ZELDOX 80 mg trde kapsule

Ziprasidon je indiciran za zdravljenje shizofrenije pri odraslih.

Ziprasidon je indiciran za zdravljenje maničnih ali mešanih epizod zmerne jakosti, povezanih z bipolarno motnjo razpoloženja pri odraslih ter otrocih in mladostnikih, starih od 10 do 17 let (preprečevanja epizod bipolarne motnje razpoloženja niso ugotovili, glejte poglavje 5.1).

Odmerjanje

Odrasli

Priporočeni odmerek za akutno zdravljenje shizofrenije in bipolarne manije je 40 mg dvakrat na dan, zaužit s hrano. Pozneje je mogoče dnevni odmerek prilagoditi glede na klinično stanje posameznega bolnika, in sicer do največ 80 mg dvakrat na dan. Če je indicirano, je največji priporočeni odmerek mogoče doseči že 3. dan zdravljenja.

Zelo pomembno je, da ne presežete največjega odmerka, ker varnosti pri odmerku nad 160 mg/dan niso potrdili in ker lahko ziprasidon v odvisnosti od odmerka podaljša interval QT (glejte poglavji 4.3 in 4.4).

Med vzdrževalnim zdravljenjem shizofrenije morajo bolniki dobivati najmanjši učinkoviti odmerek

ziprasidona; marsikdaj zadošča odmerek 20 mg dvakrat na dan.

Starejši

Manjši začetni odmerek običajno ni potreben, vendar je o njem treba razmisliti pri bolnikih, starih 65 let in več, če to zahtevajo klinični dejavniki.

Bolniki z okvaro ledvic

Pri bolnikih z okvaro ledvic odmerka ni treba prilagoditi (glejte poglavje 5.2).

Bolniki z okvaro jeter

Pri bolnikih z jetrno insuficienco je treba razmisliti o manjših odmerkih (glejte poglavji 4.4 in 5.2).

Pediatrična populacija

Bipolarna manija

Priporočeni odmerek za akutno zdravljenje bipolarne manije pri pediatričnih bolnikih (starih od 10 do 17 let) je enkraten 20 mg odmerek prvi dan, zaužit s hrano. Nato je treba ziprasidon dajati s hrano v dveh deljenih dnevnih odmerkih in ga titrirati v obdobju od 1 do 2 tednov do ciljnega razpona od

120 do 160 mg/dan pri bolnikih, ki tehtajo ≥ 45 kg, ali do ciljnega razpona od 60 do 80 mg/dan pri bolnikih, ki tehtajo < 45 kg. Nadaljnje odmerjanje je treba prilagoditi glede na bolnikovo klinično stanje v razponu od 80 do 160 mg/dan pri bolnikih, ki tehtajo ≥ 45 kg, ali od 40 do 80 mg/dan pri bolnikih, ki tehtajo < 45 kg. V kliničnih preskušanjih je bilo dovoljeno asimetrično odmerjanje, tako da so bili jutranji odmerki 20 mg ali 40 mg manjši od večernih odmerkov (glejte poglavja 4.4, 5.1 in 5.2).

Zelo pomembno je, da ne presežete na podlagi telesne mase določenega največjega odmerka (160 mg/dan za otroke, ki tehtajo ≥ 45 kg, ter 80 mg/dan za otroke, ki tehtajo < 45 kg), ker

varnostnega profila nad največjim odmerkom niso potrdili, in ker lahko ziprasidon v odvisnosti od

odmerka podaljša interval QT (glejte poglavji 4.3 in 4.4).

Shizofrenija

Varnost in učinkovitost ziprasidona pri pediatričnih bolnikih s shizofrenijo nista bili dokazani (glejte poglavji 4.4 in 5.1).

Način uporabe

Za peroralno uporabo.

Kapsule je treba vzeti s hrano in jih pogoltniti cele, brez žvečenja, drobljenja ali predhodnjega odpiranja, ker lahko to vpliva na absorpcijo zdravila.

