije latentne okužbe z BCG in jim svetovati, kaj naj storijo, če se pojavijo simptomi, kot sta povišana telesna temperatura in nepojasnjena izguba telesne mase.

  V primeru suma na reaktivacijo latentne okužbe s sevom BCG se je treba posvetovati z zdravnikom, specializiranim za nalezljive bolezni.

  Občutljivost sevov BCG za antibiotike Glejte poglavje 4.8.

  Previdnostni ukrepi pri ravnanju z zdravilom

• Z zdravilom Velarudis se ne sme rokovati v istem prostoru kot s citostatiki oziroma z njim ne smejo rokovati zdravstveni delavci, ki pripravljajo citostatike.

• Z zdravilom Velarudis ne smejo rokovati posamezniki, ki imajo znano imunsko pomanjkljivost.

• Če se pripomoček za prenos v zaprtem sistemu (CSTD- Closed System Transfer Device) ne uporablja, glejte poglavje 6.6; suspenzijo je treba rekonstituirati v aseptičnih pogojih.

• Do samoinokulacije s sevom BCG lahko pride prek odprtih ran, vdihavanja ali zaužitja zdravila Velarudis. Ne pričakuje se, da bi izpostavljenost sevu BCG negativno vplivala na zdravje zdravih posameznikov. Vendar pa se v primeru domnevne samoinokulacije priporoča, da se takoj po izpostavljenosti in po 6 tednih opravi Mantouxov test.

• Izogibati se je treba stiku zdravila Velarudis s kožo oziroma sluznico. Kontaminacija lahko povzroči preobčutljivostno reakcijo. V primeru kontaminacije kožnih lezij uporabite ustrezno razkužilo za kožo.

  Razlitje zdravila z BCG

  Zaradi razlitja zdravila Velarudis lahko pride do kontaminacije z BCG. Zato je treba razlito zdravilo za vsaj 10 minut prekriti s papirnatimi krpami, navlaženimi z bolnišničnim razkužilom ali 10-% raztopino kloramina. Ves odpadni material je treba odstraniti kot morebitno kužne odpadke.

  Splošna higiena bolnika

  Priporoča se, da si bolniki po uriniranju, zlasti po prvem uriniranju po vkapavanju seva BCG, umijejo roke in genitalni predel.

  Tuberkulinski testi

  Zaradi vkapavanja zdravila Velarudis se lahko pri bolnikih po 6–8 tednih razvije senzibilizacija na tuberkulin, kar povzroči pozitiven Mantouxov test. Zato je treba pred dajanjem zdravila Velarudis izmeriti reaktivnost na tuberkulin.

  Mehur majhne prostornine

  Pri bolnikih z mehurjem majhne prostornine se lahko tveganje za krčenje mehurja poveča.

  HLA-B27

  Pri bolnikih s tkivnim tipom HLA-B27 se lahko poveča pojavnost reaktivnega artritisa ali Reiterjevega

  sindroma.

  Bolniki v stiku z osebami z imunosupresijo

  Bolniki, zdravljeni z zdravilom Velarudis, se morajo izogibati stiku z imunokomprimitiranimi posamezniki.

  Spolni prenos

  Za zaščito pred morebitnim prenosom bakterij BCG je treba bolniku priporočiti, naj se v prvem tednu

  po zdravljenju izogiba spolnim odnosom ali pa naj med spolnimi odnosi uporablja kondom.

  Sledljivost

  Z namenom izboljšanja sledljivosti bioloških zdravil je treba jasno zabeležiti ime in številko serije

  uporabljenega zdravila.

Zdravilo Velarudis je občutljivo na večino antibiotikov, zlasti na zdravila proti tuberkulozi, ki se redno uporabljajo, kot so streptomicin, para-amino salicilna kislina, izoniazid, rifampicin in etambutol. Zato lahko sočasno zdravljenje z antibiotiki vpliva na protitumorsko delovanje zdravila Velarudis. Če se bolnik zdravi z antibiotiki, je treba intravezikalno vkapavanje zdravila Velarudis odložiti do zaključka zdravljenja z antibiotiki (glejte tudi poglavje 4.3).

Imunosupresivi, zaviralci kostnega mozga in/ali radioterapija lahko vpliva na imunski odziv in s tem tudi na terapevtski učinek zdravila Velarudis. Zato se te vrste zdravil in ta terapija med zdravljenjem z zdravilom Velarudis ne smejo uporabljati.

Nosečnost

Zdravilo Velarudis je med nosečnostjo kontraindicirano (glejte poglavje 4.3).

Dojenje

Zdravilo Velarudis je med dojenjem kontraindicirano (glejte poglavje 4.3).

Ni znatnega vpliva.

Neželeni učinki zdravila Velarudis imajo lahko blag ali zmeren vpliv na sposobnost vožnje in

upravljanja strojev.

Povzetek varnostnega profila

Neželeni učinki intravezikalnega zdravljenja z zdravilom Velarudis, ki so lahko lokalni in sistemski, so na splošno pogosti, vendar pogosto blagi in prehodni. Videti je, da so toksičnost in neželeni učinki neposredno povezani s skupnim številom kolonijskih enot, ki se dovede med zdravljenjem. Pri približno 90 % bolnikov se razvijejo cistitis in vnetne reakcije, kar povzroči polakiurijo in disurijo. Te reakcije so verjetno povezane s protitumorskim delovanjem seva BCG. Ti simptomi v večini primerov izginejo v dveh dneh po vkapavanju in ne zahtevajo zdravljenja. Med vzdrževalnim zdravljenjem

z BCG so lahko simptomi cistitisa izrazitejši in trajajo dlje časa. Epizode hudih simptomov se lahko

zdravijo s 300 mg izoniazida na dan in analgetiki, dokler simptomi ne oslabijo.

