Farmakoterapevtska skupina: Endokrino zdravljenje, antiestrogeni, oznaka ATC: LO2BA03

Mehanizem delovanja in farmakodinamični učinki

Fulvestrant je kompetitivni antagonist estrogenskih receptorjev z afiniteto, primerljivo z afiniteto estradiola. Zavira trofično delovanje estrogenov brez kakršnekoli delno agonistične (estrogenu podobne) aktivnosti. Mehanizem delovanja je povezan z zmanjšanjem ravni estrogenskega receptorskega (ER) proteina. Klinično preskušanje pri ženskah po menopavzi s primarnim rakom dojke je pokazalo, da fulvestrant v primerjavi s placebom značilno bolj zmanjšuje količino proteina ER pri ER pozitivnih tumorjih. Prišlo je tudi do pomembnega zmanjšanja izraženosti progesteronskih receptorjev, kar je v skladu s pomanjkanjem intrinzičnih učinkov agonistov estrogena. Dokazano je tudi, da 500 mg fulvestranta pri tumorjih dojke med neoadjuvantno uporabo po menopavzi zmanjša število ER in proliferacijski označevalec Ki67 v večji meri kot 250 mg fulvestranta.

Klinična učinkovitost in varnost pri napredovalem raku dojke

Samostojno zdravljenje

Opravljeno je bilo klinično preskušanje 3. faze pri 736 ženskah po menopavzi z napredovalim rakom dojke, ki se jim je bolezen ponovila med ali po adjuvantnem endokrinološkem zdravljenju, ali je napredovala po endokrinološkem zdravljenju napredovale bolezni. V študijo je bilo vključenih 423 bolnic pri katerih je do napredovanja ali ponovitve bolezni prišlo med antiestrogenskim zdravljenjem (AE podskupina) in 313 bolnic, pri katerih je prišlo do napredovanja ali ponovitve med zdravljenjem z zaviralcem aromataze (AI podskupina). Ta študija je primerjala učinkovitost in varnost fulvestranta 500 mg (n = 362) in fulvestranta 250 mg (n = 374). Glavni opazovani dogodek je bilo preživetje brez napredovanja bolezni (PFS – Progression-Free Survival), ključni sekundarni opazovani dogodki učinkovitosti so vključevali objektivni delež odziva (ORR – Objective Response Rate), delež klinične koristi (CBR – Clinical Benefit Rate) in celokupno preživetje (OS – Overall Survival).

Rezultati študije CONFIRM so predstavljeni v preglednici 3.

Preglednica 3. Povzetek rezultatov glavnega opazovanega dogodka in ključnih sekundarnih opazovanih dogodkov študije CONFIRM

a Fulvestrant je indiciran pri bolnikih, katerih bolezen se je ponovila ali napredovala med zdravljenjem z antiestrogeni. Na podlagi rezultatov pri AI podskupini ni možno narediti zaključkov.

b Celokupno preživetje je predstavljeno za končne analize preživetja ob 75 % zrelosti.

c Nominalna p vrednost brez korekcije za večkratne primerjave med uvodnimi analizami celokupnega preživetja ob 50 % zrelosti in posodobljenimi analizami preživetja pri 75 % zrelosti.

d ORR je bila ocenjena pri bolnikih, katerih odgovor je bil ovrednoten na izhodišču (tj. tisti z merljivo boleznijo na začetku raziskave: 240 bolnikov v skupini s fulvestrantom 500 mg in 261 bolnikov v skupini s fulvestrantom 250 mg).

e Bolniki z najboljšim objektivnim odzivom celotnega odziva, delni odziv ali stabilna bolezen ≥ 24 tednov. PFS: preživetje brez napredovanja bolezni; ORR: objektivni delež odziva; OR: objektivni odziv (OR – Objective Response); CBR: delež klinične koristi; CB: klinična korist; OS: celokupno preživetje; K-M:Kaplan-Meier; IZ: interval zaupanja; AI: zaviralec aromataze; AE: antiestrogen.