• preobčutljivost na učinkovino ali katerokoli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1

• znano podaljšanje intervala QT

• sindrom prirojenega podaljšanja QT

• nedaven akutni miokardni infarkt

• dekompenzirano srčno popuščanje

• aritmije, zdravljene z antiaritmiki skupin IA in III

• sočasno zdravljenje z zdravili, ki podaljšajo interval QT, npr. antiaritmiki skupin IA in III, arzenov trioksid, halofantrin, levometadilacetat, mezoridazin, tioridazin, pimozid, sparfloksacin,

  gatifloksacin, moksifloksacin, dolasetronijev mesilat, meflokin, sertindol ali cisaprid (glejte poglavji 4.4 in 4.5)

Da bi prepoznali bolnike, ki jih ni priporočljivo zdraviti z ziprasidonom, je treba preučiti anamnezo,

vključno z družinsko anamnezo, in opraviti zdravniški pregled (glejte poglavje 4.3).

Interval QT

Ziprasidon povzroči blago do zmerno, od odmerka odvisno podaljšanje intervala QT (glejte

poglavji 4.8 in 5.1).

Ziprasidona se ne sme dajati skupaj z zdravili, za katera je znano, da podaljšajo interval QT (glejte poglavji 4.3 in 4.5). Pri bolnikih z izrazito bradikardijo je potrebna previdnost. Motnje elektrolitov, npr. hipokaliemija ali hipomagneziemija, povečajo tveganje za maligne aritmije in jih je treba odpraviti pred začetkom zdravljenja z ziprasidonom. Pri bolnikih s stabilno boleznijo srca je treba pred začetkom zdravljenja opraviti pregled EKG.

Če se pojavijo kardialni simptomi, npr. palpitacije, vrtoglavica, sinkopa ali konvulzije, je treba upoštevati možnost maligne srčne aritmije in opraviti pregled srca, vključno z EKG. Če je interval QTc > 500 ms, je zdravljenje priporočljivo prekiniti (glejte poglavje 4.3).

V obdobju trženja zdravila so pri bolnikih z več sočasnimi motečimi dejavniki tveganja, ki so jemali ziprasidon, redko poročali o pojavu torsade de pointes.

Pediatrična populacija

Varnost in učinkovitost ziprasidona za zdravljenje shizofrenije pri otrocih in mladostnikih nista bili dokazani (glejte poglavje 5.1).

Nevroleptični maligni sindrom

Nevroleptični maligni sindrom (NMS) je redek, vendar potencialno smrten zaplet, opisan v povezavi z antipsihotičnimi zdravili, vključno z ziprasidonom. Obvladovanje NMS mora vključevati takojšnjo prekinitev zdravljenja z vsemi antipsihotičnimi zdravili.

Hude kožne reakcije

V povezavi z izpostavljenostjo ziprasidonu so poročali o reakciji na zdravilo z eozinofilijo in sistemskimi simptomi (DRESS - Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms). DRESS je kombinacija treh ali več od naslednjih znakov: kožna reakcija (kot je izpuščaj ali eksfoliativni dermatitis), eozinofilija, povišana telesna temperatura, limfadenopatija, in eden ali več sistemskih zapletov kot so hepatitis, nefritis, pnevmonitis, miokarditis in perikarditis.

V povezavi z izpostavljenostjo ziprasidonu so poročali tudi o drugih hudih kožnih reakcijah, kot je

Stevens-Johnsonov sindrom.

Hude kožne reakcije so včasih smrtne. Ob pojavu hudih kožnih reakcij je treba zdravljenje z ziprasidonom prekiniti.

Tardivna diskinezija

Dolgotrajno zdravljenje z ziprasidonom lahko povzroči tardivno diskinezijo in druge tardivne ekstrapiramidne sindrome. Bolniki z bipolarno motnjo razpoloženja so posebej nagnjeni k tej vrsti simptomov, le-ti pa so bolj pogosti pri dolgotrajnem zdravljenju in pri višji starosti bolnika. Če se pojavijo znaki in simptomi tardivne diskinezije, je treba razmisliti o zmanjšanju odmerka ali prekinitvi zdravljenja z ziprasidonom.

