Zdravilo Kisplyx je indicirano za zdravljenje odraslih z napredovalim karcinomom ledvičnih celic (renal cell carcinoma – RCC):

• v kombinaciji s pembrolizumabom kot zdravljenje prvega izbora (glejte poglavje 5.1);

• v kombinaciji z everolimusom po predhodnem enkratnem zdravljenju, usmerjenem v rastni faktor vaskularnega endotelija (vascular endothelial growth factor - VEGF) (glejte poglavje 5.1).

Zdravljenje mora uvesti in spremljati zdravnik z izkušnjami pri uporabi zdravil za zdravljenje raka.

Odmerjanje

Zdravilo Kisplyx v kombinaciji s pembrolizumabom kot zdravljenje prvega izbora

Priporočeni odmerek lenvatiniba je 20 mg (dve 10-miligramski kapsuli) peroralno enkrat na dan v kombinaciji z 200 mg pembrolizumaba vsake 3 tedne ali 400 mg pembrolizumaba vsakih 6 tednov, danega v obliki 30-minutne intravenske infuzije. Dnevni odmerek lenvatiniba spreminjajte po potrebi v skladu z načrtom za obvladovanje odmerka/toksičnosti. Zdravljenje z lenvatinibom je treba nadaljevati do napredovanja bolezni ali pojava nesprejemljive toksičnosti. Zdravljenje s pembrolizumabom je treba nadaljevati do napredovanja bolezni, pojava nesprejemljive toksičnosti ali toliko časa, kolikor je najdaljše dovoljeno trajanje zdravljenja s pembrolizumabom.

Za izčrpne informacije o odmerjanju pembrolizumaba glejte povzetek glavnih značilnosti zdravila (SmPC) za pembrolizumab.

Zdravilo Kisplyx v kombinaciji z everolimusom kot zdravljenje drugega izbora

Priporočeni dnevni odmerek lenvatiniba je 18 mg (ena 10-miligramska kapsula in dve 4-miligramski kapsuli) peroralno v kombinaciji s 5 mg everolimusa enkrat na dan. Dnevni odmerek lenvatiniba in po potrebi tudi everolimusa spreminjajte po potrebi v skladu z načrtom za obvladovanje odmerka/toksičnosti.

Za izčrpne informacije o odmerjanju everolimusa glejte SmPC za everolimus.

Če bolnik pozabi vzeti odmerek lenvatiniba in ga ne more vzeti v naslednjih 12 urah, naj ta odmerek preskoči in ob običajnem času uporabe vzame naslednji odmerek.

Zdravljenje naj se nadaljuje, dokler je klinično koristno ali dokler se ne pojavi nesprejemljiva toksičnost.

Prilagajanje odmerka lenvatiniba in ukinitev zdravljenja z njim

Zaradi obvladovanja neželenih učinkov utegnejo biti potrebne prekinitev odmerjanja lenvatiniba, prilagoditev odmerka ali ukinitev zdravljenja z lenvatinibom (glejte poglavje 4.4). Blagi do zmerni neželeni učinki (npr. stopnje 1 ali 2) na splošno ne upravičijo prekinitve odmerjanja lenvatiniba, razen če ga bolnik ne more prenašati kljub optimalni obravnavi. Ob hudih neželenih učinkih (npr. stopnje 3) ali neželenih učinkih, ki jih bolnik ne more prenašati, je potrebna prekinitev odmerjanja lenvatiniba do izboljšanja neželenega učinka na stopnjo od 0 do 1 ali na izhodiščno stanje.

Pred kakršno koli prekinitvijo zdravljenja z lenvatinibom ali zmanjšanjem njegovega odmerka je treba uvesti najprimernejše ukrepe za medicinsko obvladovanje (tj. zdravljenje ali terapijo) navzee, bruhanja in driske; toksičnost za prebavila je treba aktivno zdraviti, da se zmanjša tveganje za razvoj okvare ledvic ali odpovedi ledvic (glejte poglavje 4.4).

Pri toksičnostih, za katere mislimo, da so povezane z lenvatinibom (glejte preglednico 2), naj se po tistem, ko neželeni učinek izzveni ali se izboljša na stopnjo od 0 do 1 ali na izhodiščno stanje, zdravljenje spet začne z zmanjšanim odmerkom lenvatiniba, kot kaže preglednica 1.

