Pomalidomid Grindeks 2 mg trde kapsule
Informacije za predpisovanje
Lista
Režim izdajanja
Omejitve predpisovanja
Oznake
Ostale informacije
Registrirano ime
Sestava
Farmacevtska oblika
Imetnik dovoljenja
Datum veljavnosti
Zadnja posodobitev SmPC
Uporabite Mediately aplikacijo
Pridobite informacije o zdravilih hitreje.
Več kot 36k ocen
SmPC - Pomalidomid 2 mg
Zdravilo Pomalidomid Grindeks je v kombinaciji z bortezomibom in deksametazonom indicirano za zdravljenje diseminiranega plazmocitoma (multiplega mieloma) pri odraslih bolnikih, ki so predhodno prejeli vsaj eno zdravljenje, vključno z lenalidomidom.
Zdravilo Pomalidomid Grindeks je v kombinaciji z deksametazonom indicirano za zdravljenje ponovljenega in na predhodno zdravljenje neodzivnega diseminiranega plazmocitoma pri odraslih bolnikih, ki so predhodno prejemali vsaj dve zdravljenji, vključno z lenalidomidom in bortezomibom, in pri katerih je bilo po zadnjem zdravljenju dokazano napredovanje bolezni.
Zdravljenje morajo začeti in nadzorovati zdravniki, izkušeni pri zdravljenju diseminiranega
plazmocitoma.
Odmerjanje se nadaljuje ali spreminja glede na klinične in laboratorijske izvide (glejte poglavje 4.4). Odmerjanje
Pomalidomid v kombinaciji z bortezomibom in deksametazonom
Priporočeni začetni odmerek zdravila Pomalidomid Grindeks je 4 mg peroralno enkrat na dan na 1. do
14. dan v ponavljajočih se 21-dnevnih ciklih.
Pomalidomid se uporablja v kombinaciji z bortezomibom in deksametazonom, kot je prikazano v preglednici 1.
Priporočeni začetni odmerek bortezomiba je 1,3 mg/m2 intravensko ali subkutano enkrat na dan, na dneve, ki so prikazani v preglednici 1. Priporočeni odmerek deksametazona je 20 mg peroralno enkrat na dan, na dneve, ki so prikazani v preglednici 1.
Zdravljenje s pomalidomidom v kombinaciji z bortezomibom in deksametazonom naj se daje do
napredovanja bolezni ali dokler ne pride do nesprejemljive toksičnosti.
Preglednica 1. Priporočena shema odmerjanja za zdravilo Pomalidomid Grindeks v kombinaciji z bortezomibom in deksametazonom
| Cikel 1-8 | Dan (21-dnevnega cikla) | ||||||||||||||||||||
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 | 10 | 11 | 12 | 13 | 14 | 15 | 16 | 17 | 18 | 19 | 20 | 21 | |
| pomalidomid (4 mg) | • | • | • | • | • | • | • | • | • | • | • | • | • | • | |||||||
| bortezomib (1,3 mg/m2) | • | • | • | • | |||||||||||||||||
| deksametazon (20 mg) * | • | • | • | • | • | • | • | • | |||||||||||||
3
| Od 9. cikla naprej | Dan (21-dnevnega cikla) | ||||||||||||||||||||
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 | 10 | 11 | 12 | 13 | 14 | 15 | 16 | 17 | 18 | 19 | 20 | 21 | |
| pomalidomid (4 mg) | • | • | • | • | • | • | • | • | • | • | • | • | • | • | |||||||
| bortezomib (1,3 mg/m2) | • | • | |||||||||||||||||||
| deksametazon (20 mg) * | • | • | • | • | |||||||||||||||||
* Za bolnike, stare > 75 let, glejte Posebne skupine bolnikov.
Prilagajanje ali prekinitev odmerka pomalidomida
Nov cikel pomalidomida lahko uvedete, ko je število nevtrofilcev ≥ 1 x 109/l in število trombocitov
≥ 50 x 109/l.
Navodila za prekinitev ali zmanjšanje odmerka zaradi neželenih učinkov, povezanih s
pomalidomidom, so opisana v preglednici 2, ravni odmerkov pa so opredeljene v preglednici 3 spodaj:
Preglednica 2. Navodila za prilagajanje odmerka pomalidomida∞
| Toksičnost | Prilagajanje odmerka |
| Nevtropenija*ANC** < 0,5 x 109/l ali febrilna nevtropenija (zvišana telesna temperatura ≥ 38,5°C inANC <1 x 109/l) | Prekinite zdravljenje s pomalidomidom za preostali del cikla. Tedensko spremljajte CKS***. |
| ANC se vrne na ≥ 1 x 109/l | Nadaljujte zdravljenje s pomalidomidom zodmerkom, za eno raven manjšim odpredhodnega odmerka. |
| Pri vsakem nadaljnjem zmanjšanju < 0,5 x 109/l | Prekinite zdravljenje s pomalidomidom. |
| ANC se vrne na ≥ 1 x 109/l | Nadaljujte zdravljenje s pomalidomidom z odmerkom, za eno raven manjšim od predhodnega odmerka. |
| TrombocitopenijaŠtevilo trombocitov < 25 x 109/l | Prekinite zdravljenje s pomalidomidom zapreostali del cikla. Tedensko spremljajteCKS***. |
| Število trombocitov se vrne na ≥ 50 x 109/l | Nadaljujte zdravljenje s pomalidomidom zodmerkom, za eno raven manjšim od predhodnega odmerka. |
| Pri vsakem nadaljnjem zmanjšanju < 25 x 109/l | Prekinite zdravljenje s pomalidomidom. |
| Število trombocitov se vrne na ≥ 50 x 109/l | Nadaljujte zdravljenje s pomalidomidom zodmerkom, za eno raven manjšim odpredhodnega odmerka. |
| IzpuščajIzpuščaj = 2.-3. stopnje | Razmislite o prekinitvi odmerjanja ali ukinitvizdravljenja s pomalidomidom. |
| Izpuščaj = 4. stopnje ali nastajanje mehurjev(vključno z angioedemom, anafilaktično reakcijo, eksfoliativnim ali buloznim izpuščajem ali če domnevamo, da bi lahko šlo za Stevens-Johnsonov sindrom (SJS), toksično epidermalno nekrolizo (TEN) ali reakcijo na zdravilo z eozinofilijo in sistemskimi simptomi (DRESS - Drug Reaction with Eosinophilia andSystemic Symptoms) | Trajno ukinite zdravljenje (glejte poglavje 4.4). |
| DrugoDrugi neželeni učinki ≥ 3. stopnje, povezani s | Prekinite zdravljenje s pomalidomidom zapreostali del cikla. V naslednjem ciklu |
4
| pomalidomidom | nadaljujte zdravljenje z odmerkom, za eno raven manjšim od predhodnega odmerka (pred ponovnim začetkom odmerjanja mora neželeniučinek izzveneti ali se ublažiti na ≤ 2. stopnjo). |
*V primeru nevtropenije naj zdravnik razmisli o uporabi rastnih faktorjev.
**ANC – absolutno število nevtrofilcev (Absolute Neutrophil Count).
***CKS – celotna krvna slika (CBC – Complete Blood Count).
Preglednica 3. Zmanjševanje odmerka pomalidomida∞
| Raven odmerka | Peroralni odmerek pomalidomida |
| Začetni odmerek | 4 mg |
| Raven odmerka -1 | 3 mg |
| Raven odmerka -2 | 2 mg |
| Raven odmerka -3 | 1 mg |
deksametazonom in za pomalidomid v kombinaciji z deksametazonom.
Če se neželeni učinki pojavijo po zmanjšanju odmerka na 1 mg, je treba zdravilo ukiniti.
Močni zaviralci CYP1A2
Pri sočasnem dajanju močnih zaviralcev encima CYP1A2 (npr. ciprofloksacina, enoksacina in fluvoksamina) s pomalidomidom je treba odmerek pomalidomida zmanjšati za 50 % (glejte poglavji 4.5 in 5.2).
Prilagajanje ali prekinitev odmerjanja bortezomiba
Za navodila o prekinitvah odmerjanja ali zmanjšanjih odmerkov zaradi neželenih učinkov, povezanih z bortezomibom, naj zdravniki pogledajo povzetek glavnih značilnosti zdravila (SmPC - Summary of Product Characteristics) za bortezomib.
Prilagajanje ali prekinitev odmerjanja deksametazona
Navodila o prekinitvah odmerjanja ali zmanjšanjih odmerkov zaradi neželenih učinkov, povezanih z majhnimi odmerki deksametazona, so opisana v preglednicah 4 in 5 v nadaljevanju. Vendar pa so odločitve o prekinitvi ali ponovnem začetku odmerjanja prepuščene zdravnikovi presoji ob upoštevanju povzetka glavnih značilnosti zdravila (SmPC).
Preglednica 4. Navodila za prilagajanje odmerka deksametazona
| Toksičnost | Prilagajanje odmerka |
| Dispepsija = 1. - 2. stopnje | Ohranite odmerek in zdravite z antagonistihistaminskih receptorjev (H2) ali enakovrednim zdravilom. Če simptomi vztrajajo, zmanjšajteodmerek za eno raven. |
| Dispepsija ≥ 3. stopnje | Prekinite odmerjanje, dokler simptomi niso podnadzorom. Dodajte antagonist histaminskih receptorjev (H2) ali enakovredno zdravilo in nadaljujte zdravljenje z odmerkom, za eno ravenmanjšim od predhodnega odmerka. |
| Edem ≥ 3. stopnje | Uporabite diuretike, kot je potrebno, in odmerekzmanjšajte za eno raven. |
5
| Zmedenost ali spremenjeno razpoloženje≥ 2. stopnje | Prekinite odmerjanje, dokler simptomi ne izzvenijo. Nadaljujte zdravljenje z odmerkom, za eno raven manjšim od predhodnega odmerka. |
| Mišična oslabelost ≥ 2. stopnje | Prekinite odmerjanje, dokler ni oslabelost mišic≤ 1. stopnje. Nadaljujte zdravljenje z odmerkom, za eno raven manjšim od predhodnega odmerka. |
| Hiperglikemija ≥ 3. stopnje | Odmerek zmanjšajte za eno raven. Zdravite zinsulinom ali s peroralnimi hipoglikemičnimi zdravili (peroralnimi antidiabetiki) po potrebi. |
| Akutni pankreatitis | Izpustite deksametazon iz režima zdravljenja. |
| Drugi neželeni učinki ≥ 3. stopnje, povezani z deksametazonom | Prenehajte dajati deksametazon, dokler se neželeni učinki ne zmanjšajo na ≤ 2. stopnjo. Nadaljujte zdravljenje z odmerkom, za eno raven manjšim odpredhodnega odmerka. |
Če se okrevanje zaradi toksičnosti podaljša za več kot 14 dni, nadaljujte z odmerkom deksametazona, za eno raven manjšim od predhodnega odmerka.
Preglednica 5. Zmanjševanje odmerka deksametazona
| Raven odmerka | starost ≤ 75 letodmerek (cikel 1-8: 1., 2., 4., 5., 8.,9., 11., 12. dan 21-dnevnega cikla;cikel ≥ 9: 1., 2., 8., 9. dan 21-dnevnega cikla) | starost > 75 letodmerek (cikel 1-8: 1., 2., 4., 5., 8., 9.,11., 12. dan 21-dnevnega cikla;cikel ≥ 9: 1., 2., 8., 9. dan 21-dnevnega cikla) |
| Začetni odmerek | 20 mg | 10 mg |
| Raven odmerka -1 | 12 mg | 6 mg |
| Raven odmerka -2 | 8 mg | 4 mg |
Deksametazon je treba ukiniti, če bolnik ne more prenašati odmerka 8 mg pri starosti ≤ 75 let ali 4 mg pri starosti > 75 let.
V primeru trajne ukinitve katerega koli zdravila, ki je del režima zdravljenja, je nadaljnje dajanje
preostalih zdravil prepuščeno zdravnikovi presoji.
Pomalidomid v kombinaciji z deksametazonom
Priporočeni začetni odmerek zdravila Pomalidomid Grindeks je 4 mg peroralno enkrat na dan na 1. do
21. dan vsakega 28-dnevnega cikla.
Priporočeni odmerek deksametazona je 40 mg peroralno enkrat na dan na 1., 8., 15. in 22. dan vsakega 28-dnevnega cikla.