Izvedena je bila randomizirana, dvojno slepa, dvojno s placebom primerjana, multicentrična študija

3. faze, ki je primerjala fulvestrant 500 mg z 1 mg anastrozola, pri ženskah po menopavzi z ER- pozitivnim in/ali PgR-pozitivnim lokalno napredovalim ali metastatskim rakom dojke, ki predhodno niso bile zdravljene z nobenim hormonskim zdravljenjem. Skupno 462 bolnic so v razmerju 1:1 zaporedno randomizirali na prejemanje 500 mg fulvestranta ali 1 mg anastrozola. Randomizacija je bila stratificirana po obsegu bolezni (lokalno napredovala ali metastatska), predhodni kemoterapiji za napredovalo bolezen in merljivosti bolezni.

Primarni opazovani dogodek učinkovitosti v študiji je bilo preživetje brez napredovanja bolezni (PFS) po oceni raziskovalca na podlagi meril RECIST 1.1 (Merila za ocenjevanje odziva pri solidnih tumorjih -Response Evaluation Criteria in Solid Tumours). Ključni sekundarni opazovani dogodki učinkovitosti so vključevali celokupno preživetje (OS) in objektivni delež odziva (ORR).

Bolnice, vključene v to študijo, so bile mediano stare 63 let (razpon: od 36 do 90 let). Večina bolnic (87,0 %) je imela metastatsko bolezen ob izhodišču. Petinpetdeset odstotkov (55 %) bolnic je imelo visceralne metastaze ob izhodišču. Skupno 17,1 % bolnic je predhodno prejemalo kemoterapijo za zdravljenje napredovale bolezni; 84,2 % bolnic je imelo merljivo bolezen.

Pri večini vnaprej določenih podskupin bolnic so opažali konsistentne rezultate. V podskupini bolnic z boleznijo, omejeno na nevisceralne metastaze (n = 208), je bilo razmerje ogroženosti (HR) v skupini s fulvestrantom v primerjavi s skupino z anastrozolom 0,592 (95 % IZ: 0,419; 0,837). V podskupini bolnic z visceralnimi metastazami (n = 254) je bilo HR v skupini s fulvestrantom v primerjavi s skupino z anastrozolom 0,993 (95 % IZ: 0,740; 1,331). Rezultati učinkovitosti iz študije FALCON so prikazani v preglednici 4 in na sliki 1.

Preglednica 4. Povzetek rezultatov o primarnem opazovanem dogodku učinkovitosti (PFS) in ključnih sekundarnih opazovanih dogodkih učinkovitosti (po oceni raziskovalca, populacija z namenom zdravljenja) ─ študija FALCON

*(31-odstotna zrelost) –analiza celokupnega preživetja ni končna

**Za bolnice z merljivo boleznijo

DoR: trajanje odziva (Duration of Response)

Verjetnost preživetja brez napredovanja bolezni

Slika 1. Kaplan-Meierjev prikaz preživetja brez napredovanja bolezni (po oceni raziskovalca, populacija z namenom zdravljenja) ─ študija FALCON

Število bolnikov izpostavljenih tveganju:

Čas od randomizacije (meseci)

Zdravljenje ——— fulvestrant 500 mg (N = 230) anastrozol 1 mg (N = 232)

Zaključeni sta bili dve klinični preskušanji 3. faze na skupno 851 ženskah po menopavzi z napredovalim rakom dojke, pri katerih se je bolezen ponovila med ali po adjuvantnem endokrinem zdravljenju ali pa je prišlo do poslabšanja bolezni po endokrinem zdravljenju napredovale bolezni. V skupini bolnic, ki so sodelovale v študiji, jih je sedeminsedemdeset odstotkov (77 %) imelo rak dojke s pozitivnimi estrogenskimi receptorji. V študijah so primerjali varnost in učinkovitost uporabe fulvestranta 250 mg enkrat mesečno v primerjavi z enkrat dnevnim odmerkom, 1 mg anastrozola (zaviralec aromataze). V celoti je bil fulvestrant v mesečnem odmerku 250 mg vsaj tako učinkovito kot anastrozol v smislu preživetja brez napredovanja bolezni, objektivnega odgovora in časa do nastopa smrti. Med obema zdravljenima skupinama ni bilo statistično značilnih razlik v nobenem od omenjenih končnih ciljev.