Preglednica 1 Prilagoditve odmerka glede na priporočeni dnevni odmerek lenvatiniba^a

Pri uporabi v kombinaciji s pembrolizumabom je treba po potrebi prekiniti zdravljenje z enim ali obema zdraviloma. Po potrebi je treba prekiniti zdravljenje z lenvatinibom, zmanjšati njegov odmerek ali ukiniti zdravljenje z njim. Zdravljenje s pembrolizumabom je treba prekiniti ali ukiniti v skladu z navodili v SmPC za pembrolizumab. Zmanjšanje odmerka pembrolizumaba ni priporočljivo.

Pri toksičnostih, za katere mislimo, da so povezane z everolimusom, je treba zdravljenje prekiniti, zmanjšati odmerek na odmerjanje vsak drugi dan ali zdravljenje ukiniti (za priporočila glede prilagajanja odmerka pri specifičnih neželenih učinkih glejte SmPC za everolimus).

Pri toksičnostih, za katere mislimo, da so povezane tako z lenvatinibom kot everolimusom, je treba odmerjanje lenvatiniba (glejte preglednico 1) zmanjšati prej kot odmerjanje everolimusa.

Vsa zdravljenja je treba prekiniti v primeru življenjsko nevarnih neželenih učinkov (npr. stopnje 4), z izjemo laboratorijskih nenormalnosti, za katere sodimo, da niso življenjsko nevarne; v tem primeru jih obravnavajte kot hude neželene učinke (npr. stopnje 3).

Stopnje temeljijo na Skupnih terminoloških merilih za neželene učinke (Common Terminology Criteria for Adverse Events oziroma CTCAE) Nacionalnega inštituta za raka (National Cancer Institute oziroma NCI).

Preglednica 2 Neželeni učinki, pri katerih je potrebna sprememba odmerka lenvatiniba

*Laboratorijske nenormalnosti stopnje 4, za katere sodimo, da niso življenjsko nevarne, lahko obravnavamo kot hude neželene učinke (npr. stopnje 3).

Posebne skupine bolnikov

Za informacije o kliničnih izkušnjah z zdravljenjem s kombinacijo lenvatiniba in pembrolizumaba glejte poglavje 4.8.

Kot kaže, bolniki, stari ≥ 65 let, bolniki, ki imajo ob začetku zdravljenja hipertenzijo, in bolniki z okvaro ledvic slabše prenašajo lenvatinib (glejte poglavje 4.8).

Za večino posebnih skupin bolnikov ni na voljo podatkov za kombinacijo lenvatiniba in everolimusa. Naslednji podatki izvirajo iz kliničnih izkušenj z lenvatinibom kot edinim zdravilom pri bolnikih z diferenciranim rakom ščitnice (differentiated thyroid cancer – DTC; glejte SmPC za zdravilo Lenvima).

Vsi bolniki razen tistih, ki imajo hudo okvaro jeter ali ledvic (glejte v nadaljevanju), naj začnejo z zdravljenjem s priporočenim odmerkom 20 mg lenvatiniba na dan in pembrolizumabom ali 18 mg lenvatiniba in 5 mg everolimusa enkrat na dan, kot je indicirano, nato pa naj se odmerek nadalje prilagaja na podlagi prenašanja vsakega bolnika posebej.

Bolniki s hipertenzijo

Krvni tlak mora biti pred zdravljenjem z lenvatinibom dobro nadzorovan, med zdravljenjem pa ga je treba redno spremljati (glejte poglavji 4.4 in 4.8).

Bolniki z okvaro jeter

Za kombinacijo lenvatiniba in pembrolizumaba pri bolnikih z okvaro jeter je na voljo malo podatkov. Prilagoditev začetnega odmerka kombinacije zdravil na podlagi jetrne funkcije pri bolnikih z blago (Child-Pugh A) ali zmerno (Child-Pugh B) okvaro jeter ni potrebna. Pri bolnikih s hudo

(Child-Pugh C) okvaro jeter je priporočeni začetni odmerek lenvatiniba 10 mg enkrat na dan. Za odmerjanje pri bolnikih z okvaro jeter glejte SmPC za pembrolizumab. Glede na posameznikovo prenašanje zdravljenja bodo morda potrebne nadaljnje prilagoditve odmerka. Kombinacija naj se pri bolnikih s hudo okvaro jeter uporablja le, če je pričakovana korist večja od tveganja (glejte poglavje 4.8).