Padci

Ziprasidon lahko povzroči somnolenco, omotico, posturalno hipotenzijo in motnje hoje, ki lahko privedejo do padcev. Pri zdravljenju bolnikov z večjim tveganjem je potrebna previdnost in razmisliti je treba o manjšem začetnem odmerku (npr. pri starejših ali slabotnih bolnikih) (glejte poglavje 4.2).

Konvulzije

Pri zdravljenju bolnikov z anamnezo konvulzij je priporočljiva previdnost.

Okvara jeter

Izkušenj pri bolnikih s hudo jetrno insuficienco je malo, zato je treba ziprasidon pri tej skupini uporabljati previdno (glejte poglavji 4.2 in 5.2).

Povečano tveganje za cerebrovaskularne insulte pri bolnikih z demenco

Pri bolnikih z demenco je bilo pri zdravljenju z nekaterimi atipičnimi antipsihotiki v randomiziranih, s placebom nadzorovanih kliničnih preskušanjih opaženo približno trikrat večje tveganje za cerebrovaskularne neželene učinke. Mehanizem za to povečano tveganje ni znan. Povečanega tveganja ne moremo izključiti pri uporabi drugih antipsihotikov ali pri drugih populacijah bolnikov. Pri bolnikih z dejavniki tveganja za kap je treba zdravilo Zeldox uporabljati previdno.

Povečana umrljivost starejših bolnikov z demenco

Podatki iz dveh velikih opazovalnih študij so pokazali, da pri starejših bolnikih z demenco, ki so jih zdravili z antipsihotiki, obstaja majhno povečanje tveganja za smrt in/ali potencialne cerebrovaskularne neželene učinke v primerjavi z bolniki, ki jih niso zdravili. Za zanesljivo oceno natančne velikosti povečanja tveganja ni na voljo dovolj podatkov, vzrok za povečano tveganje pa ni znan.

Zdravilo Zeldox ni odobreno za zdravljenje z demenco povezanih vedenjskih motenj.

Venska trombembolija

Pri uporabi antipsihotičnih zdravil so poročali o primerih venske trombembolije (VTE - Venous Thromboembolism). Ker so pri bolnikih, zdravljenih z antipsihotiki, pogosto prisotni pridobljeni dejavniki tveganja za VTE, je treba vse možne dejavnike tveganja za VTE ugotoviti pred in med zdravljenjem z ziprasidonom ter uvesti ustrezne preventivne ukrepe.

Priapizem

Pri uporabi antipsihotikov, vključno z ziprasidonom, so poročali o primerih priapizma. Ta neželeni učinek, podobno kot pri drugih psihotropnih zdravilih, ni bil odvisen od odmerka in ni bil povezan s trajanjem zdravljenja.

Hiperprolaktinemija

Ziprasidon lahko zviša raven prolaktina, tako kot druga zdravila, ki so antagonisti dopaminskih receptorjev D2. Pri uporabi zdravil, ki zvišajo ravni prolaktina, so poročali o motnjah, kot so galaktoreja, amenoreja, ginekomastija in impotenca. Dolgotrajna hiperprolaktinemija, ki je povezana z hipogonadizmom, lahko privede do zmanjšane gostote kosti.

Zdravila, ki vsebujejo laktozo

Ker kapsule kot pomožno snov vsebujejo laktozo (glejte poglavje 6.1), bolniki z redko dedno intoleranco za galaktozo, odsotnostjo encima laktaze ali malabsorpcijo glukoze/galaktoze ne smejo jemati tega zdravila.

Zdravilo Zeldox vsebuje natrij

Zdravilo Zeldox vsebuje manj kot 1 mmol (23 mg) natrija na kapsulo. Bolnike na dieti z

nadzorovanim vnosom natrija lahko obvestite, da je to zdravilo v bistvu ‘brez natrija’.

Farmakokinetičnih in farmakodinamičnih študij o medsebojnem delovanju med ziprasidonom in

drugimi zdravili, ki podaljšajo interval QT, niso izvedli. Aditivnega učinka ziprasidona in teh zdravil

ni mogoče izključiti, zato se ziprasidona ne sme uporabljati z zdravili, ki podaljšajo interval QT, npr. antiaritmiki skupin IA in III, arzenov trioksid, halofantrin, levometadilacetat, mezoridazin, tioridazin, pimozid, sparfloksacin, gatifloksacin, moksifloksacin, dolasetronijev mesilat, meflokin, sertindol ali cisaprid (glejte poglavje 4.3).