Primarni končni cilj je bilo preživetje brez napredovanja bolezni.

Kombinirane analize obeh študij so pokazale, da je do napredovanja bolezni prišlo pri 83 % bolnic, ki so prejemale fulvestrant, v primerjavi s 85 % bolnic, ki so prejemale anastrozol. Kombinirana analiza obeh študij je pokazala razmerje ogroženosti za preživetje brez napredovanja bolezni med 250 mg fulvestranta in anastrozolom 0,95 (95 % IZ 0,82 do 1,10). Objektivni delež odgovorov je bil za 250 mg fulvestranta 19,2 % v primerjavi s 16,5 % pri anastrozolu. Mediana časa do nastopa

smrti je bila 27,4 mesecev pri bolnicah, ki so se zdravile s fulvestrantom, in 27,6 mesecev pri bolnicah, ki so se zdravile z anastrozolom. Razmerje ogroženosti med 250 mg fulvestranta proti anastrozolu za čas do nastopa smrti je bilo 1,01 (95 % IZ 0,86 do 1,19).

Kombinirano zdravljenje s palbociklibom

Opravljena je bila mednarodna, randomizirana, dvojno slepa, multicentrična študija 3. faze z vzporednimi skupinami, ki je primerjala kombinacijo 500 mg fulvestranta in 125 mg palbocikliba s kombinacijo 500 mg fulvestranta in placebom. Študija je zajela ženske, ki so imele HR-pozitivnega, HER2-negativnega lokalno napredovalega raka dojke, neprimernega za resekcijo ali radioterapijo s kurativnim namenom, ali metastatskega raka dojke, ne glede na menopavzalni status, pri katerih je bolezen napredovala med predhodnim endokrinim zdravljenjem v okviru (neo)adjuvantnega ali metastatskega zdravljenja bolezni.

Skupno 521 žensk pred menopavzo, v perimenopavzi ali po menopavzi, pri katerih je bolezen napredovala med ali v 12 mesecih po dokončanem adjuvantnem endokrinem zdravljenju ali med oziroma v 1 mesecu od predhodnega endokrinega zdravljenja za napredovalo bolezen, so v razmerju 2:1

randomizirali na kombinacijo fulvestranta in palbocikliba ali na kombinacijo fulvestranta in placeba. Stratificirali so jih glede na dokumentirano občutljivost na predhodno hormonsko zdravljenje, menopavzalni status ob vstopu v študijo (pred menopavzo ali v perimenopavzi v primerjavi s tistimi po menopavzi) in prisotnosti visceralnih metastaz. Bolnice pred menopavzo in bolnice v perimenopavzi so dobile agonist LHRH goserelin. Za vključitev v študijo niso bile primerne bolnice z napredovalo/metastatsko, simptomatsko, visceralno razširjeno boleznijo, ki so imele tveganje za smrtno nevarne zaplete kratkoročno (vključno z bolnicami z masivnimi, neobvladanimi izlivi [plevralni, perikardialni, peritonealni], pljučnim limfangitisom in več kot 50 % vključenostjo jeter).

Bolnice so dodeljeno zdravljenje prejemale do objektivnega napredovanja bolezni, simptomatskega poslabšanja, nesprejemljivih toksičnih učinkov, smrti ali umika privolitve za sodelovanje, kar od tega se je zgodilo prej. Prehajanje med zdravljenjema skupinama ni bilo dovoljeno.