Za bolnike z okvaro jeter podatkov za kombinacijo lenvatiniba in everolimusa ni na voljo. Prilagoditev začetnega odmerka kombinacije zdravil na podlagi jetrne funkcije pri bolnikih z blago (Child-Pugh A) ali zmerno (Child-Pugh B) okvaro jeter ni potrebna. Pri bolnikih s hudo (Child-Pugh C) okvaro jeter je priporočeni začetni odmerek lenvatiniba 10 mg enkrat na dan v kombinaciji z odmerkom everolimusa skladno s priporočilom za bolnike s hudo okvaro jeter navedenim v SmPC za everolimus. Nadaljnje prilagoditve odmerka bodo lahko potrebne glede na posameznikovo prenašanje zdravljenja.

Kombinacija naj se uporablja pri bolnikih s hudo okvaro jeter le, če je pričakovana korist večja od tveganja (glejte poglavje 4.8).

Bolniki z okvaro ledvic

Prilagoditev začetnega odmerka na podlagi ledvične funkcije pri bolnikih z blago ali zmerno okvaro ledvic ni potrebna. Pri bolnikih s hudo okvaro ledvic je priporočeni začetni odmerek 10 mg lenvatiniba enkrat na dan. Za odmerjanje pri bolnikih z okvaro ledvic glejte SmPC za pembrolizumab ali everolimus. Glede na posameznikovo prenašanje zdravljenja bodo morda potrebne nadaljnje prilagoditve odmerka. Bolnikov z boleznijo ledvic v končnem stadiju niso proučevali, zato uporaba lenvatiniba pri teh bolnikih ni priporočljiva (glejte poglavje 4.8).

Starejša populacija

Na podlagi starosti prilagoditev začetnega odmerka ni potrebna. O uporabi pri bolnikih, starih 75 let ali več, je na voljo malo podatkov (glejte poglavje 4.8).

Pediatrična populacija

Varnost in učinkovitost lenvatiniba pri otrocih, starih od 2 do < 18 let, nista bili dokazani. Trenutno razpoložljivi podatki so opisani v poglavjih 4.8, 5.1 in 5.2, vendar priporočil o odmerjanju ni mogoče dati.

Lenvatinib se ne sme uporabljati pri otrocih, mlajših od 2 let, zaradi pomislekov glede varnosti, ugotovljenih v študijah na živalih (glejte poglavje 5.3).

Rasa

Na podlagi rase prilagoditev začetnega odmerka ni potrebna (glejte poglavje 5.2). Podatki, ki so trenutno na voljo, so opisani v poglavju 4.8.

Telesna masa, manjša od 60 kg

Prilagoditev začetnega odmerka na podlagi telesne mase ni potrebna. Za bolnike z RCC s telesno maso, manjšo od 60 kg, je na voljo malo podatkov o zdravljenju z lenvatinibom v kombinaciji z everolimusom (glejte poglavje 4.8).

Stanje zmogljivosti

Bolniki s stanjem zmogljivosti po ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) 2 ali več so bili izključeni iz študije 205 pri bolnikih z RCC (glejte poglavje 5.1). Bolniki s stanjem zmogljivosti po Karnofskyju (Karnofsky performance status – KPS) < 70 so bili izključeni iz študije 307 (CLEAR). Razmerja med koristmi in tveganji pri teh bolnikih niso ovrednotili.

Način uporabe

Lenvatinib je namenjen za peroralno uporabo. Kapsule je treba jemati vsak dan približno ob istem času, bodisi s hrano bodisi brez nje (glejte poglavje 5.2). Da bi se izognili ponavljajočemu se izpostavljanju vsebini kapsul, naj skrbniki bolnikov kapsul ne odpirajo.

Kapsule lenvatiniba se lahko pogoltnejo cele z nekaj vode ali se dajejo kot suspenzija, ki se pripravi tako, da se cela kapsula (cele kapsule) dispergira (dispergirajo) v vodi, jabolčnem soku ali mleku.

