Za zdravljenje hudih okužb z bakterijami, ki so občutljive za gentamicin, kadar manj toksične protimikrobne učinkovine niso učinkovite.

Zdravili Gentamicin B. Braun 1 mg/ml raztopina za infundiranje in Gentamicin B. Braun 3 mg/ml raztopina za infundiranje se lahko za vse okužbe, razen zapletenih okužb sečil, uporabljata le v kombinaciji z drugimi ustreznimi antibiotiki (pretežno skupaj z beta-laktamskimi antibiotiki ali z antibiotiki, učinkovitimi proti anaerobnim bakterijam).

Pod temi pogoji se zdravili Gentamicin B. Braun 1 mg/ml raztopina za infundiranje in Gentamicin

B. Braun 3 mg/ml raztopina za infundiranje lahko uporabljata za:

• zapletene in ponavljajoče se okužbe sečil

• bolnišnične okužbe spodnjih dihalnih poti, vključno s hudo pljučnico

• intraabdominalne okužbe, vključno s peritonitisom

• okužbe kože in mehkih tkiv, vključno s hudimi opeklinami

• septikemijo, vključno z bakteriemijo

• zdravljenje bakterijskega endokarditisa

• zdravljenje okužb po operacijah

Upoštevati je treba tudi uradne smernice o ustrezni uporabi protimikrobnih zdravil.

Odmerjanje

Odrasli in mladostniki

Zdravljenje bakterijskih okužb

Priporočeni dnevni odmerek za mladostnike in odrasle z normalnim delovanjem ledvic je 3–6 mg/kg telesne mase dnevno v enem (preferenčno) do dveh enkratnih odmerkih.

Največji dnevni odmerek 6 mg/kg je lahko potreben za zdravljenje hudih okužb in kadar je občutljivost patogena za zdravilo razmeroma slaba.

Gentamicin ima dolgotrajen učinek po uporabi (glejte poglavje 5.1). V nedavnih in vitro in in vivo študijah so ugotovili, da je privzem aminoglikozidov v ledvični skorji omejen, tako da se pri višjih serumskih koncentracijah gentamicina (po enkratnem dnevnem odmerjanju) manj aminoglikozidov nalaga v ledvicah kot pri običajnem večkratnem dnevnem odmerjanju.

Pri kombiniranem zdravljenju (npr. skupaj z beta-laktamskimi antibiotiki z običajnim odmerjanjem) je prav tako možno celoten dnevni odmerek aplicirati enkrat na dan.

Zaradi zahtevane prilagoditve odmerka enkratno dnevno odmerjanje gentamicina ni priporočljivo za bolnike z oslabljeno imunostjo (npr. nevtropenija), hudo ledvično odpovedjo, ascitesom, bakterijskim endokarditisom, za bolnike z obsežnimi opeklinami (več kot 20 % kože) in v nosečnosti.

Trajanje zdravljenje mora biti omejeno na 7-10 dni. Pri hudih in zapletenih okužbah bo morda potrebno daljše trajanje zdravljenja.

Dnevni odmerek za novorojenčke je 4–7 mg/kg telesne mase dnevno. Zaradi podaljšanega razpolovnega časa dobijo novorojenčki predpisani dnevni odmerek v enem odmerku.

Dnevni odmerek za dojene otroke, stare več od enega meseca, je 4,5–7,5 mg/kg telesne mase dnevno v enem (preferenčno) do dveh posameznih odmerkih.

Priporočeni dnevni odmerek za starejše otroke z normalnim delovanjem ledvic je 3–6 mg/kg telesne mase dnevno v enem (preferenčno) do dveh posameznih odmerkih.