Zdravljenje s pomalidomidom v kombinaciji z deksametazonom naj se daje do napredovanja bolezni ali dokler ne pride do nesprejemljive toksičnosti.
Prilagajanje ali prekinitev odmerjanja pomalidomida
Navodila o prekinitvah odmerjanja ali zmanjšanjih odmerkov zaradi neželenih učinkov, povezanih s
pomalidomidom, so opisana v preglednicah 2 in 3.
6
Prilagajanje ali prekinitev odmerjanja deksametazona
Navodila za prilagajanje odmerka zaradi neželenih učinkov, povezanih z deksametazonom, so opisana v preglednici 4. Navodila za zmanjševanje odmerka zaradi neželenih učinkov, povezanih z deksametazonom, so opisana v preglednici 6 v nadaljevanju. Vendar pa so odločitve o prekinitvi/ponovnem začetku odmerjanja prepuščene zdravnikovi presoji ob upoštevanju povzetka glavnih značilnosti zdravila (SmPC).
Preglednica 6. Zmanjševanje odmerka deksametazona
| Raven odmerka | starost ≤ 75 let1., 8., 15. in 22. dan vsakega 28-dnevnega cikla | starost > 75 let1., 8., 15. in 22. dan vsakega 28-dnevnega cikla |
| Začetni odmerek | 40 mg | 20 mg |
| Raven odmerka -1 | 20 mg | 12 mg |
| Raven odmerka -2 | 10 mg | 8 mg |
Deksametazon je treba ukiniti, če bolnik ne more prenašati odmerka 10 mg pri starosti ≤ 75 let ali 8 mg pri starosti > 75 let.
Posebne populacije
Starejši
Odmerka pomalidomida ni treba prilagajati.
Pomalidomid v kombinaciji z bortezomibom in deksametazonom
Za bolnike, stare > 75 let, je začetni odmerek deksametazona:
-
za cikle 1 do 8: 10 mg enkrat na dan, na 1., 2., 4., 5., 8., 9., 11. in 12. dan vsakega 21-dnevnega cikla,
-
za cikel 9 in naprej: 10 mg enkrat na dan, na 1., 2., 8. in 9. dan vsakega 21-dnevnega cikla.
Pomalidomid v kombinaciji z deksametazonom
Za bolnike, stare > 75 let, je začetni odmerek deksametazona:
-
20 mg enkrat na dan, na 1., 8., 15. in 22. dan vsakega 28-dnevnega cikla.
Okvara jeter
Bolniki s skupno ravnjo bilirubina v serumu > 1,5 x zgornja meja normalnega območja (ULN - Upper Limit of Normal range) so bili izključeni iz kliničnih študij. Okvara jeter zmerno vpliva na farmakokinetiko pomalidomida (glejte poglavje 5.2). Pri bolnikih z okvaro jeter, opredeljeno po Child-Pughovih kriterijih, ni potrebna prilagoditev začetnega odmerka pomalidomida. Vendar pa je treba bolnike z okvaro jeter skrbno spremljati glede pojava neželenih učinkov in po potrebi zmanjšati odmerek ali prekiniti uporabo pomalidomida.
Okvara ledvic
Pri bolnikih z okvaro ledvic ni potrebno prilagajanje odmerka pomalidomida. Tiste dni, ko imajo
bolniki hemodializo, naj svoj odmerek pomalidomida vzamejo po hemodializi.
Pediatrična populacija
Pomalidomid za indikacijo diseminiranega plazmocitoma (multiplega mieloma) ni namenjen za
uporabo pri otrocih, starih od 0 do 17 let.
Izven odobrenih indikacij so pomalidomid preučevali pri otrocih, starih od 4 do 18 let, s ponavljajočimi ali progresivnimi možganskimi tumorji, vendar rezultati študij niso omogočali zaključka, da koristi takšne uporabe odtehtajo tveganja. Trenutno razpoložljivi podatki so opisani v poglavjih 4.8, 5.1 in 5.2.
7
Način uporabe
Peroralna uporaba.
Zdravilo Pomalidomid Grindeks trde kapsule je treba jemati peroralno vsak dan ob istem času. Kapsul ni dovoljeno odpirati, zdrobiti ali žvečiti (glejte poglavje 6.6). Kapsule je treba pogoltniti cele, najbolje z vodo, s hrano ali brez nje. Če bolnik en dan pozabi vzeti odmerek pomalidomida, mora naslednji dan vzeti običajni predpisani odmerek ob istem času dneva kot ponavadi. Bolnik ne sme prilagajati odmerka, da bi nadomestil odmerek, zamujen prejšnji dan.
Priporočljivo je pritisniti samo na en konec kapsule, da se jo odstrani iz pretisnega omota, s čimer se
zmanjša nevarnost, da bi se kapsula deformirala ali prelomila.
-
Nosečnost,
-
ženske v rodni dobi, če niso izpolnjeni vsi pogoji programa za preprečevanje nosečnosti (glejte
-
moški bolniki, ki niso sposobni slediti zahtevanim kontracepcijskim ukrepom ali ravnati v
skladu z njimi (glejte poglavje 4.4),
-
preobčutljivost na učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.
Teratogenost
Pomalidomida se ne sme jemati med nosečnostjo, ker se pričakuje teratogeni učinek. Pomalidomid je strukturno soroden talidomidu. Talidomid je za človeka znana teratogena učinkovina, ki povzroča hude, življenjsko ogrožajoče okvare ploda. Pomalidomid je teratogen pri podganah in kuncih, če se daje v obdobju glavne organogeneze (glejte poglavje 5.3).
Pogoji programa za preprečevanje nosečnosti (PPN; PPP - Pregnancy Prevention Programme), morajo
biti izpolnjeni za vse bolnice, razen če obstajajo zanesljivi dokazi, da bolnica ne more zanositi.
Merila za ženske, ki niso v rodni dobi
Za bolnico ali partnerico moškega bolnika velja, da ne more zanositi, če izpolnjuje vsaj eno od naslednjih meril:
-
starost ≥ 50 let in naravna amenoreja ≥ 1 leto (amenoreja po zdravljenju raka ali med dojenjem ne izključuje zmožnosti zanositve),
-
prezgodnja odpoved jajčnikov, ki jo potrdi specialist ginekolog,
-
predhodna bilateralna salpingo-ooforektomija ali histerektomija,
-
genotip XY, Turnerjev sindrom, agenezija maternice.
Svetovanje
Za ženske v rodni dobi je pomalidomid kontraindiciran, razen če so izpolnjeni vsi pogoji navedeni v nadaljevanju:
-
razume pričakovano tveganje za teratogene učinke pri nerojenem otroku,
-
razume potrebo po zanesljivi kontracepciji, brez prekinitve, vsaj 4 tedne pred začetkom
zdravljenja, ves čas zdravljenja in vsaj 4 tedne po koncu zdravljenja,
-
tudi če ima ženska v rodni dobi amenorejo, mora upoštevati vsa navodila za zanesljivo
kontracepcijo,
-
mora biti zmožna upoštevati zanesljive kontracepcijske ukrepe,
8
-
mora biti obveščena o ter razumeti možne posledice nosečnosti in potrebo po takojšnjem posvetu, če obstaja tveganje za zanositev,
-
mora razumeti potrebo, da prične z zdravljenjem, takoj ko je pomalidomid izdan, po negativnem testu nosečnosti,
-
mora razumeti potrebo in potrditi, da bo opravila test nosečnosti vsaj vsake 4 tedne, razen v primeru potrjene sterilizacije jajcevodov,
-
mora potrditi, da razume tveganja in nujne previdnostne ukrepe, povezane z uporabo pomalidomida.
Zdravnik, ki predpiše zdravilo, mora pri ženskah v rodni dobi zagotoviti, da:
-
bolnica upošteva vse pogoje programa za preprečevanje nosečnosti, vključno s potrditvijo, da jih ustrezno razume,
-
bolnica potrdi zgoraj navedene pogoje.
Pri moških bolnikih, ki jemljejo pomalidomid, so farmakokinetični podatki pokazali, da je pomalidomid med zdravljenjem prisoten v človeški spermi. Kot varnostni ukrep in z upoštevanjem posebnih populacij s potencialno podaljšanim časom izločanja, kot je okvara jeter, morajo vsi moški bolniki, ki jemljejo pomalidomid, izpolnjevati naslednje pogoje:
-
morajo razumeti pričakovano tveganje za teratogene učinke, če spolno občujejo z nosečnico ali žensko v rodni dobi;
-
morajo razumeti potrebo po uporabi kondoma, če spolno občujejo z nosečnico ali žensko v rodni dobi, ki ne uporablja zanesljive metode kontracepcije, ves čas zdravljenja, med prekinitvijo odmerjanja in še 7 dni po prekinitvi odmerjanja in/ali prenehanju zdravljenja. To vključuje tudi moške, z opravljeno vazektomijo, ki morajo uporabljati kondom, če spolno občujejo z nosečnico ali žensko v rodni dobi, ker lahko semenska tekočina še vedno vsebuje pomalidomid, kljub odsotnosti semenčic.
-
morajo razumeti, da morajo takoj obvestiti lečečega zdravnika, če njihova partnerica zanosi v času, ko oni jemlje pomalidomid ali 7 dni po prenehanju jemanja pomalidomida, ter da je priporočljivo, da partnerico takoj napotijo k zdravniku specialistu za teratologijo ali k zdravniku z izkušnjami v teratologiji, da oceni stanje in bolnici ustrezno svetuje.
Kontracepcija
Ženske v rodni dobi morajo vsaj 4 tedne pred začetkom zdravljenja, med zdravljenjem in vsaj 4 tedne po končanem zdravljenju s pomalidomidom in celo med morebitnimi prekinitvami odmerjanja uporabljati vsaj eno zanesljivo kontracepcijsko metodo, razen če se zavežejo k popolni in neprekinjeni abstinenci, ki se potrjuje vsak mesec. Če bolnica ne uporablja zanesljive metode kontracepcije, jo je treba napotiti k ustrezno usposobljenemu zdravniku, ki ji bo svetoval, za katero kontracepcijsko metodo naj se odloči, in jo lahko začne uporabljati.
Primeri ustreznih kontracepcijskih metod so:
-
implantat (vsadek),
-
intrauterini dostavni sistem, ki sprošča levonorgestrel,
-
depo medroksiprogesteronacetata,
-
sterilizacija jajcevodov,
-
spolni odnosi samo z moškim partnerjem, ki so mu opravili vazektomijo; vazektomijo je treba
potrditi z dvema negativnima preiskavama sperme,
-
tablete za zaviranje ovulacije, ki vsebujejo le progestogen (tj. dezogestrel).
Zaradi povečanega tveganja za vensko trombembolijo pri bolnicah z diseminiranim plazmocitomom, ki jemljejo pomalidomid in deksametazon, uporaba kombiniranih peroralnih kontracepcijskih tablet ni priporočljiva (glejte tudi poglavje 4.5). Če bolnica trenutno uporablja kombinirano peroralno kontracepcijo (kombinirane hormonske sistemske kontraceptive), mora preiti na eno od zgoraj navedenih zanesljivih metod kontracepcije. Tveganje za vensko trombembolijo se nadaljuje 4−6 tednov po prenehanju jemanja kombinirane peroralne kontracepcije. Pri sočasnem zdravljenju z
9
deksametazonom se lahko zanesljivost steroidnih (hormonskih) kontraceptivov zmanjša (glejte
poglavje 4.5).
Implantati in intrauterini dostavni sistemi, ki sproščajo levonorgestrel, so povezani s povečanim tveganjem za okužbe v času vstavitve in neredne vaginalne krvavitve. Pretehtati je treba možnost uporabe profilaktičnih antibiotikov, zlasti pri bolnicah z nevtropenijo.
Vstavljanje materničnih vložkov (intrauterinih kontraceptivov), ki sproščajo baker, ni priporočljivo zaradi možnega tveganja za nastanek okužb v času vstavitve in med menstrualno krvavitvijo, kar lahko ogrozi bolnice s hudo nevtropenijo ali s hudo trombocitopenijo.
Test nosečnosti
V skladu z lokalno prakso je treba pri ženskah v rodni dobi opraviti test nosečnosti pod zdravniškim nadzorom, z občutljivostjo vsaj 25 m i.e./ml, kot je opisano spodaj. Ta zahteva vključuje ženske v rodni dobi, ki upoštevajo popolno in neprekinjeno abstinenco. V idealnem primeru se test nosečnosti, predpisovanje recepta in izdaja zdravila opravijo na isti dan. Izdaja zdravila, ki vsebuje pomalidomid, ženskam v rodni dobi naj bo v roku 7 dni od predpisa recepta.
