Gemcitabin Polfa Lodž 200 mg prašek za raztopino za infundiranje
Informacije za predpisovanje
Lista
Režim izdajanja
Omejitve predpisovanja
Oznake
Ostale informacije
Registrirano ime
Sestava
Farmacevtska oblika
Imetnik dovoljenja
Datum veljavnosti
Zadnja posodobitev SmPC
Uporabite Mediately aplikacijo
Pridobite informacije o zdravilih hitreje.
Več kot 36k ocen
SmPC - Gemcitabin 200 mg
Gemcitabin je v kombinaciji s cisplatinom indiciran za zdravljenje lokalno napredovalega ali metastatskega raka sečnega mehurja.
Gemcitabin je indiciran za zdravljenje bolnikov z lokalno napredovalim ali metastatskim adenokarcinomom trebušne slinavke.
Gemcitabin je v kombinaciji s cisplatinom indiciran kot zdravljenje prve izbire za bolnike z lokalno napredovalim ali metastatskim nedrobnoceličnim rakom pljuč (NSCLC ─ non-small cell lung cancer). Samostojno zdravljenje z gemcitabinom pride v poštev pri starejših bolnikih ali tistih z zmogljivostnim statusom 2.
Gemcitabin je v kombinaciji s karboplatinom indiciran za zdravljenje lokalno napredovalnega ali metastatskega epitelijskega raka jajčnika pri bolnicah s ponovljeno boleznijo po vsaj 6-mesečnem obdobju brez ponovitve, dosešene z zdravljenjem prve izbre na osnovi platine.
Gemcitabin je v kombinaciji s paklitakselom indiciran za zdravljenje bolnikov z neresektabilnim, lokalno ponovljenim ali metastatskim rakom dojke, ki se jim je bolezen ponovila po adjuvantni/neoadjuvantni kemoterapiji. Predhodna kemoterapija
mora vključevati antraciklin, če ni klinično kontraindiciran.
Gemcitabin lahko predpiše samo zdravnik, usposobljen za uporabo kemoterapije proti raku.
Priporočeno odmerjanje
Rak sečnega mehurja
Kombinirana uporaba
Priporočeni odmerek gemcitabina je 1.000 mg/m2 v 30-minutni infuziji. Odmerek je treba dati 1., 8. in 15. dan vsakega 28-dnevnega ciklusa v kombinaciji s cisplatinom. Cisplatin dajemo v priporočenem odmerku 70 mg/m2 1. dan po gemcitabinu ali 2. dan vsakega 28-dnevnega cikla. Ta 4-tedenski cikel nato ponavljamo. Odmerek lahko z vsakim ciklom ali med ciklom znišamo glede na stopnjo toksičnih učinkov pri bolniku.
Rak trebušne slinavke
Priporočeni odmerek gemcitabina je 1.000 mg/m2 v 30-minutni intravenski infuziji. To ponavljamo enkrat tedensko do 7 tednov, ki jim sledi tedenski premor. V naslednjih ciklih dajemo injekcije enkrat tedensko v obdobju 3 zaporednih tednov na vsake 4 tedne. Odmerek lahko z vsakim ciklom ali med ciklom znišamo glede na stopnjo toksičnih učinkov pri bolniku.
Nedrobnocelični rak pljuč
Samostojna zdravljenje
Priporočeni odmerek gemcitabina je 1.000 mg/m2 v 30-minutni intravenski infuziji. To ponavljamo enkrat tedensko 3 tedne, ki jim sledi 1-tedenski premor. Ta 4-tedenski cikel nato ponovimo. Odmerek lahko z vsakim ciklom ali med ciklom znišamo glede na stopnjo toksičnih učinkov pri bolniku.
Kombinirana uporaba
Priporočeni odmerek gemcitabina je 1.250 mg/m2 telesne površine v 30-minutni intravenski infuziji 1. in 8. dan ciklusa zdravljenja (21 dni). Odmerek lahko z vsakim ciklom ali med ciklom znišamo glede na stopnjo toksičnih učinkov pri bolniku.
Cisplatin so uporabljali v odmerkih med 75-100 mg/m2 enkrat na vsake 3 tedne.
Rak dojke
Kombinirana uporaba
Kombinacijo gemcitabina in paklitaksela se priporoča uporabljati tako, da se paklitaksel (175 mg/m2) aplicira 1. dan, v priblišno 3-urni intravenski infuziji, sledi pa gemcitabin (1.250 mg/m2) v 30-minutni intravenski infuziji 1. in 8. dan vsakega 21- dnevnega cikla. Odmerek lahko z vsakim ciklom ali med ciklom znišamo glede na stopnjo toksičnih učinkov pri bolniku. Bolniki morajo imeti pred uvedbo kombinacije gemcitabin + paklitaksel absolutno koncentracijo granulocitov vsaj 1.500 (x 106/l).
Rak jajčnika
Kombinirana uporaba
Priporočamo uporabo gemcitabina v kombinaciji s karboplatinom; gemcitabin je treba aplicirati v odmerku 1.000 mg/m2 v 30-minutni intravenski infuziji 1. in 8. dan vsakega 21-dnevnega cikla. Po gemcitabinu na 1. dan damo karboplatin, skladno s ciljno površino pod krivuljo AUC (Area Under the Curve) 4,0 mg/ml∙min. Odmerek lahko z vsakim ciklom ali med tekočim ciklom zdravljenja znišamo glede na stopnjo toksičnih učinkov pri bolnici.
Spremljanje toksičnosti in prilagajanje odmerka zaradi toksičnosti
Prilagajanje odmerka zaradi nehematološke toksičnosti
Za odkritje nehematološke toksičnosti je potrebno opravljati redne telesne preglede in nadzorovati delovanje ledvic in jeter. Odmerek lahko z vsakim ciklom ali med ciklom znišamo glede na stopnjo toksičnih učinkov pri bolniku. Na splošno je treba pri hudi (Stopnja 3 ali 4) nehematološki toksičnosti, razen pri navzei/bruhanju, zdravljenje z gemcitabinom opustiti ali znišati odmerek, odvisno od presoje lečečega zdravnika. Odmerjanje je potrebno prekiniti, dokler zdravnik ne presodi, da so toksični učinki prenehali.
