Zdravilo Forane je kot inhalacijski anestetik indicirano za splošno anestezijo.

Odmerjanje

Vrednosti minimalne alveolarne koncentracije (MAK) za izofluran se s starostjo spreminjajo. Spodnja preglednica prikazuje povprečne vrednosti MAK za različne starostne skupine.

Premedikacija: Zdravila za premedikacijo je treba izbrati za vsakega bolnika posebej in pri tem

upoštevati depresivni učinek izoflurana na dihanje. Uporaba antiholinergičnih zdravil je stvar izbire, vendar utegne biti priporočljiva za inhalacijsko indukcijo v pediatriji.

Indukcija v pediatriji: Izofluran se pri otrocih in dojenčkih ne priporoča za uporabo kot inhalacijsko indukcijsko sredstvo zaradi pojava kašlja, zadrževanja diha, desaturacije, povečanja sekrecije in laringospazma (glejte poglavje 4.4).

Indukcija: Ponavadi se uporabi kratkodelujoč barbiturat ali drugo intravensko indukcijsko sredstvo, temu pa sledi vdihavanje zmesi izoflurana. Druga možnost je uporaba izoflurana s kisikom ali zmesjo kisika in dušikovega oksida.

Indukcijo z izofluranom je priporočljivo začeti z 0,5% koncentracijo. Koncentracija od 1,5% do 3,0% ponavadi povzroči kirurško anestezijo v 7 do 10 minutah.

Vzdrževanje: Kirurško globino anestezije je mogoče vzdrževati z 1,0% do 2,5% izofluranom v zmesi kisika/dušikovega oksida. Med uporabo s samim kisikom utegne biti potrebnega dodatnega 0,5 do 1,0% izoflurana.

Pri carskem rezu je za vzdrževanje anestezije med tem posegom primeren 0,5% do 0,75% izofluran v zmesi kisika/dušikovega oksida.

Raven arterijskega tlaka med vzdrževanjem je ob odsotnosti drugih dejavnikov za zaplete praviloma obratno sorazmerna alveolarni koncentraciji izoflurana. Čezmerno znižanje krvnega tlaka je lahko

posledica globine anestezije in ga je treba v takšnih primerih odpraviti z zmanjšanjem koncentracije vdihanega izoflurana.

Starejši

Tako kot pri drugih anestetikih so tudi pri izofluranu za vzdrževanje kirurške anestezije pri starejših

bolnikih ponavadi potrebne manjše koncentracije. Glejte zgoraj navedene vrednosti MAK glede na starost. Način uporabe

Uporabljati je treba hlapilnike, posebej umerjene za uporabo z izofluranom, tako da je mogoče uporabljeno koncentracijo anestetika natančno nadzorovati.

Priporočljivo je učinkovito odstranjevanje pare tega in drugih inhalacijskih anestetikov iz predela uporabe.

• preobčutljivost za izofluran ali druge halogenirane anestetike

• znana ali možna genetska dovzetnost za maligno hipertermijo

Uporabljati je potrebno posebej za izofluran umerjene hlapilnike, da je koncentracija dovedenega

anestetika ves čas kontrolirana. Hipotenzija in respiratorna depresija se povečujeta s poglabljanjem anestezije.

Poročali so o podaljšanju QT intervala, ki je bil v zelo redkih primerih povezan s torsade de pointes (v izjemnih primerih smrtnim). Previdnost je potrebna pri uporabi izoflurana pri bolnikih s tveganjem za podaljšanje QT intervala.

Previdnost je potrebna pri uvajanju splošne anestezije, vključno z izofluranom, pri bolnikih z mitohondrijskimi boleznimi.

Izofluran ima, tako kot drugi inhalacijski anestetiki, relaksantni učinek na maternico, s povečanim

tveganjem za maternične krvavitve. Klinična presoja je potrebna, kadar se uporablja izofluran za anestezijo pri nosečnicah. Upoštevati je potrebno, da se uporabi najnižjo možno koncentracijo izoflurana pri

operacijah v porodništvu (glejte poglavje 4.6).