Suspenzija se lahko daje peroralno ali po cevki za hranjenje. Če se suspenzija daje po cevki za hranjenje, jo je treba pripraviti z vodo (glejte poglavje 6.6 za pripravo in dajanje suspenzije).

Če se suspenzija lenvatiniba ne uporabi takoj po pripravi, se ta lahko hrani v pokriti posodi, vendar obvezno v hladilniku pri temperaturi od 2 °C do 8 °C največ 24 ur. Ko se suspenzija vzame iz hladilnika, jo je treba pred uporabo približno 30 sekund stresati. Če se suspenzija ne uporabi v 24 urah, jo je treba zavreči.

Preobčutljivost na učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1. Dojenje (glejte poglavje 4.6).

Hipertenzija

Pri bolnikih, zdravljenih z lenvatinibom, so poročali o hipertenziji, ki se navadno pojavi kmalu po začetku zdravljenja (glejte poglavje 4.8). Krvni tlak (KT) naj bo pred zdravljenjem z lenvatinibom dobro nadzorovan. Bolnikom s hipertenzijo v anamnezi je potrebnovsaj 1 teden pred zdravljenjem z lenvatinibom uvesti stabilen odmerek antihipertenzivne terapije. Poročali so o resnih zapletih slabo nadzorovane hipertenzije, vključno z disekcijo aorte. Zgodnje odkrivanje in učinkovito zdravljenje hipertenzije sta pomembna, da se kar najbolj zmanjša potreba po prekinitvi odmerjanja in

zmanjševanju odmerka lenvatiniba. Antihipertenzivna zdravila je treba začeti dajati, takoj ko je potrjen zvišan KT. KT je treba preveriti po 1 tednu zdravljenja z lenvatinibom, nato prva 2 meseca vsaka

2 tedna in zatem enkrat na mesec. Izbiro antihipertenzivnega zdravljenja je treba individualno prilagoditi glede na klinične okoliščine bolnika in ravnati v skladu s standardno medicinsko prakso. Pri predhodno normotenzivnih bolnikih je treba takrat, ko opazimo zvišan KT, začeti z monoterapijo z eno od skupin antihipertenzivnih zdravil. Pri tistih bolnikih, ki že jemljejo antihipertenzivno zdravilo, je treba zvečati odmerek tega zdravila, če je to primerno, ali dodati eno ali več zdravil iz druge skupine antihipertenzivov. Če je potrebno, se zdravi hipertenzijo po priporočilih v preglednici 3.

Preglednica 3 Priporočila za zdravljenje hipertenzije

1. prekinite zdravljenje z lenvatinibom,

2. ko je sistolični KT ≤ 150 mmHg, diastolični KT ≤ 95 mmHg, bolnik pa je že vsaj 48 ur na stabilnem odmerku antihipertenzivne terapije, spet uvedite dajanje lenvatiniba v zmanjšanem odmerku (glejte poglavje 4.2)

Anevrizme in disekcije arterij

Uporaba zaviralcev poti VEGF pri bolnikih s hipertenzijo ali brez nje lahko spodbudi nastanek anevrizem in/ali disekcij arterij. Pred uvedbo lenvatiniba je treba to tveganje skrbno preučiti pri bolnikih z dejavniki tveganja, kot sta hipertenzija ali anamneza anevrizme.

Ženske v rodni dobi

Ženske v rodni dobi morajo med jemanjem lenvatiniba in še en mesec po končanem zdravljenju uporabljati zelo učinkovito kontracepcijo (glejte poglavje 4.6). Trenutno ni znano, ali lenvatinib v kombinaciji s peroralnimi kontraceptivi zvečuje tveganje trombemboličnih dogodkov.

Proteinurija

Pri bolnikih, zdravljenih z lenvatinibom, so poročali o proteinuriji, ki se navadno pojavi kmalu po začetku zdravljenja (glejte poglavje 4.8). Beljakovine v urinu je treba redno spremljati. Če z urinskim testnim lističem odkrijemo proteinurijo ≥ 2+, bodo morda potrebne prekinitve, prilagoditve ali ukinitev odmerjanja (glejte poglavje 4.2). Pri bolnikih, ki so uporabljali lenvatinib, so poročali o primerih nefrotičnega sindroma. V primeru nefrotičnega sindroma je treba zdravljenje z lenvatinibom ukiniti.