Za prilagoditev odmerka cisplatina, karboplatina in paklitaksela, se prosimo obrnite na ustrezne Povzetke glavnih značilnosti zdravil.
Sprememba odmerka zaradi hematološke toksičnosti
Začetek cikla
Pri vseh indikacijah je treba bolnikom pred vsakim odmerkom nadzorovati število trombocitov in granulocitov. Bolniki morajo imeti pred začetkom cilka absolutno število granulocitov vsaj 1.500 (x 106/l) in število trombocitov 100.000 (x 106/l).
Med ciklom
Med ciklom je treba odmerek gemcitabina prilagoditi skladno z naslednjimi preglednicami:
| Sprememba odmerka gemcitabina med ciklom pri zdravljenju raka sečnega mehurja, nedrobnoceličnega raka pljuč in raka trebušne slinavke, ki se daje samostojno ali v kombinaciji s cisplatinom | ||
| Absolutno število granulocitov (x 106/l) | Število trombocitov (x 106/l) | Odstotek standardnega odmerka gemcitabina (%) |
| > 1.000 in | > 100.000 | 100 |
| 500 - 1.000 ali | 50-000 - 100.000 | 75 |
| < 500 ali | < 50.000 | Izpuščen odmerek* |
* Izpuščeno zdravljenje ne bo ponovno uvedeno med ciklom, dokler absolutno število granulocitov ne doseše vsaj 500 (x106/l) in število trombocitiov 50.000 (x 106/l).
| Prilagoditev odmerka gemcitabina med ciklom pri zdravljenju raka dojke, ki se daje v kombinaciji s paklitakselom | ||
|
Absolutno število granulocitov (x 106/l) |
Število trombocitov (x 106/l) | Odstotek standardnega odmerka gemcitabina (%) |
| ≥ 1.200 in | > 75.000 | 100 |
| 1.000- < 1.200 ali | 50.000-75.000 | 75 |
| 700- < 1.000 in | > 50.000 | 50 |
| < 700 ali | < 50.000 | Izpuščen odmerek* |
*Izpuščeno zdravljenje med ciklom ne bo ponovno uvedeno. Zdravljenje se bo začelo 1. dan naslednjega cikla ko absolutno število granulocitov doseše vsaj 1.500 (x106/l) in število trombocitiov 100.000 (x 106/l).
| Prilagoditev odmerka gemcitabina med ciklom pri zdravljenju raka jajčnika, ki se daje v kombinaciji s karboplatinom | ||
| Absolutno število granulocitov (x 106/l) | Število trombocitov (x 106/l) | Odstotek standardnega odmerka gemcitabina (%) |
| > 1.500 in | ≥ 100.000 | 100 |
| 1.000-1.500 ali | 75.000-100.000 | 50 |
| < 1.000 ali | < 75.000 | Izpuščen odmerek* |
*Izpuščeno zdravljenje med ciklom ne bo ponovno uvedeno. Zdravljenje se bo začelo 1. dan naslednjega cikla ko absolutno število granulocitov doseše vsaj 1.500 (x106/l) in število trombocitiov 100.000 (x 106/l).
Prilagoditve odmerka zaradi hematološke toksičnosti med nadaljnjimi cikli, za vse indikacije
Odmerek gemcitabina je potrebno znišati na 75 % izhodiščnega odmerka prvotnega cikla v primeru naslednjih hematoloških toksičnosti:
- absolutno število granulocitov < 0,5 x 109/l več kot 5 dni
- absolutno število granulocitov < 0,1 x 109/l več kot 3 dni
- febrilna nevtropenija
- trombociti < 25.000 x 106/l
- zamik cikla za več kot 1 teden zaradi toksičnosti
Način uporabe
Gemcitabin bolniki med infundiranjem dobro prenašajo, zato ga lahko dajemo ambulantno. Če pride do ekstravazacije, moramo infundiranje praviloma takoj prekiniti in jo ponovno začeti v drugi šili. Po dajanju je potrebno bolnike skrbno nadzorovati.
Za navodila glede rekonstitucije glejte poglavje 6.6.
Posebne skupine bolnikov
Bolniki z okvaro ledvic ali jeter
Gemcitabin moramo uporabljati previdno pri bolnikih z insuficienco jeter ali ledvic, saj informacij iz kliničnih študij ni dovolj, da bi omogočale jasna priporočila za odmerjanje pri teh skupinah bolnikov (glejte poglavji 4.4 in 5.2).
Starejša populacija (> 65 let)
Bolniki, starejši od 65 let so dobro prenašali gemcitabin. Ni dokazov, da bi bilo treba pri starejših bolnikih odmerek prilagoditi kako drugače, kot se priporoča za vse bolnike (glejte poglavje 5.2).
Pediatrični bolniki (< 18 let)
Zaradi pomanjkanja podatkov o varnosti in učinkovitosti, uporabe gemcitabina pri otrocih, mlajših od 18 let, ne priporočamo.
Preobčutljivost za zdravilno učinkovino ali katerokoli pomošno snov. Dojenje (glejte poglavje 4.6).
Ugotovili so, da daljši čas infudiranja in povečana pogostnost odmerjanja povečujeta toksičnost.
Hematološka toksičnost
Gemcitabin lahko zavre delovanje kostnega mozga, kar se kaše z levkopenijo, trombocitopenijo in anemijo.
Bolnike, ki prejemajo gemcitabin je potrebno pred vsakim odmerkom nadzorovati število trombocitov, levkocitov in granulocitov. V primeru z zdravilom povzročene depresije kostnega mozga je potrebno zdravljenje prekiniti ali prilagoditi (glejte poglavje 4.2). Vendar je mielosupresija kratkotrajna; po navadi ne zahteva znišanje odmerka ter redko je treba zdravljenje prekiniti.