Pred začetkom zdravljenja
Test nosečnosti pod zdravniškim nadzorom je treba opraviti med posvetom, ko se predpiše pomalidomid, ali v 3 dneh pred obiskom pri zdravniku, ki predpiše zdravilo, po tem ko je bolnica vsaj 4 tedne že uporabljala zanesljivo metodo kontracepcije. Test mora zagotavljati, da bolnica ob začetku zdravljenja s pomalidomidom ni noseča.
Sledenje in konec zdravljenja
Test nosečnosti pod zdravniškim nadzorom je treba ponoviti vsaj vsake 4 tedne, vključno z vsaj
4 tedne po koncu zdravljenja, razen v primeru potrjene sterilizacije jajcevodov. Te teste nosečnosti je
treba opraviti na dan obiska pri zdravniku, ki predpiše zdravilo, ali v 3 dneh pred obiskom zdravnika.
Dodatni previdnostni ukrepi
Bolnikom je treba naročiti, da tega zdravila nikoli ne dajo drugim osebam in da po koncu zdravljenja vrnejo neuporabljene kapsule farmacevtu.
Bolniki med zdravljenjem (vključno s prekinitvami odmerjanja) in še 7 dni po
prenehanju zdravljenja s pomalidomidom ne smejo darovati krvi, semena ali sperme.
Zdravstveni delavci in skrbniki/negovalci morajo pri rokovanju s pretisnim omotom ali kapsulo nositi rokavice za enkratno uporabo. Nosečnice ali ženske, ki menijo, da bi lahko bile noseče, s pretisnim omotom ali kapsulo ne smejo rokovati (glejte poglavje 6.6).
Izobraževalna gradiva, omejitve glede predpisovanja in izdajanja
Da bi bolnikom pomagali preprečiti izpostavitev ploda pomalidomidu, bo imetnik dovoljenja za promet z zdravilom zdravstvenemu osebju priskrbel izobraževalno gradivo, v katerem bodo poudarjena opozorila o pričakovani teratogenosti pomalidomida, glede dajanja nasvetov bolnikom o kontracepciji pred začetkom zdravljenja in podane usmeritve glede potrebnosti testa nosečnosti.
Zdravnik, ki zdravilo predpisuje, mora bolnika seznaniti z vsemi informacijami o pričakovanem teratogenem tveganju in strogih ukrepih za preprečevanje nosečnosti, ki so določeni v programu za preprečevanje nosečnosti (PPN), in bolnikom izročiti ustrezen vodnik za bolnika, bolnikovo kartico in/ali enakovredno orodje, kot je dogovorjeno z vsakim nacionalnim pristojnim organom. V sodelovanju z vsakim nacionalnim pristojnim organom je bil implementiran program nadzorovanega dostopa, ki vključuje uporabo bolnikove kartice in/ali enakovrednega orodja za nadzor predpisovanja in/ali izdajanja ter zbiranje podatkov v zvezi z indikacijo zaradi nadzora neodobrene uporabe znotraj nacionalnega območja. V idealnem primeru se test nosečnosti, predpisovanje recepta in izdaja zdravila opravijo na isti dan. Ženskam v rodni dobi je dovoljeno pomalidomid izdati v roku 7 dni od predpisa recepta in zdravstveno nadzorovanega negativnega rezultata testa nosečnosti. Recept za ženske v rodni
10
dobi se lahko predpiše za največ 4 tedne zdravljenja, skladno s shemami odmerjanja za odobrene
indikacije (glejte poglavje 4.2), recepti za vse ostale bolnike pa se lahko predpišejo za največ
12 tednov zdravljenja.
Hematološki dogodki
Najpogosteje poročani hematološki neželeni učinek 3. ali 4. stopnje pri bolnikih s ponovljenim/na predhodno zdravljenje neodzivnim diseminiranim plazmocitomom je bil nevtropenija, sledili sta anemija in trombocitopenija. Bolnike je treba spremljati glede pojava hematoloških neželenih učinkov, posebej glede nevtropenije. Bolnikom je treba svetovati, da o febrilnih epizodah poročajo takoj.
Zdravniki morajo bolnike nadzorovati glede znakov krvavitev, vključno z epistaksami, zlasti ob sočasni uporabi zdravil, za katera je znano, da povečujejo tveganje za krvavitve (glejte poglavje 4.8). Celotno krvno sliko je treba spremljati na izhodišču, tedensko prvih 8 tednov, nato pa vsak mesec.
Odmerek bo morda treba prilagoditi (glejte poglavje 4.2). Bolniki bodo morda potrebovali podporo v obliki zdravil iz krvi in/ali rastnih faktorjev.
Trombembolični dogodki
Pri bolnikih, ki so prejemali pomalidomid bodisi v kombinaciji z bortezomibom in deksametazonom ali v kombinaciji z deksametazonom, so se razvili venski trombembolični dogodki (zlasti globoka venska tromboza in pljučna embolija) in arterijski trombotični dogodki (miokardni infarkt in cerebrovaskularni insult) (glejte poglavje 4.8). Bolnike z znanimi dejavniki tveganja za trombembolijo, vključno s predhodno trombozo, je treba skrbno nadzirati. Z ustreznimi ukrepi je treba poskusiti zmanjšati vse dejavnike tveganja, na katere je mogoče vplivati (npr. kajenje, hipertenzija in hiperlipidemija). Bolnikom in zdravnikom je treba svetovati, da opazujejo pojav znakov in simptomov trombembolije. Bolnikom je treba naročiti, da poiščejo zdravniško pomoč, če se razvijejo simptomi, kot so zasoplost, bolečine v prsnem košu, otekanje rok ali nog. Priporoča se antikoagulacijsko zdravljenje (razen kjer je kontraindicirano) (kot so acetilsalicilna kislina, varfarin, heparin ali klopidogrel), zlasti pri bolnikih z dodatnimi dejavniki tveganja za trombozo. Odločitev o uporabi profilaktičnih ukrepov je treba sprejeti po skrbni oceni obstoječih dejavnikov tveganja pri posameznem bolniku. V kliničnih študijah so bolniki profilaktično prejemali acetilsalicilno kislino ali alternativno antitrombotično zdravljenje. Z uporabo eritropoetskih zdravil je povezano tveganje za pojav trombotičnih dogodkov, vključno s trombembolijo. Zato je treba eritropoetska zdravila ali druga zdravila, ki lahko povečajo tveganje za trombozo, uporabljati previdno.
Bolezni ščitnice
Poročali so o primerih hipotiroidizma. Pred začetkom zdravljenja je priporočljivo optimalno nadziranje sočasnih bolezenskih stanj, ki vplivajo na delovanje ščitnice. Priporočljivo je spremljanje delovanja ščitnice v izhodišču in med zdravljenjem.
Periferna nevropatija
Bolniki, ki imajo periferno nevropatijo ≥ 2. stopnje, so bili izključeni iz kliničnih študij s pomalidomidom. Ko se ocenjuje možnost zdravljenja teh bolnikov s pomalidomidom, je potrebna ustrezna previdnost.
Pomembne motnje v delovanju srca
Bolniki s pomembno motnjo v delovanju srca (kongestivno srčno popuščanje [razred III ali IV po klasifikaciji newyorškega združenja za srce (NYHA)]; miokardni infarkt v 12 mesecih od začetka študije; nestabilna ali slabo nadzorovana angina pektoris) so bili iz kliničnih študij s pomalidomidom izključeni. Poročali so o dogodkih, povezanih s srcem, vključno s kongestivnim popuščanjem srca, pljučnim edemom in atrijsko fibrilacijo (glejte poglavje 4.8), predvsem pri bolnikih s predhodnimi boleznimi srca ali dejavniki tveganja za srčne zaplete. Ko se ocenjuje možnost zdravljenja teh bolnikov s pomalidomidom, je potrebna ustrezna previdnost, vključno z rednim spremljanjem glede pojava znakov in simptomov, povezanih s srčnimi zapleti.
Sindrom tumorske lize
11
Bolniki z največjim tveganjem za sindrom tumorske lize so tisti, ki so imeli pred zdravljenjem največje tumorsko breme. Te bolnike je treba skrbno spremljati in ustrezno ukrepati.
Druge primarne malignosti
Pri bolnikih, ki so jemali pomalidomid, so poročali o drugih primarnih malignostih, na primer o nemelanomskem kožnem raku (glejte poglavje 4.8). Zdravniki naj pred zdravljenjem in med njim s standardnimi pregledi za rakava obolenja pri bolnikih skrbno ocenjujejo pojav drugih primarnih malignosti in uvedejo zdravljenje, kot je indicirano.
Alergijske reakcije in hude kožne reakcije
Pri uporabi pomalidomida so poročali o angioedemu, anafilaktičnih reakcijah in hudih dermatoloških reakcijah, vključno s SJS, TEN in DRESS (glejte poglavje 4.8). Zdravniki, ki predpisujejo zdravilo, morajo bolnike opozoriti na znake in simptome teh reakcij in jim svetovati, naj ob pojavu teh simptomov takoj poiščejo zdravniško pomoč. Pomalidomid je treba ukiniti pri eksfoliativnem ali buloznem izpuščaju ali če obstaja sum na SJS, TEN ali DRESS in ga po ukinitvi zaradi teh reakcij ne smemo spet začeti dajati. Bolniki s predhodnimi resnimi alergijskimi reakcijami med zdravljenjem s talidomidom ali lenalidomidom so bili izključeni iz kliničnih študij. Pri takih bolnikih je morda tveganje za preobčutljivostne reakcije večje in ne smejo dobiti pomalidomida. Pri kožnih izpuščajih 2. do 3. stopnje je treba razmisliti o prekinitvi ali ukinitvi zdravljenja s pomalidomidom. V primeru angioedema in anafilaktične reakcije je treba zdravljenje s pomalidomidom trajno ukiniti.
Omotičnost in zmedenost
Pri uporabi pomalidomida so poročali o omotičnosti in zmedenosti. Bolniki se morajo izogibati situacijam, kjer omotičnost in zmedenost lahko predstavljata težavo, in ne smejo uporabljati drugih zdravil, ki bi lahko povzročila omotičnost in zmedenost, ne da bi prej vprašali zdravnika za nasvet.
Intersticijska pljučna bolezen (IPB)
Pri zdravljenju s pomalidomidom so opazili intersticijsko pljučno bolezen (IPB; ILD - Interstitial Lung Disease) in sorodne dogodke, vključno s primeri pnevmonitisa. Pri bolnikih z akutnim nastopom ali nepojasnjenim poslabšanjem pljučnih simptomov je treba opraviti skrben pregled in izključiti možnost IPB. Do zaključka preiskave teh simptomov je treba zdravljenje s pomalidomidom prekiniti in, če je IPB potrjena, uvesti ustrezno zdravljenje. Pomalidomid smemo spet začeti dajati šele po temeljiti oceni koristi in tveganj.
Bolezni jeter
Pri bolnikih, zdravljenih s pomalidomidom, so opazili znatno zvišane ravni alanin aminotransferaze in bilirubina (glejte poglavje 4.8). Prišlo je tudi do primerov hepatitisa, ki so privedli do ukinitve zdravljenja s pomalidomidom. Priporočamo, da prvih 6 mesecev zdravljenja s pomalidomidom redno spremljate delovanje jeter, nato pa skladno s kliničnimi indikacijami.
Infekcije
Pri bolnikih, ki so prejemali pomalidomid v kombinaciji z deksametazonom in ki so bili prej okuženi z virusom hepatitisa B (HBV), so redko poročali o reaktivaciji hepatitisa B. Nekateri od teh primerov so napredovali v akutno odpoved jeter, zaradi česar so pomalidomid ukinili. Status virusa hepatitisa B je treba ugotoviti pred začetkom zdravljenja s pomalidomidom. Pri bolnikih, pri katerih je test na infekcijo s HBV pozitiven, je priporočljiv posvet z zdravnikom, ki ima izkušnje z zdravljenjem bolnikov s hepatitisom B. Kadar pomalidomid v kombinaciji z deksametazonom uporabljate pri bolnikih, ki so bili predhodno okuženi s HBV, vključno z bolniki, ki so pozitivni na prisotnost protitelesa proti središčnemu antigenu virusa hepatitisa B (anti-HBc), a negativni na prisotnost plaščnega antigena virusa hepatitisa B (HBsAg), je potrebna previdnost. Te bolnike morate ves čas zdravljenja skrbno spremljati glede pojava znakov in simptomov aktivne infekcije s HBV.