Zelo pogosti (≥ 1/10) neželeni učinki vključujejo splošno slabo počutje, blago do zmerno povišano telesno temperaturo in/ali simptome, podobne gripi (povišana telesna temperatura, okorelost, slabo počutje in bolečine v mišicah). Takšni simptomi se običajno pojavijo v 4 urah po vkapavanju in trajajo 24–48 ur. Povišana telesna temperatura nad 39 °C običajno izgine v 24–48 urah po zdravljenju bolnika z antipiretiki in tekočinami. Nezapletene reakcije s povišano telesno temperaturo je pogosto težko razlikovati od zgodnjih simptomov sistemske okužbe s sevom BCG, pri kateri je indicirano zdravljenje proti tuberkulozi. Povišana telesna temperatura nad 39 °C, ki se kljub zdravljenju z antipiretiki ne

zniža v 12 urah, lahko kaže na sistemsko okužbo s sevom BCG, ki zahteva klinično diagnozo in

zdravljenje.

Preglednica s seznamom neželenih učinkov

Neželeni učinki, ki so navedeni v nadaljevanju, temeljijo na podatkih kliničnih preskušanj pri odraslih in spontanih poročil ter so razvrščeni glede na organski sistem po MedDRA.

Opazili so naslednje neželene učinke, razvrščene glede na organski sistem v skladu s klasifikacijo MedDRA. Pogostnosti, navedene v nadaljevanju, so opredeljene kot: zelo pogosti (≥ 1/10), pogosti (≥ 1/100 do < 1/10), občasni (≥ 1/1000 do < 1/100), redki (≥ 1/10 000 do < 1/1000), zelo redki

(< 1/10 000) ali neznana (pogostnosti ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov).

Opis izbranih neželenih učinkov:

Do sistemskih okužb s sevom BCG lahko pride zaradi travmatske katetrizacije, perforacije mehurja, prevelikega odmerjanja ali prezgodnjega vkapavanja BCG po obsežni transuretralni resekciji karcinoma urotelijskih celic. Sistemska okužba z BCG se lahko pokaže kot pnevmonitis, hepatitis, citopenija, vaskulitis, infekcijska anevrizma in/ali sepsa po obdobju povišane telesne temperature in slabega počutja. Okužbo z BCG so opazili tudi pri implantatih in okoliškem tkivu. Bolnike s simptomi sistemske okužbe z BCG je treba zdraviti z zdravili proti tuberkulozi v skladu z veljavnimi smernicami za zdravljenje okužb s tuberkulozo (glejte razdelek Občutljivost seva BCG za antibiotike). V takih primerih je nadaljnje zdravljenje z zdravilom Velarudis kontraindicirano.

Do sistemskih okužb lahko pride mesece ali leta po zadnjem odmerku, zato je treba bolnikom svetovati, naj se v primeru pojava simptomov, kot je nepojasnjena povišana telesna temperatura ali izguba telesne teže, posvetujejo z zdravnikom.

V zvezi z ustreznim zdravljenjem sistemskih okužb ali vztrajnih lokalnih okužb, do katerih pride

zaradi zdravljenja z zdravilom Velarudis, se je treba vedno posvetovati s specialistom.

Občutljivost seva BCG za antibiotike:

Ni uradne opredelitve glede občutljivosti danskega seva 1331 BCG za zdravila proti tuberkulozi. V skladu s tem se uporablja opredelitev za bakterijo Mycobacterium tuberculosis.

Minimalna inhibitorna koncentracija (MIK) izoniazida proti danskemu sevu 1331 BCG je 0,4 mg/l,

določeno s sistemoma Bactec 460 in Bactec MGIT. Ni bilo ugotovljeno, ali je sev M. bovis BCG z vrednostjo MIK 0,4 mg/l mogoče razvrstiti kot občutljiv ali zmerno občutljiv za izoniazid oziroma kot odporen proti izoniazidu glede na merila za bakterijo Mycobacterium tuberculosis, vendar se sev lahko šteje za zmerno občutljivega za izoniazid. Sev je popolnoma občutljiv za streptomicin, rifampicin in etambutol.

Danski sev 1331 BCG je odporen proti pirazinamidu.

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na

Javna agencija Republike Slovenije za zdravila in medicinske pripomočke

Sektor za farmakovigilanco Nacionalni center za farmakovigilanco Slovenčeva ulica 22

SI-1000 Ljubljana

Tel: +386 (0)8 2000 500

Faks: +386 (0)8 2000 510

e-pošta: h-farmakovigilanca@jazmp.si spletna stran: www.jazmp.si

Tveganje za okužbo z BCG se lahko v primeru prevelikega odmerjanja poveča. V tem primeru je treba bolnika opazovati, če bi se pojavili simptomi sistemske okužbe z BCG, in ga po potrebi zdraviti z zdravili proti tuberkulozi (glejte poglavje 4.8).