Pri uporabi halogeniranih inhalacijskih zdravil s –CF2H skupino (npr.desfluran, enfluran in izofluran) so poročali o posamičnih primerih povečanih ravni karboksihemoglobina. Pri pravilno hidriranih absorbentih niso opazili klinično pomembnih koncentracij oglijikovega monoksida. Potrebno je natančno slediti navodilom proizvajalca CO2 absorbentov.

Opisano je, da izofluran medsebojno deluje z osušenimi absorbenti ogljikovega dioksida, tako da nastaja ogljikov monoksid. Da bi v sistemih s povratnim dihanjem čim bolj zmanjšali nevarnost nastajanja ogljikovega monoksida in s tem možnost povečane koncentracije karboksihemoglobina, je treba preprečiti izsušitev absorbentov ogljikovega dioksida.

Poročali so o redkih primerih izredne vročine, dima in/ali nenadnega ognja v hlapilniku ob dajanju splošne anestezije z anestetiki, ki spadajo v isto skupino kot izofluran, ko so bili uporabljeni z izsušenimi absorbenti CO2, še posebej takšnimi, ki vsebujejo kalijev hidroksid (npr. Baralyme). Če zdravnik posumi, da je absorbent CO2 izsušen, je treba absorbent zamenjati pred uporabo zdravila Forane. Barvni indikator večine absorbentov CO2 se zaradi izsušitve ne spremeni nujno.

Barve, ki ni pomembno spremenjena, ne smete imeti za zagotovilo o zadostni hidraciji. Absorbente CO2 morate redno menjati, ne glede na stanje barvnega indikatorja.

Splošno

Kot pri vseh delujočih splošnih anestetikih se lahko izofluran uporablja samo v ustrezno opremljenem prostoru za anestezijo s strani osebja, ki pozna farmakologijo učinkovine in je ustrezno usposobljeno in izkušeno za obravnavo anesteziranega bolnika.

Ker se raven anestezije z izofluranom zlahka in hitro spreminja, je treba uporabljati samo hlapilnike, ki z

ustrezno natančnostjo zagotavljajo predvideni dotok, oz. načine, pri katerih je mogoče nadzirati vdihano in izdihano koncentracijo. Stopnja hipotenzije in depresije dihanja lahko do neke mere nakazujeta globino anestezije.

Poročila kažejo, da lahko izofluran povzroči okvaro jeter, ki sega od blagega prehodnega zvečanja jetrnih encimov do – v zelo redkih primerih – usodne jetrne nekroze.

Poročali so, da lahko predhodna izpostavljenost halogeniranim ogljikovodikovim anestetikom poveča možnost za okvaro jeter, zlasti če so od takšne izpostavljenosti minili manj kot 3 meseci. Ciroza, virusni hepatitis ali druga prej obstoječa bolezen jeter so lahko razlog za izbiro drugega anestetika namesto halogeniranega anestetika.

Ne glede na uporabljeni anestetik je pri bolnikih s koronarno arterijsko boleznijo v izogib ishemije miokarda pomembno vzdrževanje normalne hemodinamike.

Izofluran znatno poveča cerebralni krvni pretok v globlji stopnji anestezije. Lahko pride do prehodnega povečanja pritiska v hrbtenjači, kar je s hiperventilacijo popolnoma reverzibilno.

Izofluran je potrebno previdno uporabljati pri bolnikih s povečanim intrakranialnim pritiskom. V takih primerih je lahko potrebna hiperventilacija.

Uporaba izoflurana pri hipovolemičnih, hipotenzivnih in oslabelih bolnikih ni dobro raziskana. Pri teh bolnikih je potrebna uporaba nižjih odmerkov izoflurana.