Ena 80 ml plastenka zdravila Gentamicin 1 mg/ml raztopina za infundiranje (Gentamicin 3 mg/ml raztopina za infundiranje) vsebuje 80 mg gentamicina (240 mg gentamicina). Da bi preprečili preveliko odmerjanje, zlasti pri otrocih, se zdravilo Gentamicin 1 mg/ml raztopina za infundiranje (Gentamicin 3 mg/ml raztopina za infundiranje) ne sme dajati otrokom, ki potrebujejo manj kot 80 mg gentamicina (240 mg gentamicina) na odmerek.

Pri okvarjenemu delovanju ledvic je treba priporočeni dnevni odmerek zmanjšati in prilagoditi delovanju ledvic.

Da bi lahko prilagodili terapevtske plazemske koncentracije z zmanjšanjem odmerka ali s povečanjem odmernega intervala, je treba bolnike z okvarjenim delovanjem ledvic spremljati (glejte poglavje 4.4).

Zmanjšanje odmerka in podaljšanje odmernega intervala sta enako ustrezni rešitvi. Vendar pa je treba vedeti, da so odmerki, ki jih določimo na spodaj opisan način, le približni in da lahko enak odmerek

povzroči različne koncentracije v organizmih različnih bolnikov. Zato je treba pri teh bolnikih določiti serumske koncentracije gentamicina, da se lahko odmerjanje ustrezno prilagodi.

1. Podaljšanje odmernega intervala pri normalnem odmerku:

   Ker je očistek gentamicina neposredno sorazmeren z očistkom kreatinina, lahko uporabimo naslednjo približno enačbo:

   Normalni odmerni interval x normalni očistek kreatinina/bolnikov očistek kreatinina = naslednji odmerni interval.

   Na osnovi normalnega očistka kreatinina 100 ml/min in očistka kreatinina 30 ml/min pri bolniku bi bil odmerni interval pri konstantnem odmerku v tem primeru 26 ur (8 x 100/30 [h]).

   Normalni odmerek (80 mg) pri podaljšanem odmernem intervalu:

   Sečnina vkrvi (mmol/l)	Očistekkreatinina (ml/min)		Odmerek in odmerni interval
   < 6,7	> 72		80 mg* vsakih 8 ur
   6,7-16,7	30 – 72		80 mg* vsakih 12 ur
   16,7-33,3	12 – 30		80 mg* vsakih 24 ur
   > 33,3	6 – 12		80 mg* vsakih 48 ur

   *Pri bolniku s telesno maso < 60 kg je treba odmerek zmanjšati na 60 mg.

2. Zmanjšanje odmerka pri normalnem odmernem intervalu:

Po običajnem začetnem odmerku lahko delitev normalnega priporočenega odmerka s serumsko koncentracijo kreatinina vzamemo kot grobo vodilo za zmanjšanje odmerka, ki ga bomo bolniku dali vsakih 8 ur.

Tako lahko bolniku s telesno maso 60 kg po začetnem odmerku 60 mg in serumsko koncentracijo kreatinina 2,0 mg/100 ml apliciramo odmerek 30 mg vsakih 8 ur (1 mg/kg; 60:2).

Poleg tega lahko po običajnem začetnem odmerku nadaljnje odmerke, uporabljene vsakih 8 ur, izračunamo po enačbi:

Normalen odmerek × bolnikov očistek kreatinina/normalen očistek kreatinina (100 ml/min) = naslednji odmerek.

Zmanjšan odmerek pri normalnem odmernem intervalu (vsakih 8 ur)

Očistku kreatinina kot parametru je treba dati prednost predvsem pri starejših bolnikih in pri bolnikih z nihanji serumske koncentracije kreatinina, kar opazimo pri hudih okužbah (npr. sepsi).

Poudariti je treba, da se lahko delovanje ledvic v času zdravljenja z gentamicinom spremeni.

Odmerjanje pri bolnikih na dializi

Gentamicin z dializo odstranimo. Pri 4-5-urni dializi lahko pričakujemo 50- do 60-odstotno zmanjšanje koncentracije, pri 8-12-urni dializi pa 70- do 80-odstotno zmanjšanje koncentracije. Po vsaki dializi je treba na osnovi trenutne serumske koncentracije gentamicina odmerjanje individualno prilagoditi.