Študij o medsebojnem delovanju ziprasidona z drugimi zdravili pri otrocih niso izvedli.

Zdravila z delovanjem na osrednje živčevje/alkohol

Zaradi primarnih učinkov ziprasidona je pri uporabi v kombinaciji z drugimi centralno delujočimi

zdravili in alkoholom potrebna previdnost.

Učinek ziprasidona na druga zdravila

Študija z dekstrometorfanom in vivo pri 50 % manjši plazemski koncentraciji, kot je dosežena po

40 mg ziprasidona dvakrat na dan, ni pokazala izrazitega zavrtja CYP2D6. In vitro podatki kažejo, da bi ziprasidon lahko bil zmeren zaviralec CYP2D6 in CYP3A4. Vendar ni verjetno, da bi ziprasidon v klinično pomembnem obsegu vplival na farmakokinetiko zdravil, ki se presnavljajo preko teh dveh izooblik citokroma P450.

Peroralni kontraceptivi: uporaba ziprasidona ni pomembno spremenila farmakokinetike estrogenskih (etinilestradiola, substrata CYP3A4) ali progesteronskih sestavin.

Litij: sočasna uporaba ziprasidona ni vplivala na farmakokinetiko litija.

Ker ziprasidon in litij vplivata na srčno prevodnost, kombinacija teh dveh zdravil lahko predstavlja tveganje za farmakodinamične interakcije, vključno z aritmijami; vendar pa v nadzorovanih kliničnih preskušanjih kombinacija ziprasidona in litija ni pokazala povečanega kliničnega tveganja v primerjavi z uporabo litija samega.

Podatki o sočasnem zdravljenju s stabilizatorjem razpoloženja karbamazepinom so omejeni.

Farmakokinetična interakcija ziprasidona z valproatom ni verjetna, ker učinkovini nimata skupnih presnovnih poti. Študija na bolnikih je pokazala, da so povprečne koncentracije valproata pri sočasni uporabi ziprasidona in valproata znotraj terapevtskega območja, ki so ga opazili pri kombinaciji valproata in placeba.

Učinki drugih zdravil na ziprasidon

Zaviralec CYP3A4 ketokonazol, ki hkrati zavira tudi P-glikoprotein (P-gp), je v odmerku 400 mg/dan povečal koncentracijo ziprasidona v serumu za < 40 %. Pri pričakovanem tmax ziprasidona se je koncentracija S-metil-dihidroziprasidona v serumu povečala za 55 %, koncentracija ziprasidon sulfoksida pa za 8 %. Dodatnega podaljšanja QTc niso opazili. Ni verjetno, da bi sočasna uporaba močnih zaviralcev CYP3A4 klinično pomembno spremenila farmakokinetiko, zato odmerka ni treba prilagajati.

In vitro podatki in podatki, pridobljeni pri živalih, kažejo, da bi ziprasidon lahko bil substrat P-gp. Relevantnost in vivo za ljudi ni znana. Ker je ziprasidon substrat CYP3A4 in je indukcija CYP3A4 in P-gp povezana, lahko sočasna uporaba z induktorji CYP3A4 in P-gp, kot so karbamazepin, rifampicin in šentjanževka, povzroči zmanjšanje koncentracij ziprasidona.

21-dnevno zdravljenje s karbamazepinom v odmerku 200 mg dvakrat na dan je za približno 35 %

zmanjšalo izpostavljenost ziprasidonu.

Antacidi: večkratni odmerki antacida z aluminijem in magnezijem ali cimetidina niso klinično

pomembno vplivali na farmakokinetiko ziprasidona na poln želodec.

Serotoninergična zdravila

V posameznih primerih so poročali o serotoninskem sindromu, ki je bil časovno povezan z uporabo ziprasidona v kombinaciji z drugimi serotoninergičnimi zdravili, kot so npr. selektivni zaviralci ponovnega privzema serotonina (SSRI) (glejte poglavje 4.8). Znaki serotoninskega sindroma lahko

vključujejo zmedenost, agitacijo, povišano telesno temperaturo, potenje, ataksijo, hiperrefleksijo, mioklonus in diarejo.