Bolnice v skupini, ki je prejemala fulvestrant in palbociklib, so bile po izhodiščnih demografskih značilnosti in značilnostih prognoze bolezni dobro usklajene z bolnicami v skupini, ki je prejemala fulvestrant in placebo. Mediana starost bolnic, vključenih v to študijo, je bila 57 let (razpon: od 29 do 88). V obeh zdravljenih skupinah je bila večina bolnic belk, imele so dokumentirano občutljivost na predhodno hormonsko zdravljenje in so bile po menopavzi. Približno 20 % bolnic je bilo pred menopavzo/v perimenopavzi. Vse bolnice so predhodno prejemale sistemsko zdravljenje in večina bolnic v eni in drugi zdravljeni skupini je zaradi primarne diagnoze prejemala predhodno shemo kemoterapije. Več kot polovica bolnic (62 %) je imela stanje zmogljivosti po ECOG 0, 60 % bolnic je imelo visceralne metastaze in 60 % bolnic je zaradi primarne diagnoze prejemalo več kot 1 predhodno hormonsko shemo.

Primarni cilj študije je bilo preživetje brez napredovanja bolezni (PFS – Progression-Free Survival) po oceni raziskovalca, ocenjeno po merilih RECIST 1.1. Podporne analize PFS so temeljile na neodvisnem centralnem radiološkem pregledu. Med sekundarnimi cilji študije so bili OR, CBR, celokupno preživetje (OS), varnost in čas do poslabšanja (TTD – Time-to-Deterioration) bolečin.

Študija je ob vmesni analizi (opravljeni po 82 % načrtovanih dogodkov PFS) dosegla svoj primarni cilj podaljšanja PFS po oceni raziskovalca; rezultati so presegli vnaprej določeno Haybittle-Petovo mejo učinkovitosti (α = 0,00135) ter so dokazali statistično značilno podaljšanje PFS in klinično pomemben terapevtski učinek. Bolj zrela posodobitev podatkov o učinkovitosti je prikazana v preglednici 5.

Po spremljanju, ki je mediano trajalo 45 mesecev, je bila končna analiza OS opravljena na podlagi 310 dogodkov (60 % randomiziranih bolnic). Med skupino s palbociklibom in fulvestrantom ter skupino s placebom in fulvestrantom so ugotovili 6,9-mesečno razliko v medianem OS; ta rezultat ni bil statistično značilen ob vnaprej opredeljeni ravni značilnosti 0,0235 (1-stransko). V skupini s placebom in fulvestrantom je 15,5 % randomiziranih bolnic kot nadaljnje zdravljenje po napredovanju prejemalo palbociklib in druge zaviralce CDK.

Rezultati PFS po oceni raziskovalcev in končni podatki o OS v študiji PALOMA3 so prikazani v preglednici 5. Ustrezna Kaplan-Meierjeva prikaza sta predstavljena na slikah 2 in 3.

Preglednica 5. Rezultati učinkovitosti – študija PALOMA3 (po oceni raziskovalca, populacija z namenom zdravljenja)

CBR = odziv s klinično koristjo (clinical benefit response), IZ = interval zaupanja, N = število bolnikov, OR = objektivni odziv (objective response).

Rezultati sekundarnih opazovanih dogodkov temeljijo na potrjenih in nepotrjenih odzivih upoštevaje merila RECIST 1.1.

* Ni statistično značilno.

† 1-stranska vrednost p iz testa log-rang, stratificiranega glede na prisotnost visceralnih metastaz in občutljivosti

na predhodno endokrino zdravljenje ob randomizaciji.