Število krvnih celic v periferni krvi lahko po prenejanju dajanja gemcitabina še naprej upadajo. Pri bolnikih z okvarjenim delovanjem kostnega mozga je potrebno zdravljenje začeti previdno. Kot pri drugih citotoksičnih zdravljenjih, je potrebno upoštevati tveganje za kumulativno zaviranje kostnega mozga, kadar se gemcitabin uporablja skupaj z drugo kemoterapijo.
Jetrna insuficienca
Dajanje gemcitabina lahko vodi do poslabšanja obstoječe jetrne insuficience pri bolnikih s sočasnimi jetrnimi zasevki ali hepatitisom, alkoholizmom ali jetrno cirozo v anamnezi.
Potrebna je redna laboratorijska ocena delovanja ledvic in jeter (vključno z virološkimi testi).
Gemcitabin moramo uporabljati previdno pri bolnikih z jetrno insuficienco ali okvarjenim delovanjem ledvic, saj informacij iz kliničnih študij ni dovolj, da bi omogočale jasna priporočila za odmerke pri teh skupinah bolnikov (glejte poglavje 4.2).
Sočasna radioterapija
Sočasna radioterapija (dana skupaj ali v razmiku ≤ 7 dni): poročali so o toksičnosti (glejte poglavje 4.5 za podrobnosti in priporočila za uporabo).
Živa cepiva
Pri bolnikih, ki se zdravijo z gemcitabinom, se ne priporoča uporaba cepiva proti rumeni mrzlici in drugih šivih oslabljenih cepiv (glejte poglavje 4.5).
Srce in ošilje
Uporaba gemcitabina je povezana s tveganjem za srčne in/ali šilne bolezni, zato je pri bolnikih, ki so imeli kardiovaskularne dogodke v anamnezi, potrebna posebna previdnost.
Pljuča
V povezavi z zdravljenjem z gemcitabinom so poročali o učinkih na pljuča, ki so včasih hudi (kot so pljučni edem, intersticijski pnevmonitis ali sindrom dihalne stiske pri odraslih (ARDS - Adult Respiratory Distress Syndrome)). Etiologija teh učinkov ni znana. Če pride do razvoja teh učinkov, je potrebno razmisliti o prekinitvi zdravljenja z gemcitabinom. Zgodnja uporaba podporne oskrbe lahko stanje izboljša.
Ledvice
Pri bolnikih, ki prejemajo gemcitabin so redko poročali o kliničnih znakih, ki bi potrjevali hemolitično-uremični sindrom (HUS) (glejte poglavje 4.8). Uporabo gemcitabina je treba prekiniti ob prvih znakih, ki kašejo na mikroangiopatično hemolitično anemijo, kot so hitro zniševanje ravni hemoglobina s sočasno trombocitopenijo, povišanje ravni bilirubina v serumu, kreatinina v serumu, dušik sečnine v krvi ali LDH. Odpoved ledvic po prekinitvi zdravljenja ni nujno reverzibilna in mogoče bo potrebna dializa.
Plodnost
V študijah plodnosti je gemcitabin povzročil hipospermatogenezo pri mišjih samcih (glejte poglavje 5.3). Zato moškim, zdravljenim z gemcitabinom, odsvetujemo spočetje otroka med in še 6 mesecev po zdravljenju ter da se pred zdravljenjem posvetujejo o kriokonzervaciji sperme, zaradi mošnosti neplodnosti kot posledice zdravljenja z gemcitabinom (glejte poglavje 4.6).
Natrij
Gemcitabin Polfa Lodš 200 mg prašek za raztopino za infundiranje vsebuje 3,5 mg (< 1 mmol) natrija na vialo. To morajo upoštevati bolniki, ki so na dieti z nadzorovanim vnosom natrija.
Gemcitabin Polfa Lodš 1000 mg prašek za raztopino za infundiranje vsebuje 17,5 mg (< 1 mmol) natrija na vialo. To morajo upoštevati bolniki, ki so na dieti z nadzorovanim vnosom natrija.
Specifičnih študij medsebojnega delovanja niso izvedli (glejte poglavje 5.2).
Radioterapija
Sočasna (uporabljena skupaj ali v razmiku ≤ 7 dni) - Toksičnost, povezana s to večmodalno terapijo, je odvisna od številnih različnih dejavnikov, vključno z odmerkom gemcitabina, pogostnostjo dajanja gemcitabina, odmerkom obsevanja, načrtovano metodo radioterapije, ciljnega tkiva in ciljnega volumna. Predklinične in kliničnih študije so pokazale, da gemcitabin povzroča radiosenzibilizacijo. V enem preskušanju, kjer so dajali gemcitabin v odmerku 1.000 mg/m2 do 6 zaporednih tednov sočasno s terapevtskim obsevanjem prsnega koša bolnikom z nedrobnoceličnim karcinomom pljuč, so opazili značilno toksičnost v obliki hudega in potencialno šivljenje ogrošajočega mukozitisa, zlasti ezofagitisa in pnevmonitisa, posebno pri bolnikih, ki so jim obsevali velike volumne [mediani zdravljeni volumen je bil 4.795
cm3]. Študije, ki so jih opravili naknadno, kašejo, da je mogoče uporabljati gemcitabin v nišjih odmerkih ob sočasni radioterapiji s predvidljivo toksičnostjo, kot v študiji faze II pri bolnikih z nedrobnoceličnim rakom pljuč, ki so v obdobju 6 tednov prejemali odmerke obsevanja prsnega koša 66 Gy sočasno z dajanjem gemcitabina (600 mg/m2, štirikrat) in cisplatina (80 mg/m2, dvakrat). Za vse vrste tumorjev še niso določili optimalnega rešima za varno uporabo gemcitabina s terapevtskimi odmerki obsevanja.
Nesočasno (uporabljena z razmikom > 7 dni) - Analiza podatkov ne kaše kakršnekoli povečane toksičnosti pri uporabi gemcitabina več kot 7 dni pred ali po obsevanju, razen povratne reakcije na mestu obsevanja. Podatki kašejo, da se gemcitabin lahko začne uporabljati, ko akutni učinki obsevanja izzvenijo ali najmanj en teden po obsevanju.