Progresivna multifokalna levkoencefalopatija (PML)
Pri zdravljenju s pomalidomidom so poročali o primerih progresivne multifokalne levkoencefalopatije, vključno s smrtnimi izidi. O nastopu PML so poročali od več mesecev do več let po začetku
12
zdravljenja s pomalidomidom. O primerih so na splošno poročali pri bolnikih, ki so sočasno jemali deksametazon ali so se predhodno zdravili z drugo imunosupresivno kemoterapijo. Zdravniki morajo redno spremljati bolnike in PML upoštevati pri diferencialni diagnozi, pri bolnikih z novimi ali napredujočimi nevrološkimi simptomi, ali s kognitivnimi ali vedenjskimi znaki ali simptomi.
Bolnikom je treba tudi priporočiti, naj svojega partnerja ali negovalce obvestijo o svojem zdravljenju,
ker lahko ti opazijo simptome, ki se jih bolnik ne zaveda.
Diagnostika PML mora temeljiti na nevrološkem pregledu, magnetnoresonančnem slikanju možganov in preiskavi cerebrospinalnega likvorja glede prisotnosti DNK virusa JC (JCV) z verižno reakcijo s polimerazo (PCR) ali na biopsiji možganov s preiskavo glede prisotnosti JCV. Negativen test PCR na prisotnost JCV ne izključuje PML. Če ni mogoče postaviti alternativne diagnoze, bosta morda potrebna dodatno spremljanje in diagnostika.
Pri sumu na PML je treba nadaljnje odmerke začasno ustaviti do izključitve PML. Če se PML potrdi,
je treba zdravljenje s pomalidomidom trajno ukiniti.
Vsebnost natrija
To zdravilo vsebuje manj kot 1 mmol (23 mg) natrija na kapsulo, kar v bistvu pomeni "brez natrija".
Vsebnost azo barvil: črno PN, sončno rumeno FCF in azorubin – karmoizin
To zdravilo vsebuje azo barvila: črno PN, sončno rumeno FCF (samo v 2 mg trdih kapsulah) in azorubin – karmoizin, ki lahko povzročijo alergijske reakcije.
Učinek pomalidomida na druga zdravila
Ne pričakuje se, da bi pomalidomid povzročil klinično pomembno farmakokinetično medsebojno delovanje zaradi zaviranja ali induciranja izoencima P450 ali zaviranja prenašalcev, če se uporablja sočasno s substrati teh encimov ali prenašalcev. Potencial takega medsebojnega delovanja, vključno z možnim vplivom pomalidomida na farmakokinetiko kombiniranih peroralnih kontraceptivov, ni bil klinično ocenjen (glejte poglavje 4.4. Teratogenost).
Učinek drugih zdravil na pomalidomid
Pomalidomid delno presnavljata encima CYP1A2 in CYP3A4/5. Je tudi substrat za P-glikoprotein
(P-GP). Sočasno dajanje pomalidomida s ketokonazolom, ki je močan zaviralec encima CYP3A4/5 in P-GP, ali karbamazepinom, ki je močan induktor CYP3A4/5, ni imelo klinično pomembnega učinka na izpostavljenost pomalidomidu. Sočasno dajanje fluvoksamina, ki je močan zaviralec encima CYP1A2, s pomalidomidom v prisotnosti ketokonazola je povečalo srednjo izpostavljenost pomalidomidu za 107 % z 90 % intervalom zaupanja [91 % do 124 %] v primerjavi s kombinacijo pomalidomida in ketokonazola. V drugi študiji, v kateri so ocenjevali prispevek zaviralca CYP1A2 samega k spremembam presnove, je sočasno dajanje fluvoksamina samega s pomalidomidom zvečalo srednjo izpostavljenost pomalidomidu za 125 % z 90 % intervalom zaupanja [98 % do 157 %] v primerjavi z dajanjem samo pomalidomida. Pri sočasnem dajanju močnih zaviralcev encima CYP1A2 (npr. ciprofloksacina, enoksacina in fluvoksamina) s pomalidomidom zmanjšajte odmerek pomalidomida za 50 %.
Deksametazon
Sočasno dajanje več odmerkov do 4 mg pomalidomida z 20 mg do 40 mg deksametazona (šibek do zmeren induktor številnih encimov CYP, vključno s CYP3A) bolnikom z diseminiranim plazmocitomom ni imelo vpliva na farmakokinetiko pomalidomida v primerjavi z dajanjem samega pomalidomida.
13
Učinek deksametazona na varfarin ni znan. Med zdravljenjem se svetuje pozorno spremljanje koncentracije varfarina.
Ženske v rodni dobi/kontracepcija pri moških in ženskah
Ženske v rodni dobi morajo uporabljati zanesljivo kontracepcijsko metodo. Če ženska, ki se zdravi s pomalidomidom, zanosi, je treba zdravljenje nemudoma ustaviti in bolnico napotiti k zdravniku specialistu za teratologijo ali k zdravniku z izkušnjami v teratologiji, da oceni stanje in bolnici ustrezno svetuje. Če zanosi partnerica moškega, ki jemlje pomalidomid, je priporočljivo, da se žensko partnerica napoti k zdravniku specialistu za teratologijo ali k zdravniku z izkušnjami v teratologiji, da oceni stanje in ji ustrezno svetuje. Pomalidomid prehaja v človeško spermo. Zato morajo kot previdnostni ukrep vsi moški, ki se zdravijo s pomalidomidom, med zdravljenjem, prekinitvami odmerjanja in 7 dni po koncu zdravljenja uporabljati kondome, če je njihova partnerica noseča ali v rodni dobi, in ne uporablja kontracepcije (glejte poglavji 4.3 in 4.4).
Nosečnost
Pričakuje se teratogeni učinek pomalidomida pri ljudeh. Pomalidomid je med nosečnostjo in pri ženskah v rodni dobi kontraindiciran, razen če so izpolnjeni vsi pogoji za preprečevanje nosečnosti (glejte poglavji 4.3 in 4.4).
Dojenje
Ni znano, ali se pomalidomid izloča v materino mleko. Pomalidomid so zaznali v mleku podgan med laktacijo, ko so ga dali samicam materam. Zaradi možnih neželenih učinkov pomalidomida pri dojenih otrocih se je treba odločiti med prenehanjem dojenja in prenehanjem/prekinitvijo zdravljenja, pri čemer je treba upoštevati koristi dojenja za otroka in koristi zdravljenja za žensko.
Plodnost
Ugotovili so, da pomalidomid negativno vpliva na plodnost in je pri živalih teratogen. Pomalidomid prehaja skozi posteljico in je bil zaznan v krvi zarodkov po dajanju brejim kunčicam (glejte poglavje 5.3).
Pomalidomid ima blag ali zmeren vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev. Pri uporabi pomalidomida so poročali o utrujenosti, zmanjšani stopnji zavesti, zmedenosti in omotici. Če pri bolnikih pride do takšnih učinkov, jim je treba naročiti, naj ne vozijo avtomobila, upravljajo strojev ali opravljajo nevarnih del, medtem ko se zdravijo s pomalidomidom.
Povzetek varnostnega profila
-
Pomalidomid v kombinaciji z bortezomibom in deksametazonom
Bolezni krvi in limfatičnega sistema, o katerih so najpogosteje poročali, so bile nevtropenija (54,0 %), trombocitopenija (39,9 %) in anemija (32,0 %). Drugi neželeni učinki, o katerih so najpogosteje poročali, so vključevali periferno senzorično nevropatijo (48,2 %), utrujenost (38,8 %), drisko
(38,1 %), zaprtje (38,1 %) in periferni edem (36,3 %). Neželeni učinki 3. ali 4. stopnje, o katerih so najpogosteje poročali, so bili bolezni krvi in limfatičnega sistema, vključno z nevtropenijo (47,1 %), trombocitopenijo (28,1 %) in anemijo (15,1 %). Resni neželeni učinek, o katerem so poročali najpogosteje, je bila pljučnica (12,2 %). Med drugimi resnimi neželenimi učinki, o katerih so poročali, so bili pireksija (4,3 %), infekcije spodnjih dihal (3,6 %), gripa (3,6 %), pljučna embolija (3,2 %), atrijska fibrilacija (3,2 %) in akutna okvara ledvic (2,9 %).
14
-
Pomalidomid v kombinaciji z deksametazonom
Neželeni učinki, o katerih so v kliničnih študijah najpogosteje poročali, so bili bolezni krvi in limfatičnega sistema, vključno z anemijo (45,7 %), nevtropenijo (45,3 %) in trombocitopenijo (27 %); od splošnih težav in sprememb na mestu aplikacije so poročali o utrujenosti (28,3 %), pireksiji (21 %) in perifernem edemu (13 %); infekcijske in parazitske bolezni so vključevale pljučnico (10,7 %). O periferni nevropatiji kot neželenem učinku so poročali pri 12,3 % bolnikov, o venski emboliji ali trombozi (VTE) kot neželenem učinku pa pri 3,3 % bolnikov. Neželeni učinki 3. ali 4. stopnje, o katerih so najpogosteje poročali, so bili bolezni krvi in limfatičnega sistema, vključno z nevtropenijo (41,7 %), anemijo (27 %) in trombocitopenijo (20,7 %); infekcijske in parazitske bolezni, vključno s pljučnico (9 %); splošne težave in spremembe na mestu aplikacije, vključno z utrujenostjo (4,7 %), pireksijo (3 %) in perifernim edemom (1,3 %). Resni neželeni učinek, o katerem so poročali najpogosteje, je bila pljučnica (9,3 %). Med drugimi resnimi neželenimi učinki, o katerih so poročali, so bili febrilna nevtropenija (4,0 %), nevtropenija (2,0 %), trombocitopenija (1,7 %) in VTE (1,7 %).
Neželeni učinki so se ponavadi pojavljali pogosteje v prvih 2 ciklih zdravljenja s pomalidomidom. Seznam neželenih učinkov
Neželeni učinki, ki so jih opazili pri bolnikih, zdravljenih s pomalidomidom v kombinaciji z
bortezomibom in deksametazonom, pomalidomidom v kombinaciji z deksametazonom in pri spremljanju po prihodu zdravila na trg so našteti v preglednici 7 po organskih sistemih in pogostnosti za vse neželene učinke in za neželene učinke 3. ali 4. stopnje.
Pogostnosti neželenih učinkov so opredeljene v skladu z veljavnimi smernicami kot zelo pogosti (≥ 1/10), pogosti (≥ 1/100 do < 1/10), občasni (≥ 1/1000 do < 1/100) in neznana pogostnost (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov).