Normalen priporočeni odmerek po dializi je 1-1,7 mg/kg telesne mase.

Pri starejših bolnikih so lahko zaradi okvarjenega delovanja ledvic potrebni manjši vzdrževalni odmerki kot pri mlajših odraslih.

Pri debelih bolnikih naj začetni odmerek temelji na idealni telesni masi, povečani za 40 % presežka telesne mase.

Pri bolnikih z okvarjenim delovanjem jeter prilagoditev odmerka ni potrebna.

Nasvet o spremljanju

Priporoča se spremljanje koncentracije gentamicina v serumu, zlasti pri starejših, novorojenčkih in bolnikih z okvaro ledvic. Vzorci krvi se vzamejo pred začetkom naslednjega odmernega intervala (ko je koncentracija zdravila v telesu najnižja). Najnižje koncentracije ne smejo preseči 2 μg/ml, če bolnik dobiva gentamicin dvakrat dnevno, in 1 μg/ml pri odmerjanju enkrat dnevno. Glejte poglavje 4.4.

Način uporabe

Zdravili Gentamicin B. Braun 1 mg/ml raztopina za infundiranje in Gentamicin B. Braun 3 mg/ml raztopina za infundiranje se dajeta z intravensko infuzijo 30 do 60 minut.

Zdravili Gentamicin B. Braun 1 mg/ml raztopina za infundiranje in Gentamicin B. Braun 3 mg/ml raztopina za infundiranje nista primerni za intramuskularno ali počasno intravensko injiciranje.

Samo za intravensko uporabo.

• Preobčutljivost na zdravilno učinkovino, druge aminoglikozide ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.

• Miastenija gravis.

Pri bolnikih z napredovalo ledvično okvaro ali obstoječo gluhostjo zaradi okvare notranjega ušesa se lahko gentamicin uporablja samo, če zdravnik meni, da je njegova uporaba nujna. Pri bolnikih z okvarjenim delovanjem ledvic je treba zmanjšati pogostnost odmerjanja ali velikost odmerka (glejte poglavje 4.2).

Okvara ledvic

Pri približno 10 % bolnikov zdravljenih z gentamicinom, so opazili okvaro ledvic, na primer omejitev glomerulne filtracije, ki je ponavadi reverzibilna. Najpomembnejši dejavniki tveganja so velik celokupni odmerek, dolgotrajno zdravljenje in povišana koncentracija zdravila v serumu (visoka najnižja koncentracija); drugi dodatni potencialni dejavniki tveganja so še starost, hipovolemija in šok. Klinični znaki okvare ledvic so proteinurija, cilindrurija, hematurija, oligurija ter povišane koncentracije kreatinina in sečnine v serumu. V posameznih primerih je možna akutna odpoved ledvic (glejte tudi poglavje 4.8).

Živčnomišične bolezni

Ker deluje gentamicin kot zaviralec živčnomišičnega prenosa, je potrebna posebna previdnost pri bolnikih z že obstoječimi živčnomišičnimi boleznimi (npr. Parkinsonova bolezen). Takšne bolnike je obvezno skrbno spremljati (glejte tudi poglavje 4.8.).

Ob dajanju aminoglikozidov bolnikom, ki so med anestezijo dobili mišične relaksante kurarinskega tipa, so poročali o živčnomišični blokadi in respiratorni paralizi. Tudi te bolnike je treba zelo skrbno spremljati (glejte tudi poglavje 4.8).