O obsevalnih poškodbah na ciljnih tkivih (npr. ezofagitis, kolitis in pnevmonitis) so poročali tako v povezavi s sočasno kot tudi nesočasno uporabo gemcitabina.
Drugo
Uporabe cepiva proti rumeni mrzlici in drugih šivih oslabljenih cepiv se ne priporoča zaradi tveganja sistemske bolezni z mošnim smrtnim izidom, zlasti pri bolnikih z oslabljenim imunskim sistemom.
Nosečnost
Ni zadostnih podatkov o uporabi gemcitabina pri nosečnicah. Študije na šivalih so pokazale vpliv na sposobnost razmnoševanja (glejte poglavje 5.3). Na podlagi rezultatov študij na šivalih in mehanizma delovanja gemcitabina, tega zdravila med nosečnostjo ne smete uporabljati, razen če je to nujno. Bolnice je treba opozoriti, da morajo med zdravljenjem z gemcitabinom preprečevati zanositev. Če ugotovijo nosečnost, naj nemudoma obvestijo lečečega zdravnika.
Dojenje
Ni znano, ali se gemcitabin pri ljudeh izloča v materino mleko. Nešelenih učinkov na dojenega otroka ni mošno izključiti. Med zdravljenjem z gemcitabinom je treba dojenje prekiniti.
Plodnost
V študijah plodnosti je gemcitabin povzročil hipostermatogenezo pri mišjih samcih (glejte poglavhje 5.3). Zato je moškim, zdravljenim z gemcitabinom, potrebno svetovati naj ne spočenjajo otroka med in do 6 mesecev po zdravljenju ter naj poiščejo nadaljnji nasvet glede kriokonzervacije semena pred zdravljenjem, zaradi mošne neplodnosti zaradi zdravljenja z gemcitabinom.
Študij o vplivu na sposobnost vošnje in upravljanja s stroji niso izvedli. Vendar so poročali, da je gemcitabin povzročil blago do zmerno zaspanost, zlasti v kombinaciji z zaušitjem alkohola. Bolnike je potrebno opozoriti naj ne vozijo in upravljajo s stroji, dokler se ne izkaše, da jim zdravilo ne povzroča zaspanosti.
Najpogosteje poročani nešeleni učinki povezani z gemcitabinom vključujejo: navzeo z bruhanjem ali brez njega, zvišane ravni jetrnih transaminaz (AST/ALT) in alkalne
fosfataze, o katerih so poročali pri priblišno 60 % bolnikov; proteinurija in hematurija, o katerih so poročali pri priblišno 50 % bolnikov; dispneja, o kateri so poročali pri 10-40 % bolnikov (največja pojavnost pri bolnikih z rakom pljuč); alergijski izpuščaji so se pojavili pri priblišno 25 % bolnikov in so pri 10 % bolnikov povezani s srbenjem. Na pogostnost in izrazitost nešelenih učinkov vplivajo odmerek, hitrost infundiranja in premori med odmerki (glejte poglavje 4.4). Nešeleni učinki, ki omejujejo odmerek, so znišanja števila trombocitov, levkocitov in granulocitov (glejte poglavje 4.2).
Podatki iz kliničnih preskušanj
Po pogostosti so nešeleni učinki opredeljeni kot: zelo pogosti ( 1/10), pogosti ( 1/100 do <1/10), občasni ( 1/1.000 do <1/100), redki ( 1/10.000 do < 1/1.000), zelo redki (< 1/10.000).
Naslednja preglednica nešelenih učinkov in njihove pogostnosti je narejena na osnovi podatkov iz kliničnih preskušanj. V vsaki skupini pogostnosti so nešeleni učinki navedeni po resnosti, in sicer v padajočem vrstnem redu.
| Organski sistem | RazSvkrustpiitneav pogostnoostsiti |
| Bolezni krvi in limfatičnega sistema | Zelo pogosti Levkopenija (nevtropenija 3. stopnje = 19,3 %; 4. stopnje= 6 %)Supresija kostnega mozga je običajno blaga do zmerna in večinoma vpliva na število granulocitov (glejte poglavje 4.2)Trombocitopenija AnemijaPogosti Febrilna nevtropenijaZelo redki Trombocitoza |
| Bolezni imunskega sistema | Zelo redki Anafilaktoidna reakcija |
| Presnovne in prehranske motnje | Pogosti Anoreksija |
| Bolezni šivčevja | PogostiGlavobol Nespečnost Zaspanost |
| Srčne bolezni | Redki Miokardni infarkt |
| Žilne bolezni | Redki Hipotenzija |
| Bolezni dihal, prsnega koša in mediastinalnega prostora | Zelo pogosti Dispneja - običajno blaga in mine hitro brez zdravljenjaPogosti Kašelj |
| RinitisObčasniInterstiticijski pnevmonitis (glejte poglavje 4.4.) Bronhospazem - običajno blag in prehoden, vendar bo morda potrebno parenteralno zdravljenje | |
| Bolezni prebavil | Zelo pogostiBruhanje NavzeaPogostiDriskaStomatitis in razjede v ustih Zaprtost |
| Bolezni jeter, šolčnika in šolčevodov | Zelo pogosti Zvišane ravni jetrnih transaminaz (AST in ALT) in alkalne fosfatazePogosti Zvišane ravni bilirubinaRedki Zvišane ravni gama-glutamil transferaze (GGT) |
| Bolezni koše in podkošja | Zelo pogostiAlergijski košni izpuščaj, pogosto poverzan s pruritisom AlopecijaPogostiSrbenje ZnojenjeRedkiTvorba razjedTvorba mehurjev in ran LuščenjeZelo redki Hude košne reakcije, vključno z luščenjem in buloznimi košnimi izpuščaji |
| Bolezni mišično-skeletnega sistema in vezivnega tkiva | PogostiBolečine v hrbtu Mialgija |