Preglednica 7. Neželeni učinki zdravila (NUZ), o katerih so poročali v kliničnih preskušanjih in po prihodu zdravila na trg
Kombinacija zdravil pomalidomid/ bortezomib/deksametazon pomalidomid/ deksametazon Organski sistem/prednostni izraz vsi NUZ NUZ3.-4. stopnje vsi NUZ NUZ3.-4. stopnje Infekcijske in parazitske bolezni pljučnica zelo pogosti zelo pogosti - - pljučnica (bakterijske, virusne in glivične okužbe,vključno z oportunističnimi okužbami) - - zelo pogosti pogosti bronhitis zelo pogosti pogosti pogosti občasni okužbe zgornjih dihal zelo pogosti pogosti pogosti pogosti virusne okužbe zgornjih dihal zelo pogosti - - - sepsa pogosti pogosti - - septični šok pogosti pogosti - - nevtropenična sepsa - - pogosti pogosti 15
Kombinacija zdravil pomalidomid/ bortezomib/deksametazon pomalidomid/ deksametazon Organski sistem/prednostni izraz vsi NUZ NUZ3.-4. stopnje vsi NUZ NUZ3.-4. stopnje kolitis, ki ga povzročaClostridium difficile pogosti pogosti - - bronhopnevmonija - - pogosti pogosti okužbe dihal pogosti pogosti pogosti pogosti okužbe spodnjih dihal pogosti pogosti - - okužbe pljuč pogosti občasni - - gripa zelo pogosti pogosti - - bronhiolitis pogosti pogosti - - okužbe sečil zelo pogosti pogosti - - nazofaringitis - - pogosti - herpes zoster - - pogosti občasni reaktivacija hepatitisa B - - neznana pogostnost* neznana pogostnost* Benigne, maligne in neopredeljene novotvorbe (vključno s cistami in polipi) bazalnocelični karcinom pogosti občasni - - bazalnocelični karcinom kože - - občasni občasni ploščatocelični karcinom kože - - občasni občasni Bolezni krvi in limfatičnega sistema nevtropenija zelo pogosti zelo pogosti zelo pogosti zelo pogosti trombocitopenija zelo pogosti zelo pogosti zelo pogosti zelo pogosti levkopenija zelo pogosti pogosti zelo pogosti pogosti anemija zelo pogosti zelo pogosti zelo pogosti zelo pogosti febrilna nevtropenija pogosti pogosti pogosti pogosti limfopenija pogosti pogosti - - pancitopenija - - pogosti* pogosti* Bolezni imunskega sistema angioedem - - pogosti* občasni* urtikarija - - pogosti* občasni* anafilaktična reakcija neznana pogostnost* neznana pogostnost* - - zavrnitev presajenega solidnega organa neznana pogostnost* - - - Bolezni endokrinega sistema hipotiroidizem občasni* - - - 16
Kombinacija zdravil pomalidomid/ bortezomib/deksametazon pomalidomid/ deksametazon Organski sistem/prednostni izraz vsi NUZ NUZ3.-4. stopnje vsi NUZ NUZ3.-4. stopnje Presnovne in prehranske motnje hipokaliemija zelo pogosti pogosti - - hiperglikemija zelo pogosti pogosti - - hipomagneziemija pogosti pogosti - - hipokalciemija pogosti pogosti - - hipofosfatemija pogosti pogosti - - hiperkaliemija pogosti pogosti pogosti pogosti hiperkalciemija pogosti pogosti - - hiponatriemija - - pogosti pogosti zmanjšan apetit - - zelo pogosti občasni hiperurikemija - - pogosti* pogosti* sindrom tumorske lize - - občasni* občasni* Psihiatrične motnje nespečnost zelo pogosti pogosti - - depresija pogosti pogosti - - stanje zmedenosti - - pogosti pogosti Bolezni živčevja periferna senzoričnanevropatija zelo pogosti pogosti pogosti občasni omotica zelo pogosti občasni pogosti občasni tremor zelo pogosti občasni pogosti občasni sinkopa pogosti pogosti - - periferna senzorično-motorična nevropatija pogosti pogosti - - parestezija pogosti - - - disgevzija pogosti - - - zmanjšana stopnja zavesti - - pogosti pogosti intrakranialna krvavitev - - pogosti* občasni* cerebrovaskularni insult - - občasni* občasni* Očesne bolezni katarakta pogosti pogosti - - Ušesne bolezni, vključno z motnjami labirinta vrtoglavica - - pogosti pogosti 17
Kombinacija zdravil pomalidomid/ bortezomib/deksametazon pomalidomid/ deksametazon Organski sistem/prednostni izraz vsi NUZ NUZ3.-4. stopnje vsi NUZ NUZ3.-4. stopnje Srčne bolezni atrijska fibrilacija zelo pogosti pogosti pogosti* pogosti* popuščanje srca - - pogosti* pogosti* miokardni infarkt - - pogosti* občasni* Žilne bolezni globoka venska tromboza pogosti občasni pogosti občasni hipotenzija pogosti pogosti - - hipertenzija pogosti pogosti - - Bolezni dihal, prsnega koša in mediastinalnega prostora dispneja zelo pogosti pogosti zelo pogosti pogosti kašelj zelo pogosti - zelo pogosti občasni pljučna embolija pogosti pogosti pogosti občasni epistaksa - - pogosti* občasni* intersticijska pljučna bolezen - - pogosti* občasni* Bolezni prebavil driska zelo pogosti pogosti zelo pogosti pogosti bruhanje zelo pogosti pogosti pogosti pogosti navzea zelo pogosti občasni zelo pogosti občasni zaprtje zelo pogosti pogosti zelo pogosti pogosti bolečina v trebuhu zelo pogosti pogosti - - bolečina v zgornjem delutrebuha pogosti občasni - - stomatitis pogosti občasni - - suha usta pogosti - - - napihnjen trebuh pogosti občasni - - gastrointestinalna krvavitev - - pogosti občasni Bolezni jeter, žolčnika in žolčevodov hiperbilirubinemija - - občasni občasni hepatitis - - občasni* - Bolezni kože in podkožja izpuščaj zelo pogosti pogosti pogosti pogosti pruritus - - pogosti - reakcija na zdravilo z - - neznana neznana 18
Kombinacija zdravil pomalidomid/ bortezomib/deksametazon pomalidomid/ deksametazon Organski sistem/prednostni izraz vsi NUZ NUZ3.-4. stopnje vsi NUZ NUZ3.-4. stopnje eozinofilijo in sistemskimi simptomi pogostnost* pogostnost* toksična epidermalna nekroliza - - neznana pogostnost* neznana pogostnost* Stevens-Johnsonov sindrom - - neznana pogostnost* neznana pogostnost* Bolezni mišično-skeletnega sistema in vezivnega tkiva mišična šibkost zelo pogosti pogosti - - bolečina v hrbtu zelo pogosti pogosti - - bolečina v kosteh pogosti občasni zelo pogosti pogosti mišični spazmi zelo pogosti - zelo pogosti občasni Bolezni sečil akutna okvara ledvic pogosti pogosti - - kronična okvara ledvic pogosti pogosti - - zastajanje urina pogosti pogosti pogosti občasni odpoved ledvic - - pogosti pogosti Motnje reprodukcije in dojk bolečina v medenici pogosti pogosti Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije utrujenost zelo pogosti pogosti zelo pogosti pogosti pireksija zelo pogosti pogosti zelo pogosti pogosti periferni edemi zelo pogosti pogosti zelo pogosti pogosti nekardialna bolečina v prsnemkošu pogosti pogosti - - edemi pogosti pogosti - - Preiskave zvišana raven alanin aminotransferaze pogosti pogosti pogosti pogosti zmanjšana telesna masa pogosti pogosti - - zmanjšanje številanevtrofilcev - - pogosti pogosti zmanjšanje števila levkocitov - - pogosti pogosti zmanjšanje številatrombocitov - - pogosti pogosti zvišanje ravni sečne kisline v krvi - - pogosti* občasni* 19
Kombinacija zdravil pomalidomid/ bortezomib/deksametazon pomalidomid/ deksametazon Organski sistem/prednostni izraz vsi NUZ NUZ3.-4. stopnje vsi NUZ NUZ3.-4. stopnje Poškodbe, zastrupitve in zapleti pri posegih padec pogosti pogosti - - * O tem so poročali pri uporabi po prihodu pomalidomida na trg.
Opis izbranih neželenih učinkov
Pogostnosti v tem poglavju so iz kliničnih študij pri bolnikih, ki so prejemali zdravljenje s pomalidomidom v kombinaciji bodisi z bortezomibom in deksametazonom (pom+btz+deks) bodisi z deksametazonom (pom+deks).
Teratogenost
Pomalidomid je strukturno soroden talidomidu. Talidomid je znana za človeka teratogena učinkovina, ki povzroča hude, življenje ogrožajoče okvare ploda. Ugotovili so, da je pomalidomid teratogen pri podganah in kuncih, če se daje v obdobju glavne organogeneze (glejte poglavji 4.6 in 5.3). Pri jemanju pomalidomida med nosečnostjo se pri ljudeh pričakuje teratogeni učinek (glejte poglavje 4.4).
Nevtropenija in trombocitopenija
Nevtropenija se je pojavila pri največ 54,0 % (pom+btz+deks) bolnikov (pri 47,1 % (pom+btz+deks)
-
ali 4. stopnje). Nevtropenija je povzročila ukinitev pomalidomida pri 0,7 % bolnikov in je bila redko resna.
O febrilni nevtropeniji (FN) so poročali pri 3,2 % (pom+btz+deks) bolnikov in 6,7 % (pom+deks) bolnikov, resna je bila pri 1,8 % (pom+btz+deks) bolnikov in 4,0 % (pom+deks) bolnikov (glejte poglavji 4.2 in 4.4).
Trombocitopenija se je pojavila pri 39,9 % (pom+btz+deks) bolnikov in 27,0 % (pom+deks) bolnikov. Trombocitopenija je bila 3. ali 4. stopnje pri 28,1 % (pom+btz+deks) bolnikov in 20,7 % (pom+deks) bolnikov, povzročila je ukinitev pomalidomida pri 0,7 % (pom+btz+deks) bolnikov in 0,7 % (pom+deks) bolnikov in je bila resna pri 0,7 % (pom+btz+deks) in 1,7 % (pom+deks) bolnikov (glejte poglavji 4.2 in 4.4).
Nevtropenija in trombocitopenija sta se ponavadi pojavljali pogosteje v prvih 2 ciklih zdravljenja s pomalidomidom bodisi v kombinaciji z bortezomibom in deksametazonom ali v kombinaciji z deksametazonom.
Okužbe
Okužbe so bile najpogostejša nehematološka toksičnost.
Okužbe so se pojavile pri 83,1 % (pom+btz+deks) bolnikov in 55,0 % (pom+deks) bolnikov (34,9 % (pom+btz+deks) in 24,0 % (pom+deks) 3. ali 4. stopnje). Najpogostnejši okužbi sta bili okužba zgornjih dihal in pljučnica. Smrtne okužbe (5. stopnja) so se pojavile pri 4,0 % (pom+btz+deks) bolnikov in 2,7 % (pom+deks) bolnikov. Okužbe so vodile v ukinitev pomalidomida pri 3,6 % (pom+btz+deks) bolnikov in 2,0 % (pom+deks) bolnikov.
Trombembolični dogodki
20
Profilaksa z acetilsalicilno kislino (in drugimi antikoagulanti pri bolnikih z velikim tveganjem) je bila obvezna za vse bolnike v kliničnih študijah. Priporočljivo je antikoagulacijsko zdravljenje (razen če je kontraindicirano) (glejte poglavje 4.4).
Venski trombembolični dogodki (VTE - Venous ThromboEmbolism) so se pojavili pri 12,2 % (pom+btz+deks) in 3,3 % (pom+deks) bolnikov (5,8 % (pom+btz+deks) in 1,3 % (pom+deks) 3. ali
-
stopnje). O resnih VTE dogodkih so poročali pri 4,7 % (pom+btz+deks) in 1,7 % (pom+deks) bolnikov, o smrtnih primerih niso poročali, dogodki VTE pa so bili povezani z ukinitvijo pomalidomida pri do 2,2 % (pom+btz+deks) bolnikov.
Periferna nevropatija
-
Pomalidomid v kombinaciji z bortezomibom in deksametazonom
Bolniki s potekajočo periferno nevropatijo ≥ 2. stopnje z bolečinami v 14 dneh pred randomizacijo so bili izključeni iz kliničnih preskušanj. Periferna nevropatija se je pojavila pri 55,4 % bolnikov (pri 10,8 % 3. stopnje; pri 0,7 % 4. stopnje). Pogostnost, popravljena za izpostavljenost, je bila med skupinami zdravljenja primerljiva.
Približno 30 % bolnikov s periferno nevropatijo je imelo anamnezo nevropatije v izhodišču. Periferna nevropatija je vodila v ukinitev bortezomiba pri približno 14,4 % bolnikov, pomalidomida pri 1,8 % ter deksametazona pri 1,8 % bolnikov v skupini s pom+btz+deks in 8,9 % bolnikov v skupini z btz+deks.
-
Pomalidomid v kombinaciji z deksametazonom
-
Bolniki s potekajočo periferno nevropatijo ≥ 2. stopnje so bili izključeni iz kliničnih študij. Periferna nevropatija se je pojavila pri 12,3 % bolnikov (pri 1,0 % 3. ali 4. stopnje). O resnih reakcijah periferne nevropatije niso poročali, periferna nevropatija pa je vodila v ukinitev odmerjanja pri 0,3 % bolnikov (glejte poglavje 4.4).
Krvavitve
Pri uporabi pomalidomida so poročali o krvavitvah, posebno pri bolnikih z dejavniki tveganja, kot so sočasna uporaba zdravil, ki zvečajo dovzetnost za krvavitve. Hemoragični dogodki vključujejo epistakso, znotrajlobanjske krvavitve in gastrointestinalne krvavitve.