Izofluran lahko povzroči rahel padec intelektualne funkcije 2-4 dni po anesteziji. Do 6 dni po uporabi izoflurana so lahko prisotne spremembe v razpoloženju in simptomih. To je potrebno upoštevati, če se bolnik vrne v običajne dnevne aktivnosti, vključno z vožnjo in upravljanjem s težkimi stroji (glejte poglavje 4.7).

Pri bolnikih z živčno-mišičnimi boleznimi, kot je miastenija gravis, so opazili poslabšanje živčno-mišične šibkosti. Izofluran je pri teh bolnikih potrebno uporabljati previdno.

Pri bolnikih, pri katerih se lahko razvije bronhokonstrikcija, je potrebno izofluran uporabljati previdno, ker lahko pride do bronhospazma (glejte poglavje 4.8).

Izofluran lahko povzroči respiratorno depresijo, k čemur še pripomore narkotična premedikacija ali druga zdravila, ki povzročijo respiratorno depresijo. Dihanje mora biti nadzirano in če je potrebno, asistirano (glejte poglavje 4.8).

Med indukcijo anestezije se lahko izločanje sline in traheobronhialna sekrecija povečata, kar je lahko vzrok za laringospazem, zlasti pri otrocih (glejte poglavje 4.8).

Otroci, mlajši od 2 let

Pri manjših otrocih je zaradi omejenih izkušenj pri tej skupini bolnikov potrebna previdnost pri uporabi izoflurana.

Maligna hipertermija

Pri dovzetnih bolnikih lahko anestezija z izofluranom izzove skeletno-mišično hipermetabolično stanje, kar vodi do povečane potrebe po kisiku in do kliničnega sindroma, ki je znan kot maligna hipertermija.

Sindrom vključuje nespecifične znake kot je mišična rigidnost, tahikardija, tahipneja, cianoza, aritmije in nestabilni krvni pritisk (pomembno je vedeti, da se lahko nekateri od teh nespecifičnih znakov pojavijo tudi pri lažji anesteziji, akutni hipoksiji itd.). PaO2 in pH lahko padeta in lahko se pojavita hiperkaliemija in bazični primanjkljaj.

Iz obdobja trženja zdravila so poročali o maligni hipertermiji. Nekateri primeri maligne hipertermije so se končali s smrtjo.

Zdravljenje vključuje ukinitev sprožilnega sredstva (npr.izofluran), intravenski vnos natrijevega dantrolena in podporno zdravljenje. Tako zdravljenje vključuje vse ukrepe za povrnitev telesne temperature na

normalno raven, če je indicirano tudi respiratorno podporo in podporo obtočil kot tudi uravnavanje elektrolitskega kislinsko-bazičnega ravnovesja (dodatne informacije o obravnavi bolnika lahko dobite v navodilih za uporabo zdravila natrijevega dantrolena intravensko). Kasneje se lahko pojavi odpoved ledvic.

Perioperativna hiperkaliemija

Uporaba inhalacijskih anestetikov je bila redko povezana s povečanjem kalija v serumu, kar je povzročilo srčne aritmije in smrti pri pediatričnih bolnikih v obdobju po operaciji. Bolniki z latentnimi ali prebolelimi živčno-mišičnimi boleznimi, zlasti z Duchenne-ovo mišično distrofijo, so temu najbolj podvrženi. Sočasna uporaba sukcinilholina je bila povezana z večino, vendar ne z vsemi od teh primerov. Ti bolniki so imeli precejšnje povečanje kreatin-kinaze v serumu, v nekaterih primerih je prišlo do spremembe sestave urina z mioglobinurijo.Ti bolniki NISO imeli običajnih znakov hipertermije kot so mišična rigidnost ali

hipermetabolično stanje. Priporočeno je takojšnje in učinkovito zdravljenje hiperkaliemije in aritmij. Indicirana je kasnejša ocena za latentno živčno-mišično bolezen.