100

90

80

70

60

50

40

30

20

10

0

0

2

4

6

8 10 12 14 16 18 20 22

1

PCB+FUL 174

11 4

Slika 2. Kaplan-Meierjev prikaz preživetja brez napredovanja bolezni (po oceni raziskovalca, populacija z namenom zdravljenja) – študija PALOMA3 (datum zamejitve 23. oktober 2015)

347

276

245

215

189

168

137

69

38

PAL+FUL

12

2

FUL = fulvestrant; PAL = palbociklib; PCB = placebo

Zmanjšanje tveganja za napredovanje bolezni ali smrt so v skupini s kombinacijo fulvestranta in palbocikliba opažali v vseh podskupinah bolnic, opredeljenih po stratifikacijskih faktorjih in izhodiščnih značilnostih. To je bilo opazno pri ženskah pred menopavzo ali v perimenopavzi (HR 0,46 [95 % IZ: 0,28; 0,75]) ter pri ženskah po menopavzi HR 0,52 [95 % IZ: 0,40; 0,66]), prav tako tudi pri bolnicah z visceralno metastatsko boleznijo (HR 0,50 [95 % IZ: 0,38; 0,65]) ali z nevisceralno metastatsko boleznijo (HR 0,48 [95 % IZ: 0,33; 0,71]). Korist so opažali tudi ne glede na število linij predhodnega zdravljenja metastatske bolezni, naj je bilo to 0 (HR 0,59 [95 % IZ: 0,37; 0,93]), 1 (HR

0,46 [95 % IZ: 0,32; 0,64]), 2 (HR 0,48 [95 % IZ: 0,30; 0,76]) ali ≥ 3 linije (HR 0,59 [95 % IZ: 0,28;

1,22]).

Slika 3. Kaplan-Meierjev prikaz celokupnega preživetja (populacija z namenom zdravljenja) – študija PALOMA3 (datum zamejitve 13. april 2018)

FUL = fulvestrant; PAL = palbociklib; PCB = placebo

Dodatni merili učinkovitosti (OR in TTR), ocenjeni v podskupinah bolnic z visceralno boleznijo ali brez nje, sta prikazani v preglednici 6.

Preglednica 6. Rezultati učinkovitosti pri visceralni in nevisceralni bolezni v študiji

PALOMA3 (populacija z namenom zdravljenja)

*Rezultati odziva na podlagi potrjenih in nepotrjenih odzivov.

N = število bolnikov, IZ = interval zaupanja, OR = objektivni odziv, TTR = čas do prvega odziva tumorja (TTR – Time to first Tumor Response).

Simptome po navedbi bolnic so ocenjevali z vprašalnikom o kakovosti življenja EORTC QLQ-C30 (European Organization for Research and Treatment of Cancer) in njegovim modulom za raka dojke (EORTC QLQ-BR23). Vprašalnik je ob izhodišču in vsaj 1 obisku po izhodišču izpolnilo skupno 335 bolnic iz skupine s fulvestrantom in palbociklibom ter 166 bolnic iz skupine s fulvestrantom in placebom.

Čas do poslabšanja je bil vnaprej določen kot čas od izhodišča do prvega pojava povečanja ocene simptomov bolečine za ≥ 10 točk v primerjavi z izhodiščem. Dodatek palbocikliba fulvestrantu je povzročilo izboljšanje simptomov z značilnim podaljšanjem časa do poslabšanja simptomov bolečine v primerjavi s kombinacijo fulvestranta in placeba (mediano 8,0 mesecev v primerjavi z 2,8 meseca; HR 0,64 [95 % IZ: 0,49; 0,85], p < 0,001).

Učinki na endometrij po menopavzi

Predklinični podatki ne kažejo na stimulatorni učinek fulvestranta na endometrij po menopavzi (glejte

poglavje 5.3). V 2-tedenski študiji na zdravih prostovoljkah po menopavzi, ki so prejemale 20 mikrogramov etinilestradiola dnevno, so ugotovili, da je predhodno zdravljenje z 250 mg

fulvestranta vodilo k pomembnemu zmanjšanju stimulacije endometrija po menopavzi, v primerjavi s predhodnim zdravljenjem s placebom, kar je bilo ocenjeno z ultrazvočnim merjenjem debeline endometrija.

Do 16 tednov trajajoče neoadjuvantno zdravljenje s 500 mg ali z 250 mg fulvestranta pri bolnicah z rakom dojke ni klinično pomembno spremenilo debeline endometrija, kar kaže na odsotnost agonističnega učinka. Pri preučenih bolnicah z rakom dojke ni znakov neželenih endometrijskih učinkov. Na voljo ni podatkov o morfologiji endometrija.