Alergijske reakcije in hude kožne reakcije
Pri uporabi pomalidomida so poročali o angioedemu, anafilaktični reakciji in hudih dermatoloških reakcijah, vključno s SJS, TEN in DRESS. Bolniki z anamnezo hudega izpuščaja, ki je bil povezan z zdravljenjem z lenalidomidom ali s talidomidom, ne smejo prejeti pomalidomida (glejte poglavje 4.4).
Pediatrična populacija
Neželeni učinki, o katerih so poročali pri pediatričnih bolnikih (starih od 4 do 18 let) s ponavljajočimi ali progresivnimi možganskimi tumorji, so bili skladni z znanim profilom varnosti pomalidomida pri odraslih bolnikih (glejte poglavje 5.1).
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na: Javna agencija Republike Slovenije za zdravila in medicinske pripomočke
Sektor za farmakovigilanco Nacionalni center za farmakovigilanco Slovenčeva ulica 22
SI-1000 Ljubljana
Tel: +386 (0)8 2000 500
Faks: +386 (0)8 2000 510
21
e-pošta: h-farmakovigilanca@jazmp.si spletna stran: www.jazmp.si
-
Raziskali so dajanje enkratnih odmerkov pomalidomida do 50 mg zdravim prostovoljcem, pri čemer niso poročali o resnih neželenih učinkih, povezanih s prevelikim odmerjanjem. Raziskali so večkratno dajanje odmerkov do 10 mg enkrat na dan bolnikom z diseminiranim plazmocitomom, pri čemer niso poročali o resnih neželenih učinkih, povezanih s prevelikim odmerjanjem. Toksičnost, ki je omejevala odmerek, je bila mielosupresija. V študijah so ugotovili, da se pomalidomid odstrani s hemodializo.
V primeru prevelikega odmerjanja se svetuje podporna nega.
Farmakološke lastnosti - Pomalidomid 2 mg
Farmakoterapevtska skupina: zdravila za zaviranje imunske odzivnosti, druga zdravila za zaviranje imunske odzivnosti, oznaka ATC: L04AX06
Mehanizem delovanja
Pomalidomid deluje tumoricidno neposredno proti plazmocitomu, ima imunomodulatorno aktivnost ter zavira podporo stromalnih celic za celično rast tumorja diseminiranega plazmocitoma. Bolj natančno pomalidomid zavira proliferacijo in spodbuja apoptozo hematopoetskih tumorskih celic. Dodatno pomalidomid zavira proliferacijo celičnih linij diseminiranega plazmocitoma, neodzivnih na zdravljenje z lenalidomidom, in v sinergiji z deksametazonom povzroči apoptozo tumorskih celic celičnih linij, tako tistih odzivnih na zdravljenje z lenalidomidom in tistih neodzivnih na zdravljenje z lenalidomidom. Pomalidomid okrepi celično imunost, ki jo posredujejo celice T in naravne ubijalke (NK - Natural Killer), ter zavira nastajanje proinflamatornih citokinov (npr. TNF-α in IL-6) z monociti. Pomalidomid zavira tudi angiogenezo, tako da blokira migracijo in adhezijo endotelijskih celic.
Pomalidomid se veže neposredno na beljakovino cereblon (CRBN), ki je del kompleksa ubikvitin ligaze E3, ki vključuje beljakovino, ki se veže na poškodbe deoksiribonukleinske kisline (DDB1 - DNA Damage- Binding protein 1), beljakovino CUL4 (CULlin 4) in transkripcijski faktor Roc-1 (Roc1 – Regulator of cullins-1), in lahko inhibira avto-ubikvitinacijo CRBN v kompleksu. Ubikvitin ligaze E3 so odgovorne za poli-ubikvitinacijo različnih substratnih beljakovin in lahko deloma razložijo pleiotropne celične učinke, ki jih ugotavljamo pri zdravljenju s pomalidomidom.
V prisotnosti pomalidomida in vitro sta substratni beljakovini Aiolos in Ikaros tarči ubikvitinacije in poznejše degradacije, kar vodi v neposredne citotoksične in imunomodulatorne učinke. In vivo je zdravljenje s pomalidomidom povzročilo znižanje ravni Ikarosa pri bolnikih z recidivnim diseminiranim plazmocitomom, neodzivnim na zdravljenje z lenalidomidom.
Klinična učinkovitost in varnost
-
Pomalidomid v kombinaciji z bortezomibom in deksametazonom
Učinkovitost in varnost pomalidomida v kombinaciji z bortezomibom in nizkoodmernim deksametazonom (pom+btz+NO-deks) so primerjali z bortezomibom in nizkoodmernim deksametazonom (btz+NO-deks) v multicentrični, randomizirani, odprti študiji faze III (CC-4047-MM- 007) pri predhodno zdravljenih odraslih bolnikih z diseminiranim plazmocitomom, ki so prejeli vsaj en predhoden režim zdravljenja, vključno z lenalidomidom, in pri katerih je bilo dokazano
22
napredovanje bolezni ob ali po zadnjem zdravljenju. V študijo je bilo vključenih in randomiziranih skupaj 559 bolnikov: 281 v skupino pom+btz+NO-deks in 278 v skupino btz+NO-deks. 54 % bolnikov je bilo moških z mediano starostjo celotne populacije 68 let (min, maks: 27, 89 let). Približno 70 % bolnikov je bilo neodzivnih na zdravljenje z lenalidomidom (71,2 % v skupini pom+btz+NO-deks, 68,7 % v skupini btz+NO-deks). Približno 40 % bolnikov je imelo prvi recidiv, približno 73 % bolnikov pa je kot predhodno zdravljenje prejemalo bortezomib.
Bolnikom v skupini pom+btz+NO-deks so dajali 4 mg pomalidomida peroralno na 1. do 14. dan vsakega 21-dnevnega cikla. Bortezomib (1,3 mg/m2/odmerek) so dajali bolnikom v obeh skupinah študije na 1., 4., 8. in 11. dan 21-dnevnega cikla v 1. do 8. ciklu; in na 1. in 8. dan 21-dnevnega cikla v
9. ciklu in naprej. Nizkoodmerni deksametazon (20 mg/dan [≤ 75 let starosti] ali 10 mg/dan [> 75 let starosti]) so dajali bolnikom v obeh skupinah študije na 1., 2., 4., 5., 8., 9., 11. in 12. dan 21-dnevnega
cikla v 1. do 8. ciklu; in na 1., 2., 8. in 9. dan vsakega naslednjega 21-dnevnega cikla od 9. cikla naprej. Po potrebi so zaradi obvladovanja toksičnosti zmanjševali odmerke in začasno prekinili zdravljenje ali prenehali z njim (glejte poglavje 4.2).
Primarni končni cilj študije za dokaz učinkovitosti je bilo preživetje brez napredovanja bolezni (PFS - Progression Free Survival), ki ga je ocenjeval neodvisni presojevalni odbor (IRAC - Independent Response Adjudication Committee) po kriterijih IMWG (International Myeloma Working Group) pri populaciji z namenom zdravljenja (ITT - Intention To Treat). Po medianem času spremljanja
15,9 meseca je bil v skupini pom+btz+NO-deks mediani čas PFS 11,20 meseca (95 % IZ: 9,66; 13,73). V skupini btz+NO-deks je bil mediani čas PFS 7,1 meseca (95 % IZ: 5,88; 8,48).
Povzetek celotnih podatkov učinkovitosti kaže preglednica 8, uporabljen je bil datum zaključka zbiranja podatkov 26. oktober 2017. Kaplan-Meierjeva krivulja za PFS za populacijo ITT je na sliki 1.
Preglednica 8. Povzetek celotnih podatkov učinkovitosti
pom+btz+NO-deks (N = 281) btz+NO-deks (N = 278) PFS (meseci) Mediania čas (95 % IZ)b 11,20 (9,66; 13,73) 7,10 (5,88; 8,48) HRc (95 % IZ), vrednost pd 0,61 (0,49; 0,77), < 0,0001 ORR, n (%) 82,2 % 50,0 % sCR 9 (3,2) 2 (0,7) CR 35 (12,5) 9 (3,2) VGPR 104 (37,0) 40 (14,4) PR 83 (29,5) 88 (31,7) OR (95 % IZ)e, vrednost pf 5,02 (3,35; 7,52), < 0,001 DoR (meseci) Mediania čas (95 % IZ)b 13,7 (10,94; 18,10) 10,94 (8,11; 14,78) HRc (95 % IZ) 0,76 (0,56; 1,02) btz = bortezomib; IZ = interval zaupanja; CR = popolni odziv (Complete Response); DoR = trajanje odziva (Duration of Response); HR = razmerje tveganja (Hazard Ratio); NO-deks = nizkoodmerni deksametazon; OR = razmerje verjetnosti (Odds Ratio); ORR = celotna odzivnost (Overall Response Rate); PFS = preživetje brez napredovanja (Progression Free Survival); pom = pomalidomid; PR = delen odziv (Partial Response); sCR = prepričljiv popoln odziv (stringent Complete Response); VGPR = zelo dober delen odziv (Very Good Partial Response)
a Mediana temelji na Kaplan-Meierjevi oceni.
23
b 95 % IZ okrog mediane.
c Na podlagi Coxovega modela proporcionalnih tveganj.
d Vrednost p temelji na stratificiranem testu log-rank.
e Razmerje verjetnosti velja za pom+btz+NO-deks : btz+NO-deks.
f Vrednost p temelji na testu CMH (Cochran–Mantel–Haenszel), stratificiranem po starosti (< = 75 v primerjavi z > 75), predhodnem številu zdravljenj proti plazmocitomu (1 v primerjavi z > 1) in ravni mikroglobulina beta-2 ob presejanju (< 3,5 mg/l v primerjavi z ≥ 3,5 mg/l — ≤ 5,5 mg/l v primerjavi z > 5,5 mg/l).
Mediana trajanja zdravljenja je bila 8,8 meseca (12 ciklov zdravljenja) v skupini pom+btz+NO-deks in 4,9 meseca (7 ciklov zdravljenja) v skupini btz+NO-deks.
Korist za PFS je bila izrazitejša pri bolnikih, ki so prejeli samo eno vrsto predhodnega zdravljenja. Pri bolnikih, ki so prejeli eno predhodno vrsto zdravljenja proti plazmocitomu, je bil mediani čas PFS 20,73 meseca (95 % IZ: 15,11; 27,99) v skupini pom+btz+NO-deks in 11,63 meseca (95 % IZ: 7,52; 15,74) v skupini btz+NO-deks. Pri zdravljenju s pom+btz+NO-deks so ugotovili 46-odstotno zmanjšanje tveganja (HR = 0,54; 95 % IZ: 0,36; 0,82).
Slika 1. Preživetje brez napredovanja bolezni na podlagi IRAC-ovega pregleda odzivov na podlagi kriterijev po IMWG (stratificirani test log-rank) (populacija ITT)
PFS – čas od randomizacije (meseci)
Datum zaključka zbiranja podatkov: 26. oktober 2017.
Pri končni analizi celokupnega preživetja (OS – Overall Survival), z upoštevanjem datuma zaključka zbiranja podatkov 13. maj 2022 (mediana obdobja spremljanja 64,5 meseca), je bil mediani čas OS po Kaplan-Meierjevi oceni 35,6 meseca za skupino pom+btz+NO-deks in 31,6 meseca za skupino btz+NO-deks; HR = 0,94; 95-% IZ: -0,77; 1,15, s celokupno pogostnostjo dogodkov 70,0 %. Analiza OS ni bila prilagojena, da bi upoštevala naknadno prejete terapije.
-
Pomalidomid v kombinaciji z deksametazonom
Učinkovitost in varnost pomalidomida v kombinaciji z deksametazonom so ocenili v multicentrični, randomizirani, odprti študiji faze III (CC-4047-MM-003), v kateri so zdravljenje s pomalidomidom in nizkoodmernim deksametazonom (pom+NO-deks) primerjali s samo visokoodmernim deksametazonom (VO-deks) pri predhodno zdravljenih odraslih bolnikih s ponovljenim in na zdravljenje neodzivnim diseminiranim plazmocitomom, ki so predhodno prejemali vsaj dva režima
24
zdravljenja, vključno z lenalidomidom in bortezomibom, in pri katerih je bilo po zadnjem zdravljenju dokazano napredovanje bolezni. V študijo je bilo vključenih skupaj 455 bolnikov: 302 v skupino pom+NO-deks in 153 v skupino VO-deks. Večina bolnikov je bila moških (59 %) in belcev (79 %); mediana starost celotne populacije je bila 64 let (min, maks: 35, 87 let).