Odsvetovane kombinacije:

Sočasna uporaba sukcinilholina z inhalacijskimi anestetiki je bila redko povezana s povečanji vrednosti kalija v serumu, kar je vodilo do srčnih aritmij in smrti pri pediatričnih bolnikih v obdobju po operaciji.

Beta-simpatikomimetike, kot je izoprenalin, ter alfa- in beta-simpatikomimetike, kot sta adrenalin in noradrenalin, je treba med anestezijo z izofluranom uporabljati previdno zaradi potencialnega tveganja za ventrikularno aritmijo.

Neselektivni MAO inhibitorji: tveganje za krizo med operacijo. Na splošno velja priporočilo, da je treba zdravljenje prekiniti 2 tedna pred operacijo.

Kombinacije, ki potrebujejo previdnostne ukrepe pri uporabi:

Indirektno-delujoči simpatikomimetiki (amfetamini in njihovi derivati, psihostimulansi, zaviralci apetita, efedrin in njegovi derivati): tveganje za perioperativno hipertenzijo. Bolniki, pri katerih bo potreben kirurški poseg, naj prekinejo zdravljenje več dni pred posegom.

Adrenalin, subkutano ali gingivalno injiciranje: tveganje za resno ventrikularno aritmijo kot posledica povečane srčne frekvence, čeprav je miokardna občutljivost na adrenalin manjša ob uporabi izoflurana kot ob uporabi halotana.

Induktorji CYP2E1

Zdravila in snovi, ki povečajo aktivnost citokroma P450 izoencima CYP2E1, kot sta izoniazid in alkohol, lahko povečajo presnovo izoflurana in vodijo do pomembnega povečanja koncentracije fluoridov v plazmi.

Beta-blokatorji lahko prizadenejo srčno-žilne kompenzacijske reakcije.

Sočasna uporaba izoflurana in izoniazida lahko poveča tveganje za potenciranje hepatotoksičnih učinkov.

Pri bolnikih, ki so zdravljeni s kalcijevimi antagonisti, zlasti z dihidropiridinskimi derivati, lahko uporaba izoflurana vodi do znatne hipotenzije.

Ob sočasni uporabi kalcijevih antagonistov in inhalacijskih anestetikov je potrebna previdnost zaradi tveganja za aditivni negativni inotropni učinek.

Opioidi, benzodiazepini in druga sedativna zdravila so povezani z respiratorno depresijo, zato je potrebna previdnost pri sočasni uporabi z izofluranom.

Delovanje vseh pogosto uporabljanih mišičnih relaksantov je znatno povečano z izofluranom, učinek je najbolj izrazit z nedepolarizirajočimi učinkovinami. Neostigmin ima učinek na ne-depolarizirajoče

relaksante, nima pa učinka na relaksacijsko delovanje samega izoflurana.

Ob sočasni uporabi N20 pri odraslih se zmanjša minimalna alveolarna koncentracija (MAC) (glejte poglavje 4.2).

Nosečnost

O uporabi izoflurana pri nosečnicah obstajajo le omejeni podatki ali jih sploh ni. Izofluran se lahko uporablja v času nosečnosti le v primeru, ko koristi pretehtajo potencialno tveganje (glejte poglavje 4.4).

Uporaba pri carskem rezu

Izofluran se v koncentracijah do 0,75 % uporablja za vdrževanje anestezije med carskim rezom (glejte poglavje 4.2).

Dojenje

Ni znano ali se izofluran ali njegovi presnovki izločajo v materino mleko pri ljudeh. Ker se mnoga zdravila izločajo v materino mleko, je potrebna previdnost pri dajanju izoflurana ženskam, ki dojijo.