Učinek na vestibulokohlearni živec

Možna je poškodba vestibulokohlearnega živca (osmega lobanjskega živca), ki prizadene ravnotežje in sluh. Poškodba vestibularnega živca je najpogostejša ototoksična reakcija. Poškodba sluha se najprej pokaže kot zmanjšanje ostrine sluha za visoke tone in je običajno ireverzibilna. Pomembna dejavnika tveganja sta že prej obstoječa okvara ledvic ali poškodba osmega lobanjskega živca v anamnezi; poleg tega se tveganje povečuje sorazmerno z velikostjo celokupnega in dnevnega odmerka ali v povezavi s potencialno ototoksičnimi snovmi. Simptomi ototoksičnih učinkov so omotica, zvonjenje/bobnenje v ušesih (tinitus), vrtoglavica in redkeje poslabšanje sluha.

Gentamicin lahko vpliva na vestibularni mehanizem, če so najnižje koncentracije zdravila višje od 2 µg/ml. To je ponavadi reverzibilno, če se učinek kmalu opazi in odmerek ustrezno prilagodi (glejte tudi poglavje 4.8).

Ototoksičnost

Pri bolnikih z mutacijami v mitohondrijski DNK (zlasti z nadomestitvijo nukleotida 1555 A z G v genu za rRNK 12S) obstaja povečano tveganje za ototoksičnost, tudi če so serumske ravni aminoglikozidov med zdravljenjem v priporočenem območju. Pri takih bolnikih je treba razmisliti o drugih možnostih zdravljenja.

Pri bolnikih, katerih mati ima pomembne mutacije ali z aminoglikozidom povzročeno gluhost v anamnezi, je treba pred uporabo zdravila razmisliti o drugih oblikah zdravljenja ali genetskem testiranju.

Driska povezana z antibiotiki, psevdomembranski kolitis

Pri kombinaciji gentamicina z drugimi antibiotiki so opazili drisko in psevdomembranski kolitis. Te diagnoze je treba upoštevati pri vsakem bolniku, pri katerem se med zdravljenjem ali takoj po njem pojavi driska. Če se pri bolniku med zdravljenjem pojavi huda driska in/ali krvava driska, je treba zdravljenje z gentamicinom prekiniti in uvesti ustrezno zdravljenje. Zdravil, ki zavirajo peristaltiko, se ne sme dajati (glejte poglavje 4.8).

Nosečnost in dojenje

Gentamicin se lahko uporablja v obdobju nosečnosti in dojenja samo po natančni oceni razmerja med koristjo in tveganjem (glejte poglavje 4.6).

Enkratno dnevno odmerjanje pri starejših bolnikih:

Izkušnje z enkratnim dnevnim odmerjanjem pri starejših bolnikih so omejene. Tako odmerjanje gentamicina morda ni primerno, zato je treba te bolnike pri tem natančno spremljati.

Spremljanje

Da bi preprečili neželene učinke, se priporoča stalno spremljanje (pred, med in po zdravljenju) delovanja ledvic (raven kreatinina v serumu, očistek kreatinina) ter nadzor delovanja vestibularnega mehanizma in kohlee ter jetrnih in laboratorijskih parametrov.

Superinfekcije

Zdravljenje z gentamicinom lahko povzroči prekomerno rast mikroorganizmov, ki so odporni na zdravilo. Če se to zgodi, je treba uvesti ustrezno zdravljenje.

Navzkrižna preobčutljivost/odpornost

Pojavita se lahko navzkrižna odpornost in preobčutljivost za aminoglikozide.

Nefrotoksičnost in ototoksičnost

Za zmanjšanje tveganja nefrotoksičnosti in ototoksičnosti je treba upoštevati naslednja navodila: – Redno ocenjevanje slušne, vestibularne in ledvične funkcije je še posebej pomembno pri

bolnikih z dodatnimi dejavniki tveganja. Poročali so, da okvarjeno delovanje jeter ali sluha, bakteriemija in zvišana telesna temperatura povečajo tveganje za ototoksičnost. Poročali so tudi, da so zmanjšanje volumna krvi ali hipotenzija ter jetrne bolezni dodatni dejavniki tveganja za nefrotoksičnost.

• Spremljanje delovanja ledvic pred zdravljenjem, med njim in po njem.