Bolnikom v skupini pom+NO-deks so dajali 4 mg pomalidomida peroralno od 1. do 21. dne vsakega 28-dnevnega cikla. NO-deks (40 mg) so dajali enkrat na dan 1., 8., 15. in 22. dan 28-dnevnega cikla. V skupini VO-deks so deksametazon (40 mg) dajali enkrat na dan od 1. do vključno 4. dne, od 9. do vključno 12. dne in od 17. do vključno 20. dne 28-dnevnega cikla. Bolniki stari > 75 let so zdravljenje začeli z 20 mg deksametazona. Zdravljenje se je nadaljevalo do napredovanja bolezni.
Primarni končni cilj študije za dokaz učinkovitosti je bilo preživetje brez napredovanja bolezni po kriterijih mednarodne delovne skupine za plazmocitom (IMWG - International Myeloma Working Group). Za populacijo z namenom zdravljenja (ITT - Intention To Treat) je bil mediani čas PFS po pregledu neodvisnega presojevalnega odbora (IRAC - Independent Review Adjudication Committee) na podlagi kriterijev po IMWG 15,7 tednov (95 % IZ: 13,0; 20,1) v skupini pom+NO-deks; ocenjena 26-tedenska stopnja preživetja brez dogodkov je bila 35,99 % (± 3,46 %). V skupini VO-deks je bil mediani čas PFS 8,0 tednov (95 % IZ: 7,0; 9,0); ocenjena 26-tedenska stopnja preživetja brez dogodkov je bila 12,15 % (± 3,63 %).
PFS je bilo ocenjeno v številnih pomembnih podskupinah: spol, rasa, status zmogljivosti po ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group), stratifikacijski dejavniki (starost, bolezen populacije, predhodne terapije proti plazmocitomu [2, > 2]), izbrani parametri prognostične pomembnosti (raven beta-2 mikroglobulina ob izhodišču, ravni albumina ob izhodišču, okvara ledvic ob izhodišču in citogenetsko tveganje) in izpostavljenost ter neodzivnost na predhodna zdravljenja proti plazmocitomu. Ne glede na ocenjene podskupine je bilo PFS na splošno v skladu z opazovanim v populaciji ITT za obe skupini zdravljenja.
PFS je povzeto v preglednici 9 za populacijo ITT. Krivulja po Kaplan-Meierju za PFS za populacijo
ITT je na sliki 2.
Preglednica 9. Čas preživetja brez napredovanja bolezni po pregledu IRAC na podlagi
kriterijev po IMWG (stratificirani test log-rank) (populacija ITT)
pom+NO-deks (N=302) VO-deks (N=153) Preživetje brez napredovanja bolezni (PFS), številobolnikov (N) 302 (100,0) 153 (100,0) Cenzurirano, n (%) 138 (45,7) 50 (32,7) Napredovanje/umrli, n (%) 164 (54,3) 103 (67,3) Čas preživetja brez napredovanja bolezni (tedni) Mediana a 15,7 8,0 Dvostranski 95 % IZ b [13,0; 20,1] [7,0; 9,0] Razmerje tveganja (pom+NO-deks : VO-deks) dvostranski 95 % IZ c 0,45 [0,35; 0,59] Test log-rank dvostranska vrednost p d < 0,001 Opomba: IZ = interval zaupanja; IRAC (Independent Review Adjudication Committee) = neodvisni presojevalni odbor; NE (Not Estimable) = ni mogoče oceniti.
a Mediana temelji na oceni Kaplan-Meier.
b 95 % interval zaupanja pri mediani časa preživetja brez napredovanja.
25
c Na podlagi modela sorazmernih ogroženosti po Coxu s primerjavo funkcij tveganja, povezanih z zdravljenimi skupinami, stratificiranimi po starosti (≤ 75 v primerjavi z > 75), bolezni populacije (neodzivni na lenalidomid in bortezomib v primerjavi z odzivnimi na obe učinkovini) in predhodnem številu terapij proti plazmocitomu (= 2 v primerjavi z > 2).
d Vrednost p temelji na stratificiranem testu log-rank z enakimi stratifikacijskimi faktorji kot zgornji Coxov model. Datum zaključka zbiranja podatkov: 7. sept. 2012.
Slika 2. Čas preživetja brez napredovanja bolezni na podlagi IRAC-ovega pregleda odzivov na podlagi kriterijev po IMWG (stratificirani test log-rank) (populacija ITT)
Datum zaključka zbiranja podatkov: 7. sept. 2012
Datum zaključka zbiranja podatkov: 7. sept. 2012.
Celokupno preživetje (OS) je bil ključni sekundarni končni cilj študije. V časovni točki zaključka zbiranja podatkov (7. sept. 2012) je bilo skupno živih 226 (74,8 %) bolnikov v skupini pom+NO-deks in 95 (62,1 %) bolnikov v skupini VO-deks. Mediana časa celokupnega preživetja po oceni Kaplan-Meier ni bila dosežena za pom+NO-deks, vendar bi po pričakovanjih trajala vsaj 48 tednov, kar je spodnja meja 95 % IZ. Mediana celokupnega preživetja za skupino VO-deks je bila 34 tednov (95 % IZ: 23,4; 39,9). Enoletna stopnja brez dogodkov je bila 52,6 % (± 5,72 %) za skupino pom+NO-deks in 28,4 % (± 7,51 %) za skupino VO-deks. Razlika v celokupnem preživetju med obema skupinama zdravljenja je bila statistično značilna (p < 0,001).
Celokupno preživetje je povzeto v preglednici 10 za populacijo ITT. Krivulja celokupnega preživetja po Kaplan-Meierju za ITT populacijo je na sliki 3.
Na podlagi rezultatov obeh končnih ciljev PFS in celokupnega preživetja (OS) je Odbor za spremljanje podatkov (Data Monitoring Committee) za to študijo priporočil, da se zaključi, bolnike iz skupine VO- deks pa se priključi skupini pom+NO-deks.
26
Preglednica 10. Celokupno preživetje: populacija ITT
Statistika pom+NO-deks (N=302) VO-deks (N=153) N 302 (100,0) 153 (100,0) Cenzurirano n (%) 226 (74,8) 95 (62,1) Umrli n (%) 76 (25,2) 58 (37,9) Čas preživetja(tedni) Medianaa NE 34,0 Dvostranski 95 % IZb [48,1; NE] [23,4; 39,9] Razmerje tveganja (pom+NO-deks : VO-deks) [dvostranski 95 % IZc] 0,53 [0,37; 0,74] Test log-rank dvostranska vrednost pd < 0,001 Opomba: IZ = interval zaupanja; NE = ni mogoče oceniti.
a Mediana temelji na oceni Kaplan-Meier (mediana KM).
b 95 % interval zaupanja glede mediane časa celokupnega preživetja.
c Na podlagi modela sorazmernih ogroženosti po Coxu s primerjavo funkcij tveganja, povezanih z zdravljenimi skupinami.
d Vrednost p temelji na nestratificiranem testu log-rank. Datum zaključka zbiranja podatkov: 7. sept. 2012
Slika 3. Krivulja celokupnega preživetja po oceni Kaplan-Meier (populacija ITT)
Datum zaključka zbiranja podatkov: 7. sept. 2012.
Pediatrična populacija
Največji tolerirani odmerek v odprti študiji faze I z eno skupino bolnikov, s povečevanjem odmerka, in/ali priporočeni odmerek v fazi II uporabe pomalidomida, pri pediatričnih bolnikih, je bil določen kot 2,6 mg/m2/dan peroralno na 1. do 21. dan ponavljajočega 28-dnevnega cikla.
V multicentrični, odprti študiji z vzporednimi skupinami faze II, izvedeni pri 52 pediatričnih bolnikih, zdravljenih s pomalidomidom, starih od 4 do 18 let s ponavljajočim ali progresivnim gliomom visoke stopnje, meduloblastomom, ependimomom ali difuznim intrinzičnim pontinskim gliomom (DIPG – Diffuse Intrinsic Pontine Glioma) s primarno lokacijo v osrednjem živčnem sistemu, učinkovitost ni bila dokazana.
27
V študiji faze II sta dva bolnika v skupini z gliomom visoke stopnje (N = 19) dosegla odziv, kot je naveden v protokolu; en bolnik je dosegel delni odziv (PR – Partial Response) in drugi bolnik je dosegel dolgoročno stabilno bolezen (SD – Stable Disease), kar je privedlo do stopnje objektivnega odziva (OR – Objective Response) in dolgoročno stabilne bolezni 10,5 % (95 % IZ: 1,3; 33,1). En bolnik v skupini z ependimom (N = 9) je dosegel dolgoročno stabilno bolezen, kar je privedlo do stopnje objektivnega odziva in dolgoročno stabilne bolezni 11,1 % (95 % IZ: 0,3; 48,2). Potrjenega objektivnega odziva ali dolgoročno stabilne bolezni niso opazili pri nobenem od ocenljivih bolnikov v skupini z difuznim intrinzičnim pontinskim gliomom (DIPG) (N = 9) ali v skupini z meduloblastomom (N = 9). Nobena od teh 4 vzporednih skupin, ocenjenih v tej študiji faze II, ni izpolnjevala meril primarnega končnega cilja objektivnega odziva ali stopnje dolgoročno stabilne bolezni.
Celotni varnostni profil pomalidomida pri pediatričnih bolnikih je bil skladen z znanim varnostnim profilom pri odraslih. Farmakokinetični parametri so bili ovrednoteni v integrirani farmakokinetični analizi študij faze I in faze II, kjer so ugotovili, da ni bistvene razlike v primerjavi s tistimi, opaženimi pri odraslih bolnikih (glejte poglavje 5.2).
-
Absorpcija
Ko se pomalidomid absorbira, so največje koncentracije v plazmi (Cmax) dosežene po 2 do 3 urah, vsaj 73 % pa se ga absorbira po uporabi enkratnega peroralnega odmerka. Sistemska izpostavljenost (AUC) pomalidomidu se zvečuje približno linearno in sorazmerno z odmerkom. Po večkratnem odmerjanju je razmerje kopičenja pomalidomida 27 do 31 % na AUC.
Sočasno dajanje z obrokom z visoko vsebnostjo maščob in z visokokaloričnim obrokom upočasni hitrost absorpcije, zmanjša srednjo Cmax v plazmi za približno 27 %, vendar ima minimalni učinek na celokupni obseg absorpcije z 8 % znižanjem srednje vrednosti AUC. Zato se lahko pomalidomid daje s hrano ali brez nje.
Porazdelitev
Pomalidomid ima srednji navidezni volumen porazdelitve (Vd/F) med 62 in 138 l v stanju dinamičnega ravnovesja. Pomalidomid se porazdeli v spermo zdravih oseb v koncentraciji približno enaki 67 % koncentracije pomalidomida v plazmi 4 ure po odmerku (približno tmax) po 4 dneh odmerjanja 2 mg enkrat na dan. Razpon vezave enantiomerov pomalidomida in vitro na beljakovine v plazmi pri človeku je med 12 % do 44 % in ni odvisen od koncentracije.
Biotransformacija
Pomalidomid je pri zdravih osebah, ki so prejele enkratni peroralni odmerek [14C]-pomalidomida
(2 mg), in vivo glavna spojina v obtoku (približno 70 % radioaktivnosti v plazmi). Presnovki niso bili prisotni z > 10 % glede na izhodno ali skupno radioaktivnost v plazmi.
Prevladujoča presnovna pot izločene radioaktivnosti je hidroksilacija s sledečo glukuronidacijo ali hidroliza. In vitro sta bila encima CYP1A2 in CYP3A4 opredeljena kot primarna encima, ki sodelujeta v hidroksilaciji pomalidomida, ki jo posreduje encim CYP, z dodatnimi manjšimi prispevki encimov CYP2C19 in CYP2D6. In vitro je pomalidomid tudi substrat P-glikoproteina. Sočasno dajanje s ketokonazolom, ki je močan zaviralec encima CYP3A4/5 in P-GP, ali karbamazepinom, ki je močan induktor CYP3A4/5, ni imelo klinično pomembnega učinka na izpostavljenost pomalidomidu.