Vezava na plazemske beljakovine

Ziprasidon se v veliki meri veže na plazemske beljakovine. Varfarin ali propranolol, učinkovini, ki se v veliki meri vežeta na plazemske beljakovine, nista spremenili in vitro vezave ziprasidona na plazemske beljakovine, kakor tudi ziprasidon ni spremenil vezave teh učinkovin v človeški plazmi.

Zato je možnost za interakcije z ziprasidonom zaradi izpodrivanja malo verjetna.

Študije vpliva na sposobnost razmnoževanja so pokazale neželene učinke na razmnoževanje v odmerkih, povezanih s toksičnimi učinki za mater in/ali sedacijo. Znakov teratogenosti ni bilo (glejte poglavje 5.3).

Nosečnost

Študij pri nosečnicah niso izvedli. Ker so izkušnje pri ljudeh omejene, ziprasidona ni priporočljivo uporabljati med nosečnostjo, razen če pričakovana korist za mater odtehta morebitno tveganje za plod.

Opozorilo za zdravila iz skupine antipsihotikov

Pri novorojenčkih, ki so bili v tretjem trimesečju nosečnosti izpostavljeni antipsihotikom (vključno z ziprasidonom), obstaja tveganje za pojav neželenih učinkov, vključno z ekstrapiramidnimi in/ali odtegnitvenimi simptomi, katerih jakost in čas trajanja po porodu sta lahko različna. Poročali so o agitaciji, hipertoniji, hipotoniji, tremorju, somnolenci, dihalni stiski in motnjah hranjenja. Zaradi tega je treba novorojenčke skrbno spremljati. Zdravila Zeldox se med nosečnostjo ne sme uporabljati, razen če je to nujno potrebno. Če je med nosečnostjo treba zdravljenje prekiniti, se tega se sme storiti nenadoma.

Dojenje

Ustreznih in dobro nadzorovanih študij pri doječih ženskah ni. Ziprasidon so v materinem mleku zaznali le v enem primeru. Bolnicam, ki dobivajo ziprasidon, je treba svetovati, naj ne dojijo. Če je zdravljenje potrebno, je treba dojenje prekiniti.

Plodnost

Ustreznih in dobro nadzorovanih študij pri ženskah in moških, izpostavljenih ziprasidonu, ni.

Kontracepcija – Ženskam v rodni dobi, ki dobivajo ziprasidon, je treba svetovati, naj uporabljajo ustrezno metodo kontracepcije.

Ziprasidon lahko povzroči somnolenco in lahko vpliva na sposobnost vožnje in upravljanja strojev. Bolnike, ki bi utegnili voziti ali upravljati stroje, je treba ustrezno opozoriti.

Peroralni ziprasidon so v kliničnih preskušanjih (glejte poglavje 5.1) uporabili pri približno 6500 odraslih preskušancih. Najpogostejši neželeni učinki zdravila v kliničnih preskušanjih pri shizofreniji so bili nespečnost, somnolenca, glavobol in agitacija. Najpogostejši neželeni učinki

zdravila v kliničnih preskušanjih pri bipolarni maniji pa so bili sedacija, glavobol in somnolenca.

Spodnja preglednica navaja neželene učinke zdravila na podlagi nadzorovanih preskušanj pri

shizofreniji in bipolarni maniji.

Vsi neželeni učinki zdravila so navedeni glede na organski sistem in pogostnost: zelo pogosti (≥ 1/10), pogosti (≥ 1/100 do < 1/10), občasni (≥ 1/1000 do < 1/100), redki (≥ 1/10 000 do < 1/1000), zelo redki (< 1/10 000) in neznana (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov).

Spodaj navedeni neželeni učinki so lahko povezani tudi z osnovno boleznijo in/ali sočasno

uporabljanimi zdravili.

V kratkoročnih in dolgoročnih kliničnih preskušanjih ziprasidona pri shizofreniji in bipolarni maniji so se tonično-klonični napadi krčev in hipotenzija pojavljali občasno; pojavili so se pri manj kot 1 % bolnikov, zdravljenih z ziprasidonom.