Bolnikom je treba povedati, da je izvedba aktivnosti, ki zahtevajo mentalno pozornost, kot je vožnja in upravljanje z nevarnimi stroji, lahko motena 2 do 4 dni po anesteziji z izofluranom. Kot pri drugih anestetikih lahko spremembe v obnašanju in intelektualni funkciji trajajo do 6 dni po uporabi izoflurana. To je potrebno upoštevati, kadar se bolniki vrnejo v redne dnevne aktivnosti, vključno z vožnjo in upravljanjem s stroji (glejte poglavje 4.4).

1. Povzetek varnostnega profila

   Neželeni učinki, ki so povezani z uporabo izoflurana, so pri običajnem odmerku logični podaljšek njegovega farmakofiziološkega delovanja in vključujejo depresijo dihanja, hipotenzijo in aritmije.

   Potencialni resni neželeni učinki vključujejo maligno hipertermijo, hiperkaliemijo, povišano koncentracijo kreatin-kinaze v krvi in mioglobinurijo, anafilaktične reakcije in jetrne neželene učinke (glejte poglavje 4.8).

   Pri uporabi splošnih inhalacijskih anestetikov vključno z izofluranom so opazili tudi srčni zastoj.

2. Seznam neželenih učinkov

   Spodnja preglednica prikazuje neželene učinke, o katerih so poročali v kliničnih študijah in iz izkušenj vobdobju trženja. Pogostnosti iz razpoložljivih podatkov ni mogoče izračunati, zato je navedeno ''ni znana''.
   Organski sistem	Pogostnost	Neželeni učinek
   Bolezni krvi in limfatičnega sistema	Ni znana	Karboksihemoglobinemija2
   Bolezni imunskega sistema	Ni znanaNi znana	Anafilaktične reakcije1Preobčutljivost1
   Presnovne in prehranske motnje	Ni znanaNi znana	Hiperkaliemija2Povečanje krvnega sladkorja1
   Psihiatrične motnje	Ni znana Ni znanaNi znana	Agitacija DelirijSpremembe razpoloženja5
   Bolezni živčevja	Ni znanaNi znana	KonvulzijeMentalne motnje4
   Srčne bolezni	Ni znana Ni znana Ni znana Ni znana Ni znanaNi znana	Aritmije Bradikardija Srčni zastojPodaljšanje QT-intervala6 TahikardijaTorsade de pointes
   Žilne bolezni	Ni znanaNi znana	Hipotenzija2Hemoragija3
   Bolezni dihal, prsnega koša in mediastinalnega prostora	Ni znana Ni znana Ni znana Ni znanaNi znana	Bronhospazem2 Dispneja1 Piskanje1 Depresija dihanja2Laringospazem2
   Bolezni prebavil	Ni znana	Ileus

   	Ni znanaNi znana	BruhanjeNavzea
   Bolezni jeter, žolčnika in žolčevodov	Ni znana Ni znanaNi znana	Jetrna nekroza2Poškodbe jetrnih celic2 Povečan bilirubin v krvi
   Bolezni kože in podkožja	Ni znana Ni znanaNi znana	Otekanje obraza1 Kontaktni dermatitis1Izpuščaji1
   Bolezni mišično-skeletnega sistema invezivnega tkiva	Ni znanaNi znana	MioglobinurijaRabdomioliza
   Bolezni sečil	Ni znanaNi znana	Povečan kreatinin v krvi1Znižana sečnina v krvi1
   Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije	Ni znana Ni znanaNi znana	Maligna hipertermija2 Neugodje v prsih1Mrzlica
   Preiskave	Ni znana Ni znana Ni znana Ni znana Ni znana Ni znana Ni znana	Povečano število levkocitov1 Povišani jetrni encimi2Povišani fluoridi1Nenormalni elektroencefalogram Znižan krvni holesterol1Znižana alkalna fosfataza v krvi1Povečana koncentracija kreatinin- kinaze v krvi

   1Glejte 4.8 (c)

   2Glejte 4.4

   3Pri nosečnicah. Glejte 4.4.