V dveh kratkotrajnih študijah (1 in 12 tednov) pri bolnicah pred menopavzo z benignimi ginekološkimi obolenji niso opazili značilne razlike v debelini endometrija (z ultrazvočnim merjenjem) med tistimi, ki so jemale fulvestrant, in tistimi, ki so prejemale placebo.

Učinki na kosti

Dolgoročnih podatkov o učinku fulvestranta na kosti ni na voljo. Do 16 tednov trajajoče neoadjuvantno zdravljenje s 500 mg ali z 250 mg fulvestranta pri bolnicah z rakom dojke ni klinično pomembno spremenilo označevalcev kostne premene v serumu.

Pediatrična populacija

Fulvestrant ni indiciran za uporabo pri otrocih. Evropska agencija za zdravila je odstopila od obveze za predložitev rezultatov študij fulvestranta za vse skupine pediatrične populacije pri raku dojke (za podatke o uporabi pri pediatrični populaciji glejte poglavje 4.2).

V odprti študiji 2. faze so raziskovali varnost, učinkovitost in farmakokinetiko fulvestranta pri 30 deklicah, starih od 1 do 8 let, s progresivno prezgodnjo puberteto, povezano z MacCune-Albrightovim sindromom (MAS). Pediatrične bolnice so mesečno prejemale fulvestrant v intramuskularnem odmerku 4 mg/kg. Ta 12-mesečna študija, pri kateri so proučevali vrsto ciljev študije v povezavi z MAS, je pokazala manjšo pogostnost vaginalnih krvavitev in počasnejše napredovanje staranja kosti. Najnižje koncentracije fulvestranta, v stanju dinamičnega ravnovesja pri otrocih v tej študiji, so bile podobne koncentracijam pri odraslih (glejte poglavje 5.2). Ta majhna študija ni sprožila novih pomislekov glede varnosti, vendar 5-letni podatki še niso na voljo.

Absorpcija

Po aplikaciji dolgodelujoče intramuskularne injekcije fulvestranta se fulvestrant počasi absorbira in doseže največje plazemske koncentracije (Cmax) po okoli 5 dneh. Uporaba sheme s 500 mg fulvestranta doseže raven izpostavljenosti, ki je v ali blizu stanja dinamičnega ravnovesja, v prvem mesecu dajanja (povprečje [KV]: AUC 475 [33,4 %] ng.dan/ml, Cmax 25,1 [35,3 %] ng/ml, Cmin 16,3 [25,9 %] ng/ml). V stanju dinamičnega ravnovesja se plazemske koncentracije fulvestranta ohranjajo v relativno ozkem območju z do približno 3-kratno razliko med najvišjimi in najnižjimi koncentracijami. Po intramuskularni aplikaciji je izpostavljenost približno sorazmerna z odmerkom v območju odmerkov od 50 do 500 mg.

Porazdelitev

Fulvestrant se obsežno in hitro porazdeli. Velik navidezni volumen porazdelitve v stanju dinamičnega

ravnovesja (Vdss) (približno 3 do 5 l/kg) kaže, da je porazdelitev predvsem ekstravaskularna. Fulvestrant se v velikem obsegu (99 %) veže na plazemske proteine. Frakcije lipoproteinov zelo nizke gostote (VLDL), lipoproteinov nizke gostote (LDL) in lipoproteinov visoke gostote (HDL) so glavne komponente za vezavo. Študije medsebojnega delovanja z zdravili v zvezi s kompetitivno vezavo na proteine niso bile izvedene. Vloga globulina, ki veže spolne hormone (SHBG), ni bila ugotovljena.