| Bolezni sečil | Zelo pogostiHematurijaBlaga proteinurija |
| Splošne tešave in spremembe na mesta aplikacije | Zelo pogosti Gripi podobni simptomi - najpogostejši simptomi so povišana telesna temperatura, glavobol, mrzlica, mialgija, astenija in anoreksija. Poročali so tudi o kašlju, rinitisu, |
| splošnem slabem počutju, znojenju in tešavah s spanjem. Edem/periferni edem - vključno z edemom obraza. Edem je običano revezibilen po prekinitvi zdravljenja.PogostoPovišana telesna temperatura AstenijaMrzlicaRedko Reakcije na mestu injiciranja - v glavnem blage narave | |
| Poškodbe in zastrupitve in zapleti pri posegih | Obsevalna toksičnost (glejte poglavje 4.5) |
Izkušnje v obdobju tršenja zdravila (spontana poročila) z neznano pogostostjo (ni je mogoče oceniti na podlagi razpološljivih podatkov)
Bolezni živčevja
Cerebrovaskularni dogodek
Srčne bolezni
Aritmije, pretešno supraventrikularne Srčno popuščanje
Žilne bolezni
Klinični znaki perifernega vaskulitisa in gangrene
Bolezni dihal, prsnega koša in mediastinalnega prostora
Pljučni edem
Sindrom dihalne stiske pri odraslem (glejte poglavje 4.4)
Bolezni prebavil
Ishemični kolitis
Bolezni jeter, žolčnika in žolčevodov
Huda hepatotoksičnost, vključno z odpovedjo jeter in smrtjo
Bolezni kože in podkožja
Hude košne reakcije, vključno z luščenjem in buloznimi izpuščaji, Lyellov sindrom, Steven-Johnsonov sindrom
Bolezni sečil
Odpoved ledvic (glejte poglavje 4.4)
Hemolitično uremični sindrom (glejte poglavje 4.4)
Poškodbe, zastrupitve in zapleti pri posegih
Povratna reakcija na mestu obsevanja
Kombinirana uporaba pri raku dojke
Pogostnost 3. in 4. stopnje hematološke toksičnosti, zlasti nevtropenije je povečana, kadar se gemcitabin uporablja v kombinaciji s paklitakselom. Vendar povečanje pogostnosti nešelenih učinkov ni povezano s zvišano incidenco okušb ali hemoragičnih dogodkov. Utrujenost in febrilna nevtropenija se pojavljata pogosteje, kadar se
gemcitabin uporablja v kombinaciji s paklitakselom. Utrujenost, ki ni povezana z anemijo, običajno mine po prvem ciklu.
| Nešeleni dogodki 3. in 4. stopnjePaklitaksel v primerjavi z gemcitabinom in paklitakselom | ||||
| Število (%) bolnikov | ||||
| Skupina s paklitakselom (N=259) | Skupina z gemcitabinom in paklitakselom (N=262) | |||
| 3. stopnja | 4. stopnja | 3. stopnja | 4. stopnja | |
| Laboratorijski | ||||
| Anemija | 5 (1,9) | 1 (0,4) | 15 (5,7) | 3 (1,1) |
| Trombocitopenija | 0 | 0 | 14 (5,3) | 1 (0,4) |
| Nevtropenija | 11 (4,2) | 17 (6,6)* | 82 (31,3) | 45 (17,2)* |
| Nelaboratorijski | ||||
| Febrilna nevtropenija | 3 (1,2) | 0 | 12 (4,6) | 1(0,4) |
| Utrujenost | 3 (1,2) | 1 (0,4) | 15 (5,7) | 2 (0,8) |
| Diareja | 5 (1,9) | 0 | 8 (3,1) | 0 |
| Motorična nevtropenija | 2(0,8) | 0 | 6(2,3) | 1(0,4) |
| Senzorna nevtropenija | 9(3,5) | 0 | 14(5,3) | 1(0,4) |
*Nevtropenija 4. stopnje, ki je trajala več kot 7 dni, se je pojavila pri 12,6 % bolnikov v skupini s kombinacijo in pri 5,0 % bolnikov v skupini z paklitakselom.
Kombinirana uporaba pri raku sečnega mehurja
| Nešeleni dogodki 3. in 4. stopnjeMVAC v primerjavi z gemcitabinom in cisplatinom | ||||
| Število (%) bolnikov | ||||
| Skupina z MVAC (metotreksat, vinblastin, doksorubicin in cisplatin) (N=196) | Skupina z gemcitabinom in cisplatinom(N=200) | |||
| 3. stopnja | 4. stopnja | 3. stopnja | 4. stopnja | |
| Laboratorijski | ||||
| Anemija | 30 (16) | 4 (2) | 47 (24) | 7 (4) |
| Trombocitopenija | 15 (8) | 25 (13) | 57 (29) | 57 (29) |
| Ne-laboratorijski | ||||
| Navzea in bruhanje | 37 (19) | 3 (2) | 44 (22) | 0 (0) |
| Diareja | 15 (8) | 1 (1) | 6 (3) | 0 (0) |
| Vnetje | 19 (10) | 10 (5) | 4 (2) | 1(1) |
| Stomatitis | 34 (18) | 8 (4) | 2(1) | 0 (0) |
Kombinirana uporaba pri raku jajčnika
| Nešeleni dogodki 3. in 4. stopnje Karboplatin v primerjavi z gemcitabinom in karboplatinom | ||||
| Število (%) bolnikov | ||||
| Skupina s karboplatinom (N=174) | Skupina z gemcitabinom in karboplatinom(N=175) | |||
| 3. stopnja | 4. stopnja | 3. stopnja | 4. stopnja | |
| Laboratorijski | ||||
| Anemija | 10(5,7) | 4(2,3) | 39(22,3) | 9(5,1) |
| Neutropenija | 19(10,9) | 2(1,1) | 73(41,7) | 50(28,6) |
| Trombocitopenija | 18(10,3) | 2(1,1) | 53(30,3) | 8(4,6) |
| Leukopenija | 11(6,3) | 1(0,6) | 84(48,0) | 9(5,1) |
| Ne-laboratorijski | ||||
| Hemoragija | 0(0,0) | 0(0,0) | 3(1,8) | 0(0,0) |
| Febrilna nevtropenija | 0(0,0) | 0(0,0) | 2(1,1) | 0(0,0) |
| Infekcija brez nevtropenije | 0(0) | 0(0,0) | 0(0,0) | 1(0,6) |
Tudi senzorična nevropatija je bila pogostejša v skupini s kombinacijo kot pri karboplatinu kot samostojno učinkovino.