   4Lahko povzroči rahlo zmanjšanje intelektualne funkcije 2 do 4 dni po anesteziji. Glejte 4.4.

   5Manjše spremembe v razpoloženju in simptomi lahko trajajo do 6 dni. Glejte 4.4.

   6Poročali so o podaljšanju QT-intervala v povezavi s Torsade de pointes (v izjemnih primerih s smrtnim izidom).

3. Opis izbranih neželenih učinkov

   Poročila kažejo, da lahko izofluran povzroči okvaro jeter, ki sega od blagega prehodnega zvečanja jetrnih encimov do – v zelo redkih primerih – usodne jetrne nekroze (glejte poglavje 4.4).

   Opazili so prehodno povečanje bilirubina v krvi, glukoze v krvi in kreatinina v serumu z znižanjem dušika sečnine v krvi (BUN – blood urea nitrogen), holesterola v serumu in alkalne fosfataze. Prehoden porast levkocitov so opazili celo v odsotnosti operacijskega stresa.

   Zabeležena so redka poročila o preobčutljivosti (med drugim o kontaktnem dermatitisu, izpuščaju, dispneji, piskajočem dihanju, nelagodju v prsih, otekanju obraza ali anafilaktični reakciji), zlasti v

   povezavi z dolgotrajno poklicno izpostavljenostjo inhalacijskim anestetikom, vključno z izofluranom. Te reakcije so bile potrjene s kliničnim testiranjem (npr. provokacija z metaholinom).

   Vendar etiologija anafilaktičnih reakcij med izpostavljenostjo inhalacijskim anestetikom ni jasna, saj gre za sočasno izpostavljenost več zdravilom, od katerih je za številna znano, da povzročajo takšne reakcije.

   Med in po anesteziji z izofluranom se pojavi minimalen porast neorganskega fluorida v serumu zaradi

   biološke razgradnje učinkovine. Zelo nenavadno bi bilo, da bi nizka opažena koncentracija neorganskega fluorida v serumu povzročila toksičnost za ledvice, saj je ta koncentracija daleč pod mejo za renalno toskičnost.

4. Pediatrična populacija

   Uporaba inhalacijskih anestetikov je bila povezana z redkim povečanjem kalija v serumu, kar je povzročilo srčne aritmije in smrt pri pediatričnih bolnikih v obdobju po operaciji (glejte poglavje 4.4).

   Med indukcijo anestezije se lahko poveča izločanje sline in traheobronhialna sekrecija, kar je lahko vzrok za laringospazem (glejte poglavje 4.4).

5. Druga posebna populacija

Živčno-mišične bolezni: Uporaba inhalacijskih anestetikov je bila povezana z redkim povečanjem kalija v serumu, kar je povzročilo srčne aritmije in smrt pri pediatričnih bolnikih v obdobju po operaciji. Bolniki z latentnimi ali prebolelimi živčno-mišičnimi boleznimi, zlasti z Duchenne-ovo mišično distrofijo, so temu najbolj podvrženi. Priporočeno je takojšnje in učinkovito zdravljenje hiperkaliemije in aritmij. Indicirana je kasnejša ocena za latentno živčnomišično bolezen (glejte poglavje 4.4).

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se

zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na Univerzitetni klinični center Ljubljana, Interna klinika

Center za zastrupitve Zaloška cesta 2

SI-1000 Ljubljana

Faks: + 386 (0)1 434 76 46

e-pošta: farmakovigilanca@kclj.si

V primeru prevelikega odmerjanja je treba prenehati z uporabo zdravila, vzpostaviti proste dihalne poti in začeti asistirano ali kontrolirano predihavanje s čistim kisikom.

Opažali so hipotenzijo in respiratorno depresijo. Priporočljivo je natančno nadziranje krvnega tlaka in

dihanja. Za popravo hipotenzije in respiratorne depresije zaradi čezmerno globoke anestezije utegnejo biti potrebni podporni ukrepi.