Biotransformacija

Presnova fulvestranta še ni popolnoma poznana, vendar pa vključuje kombinacije številnih možnih

poti biotransformacije, analognih tistim za endogene steroide. Znani presnovki (vključno s 17- ketoni, sulfoni, 3-sulfati, 3- in 17-glukuronidnimi presnovki) so lahko manj aktivni ali pa v modelih z antiestrogeni izkazujejo podobno aktivnost kot fulvestrant. V študijah so z uporabo preparatov jeter človeka in rekombinantnih humanih encimov pokazali, da je CYP3A4 edini izoencim P-450, ki sodeluje pri oksidaciji fulvestranta, čeprav se zdi, da in vivo prevladujejo poti, ki ne vključujejo P-450. In vitro podatki kažejo, da fulvestrant ne zavira CYP450 izoencimov.

Izločanje

Fulvestrant se izloča predvsem v presnovljeni obliki. Glavna pot izločanja je z blatom, z urinom se ga izloči manj kot 1 %. Fulvestrant ima visok očistek 11 ± 1,7 ml/min/kg, kar kaže na visoko jetrno ekstrakcijsko razmerje. Končen razpolovni čas (t1/2) po intramuskularnem odmerku določa hitrost absorpcije, in je bil ocenjen na 50 dni.

Posebne skupine bolnic

V populacijskih farmakokinetičnih analizah podatkov iz študij 3. faze niso ugotovili nobenih razlik v farmakokinetičnih profilih fulvestranta glede na starost (območje od 33 do 89 let), maso (40-127 kg) ali raso.

Okvara ledvic

Blago do zmerno poslabšanje ledvične funkcije ni vplivalo na farmakokinetiko fulvestranta v

klinično pomembnem obsegu.

Okvara jeter

Farmakokinetika fulvestranta je bila vrednotena v kliničnemi preskušanju z enkratnim odmerkom pri ženskah z blago do zmerno okvaro jeter (A in B stopnjo po Child – Pughovi klasifikaciji).

Uporabljen je bil visok odmerek intramuskularne injekcije s krajšim delovanjem. Pri ženskah z okvaro jeter se je AUC zvišal za približno 2,5-krat v primerjavi z zdravimi ženskami. Pri bolnicah, ki prejemajo fulvestrant, je pričakovana dobra sposobnost prenašanja pri povečanju izpostavljenosti v tem obsegu. Ženske s hudo okvaro jeter (stopnjo C po Child – Pughovi klasifikaciji) niso bile ovrednotene.

Pediatrična populacija

Farmakokinetika fulvestranta je bila vrednotena v kliničnem preskušanju pri 30 deklicah s progresivno prezgodnjo puberteto, povezano z McCune-Albrightovim sindromom (glejte poglavje 5.1). Pediatrične bolnice so bile stare od 1 do 8 let in so mesečno prejemale fulvestrant v intramuskularnem odmerku 4 mg/kg. Geometrijska srednja vrednost (standardna deviacija) najnižje koncentracije v stanju dinamičnega ravnovesja (Cmin,ss) in AUCss je bila 4,2 (0,9) ng/ml oziroma 3680 (1020) ng* hr/ml. Čeprav so bili zbrani podatki omejeni, so bile najnižje koncentracije fulvestranta v stanju dinamičnega ravnovesja pri otrocih podobne koncentracijam pri odraslih.

etanol (96-odstotni) benzilalkohol (E1519) benzilbenzoat

rafinirano ricinusovo olje

Zaradi pomanjkanja študij kompatibilnosti zdravila ne smemo mešati z drugimi zdravili.

2 leti

Za shranjevanje zdravila ni posebnih temperaturnih omejitev.

Napolnjeno injekcijsko brizgo shranjujte v originalni ovojnini za zagotovitev zaščite pred svetlobo.

Oprema z napolnjeno injekcijsko brizgo obsega:

Ena napolnjena injekcijska brizga iz prozornega stekla tipa 1 s polistirenskim potisnim batom in batnim zamaškom iz elastomera, opremljena s togo plastično zaporko, napolnjena s 5 ml raztopine fulvestranta za injiciranje.