• Odmerjanje izključno na osnovi očistka kreatinina (ali serumske koncentracije kreatinina). Pri bolnikih z okvarjenim delovanjem ledvic je treba odmerjanje prilagoditi glede na delovanje ledvic (glejte poglavje 4.2).

• Pri bolnikih z okvarjenim delovanjem ledvic, ki hkrati prejemajo gentamicin v lokalni obliki (inhalacija, intratrahealna uporaba, instilacija), je treba za prilagoditev odmerka pri sistemskem zdravljenju upoštevati tudi količino gentamicina, ki se absorbira po lokalni uporabi.

• Da bi se izognili temu, da bi pri standardnem večkrat dnevnem odmerjanju največje koncentracije zdravila presegle 10 - 12 µg/ml (prag toksičnosti za kohlearno-vestibularni sistem) ali da bi najmanjše koncentracije presegle 2 µg/ml, je treba med zdravljenjem spremljati serumske koncentracije gentamicina (glejte poglavje 4.2).

• Pri bolnikih z že obstoječo poškodbo notranjega ušesa (okvara sluha ali ravnotežja), ali kadar je zdravljenje dolgotrajno, je potrebno dodatno spremljanje ravnotežja in sluha.

• Dolgotrajnemu zdravljenju se moramo izogibati. Če je mogoče, mora biti trajanje zdravljenja omejeno na 7-10 dni (glejte poglavje 4.2).

• Takoj po zdravljenju z aminoglikozidi se je treba izogibati nadaljnjemu zdravljenju z aminoglikozidi; če je mogoče, naj bo med obema zdravljenjema 7-14 dni.

• Če je mogoče, se je treba izogibati sočasnemu zdravljenju z drugimi potencialno ototoksičnimi ali nefrotoksičnimi učinkovinami. Če je to neizogibno, je treba še posebej skrbno spremljanje delovanja ledvic (glejte poglavje 4.5).

• Zagotoviti je treba zadostno hidracijo in nastajanje seča.

Pomožne snovi

Gentamicin B. Braun 1 mg/ml raztopina za infundiranje:

To zdravilo vsebuje 283 mg natrija na plastenko raztopine za infundiranje, kar je enako 14,2 % največjega dnevnega vnosa natrija za odrasle osebe, ki ga priporoča SZO in znaša 2 g.

Gentamicin B. Braun 3 mg/ml raztopina za infundiranje:

To zdravilo vsebuje 283 mg/425 mg natrija na 80 ml/120 ml plastenko raztopine za infundiranje, kar je enako 14,2 %/21,3 % največjega dnevnega vnosa natrija za odrasle osebe, ki ga priporoča SZO in znaša 2 g.

Eter in mišični relaksanti povečajo učinke aminoglikozidov na živčnomišično blokado.

Če gentamicin uporabimo med operacijo ali takoj po njej, je lahko pri uporabi nedepolarizirajočih mišičnih relaksantov živčnomišična blokada povečana in podaljšana. Te interakcije lahko povzročijo živčnomišično blokado in paralizo dihalnih mišic. Zaradi povečanega tveganja je treba te bolnike spremljati še posebej pozorno.

Injiciranje kalcijevega klorida lahko deluje reverzibilno na živčnomišično blokado, povzročeno z aminoglikozidi.

Aminoglikozidi lahko povečajo učinek metoksiflurana na poškodbo ledvic. Pri sočasni uporabi so možne izjemno hude nefropatije. Anestezist mora biti seznanjen z uporabo aminoglikozidov pred kirurškim posegom.

Zaradi povečanega tveganja za pojav neželenih učinkov je treba skrbno spremljati bolnike, ki se sočasno ali zaporedno zdravijo s potencialno nefrotoksičnimi ali ototoksičnimi zdravili npr. amfotericin B, kolistin, ciklosporin, cisplatin, vankomicin, streptomicin, viomicin, aminoglikozidi, nekateri cefalosporini in diuretiki Henlejeve zanke, kot sta etakrinska kislina in furosemid.