Ledvična odpoved in okvara

Pri bolnikih, zdravljenih z lenvatinibom, so poročali o okvari in odpovedi ledvic (glejte poglavje 4.8). Ugotovili so, da je bil primarni dejavnik tveganja dehidracija in/ali hipovolemija zaradi toksičnosti za prebavila. Toksičnost za prebavila je treba aktivno obvladovati, da se zmanjša tveganje nastanka okvare ledvic ali odpovedi ledvic. Pri bolnikih, ki jemljejo zdravila, ki delujejo na renin-angiotenzin-aldosteronski sistem, je potrebna previdnost zaradi možnega večjega tveganja akutne odpovedi ledvic pri kombiniranem zdravljenju. Morda bodo potrebne prekinitve, prilagoditve ali ukinitev odmerjanja (glejte poglavje 4.2).

Če imajo bolniki hudo okvaro ledvic, je treba prilagoditi začetni odmerek lenvatiniba (glejte poglavji 4.2 in 5.2).

Disfunkcija srca

Pri bolnikih, zdravljenih z lenvatinibom, so poročali o popuščanju srca (< 1 %) in zmanjšani iztisni frakciji levega prekata (glejte poglavje 4.8). Bolnike je treba spremljati glede kliničnih simptomov ali znakov dekompenzacije srca, ker bodo morda potrebne prekinitve, prilagoditve ali ukinitev odmerjanja (glejte poglavje 4.2).

Sindrom posteriorne reverzibilne encefalopatije (Posterior reversible encephalopathy syndrome ali PRES) / Sindrom reverzibilne posteriorne levkoencefalopatije (Reversible posterior leucoencephalopathy syndrome ali RPLS)

O PRES, znanem tudi kot RPLS, so poročali pri bolnikih, zdravljenih z lenvatinibom (< 1 %; glejte poglavje 4.8). PRES je nevrološka bolezen, ki se lahko kaže z glavobolom, epileptičnim napadom, letargijo, zmedenostjo, spremenjenim duševnim stanjem, slepoto in drugimi motnjami vida ali nevrološkimi motnjami. Lahko je prisotna blaga do huda hipertenzija. Za potrditev diagnoze PRES je potrebno slikanje z magnetno resonanco. Uvesti je treba primerne ukrepe za obvladanje krvnega tlaka (glejte poglavje 4.4 Hipertenzija). Pri bolnikih z znaki ali simptomi PRES bodo morda potrebne prekinitve, prilagoditve ali ukinitev odmerjanja (glejte poglavje 4.2).

Hepatotoksičnost

Z jetri povezani neželeni učinki, o katerih so najpogosteje poročali pri bolnikih, zdravljenih z lenvatinibom, vključujejo zvišanje alanin-aminotransferaze, zvišanje aspartat-aminotransferaze in zvišanje bilirubina v krvi. Pri bolnikih, zdravljenih z lenvatinibom, so poročali o odpovedi jeter in akutnem hepatitisu (< 1 %; glejte poglavje 4.8). O primerih odpovedi jeter so na splošno poročali pri bolnikih s progresivnimi metastazami v jetrih. Teste funkcije jeter je treba opraviti pred začetkom zdravljenja, med zdravljenjem pa prva 2 meseca vsaka 2 tedna in nato enkrat na mesec. V primeru hepatotoksičnosti bodo morda potrebne prekinitve, prilagoditve ali ukinitev odmerjanja (glejte poglavje 4.2).

Če imajo bolniki hudo okvaro jeter, je treba prilagoditi začetni odmerek lenvatiniba (glejte poglavji 4.2 in 5.2).

Arterijske trombembolije

Pri bolnikih, zdravljenih z lenvatinibom, so poročali o arterijskih trombembolijah (cerebrovaskularni insult, prehodna ishemična ataka (TIA) in miokardni infarkt) (glejte poglavje 4.8). Pri bolnikih, ki so imeli v predhodnih 6 mesecih arterijsko trombembolijo, lenvatiniba niso proučevali, zato ga je treba pri takih bolnikih previdno uporabljati. Odločitev o zdravljenju je treba sprejeti na podlagi ocene razmerja med koristmi in tveganji pri posameznem bolniku. Po arterijskem trombotičnem dogodku je treba lenvatinib ukiniti.