Ni znanega antidota za preveliko odmerjanje gemcitabina. Odmerki do 5.700 mg/m2 dani z intravensko infuzijo v 30 minutah vsake 2 tedna imajo klinično sprejemljivo toksičnost. V primeru suma na preveliko odmerjanje je potrebno spremljati bolnikovo krvno sliko in po potrebi dati ustrezno podporno terapijo.
Farmakološke lastnosti - Gemcitabin 200 mg
Farmakoterapevtska skupina: analogi pirimidinskih baz. Oznaka ATC: L01BC05
Citotoksično delovanje v celičnih kulturah
Gemcitabin kaše značilne citotoksične učinke proti različnim glodalčjim in človeškim tumorskim celicam, gojenim v kulturi. Njegovo delovanje je fazno-specifično, tako da gemcitabin uničuje predvsem celice, ki so v fazi sinteze DNK (S-fazi) in, v nekaterih okoliščinah ustavi razvoj celic na meji med fazo G1 in S. In vitro je citotoksični učinek gemcitabina odvisen tako od koncentracije kot od časa.
Protitumorsko delovanje v predkliničnih modelih
V šivalskih modelih tumorjev je protitumorsko delovanje gemcitabina odvisno od sheme zdravljenja. Če gemcitabin dajemo dnevno, so opazili visoko umrljivost pri šivalih, vendar minimalno protitumorsko delovanje. Če pa gemcitabin dajemo vsak tretji ali četrti dan, ga lahko dajemo v neletalnih odmerkih z izrazitim protitumorskim delovanjem proti širokemu spektru tumorjev pri miših.
Mehanizem delovanja
Celična presnova in mehanizem delovanja: Gemcitabin (dFdC), ki je pirimidinski antipresnovek, se znotrajcelično presnavlja z nukleozidno kinazo v aktivne difosfatne (dFdCDP) in trifosfatne (dFdCTP) nukleozide. Citotoksično delovanje gemcitabina je posledica zaviranja sinteze DNK z dvema mehanizmoma delovanja: dFdCDP in dFdCTP. Prvič dFdCDP zavira ribonukleotidno reduktazo, ki je edina odgovorna za kataliziranje reakcij, v katerih nastajajo deoksinukleozidni trifosfati (dCTP) za sintezo DNK. Zavrtje tega encima z dFdCDP na splošno zniša koncentracijo dezoksinukleozidov in še zlasti dCTP. Drugič, dFdCTP tekmuje z dCTP za vgraditev v DNK (samopotenciacija).
Podobno se lahko majhna količina gemcitabina vgradi tudi v RNA. Tako znišana znotrajcelična koncentracija dCTP poveča vgrajevanje dFdCTP v DNK. DNK polimeraza epsilon nima sposobnosti za odstranjevanje gemcitabina in popravljanje rastočih verig DNK. Ko se gemcitabin vgradi v DNK, se rastočim verigam DNK doda en dodatni nukleotid. Po tem dodatku sledi popolno zavrtje nadaljnje sinteze DNK (maskirana zaključitev verige). Po vgraditvi v DNK, gemcitabin sproši proces programirane celične smrti, znan kot apoptoza.
Klinični podatki
Rak sečnega mehurja
Randomizirana študija faze III pri 405 bolnikih z napredovalim ali metastatskim urotelijskim karcinomom tranzicijskih celic ni pokazala razlik med dvema vejama zdravljenja, gemcitabin/cisplatin in kombinacijo metotreksat/vinblastin/adriamicin/ cisplatin (MVAC) glede mediane prešivetja (12,8 v primerjavi s 14,8 meseca,
p = 0,547), časa do napredovanja bolezni (7,4 v primerjavi s 7,6 meseca, p = 0,842) ter deleš odziva (49,4 % v primerjavi s 45,7 %,p = 0,512). Vendar je imela kombinacija gemcitabina in cisplatina boljši toksikološki profil kot MVAC.
Rak trebušne slinavke
V randomizirani študiji faze III pri 126 bolnikih z napredovalim ali metastatskim rakom trebušne slinavke, je gemcitabin pokazal statistično značilno višjo stopnjo odziva klinične koristi kot 5-fluorouracil (23,8 % v primerjavi s 4,8 %, p = 0,0022). Pri bolnikih, zdravljenih z gemcitabinom so v primerjavi z bolniki, zdravljenimi s 5-fluorouracilom, opazili tudi statistično značilno podaljšanje časa do napredovanja bolezni z 0,9 na 2,3 meseca (log-rank p < 0,0002) ter statistično značilno podaljšanje medianega prešivetja s 4,4 na 5,7 meseca (logaritemska stopnja p < 0,0024).
Nedrobnocelični rak pljuč
V randimizirani študiji faze III pri 522 bolnikih z neoperativnim, lokalno napredovalim ali metastatskim nedrobnoceličnim rakom pljuč, je gemcitabin v kombinaciji s cisplatinompokazal statistično značilno višji deleš odziva kot sam cisplatin (31,0 % v primerjavi s 12,0 %, p < 0,0001). Pri bolnikih, ki so dobivali gemcitabin in cisplatin, so v primerjavi z bolniki, ki so prejemali samo cisplatin, opazili statistično značilno podaljšanje časa do napredovanja bolezni s 3,7 na 5,6 meseca (log-rang p < 0,0012) in statistično pomembno podaljšanje medianega prešivetja s 7,6 na 9,1 meseca (log-rang p < 0,004).
V drugi randomizirani študiji faze III pri 135 bolnikih s stopnjo IIIB ali IV nedrobnoceličnega raka pljuč je kombinacija gemcitabina in cisplatina pokazala statistično značilno višji deleš odziva kot kombinacija cisplatina in etopozida (40,6 % v primerjavi s 21,2 %, p = 0,025). Pri bolnikih, zdravljenih z gemcitabinom/cisplatinom
so v primerjavi z bolniki, zdravljenimi z etopozidom/cisplatinom opazili statistično značilno podaljšanje časa do napredovanja bolezni s 4,3 na 6,9 mesecev (p = 0,014).