Če zdravilo vsebuje cisplatin, moramo vedeti, da je nefrotoksičnost gentamicina lahko povečana še 3 do 4 tedne po uporabi učinkovin.

Pri bolnikih, ki so sočasno z gentamicinom prejemali karbenicilin in ki imajo hudo ledvično okvaro, so poročali o skrajšani serumski biološki razpolovni dobi gentamicina.

Nosečnost

Ni zadostnih podatkov o uporabi gentamicina pri nosečnicah. Študije na živalih so pokazale vpliv na sposobnost razmnoževanja (glejte 5.3). Gentamicin prehaja placento. Zaradi možnih tveganj za poškodbo notranjega ušesa in ledvic pri plodu gentamicina v času nosečnosti ne smemo uporabljati, razen v primerih življenje ogrožajočih stanj in kadar ni na voljo nobene druge možnosti zdravljenja. V primeru izpostavljenosti gentamicinu med nosečnostjo je priporočljivo spremljanje slušne in ledvične funkcije novorojenca.

Dojenje

Gentamicin se izloča v materino mleko in so ga v majhnih koncentracijah zaznali v serumu otrok, ki jih matere dojijo. Odločiti se je treba, ali prekiniti z dojenjem ali prekiniti/odstopiti od zdravljenja z gentamicinom. Pri otrocih, ki se dojijo, se lahko pojavijo driska in glivične okužbe sluzničnih membran, zato bo morda potrebna prekinitev dojenja. Upoštevati je treba tudi možnost senzibilizacije.

Študij o vplivu na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji niso izvedli. Pri dajanju zdravila ambulantnim bolnikom svetujemo previdnost pri vožnji in upravljanju s stroji, saj so možni neželeni učinki, kot sta omotica in vrtoglavica.

Pod določenimi pogoji ima gentamicin ototoksične in/ali nefrotoksične učinke. Pri bolnikih, ki se zdravijo z gentamicinom, pogosto opazimo ledvično okvaro, ki je običajno reverzibilna po prenehanju uporabe zdravila. V večini primerov je nefrotoksičnost povezana z izredno velikimi odmerki ali dolgotrajnim zdravljenjem, že obstoječimi nenormalnostmi ledvic ali z drugimi zdravili, ki so nefrotoksična.

Neželeni učinki, ki so vsaj verjetno povezani z zdravljenjem, so navedeni spodaj glede na organski sistem in absolutno pogostnost. Pogostnosti neželenih učinkov so opredeljene kot:

zelo pogosti (≥ 1/10); pogosti (≥ 1/100 do < 1/10);

občasni (≥ 1/1.000 do < 1/100); redki (≥ 1/10.000 do < 1/1.000); zelo redki (< 1/10.000);

neznana (pogostnosti ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov).

1Lahko se pojavijo kot preobčutljivostne reakcije. Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na: Javna agencija Republike Slovenije za zdravila in medicinske pripomočke

Sektor za farmakovigilanco Nacionalni center za farmakovigilanco Slovenčeva ulica 22

SI-1000 Ljubljana

Tel: +386 (0)8 2000 500

Faks: +386 (0)8 2000 510

e-pošta: h-farmakovigilanca@jazmp.si spletna stran: www.jazmp.si

Gentamicin ima ozko terapevtsko okno. Če se zdravilo akumulira (npr. kot posledica okvarjenega delovanja ledvic), se lahko pojavijo poškodbe ledvic in poškodbe vestibulokohlearnega živca.

Prekinite zdravljenje. Specifični antidot ni na voljo. Gentamicin lahko odstranimo iz krvi z dializo (eliminacija je pri peritonealni dializi počasnejša in ne poteka nepretrgano).

Pri živčnomišični blokadi (običajno je posledica interakcij, glejte poglavje 4.5) svetujemo uporabo kalcijevega klorida in umetno dihanje, če je potrebno.