Priložena je tudi varnostna igla (BD SafetyGlide) za povezavo z valjem brizge. ali

Dve napolnjeni injekcijski brizgi iz prozornega stekla tipa 1 s polistirenskim potisnim batom in batnim zamaškom iz elastomera, opremljeni s togo plastično zaporko, vsaka je napolnjena s 5 ml raztopine fulvestranta za injiciranje.

Priloženi sta tudi varnostni igli (BD SafetyGlide) za povezavo z valjema brizg. ali

Štiri napolnjene injekcijske brizge iz prozornega stekla tipa 1 s polistirenskim potisnim batom in batnim zamaškom iz elastomera, opremljeni s togo plastično zaporko, vsaka je napolnjena s 5 ml raztopine fulvestranta za injiciranje.

Priložene so tudi štiri varnostne igle (BD SafetyGlide) za povezavo z valji brizg. ali

Šest napolnjenih injekcijskih brizg iz prozornega stekla tipa 1 s polistirenskim potisnim batom in batnim zamaškom iz elastomera, opremljenih s togo plastično zaporko, vsaka je napolnjena s 5 ml raztopine fulvestranta za injiciranje.

Priloženih je tudi šest varnostnih igel (BD SafetyGlide) za povezavo z valji brizg. Na trgu morda ni vseh navedenih pakiranj.

Navodila za uporabo

Injiciranje je treba opraviti v skladu z lokalnimi smernicami za intramuskularno injiciranje velikih volumnov.

OPOMBA: Zaradi bližine spodaj potekajočega ishiadičnega živca je v primeru injiciranja fulvestranta v dorzoglutealni predel potrebna previdnost (glejte poglavje 4.4).

Opozorilo – Varnostne igle (BD SafetyGlide Shielding Hypodermic Needle) pred uporabo ne avtoklavirajte. Roke morajo ves čas – med uporabo in odlaganjem – ostati za iglo.

Za vsako od obeh brizg:

• Vzemite stekleni valj brizge iz ležišča in preverite, da ni poškodovan.

• S potegom odprite zunanjo ovojnino varnostne igle (SafetyGlide).

• Parenteralne raztopine je treba pred uporabo pregledati in se prepričati, da ne vsebujejo

  delcev in da niso spremenjene barve.

• Brizgo držite pokonci na rebrastem delu (C). Z drugo roko primite zaporko (A) in previdno zavrtite togo plastično konico zaporke v nasprotni smeri urinega kazalca (glejte Sliko 1):

Slika 1

• Odstranite zaporko (A) v smeri naravnost navzgor. Za ohranitev sterilnosti se ne dotikajte konice brizge (B) (glejte sliko 2).

  Slika 2

• Namestite varnostno iglo na Luer-Lok in jo zasučite, dokler trdno ne sede (glejte sliko 3).

• Pred premikom iz navpične ravnine preverite, da je igla pričvrščena na nastavku Luer.

• Potegnite ščitnik naravnost z igle, da ne boste poškodovali konice igle.

• Prenesite napolnjeno brizgo na mesto, kjer bo zdravilo uporabljeno.

• Odstranite ovojnico igle.

• Iztisnite odvečni zrak iz brizge.

  Slika 3

• Počasi (1-2 minuti/injekcijo) injicirajte intramuskularno v glutealni predel. Zaradi

  praktičnosti pri uporabi je prirezani del igle na strani ročice (glejte sliko 4).

  Slika 4

• Takoj po injiciranju z enim prstom sprožite aktivacijsko asistirano ročico, da boste

aktivirali mehanizem za zaščito (glejte sliko 5).

OPOMBA: Aktivirajte ga proč od sebe in drugih. Slišati morate klik in nato pregledati, ali je konica igle povsem pokrita.

Slika 5 Odstranjevanje

Napolnjene injekcijske brizge so samo za enkratno uporabo.

To zdravilo lahko pomeni tveganje za vodno okolje. Neuporabljeno zdravilo ali odpadni material zavrzite v skladu z lokalnimi predpisi (glejte poglavje 5.3).