Sočasno dajanje fluvoksamina, ki je močan zaviralec encima CYP1A2, s pomalidomidom v prisotnosti ketokonazola je povečalo srednjo izpostavljenost pomalidomidu za 107 % z 90 % intervalom zaupanja [91 % do 124 %] v primerjavi s pomalidomidom v kombinaciji s ketokonazolom. V drugi študiji, v kateri so ocenjevali prispevek zaviralca CYP1A2 samega k spremembam presnove, je sočasno dajanje fluvoksamina samega s pomalidomidom zvečalo srednjo izpostavljenost pomalidomidu za 125 % z
90 % intervalom zaupanja [98 % do 157 %] v primerjavi z uporabo samo pomalidomida. Pri sočasnem dajanju močnih zaviralcev encima CYP1A2 (npr. ciprofloksacin, enoksacin in fluvoksamin) s
28
pomalidomidom zmanjšajte odmerek pomalidomida za 50 %. Uporaba pomalidomida pri kadilcih, pri čemer je znano, da kajenje tobaka inducira izoobliko CYP1A2, ni klinično pomembno vplivalo na izpostavljenost pomalidomidu v primerjavi s to izpostavljenostjo pri nekadilcih.
Na podlagi podatkov in vitro pomalidomid ni zaviralec ali induktor izoencimov citokroma P-450 in ne zavira nobenega od prenašalcev zdravil, ki so jih proučevali. Klinično pomembnega medsebojnega delovanja se ne pričakuje, ko se pomalidomid daje sočasno s substrati teh poti.
Izločanje
Pomalidomid se izloča z mediano razpolovnega časa v plazmi približno 9,5 ur pri zdravih osebah in približno 7,5 ur pri bolnikih z diseminiranim plazmocitomom. Pomalidomid ima povprečen skupni telesni očistek (Cl/F) približno 7–10 l/uro.
Po enkratnem peroralnem dajanju [14C]-pomalidomida (2 mg) zdravim osebam se je v urinu izločilo približno 73 % in v blatu približno 15 % radioaktivno označenega odmerka, s približno 2 % odmerka, označenega z radioaktivnim izotopom ogljika, kot pomalidomida v seču in 8 % kot pomalidomida v blatu.
Pomalidomid se pred izločanjem izčrpno presnovi, presnovki pa se izločijo pretežno v urin. Trije prevladujoči presnovki v urinu, ki nastanejo s hidrolizo ali hidroksilacijo, ki ji sledi glukuronidacija, predstavljajo približno 23 % oz. 17 % oz. 12 % odmerka v urinu, v tem vrstnem redu.
Od CYP odvisni presnovki predstavljajo približno 43 % skupne izločene radioaktivnosti, medtem ko hidrolitični presnovki, ki niso odvisni od CYP, predstavljajo 25 %, nespremenjenega pomalidomida pa se izloči 10 % (2 % v urin in 8 % v blato).
Populacijska farmakokinetika (FK)
Na podlagi analize populacijske farmakokinetike, z uporabo dvoprostorskega modela, so imele zdrave osebe in bolniki z diseminiranim plazmocitomom primerljiv navidezni očistek (Cl/F) in navidezni centralni volumen porazdelitve (V2/F). V perifernih tkivih so pomalidomid prednostno privzemali tumorji, pri čemer sta bila navidezni periferni porazdelitveni očistek (Q/F) oziroma navidezni periferni volumen porazdelitve (V3/F), 3,7- krat oziroma 8-krat večja kot pri zdravih osebah.
Pediatrična populacija
Po enkratnem peroralnem odmerku pomalidomida pri otrocih in mladih odraslih s ponavljajočim ali progresivnim primarnim možganskim tumorjem je bila mediana vrednost tmax 2 do 4 ure po odmerku in je ustrezala vrednostim geometrične sredine Cmax (KV%): 74,8 (59,4 %) ng/ml pri odmerku
1,9 mg/m2, 79,2 (51,7 %) ng/ml pri odmerku 2,6 mg/m2 in 104 (18,3 %) ng/ml pri odmerku 3,4 mg/m2. Vrednosti AUC0-24 in AUC0-inf so sledile podobnim trendom, s skupno izpostavljenostjo v razponu približno 700 do 800 h·ng/ml pri manjših 2 odmerkih in približno 1200 h·ng/ml pri večjem odmerku. Ocenjen razpolovni čas je bil v razponu približno od 5 do 7 ur.
Ni bilo jasnih trendov, ki bi jih lahko pripisali stratifikaciji po starosti in uporabi steroidov pri največjem toleriranem odmerku.
Podatki na splošno kažejo, da se je vrednost AUC povečevala skoraj sorazmerno z večanjem odmerka pomalidomida, medtem ko je bilo povečanje vrednosti Cmax načeloma manjše od sorazmernega.
Farmakokinetika pomalidomida po peroralnem dajanju odmerkov v ravneh od 1,9 mg/m2/dan do
3,4 mg/m2/dan je bila določena pri 70 bolnikih, starih od 4 do 20 let, v integrirani analizi študij faze I in faze II pri ponavljajočih ali progresivnih možganskih tumorjih pri pediatričnih bolnikih. Profili koncentracije pomalidomida tekom časa so bili ustrezno opisani z enoprostorskim farmakokinetičnim modelom z absorpcijo in izločanjem prvega reda. Pomalidomid je pokazal linearno in časovno nespremenljivo farmakokinetiko z zmerno variabilnostjo. Običajne vrednosti navideznega očistka (Cl/F), navideznega centralnega volumna porazdelitve (Vc/F), hitrostne konstante absorpcije (Ka) in časovnega zamika absorpcije pomalidomida so bile 3,94 l/h, 43,0 l, 1,45 h-1 oz. 0,454 h. Končni razpolovni čas izločanja pomalidomida je bil 7,33 ure. Razen telesne površine (BSA - Body Surface Area), nobena od preizkušanih neodvisnih spremenljivk, vključno s starostjo in spolom, ni vplivala na
29
farmakokinetiko pomalidomida. Čeprav je bila telesna površina določena kot statistično značilna neodvisna spremenljivka pri vrednostih Cl/F in Vc/F pomalidomida, vpliv telesne površine na parametre izpostavljenosti ni bil ocenjen kot klinično pomemben.
Na splošno med otroki in odraslimi bolniki ni pomembne razlike v farmakokinetiki pomalidomida.
Starejši
Na podlagi analiz populacijske farmakokinetike pri zdravih preskušancih in bolnikih z diseminiranim plazmocitomom niso ugotovili pomembnega vpliva starosti (19-83 let) na peroralni očistek pomalidomida. V kliničnih študijah pri starejših bolnikih (> 65 let), izpostavljenih pomalidomidu, prilagoditev odmerka ni bila potrebna (glejte poglavje 4.2).
Okvara ledvic
Analize populacijske farmakokinetike so pokazale, da pri bolnikih z okvaro ledvic (opredeljeno z očistkom kreatinina [CrCl - Creatinine Clearance] ali ocenjeno hitrostjo glomerulne filtracije [eGFR – estimated Glomerular Filtration Rate]) farmakokinetični parametri pomalidomida niso bili bistveno spremenjeni v primerjavi z bolniki z normalno funkcijo ledvic (CrCl ≥ 60 ml/minuto). Srednja normalizirana AUC izpostavljenost pomalidomidu je bila 98,2 % z 90 % intervalom zaupanja [77,4 % do 120,6 %] pri bolnikih z zmerno okvaro ledvic (eGFR ≥ 30 do ≤ 45 ml/minuto/1,73 m2) v primerjavi z bolniki z normalno funkcijo ledvic. Srednja normalizirana AUC izpostavljenost pomalidomidu je bila 100,2 % z 90 % intervalom zaupanja [79,7 % do 127,0 %] pri bolnikih s hudo okvaro ledvic, pri katerih hemodializa ni bila potrebna (CrCl < 30 ml/minuto ali eGFR < 30 ml/minuto/1,73 m2) v primerjavi z bolniki z normalno funkcijo ledvic. Srednja normalizirana AUC izpostavljenost pomalidomidu se je zvečala za 35,8 % z 90 % IZ [7,5 % do 70,0 %] pri bolnikih s hudo okvaro ledvic, pri katerih je bila potrebna dializa (CrCl < 30 ml/minuto, pri katerem je bila potrebna dializa) v primerjavi z bolniki z normalno funkcijo ledvic. Srednje spremembe izpostavljenosti pomalidomidu v nobeni od teh skupin z okvaro ledvic niso tako velike, da bi bile potrebne prilagoditve odmerka.
Okvara jeter
Farmakokinetični parametri pri bolnikih z okvaro jeter (opredeljeno po Child-Pughovih kriterijih) so bili v primerjavi z zdravimi osebami nekoliko spremenjeni. Pri bolnikih z blago okvaro jeter se je v primerjavi z zdravimi osebami srednja izpostavljenost pomalidomidu zvečala za 51 % z 90 % intervalom zaupanja [9 % do 110 %]. Pri bolnikih z zmerno okvaro jeter se je v primerjavi z zdravimi osebami srednja izpostavljenost pomalidomidu zvečala za 58 % z 90 % intervalom zaupanja [13 % do 119 %]. Pri bolnikih s hudo okvaro jeter se je v primerjavi z zdravimi osebami srednja izpostavljenost pomalidomidu zvečala za 72 % z 90 % intervalom zaupanja [24 % do 138 %]. Srednja zvečanja izpostavljenosti pomalidomidu v skupinah s temi okvarami niso bila tako velika, da bi bile potrebne prilagoditve sheme ali odmerka (glejte poglavje 4.2).
Farmacevtski podatki - Pomalidomid 2 mg
Vsebina kapsul škrob, predgelirani maltodekstrin krospovidon
silicijev díoksid, koloidni, brezvodni natrijev stearilfumarat
Ovojnica kapsul
Pomalidomid Grindeks 1 mg trde kapsule
želatina
titanov dioksid (E171) rumeni železov oksid (E172) črni železov oksid (E172) črno PN (E151)
patentno modro V (E131) azorubin – karmoizin (E122) briljantno modro FCF (E133)
Pomalidomid Grindeks 2 mg trde kapsule
želatina
titanov dioksid (E171) sončno rumeno FCF (E110) črno PN (E151)
patentno modro V (E131) azorubin – karmoizin (E122)
Pomalidomid Grindeks 3 mg trde kapsule
želatina
titanov dioksid (E171)
črno PN (E151)
patentno modro V (E131) azorubin – karmoizin (E122) briljantno modro FCF (E133) eritrozin (E127)
Pomalidomid Grindeks 4 mg trde kapsule
želatina
titanov dioksid (E171) briljantno modro FCF (E133) črno PN (E151)
patentno modro V (E131) azorubin – karmoizin (E122) eritrozin (E127)
Tiskarsko črnilo šelak (E904)
titanov dioksid (E171) natrijev hidroksid propilenglikol (E1520) povidon (E1201)
32
PVC/PCTFE/PVC/aluminijasti pretisni omoti s 14 ali 21 kapsulami.
PVC/PCTFE/PVC/aluminijasti perforirani deljivi pretisni omoti s posameznimi odmerki s 14 x 1 ali 21 x 1 kapsulo.
Na trgu morda ni vseh navedenih pakiranj.
Kapsul ne smete odpirati ali zdrobiti. Če pride prašek pomalidomida v stik s kožo, morate kožo takoj in temeljito sprati z milom in vodo. V primeru stika pomalidomida s sluznicami jih morate temeljito sprati z obilico vode.
Zdravstveni delavci in skrbniki/negovalci morajo pri rokovanju s pretisnim omotom ali kapsulo nositi rokavice za enkratno uporabo. Nato je treba rokavice previdno sneti, da se prepreči izpostavljenost kože, jih vstaviti v plastično polietilensko vrečko z nepredušnim zapiranjem ter jih odstraniti v skladu z lokalnimi predpisi. Zatem je treba roke temeljito umiti z milom in vodo. Ženske, ki so noseče ali menijo, da bi lahko bile noseče, ne smejo rokovati s pretisnim omotom ali kapsulo (glejte
poglavje 4.4).
Neuporabljeno zdravilo ali odpadni material zavrzite v skladu z lokalnimi predpisi. Po koncu zdravljenja neuporabljeno zdravilo vrnite farmacevtu v lekarno.