Ziprasidon povzroči blago do zmerno, od odmerka odvisno podaljšanje intervala QT (glejte

poglavji 4.4 in 5.1). V kliničnih preskušanjih pri shizofreniji se je podaljšanje od 30 do 60 ms pojavilo na 12,3 % (976/7941) zapisov EKG bolnikov, zdravljenih z ziprasidonom, in na 7,5 % (73/975) zapisov EKG bolnikov, ki so dobivali placebo. Podaljšanje > 60 ms se je pojavilo na 1,6 % (128/7941) zapisov EKG bolnikov na ziprasidonu in na 1,2 % (12/975) zapisov EKG bolnikov na placebu.

Incidenca podaljšanja intervala QTc nad 500 ms je bila 3 pri skupno 3266 (0,1 %) bolnikih, zdravljenih z ziprasidonom, in 1 pri skupno 538 (0,2 %) bolnikih, ki so dobivali placebo. Izsledki kliničnih preskušanj pri bipolarni maniji so bili podobni.

V kliničnih preskušanjih pri shizofreniji se je pri bolnikih, zdravljenih z ziprasidonom, med dolgotrajnim vzdrževalnim zdravljenjem koncentracija prolaktina včasih povečala, a se je pri večini bolnikov normalizirala brez prekinitve zdravljenja. Poleg tega so bile možne klinične manifestacije (npr. ginekomastija in povečanje prsi) redke.

Pediatrična populacija

Najpogostejši neželeni učinki v s placebom nadzorovanem preskušanju pri bolnikih z bipolarno motnjo, starih 10-17 let (opisani s pogostnostjo > 10 %), so bili sedacija, somnolenca, glavobol, utrujenost, navzea, omotica, bruhanje, zmanjšanje apetita in ekstrapiramidne motnje. Najpogostejša neželena učinka v s placebom nadzorovanem preskušanju pri bolnikih s shizofrenijo, starih 13-17 let (opisana s pogostostjo > 10 %), sta bila somnolenca in ekstrapiramidne motnje. Varnostni profil ziprasidona pri pediatrični populaciji je bil na splošno podoben profilu pri odraslih. Vendar pa so v študijah pri pediatričnih bolnikih opazili veliko incidenco sedacije in somnolence.

Ziprasidon je bil v kliničnih preskušanjih pri pediatričnih bolnikih povezan s podobno blagim do zmernim, od odmerka odvisnim podaljšanjem intervala QT, podobnim tistemu, ki so ga opazili pri odrasli populaciji. V s placebom nadzorovanih kliničnih preskušanjih pri pediatričnih bolnikih z bipolarno motnjo niso zabeležili tonično-kloničnih konvulzij in hipotenzije.

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o kateremkoli domnevnem neželenem učinku zdravila na

Javna agencija Republike Slovenije za zdravila in medicinske pripomočke

Sektor za farmakovigilanco Nacionalni center za farmakovigilanco Slovenčeva ulica 22

SI-1000 Ljubljana

Tel: +386 (0)8 2000 500

Faks: +386 (0)8 2000 510

e-pošta: h-farmakovigilanca@jazmp.si spletna stran: www.jazmp.si.

Izkušnje s prevelikim odmerjanjem ziprasidona so omejene. Največji potrjeni enkratno zaužiti odmerek ziprasidona znaša 12 800 mg. V tem primeru so poročali o ekstrapiramidnih simptomih in intervalu QTc v dolžini 446 ms (brez srčnih nepravilnosti). Na splošno so najpogosteje opisani simptomi prevelikega odmerjanja ekstrapiramidni simptomi, somnolenca, tremor in anksioznost.

Možna otopelost, konvulzije ali distonična reakcija glave in vratu po prevelikem odmerjanju lahko bolnika ogrozijo z aspiracijo med sproženim bruhanjem. Srčnožilni nadzor je treba začeti takoj in mora vključevati stalno elektrokardiografsko spremljanje, da bi odkrili možne aritmije. Specifičnega antidota za ziprasidon ni.