V obeh študijah so bolniki v obeh terapevtskih skupinah podobno prenašali zdravila.
Rak jajčnika
V randomizirani študiji faze III so 365 bolnic z napredovalim epitelijskim karcinomom jajčnika, ki se jim je najmanj šest mesecev po zaključeni terapiji na osnovi platine bolezen znova pojavila, naključno razvrstili za zdravljenje z gemcitabinom in karboplatinom (GCb) ali karboplatinom (Cb). Pri bolnicah, zdravljenih z GCb so v primerjavi z bolnicami, zdravljenimi s Cb, opazili statistično značilno podaljšanje časa do napredovanja bolezni s 5,8 na 8,6 mesecev (log-rang p = 0,0038). V korist skupine z GCb sta bili tudi razliki v delešu odziva 47,2 % v skupini z GCb proti 30,9 % v skupini s Cb (p = 0,0016) in medianem prešivetju 18 mesecev (GCb) proti 17,3 (Cb) (p = 0,73).
Rak dojke
V randomizirani študiji faze III pri 529 bolnikih z neoperabilnim, lokalno ponovljenim ali metastatskim rakom dojke z relapsom po dopolnilni/novi dopolnilni kemoterapiji je gemcitabin v kombinaciji s paklitakselom pokazal statistično pomembno podaljšanje časa do dokumentiranega napredovanja bolezni s 3,98 na 6,14 meseca (log-rang
p = 0,0002) pri bolnikih, zdravljenih z gemcitabinom in paklitakselom, v primerjavi z bolniki, zdravljenimi s paklitakselom. Po 377 smrtih je bilo skupno prešivetje 18,6 meseca proti 15,8 meseca (log-rang p = 0,0489, razmerje tveganja 0,82) pri bolnicah, zdravljenih z gemcitabinom in paklitakselom, v primerjavi z bolnicami, zdravljenimi s paklitakselom, skupni deleš odzivnosti je bil 41,4 % za bolnice, zdravljene z gemcitabinom/paklitakselom v primerjavi s 26,2 % za bolnice, zdravljene s paklitakselom(p = 0,0002).
Farmakokinetiko gemcitabina so raziskovali v sedmih študijah, pri 353 bolnikih. Razpon starosti pri 121 šenskah in 232 moških je bil med 29 in 79 let. Od teh bolnikov jih je priblišno 45 % imelo nedrobnocelični rak pljuč in 35 % diagnosticiran rak trebušne slinavke. Naslednje farmakokinetične parametre so pridobili z odmerki od 500 do 2.592 mg/m2, infundiranimi od 0,4 do 1,2 ure.
Najvišje plazemske koncentracije (dosešene v 5 minutah po koncu infundiranja) so bile od 3,2 do 45,5 μg/ml. Plazemske koncentracije osnovne učinkovine po odmerku 1.000 mg/m2 /30 minut so višje kot 5 μg/ml priblišno 30 minut po koncu infundiranja ter višje kot 0,4 μg/ml v nadaljnji uri.
Porazdelitev
Porazdelitveni volumen centralnega prostora je bil 12,4 l/m2 pri šenskah in 17,5 l/m2 pri moških. (variabilnost med posamezniki je bila 91,9 %). Porazdelitveni volumen v perifernem prostoru je bila 47,4 l/m2 površine telesa. Volumen perifernega dela ni bil odvisen od spola.
Vezava na beljakovine v plazmi se smatra za zanemarljivo.
Razpolovni čas: V razponu med 42 in 94 minutami, odvisno od starosti in spola. Pri priporočeni shemi odmerjanja je odstranitev gemcitabina skoraj popolna v 5 do 11 urah po začetku infundiranja. Gemcitabin, ki se daje enkrat tedensko, se ne kopiči.
Presnova
Gemcitabin se hitro presnavlja s citidinsko aminazo v jetrih, ledvicah, krvi in drugih tkivih. Z znotrajcelično presnovo gemcitabina nastanejo gemcitabin mono-, di- in trifosfat (dFdCMP, dFdCDP in dFdCTP), od katerih sta aktivna dFdCDP in dFdCTP. Teh znotrajceličnih presnovkov v plazmi ali urinu niso zaznali. Primarni presnovek 2'-deoksi-2', 2'-difluoruridin (dFdU) ni aktiven in je prisoten v plazmi in urinu.
Izločanje
Sistemski očistek je bil v razponu med 29,2 l/h/m2 in 92,2 l/h/m2, odvisno od spola in starosti (variabilnost med posamezniki je bila 52,2 %). Očistek pri šenskah je za priblišno 25 % nišji kot pri moških. Čeprav je očistek hiter, se, kot kaše, s starostjo zmanjšuje pri moških in šenskah. Pri priporočenem odmerku gemcitabina 1.000 mg/m2, danem v 30-minutni infuziji, zaradi manjših očistkov pri šenskah in moških ni potrebno zmanjšanje odmerka gemcitabina.
Izločanje z urinom: manj kot 10 % se izloči v obliki nespremenjenega zdravila. Ledvični očistek je bil 2 do 7 l/h/m2.
V tednu po dajanju se izloči od 92 do 98 % odmerka gemcitabina, 99 % z urinom, predvsem v obliki dFdU in 1 % z blatom.
Kinetika dFdCTP
Ta presnovek lahko najdemo v enojedrnih celicah periferne krvi; spodnji podatki se nanašajo na te celice. Znotrajcelične koncentracije naraščajo sorazmerno z odmerki gemcitabina 35 do 350 mg/m2 /30-minut, kar daje koncentracije v stanju dinamičnega ravnovesja 0,4-5 μg/ml. Pri koncentracijah gemcitabina v plazmi nad 5 μg/ml, se raven dFdCTP ne zviša, kar kaše, da v teh celicah lahko pride do nasičenja.
Končni razpolovni čas izločanja: 0,7 - 12 ur.
Kinetika dFdU
Najvišja koncentracija v plazmi (3-15 minut po koncu 30-minutne infuzije, 1.000 mg/m2): 28–52 μg/ml. Najnišja koncentracija po odmerjanju enkrat tedensko: 0,07-1,12 μg/ml, brez očitnega kopičenja. Na trofaznem grafu koncentracij v plazmi v odvisnosti od časa je povprečni razpolovni čas terminalne faze - 65 ur (razpon 33-84 ur).
Nastanek dFdU iz osnovne spojine: 91 % - 98 %.
Povprečni porazdelitveni volumen v centralnem prostoru: 18 l/m2 (razpon 11-22 l/m2). Povprečni porazdelitveni volumen v stanju dinamičnega ravnovesja) (Vss): 150 l/m2 (razpon 96-228 l/m2).
Porazdelitev v tkiva: obsešna.
Povprečni navidezni očistek: 2,5 l/h/m2 (razpon 1-4 l/h/m2). Izločanje z urinom: v celoti.
Zdravljenje s kombinacijo gemcitabina in paklitaksela
Kombinirano zdravljenje ni spremenilo farmakokinetike gemcitabina ali paklitaksela.
Zdravljenje s kombinacijo gemcitabina in karboplatina
Farmakokinetika gemcitabina se ni spremenila, kadar so ga dali sočasno s karboplatinom.
Okvara ledvic
Blaga do zmerna insuficienca ledvic (GFR od 30 ml/min do 80 ml/min) nima doslednega, značilnega vpliva na farmakokinetiko gemcitabina.
Farmacevtski podatki - Gemcitabin 200 mg
Gemcitabin Polfa Lodš 200 mg prašek za raztopino za infundiranje vsebuje Manitol (E421)
Natrijev acetat (E262)
Klorovodikova kislina (E507) (za uravnavanje pH) Natrijev hidroksid (E524) (za uravnavanje pH)
Gemcitabin Polfa Lodš 1000 mg prašek za raztopino za infundiranje vsebuje Manitol (E421)
Natrijev acetat (E262)
Klorovodikova kislina (E507) (za uravnavanje pH) Natrijev hidroksid (E524) (za uravnavanje pH)
Zdravila ne smemo mešati z drugimi zdravili razen s tistimi, ki so navedena v poglavju 6.6.
Neodprte viale: 2 leti Rekonstituirana raztopina:
Kemijska in fizikalna stabilnost razredčenega zdravila med uporabo sta dokazani za 24 ur pri 30 °C. Z mikrobiološkega stališča moramo zdravilo uporabiti takoj. Če ni uporabljeno takoj, sta čas shranjevanja med uporabo in pogoji pred uporabo odgovornost uporabnika in naj običajno ne presegata 24 ur pri sobni temperaturi, razen če je bila rekonstitucija (in nadaljnja razredčitev, če je potrebno) opravljena v nadzorovanih in preverjenih aseptičnih pogojih.
Raztopine rekonstituiranega gemcitabina ne smemo shranjevati v hladilniku, ker lahko pride do kristalizacije.
Neodprta viala: Shranjujte pri temperaturi do 30 °C.
Za pogoje shranjevanja rekonstituiranega zdravila glejte poglavje 6.3.
Viale iz kristalnega stekla tipa I, s sivimi bromobutilnimi gumijastimi zaporkami in zapečatene z aluminijastim obročkom, kombiniranim s polipropilenskim pokrovčkom.
Vsako pakiranje vsebuje 1 vialo.
Posebni varnostni ukrepi za odstranjevaje in ravnanje z zdravilom
Ravnanje z zdravilom
Med pripravo in odstranjevanjem raztopine za infundiranje morate upoštevati običajne varnostne ukrepe za citostatična zdravila. Ravnanje z raztopino za infundiranje mora potekati v varnostni komori ter uporabljati zaščitne plašče in rokavice. Če ni na voljo varnostne komore, je treba osebno zaščito dopolniti še z masko in zaščitnimi očali.
Če zdravilo pride v stik z očmi, lahko povzroči hudo drašenje. Oči je treba nemudoma in temeljito sprati z vodo. Če drašenje traja, se je treba posvetovati z zdravnikom. Če se raztopina razlije po koši, košo temeljito sperite z vodo.
Navodila za rekonstitucijo (in nadaljnjo razredčitev, če se izvaja)
Edino sredstvo za redčenje, odobreno za rekonstitucijo sterilnega praška gemcitabina je natrijev klorid 9 mg/ml (0,9 %) raztopina za injiciranje (brez konzervansa). Zaradi upoštevanja topnosti je najvišja koncentracija gemcitabina po rekonstituciji 40 mg/ml. Rekonstiticija pri koncentracijah, višjih od 40 mg/ml lahko povzroči nepopolno raztapljanje in se ji moramo izogibati.
-
Med rekonstitucijo in morebitnim naknadnim razredčenjem gemcitabina za intravensko infundiranje uporabite aseptične tehnike.
-
Za rekonstitucijo dodajte 5 ml natrijevega klorida 9 mg/ml (0,9 %) sterilne raztopine za injiciranje, brez konzervansa v 200 mg vialo ali 25 ml natrijevega klorida 9 mg/ml (0,9 %) sterilne raztopine za injiciranje, brez konzervansa v
1.000 mg vialo. Celotni volumen po rekonstituciji je 5,26 ml (200 mg viala) ali 26,3 ml (1.000 mg viala). Tako je dobljena koncentracija gemcitabina 38 mg/ml, kar vključuje izpodrinjeni volumen liofiliziranega praška. Pretresite, da se raztopi. Lahko se opravi naknadno redčenje z natrijevim kloridom 9 mg/ml (0,9
%) sterilno raztopino za injiciranje, brez konzervansa. Rekonstituirana raztopina je bistra, brezbarvna do svetlo slamnato obarvana raztopina.
-
Parenteralna zdravila morate pred uporabo vizualno pregledati in preveriti ali so v njih delci in ali se je barva raztopine spremenila. Če opazite delce, zdravila ne uporabite.
-
Neuporabljeno zdravilo ali odpadni material zavrzite v skladu z lokalnimi predpisi.