Krvavitev

V kliničnih preskušanjih so se pojavile resne krvavitve, povezane s tumorjem, vključno s smrtnimi hemoragičnimi dogodki, o njih so poročali tudi v izkušnjah po prihodu zdravila na trg (glejte poglavje 4.8). Pri spremljanju po prihodu zdravila na trg so ugotavljali resne in smrtne krvavitve

karotidnih arterij, ki so bile pogostejše pri bolnikih z anaplastičnim tireoidnim karcinomom (ATC) kot pri DTC ali drugih vrstah tumorjev. Treba je upoštevati stopnjo tumorske invazije/infiltracije večjih krvnih žil (npr. karotidnih arterij) zaradi možnega tveganja resne krvavitve, povezane z zmanjšanjem tumorske mase/nekrozo tumorja po zdravljenju z lenvatinibom. Nekateri primeri krvavitev so se pojavili sekundarno zaradi zmanjšanja tumorske mase in nastanka fistule, npr. traheo-ezofagealnih fistul. O primerih smrtnih znotrajlobanjskih krvavitev so poročali pri nekaterih bolnikih z zasevki v možganih ali brez njih. Poročali so tudi o krvavitvah drugje, ne v možganih (npr. v traheji, intraabdominalno, v pljučih).

V primeru krvavitve bodo mogoče potrebne prekinitve, prilagoditve ali ukinitev odmerjanja (glejte poglavje 4.2, preglednica 2).

Gastrointestinalna perforacija in nastanek fistule

Pri bolnikih, zdravljenih z lenvatinibom, so poročali o gastrointestinalni perforaciji ali fistulah (glejte poglavje 4.8). Pri večini primerov so gastrointestinalna perforacija in fistule nastale pri bolnikih z dejavniki tveganja, na primer predhodnim kirurškim posegom ali radioterapijo. V primeru gastrointestinalne perforacije ali fistule bodo morda potrebne prekinitve, prilagoditve ali ukinitev odmerjanja (glejte poglavje 4.2).

Ne-gastrointestinalna fistula

Kadar se bolniki zdravijo z lenvatinibom, se lahko pri njih zveča tveganje za nastanek fistul. V kliničnih preskušanjih in izkušnjah po prihodu zdravila na trg so opazili primere nastanka ali zvečanja fistul v drugih delih telesa kot je želodec ali črevesje (npr. trahealne, traheo-ezofagealne, ezofagealne, kožne fistule in fistule ženskih spolovil). Poleg tega so poročali o pnevmotoraksu, z jasnimi dokazi bronhoplevralne fistule in brez njih. O nekaterih primerih fistul in pnevmotoraksa so poročali v povezavi z regresijo tumorja ali nekrozo. Predhodna operacija in zdravljenje z obsevanjem sta lahko dejavnika tveganja, ki prispevata k nastanku fistul. Pljučne metastaze prav tako lahko zvečujejo tveganje pnevmotoraksa. Da se izognemo poslabšanju, lenvatiniba ne smemo začeti dajati bolnikom s fistulo, trajno pa ga moramo ukiniti pri bolnikih s prizadetostjo ezofagealnega ali traheobronhialnega trakta in kakršno koli fistulo stopnje 4 (glejte poglavje 4.2); o uporabi prekinitve ali zmanjšanja odmerjanja za zdravljenje drugih dogodkov je na voljo malo podatkov, vendar so v nekaterih primerih opazili poslabšanje, zato je potrebna previdnost. Lenvatinib, tako kot druga zdravila iste skupine, lahko neugodno vpliva na proces celjenja ran.

Podaljšanje intervala QT

O podaljšanju intervala QT/QTc so pogosteje poročali pri bolnikih, zdravljenih z lenvatinibom, kot pri bolnikih, ki so prejemali placebo (glejte poglavje 4.8). Elektrokardiograme je treba spremljati pri vseh bolnikih, posebno pa moramo biti pozorni na tiste s prirojenim sindromom dolgega intervala QT, kongestivnim popuščanjem srca, z bradiaritmijami in pri tistih, ki jemljejo zdravila, za katera je znano, da podaljšujejo interval QT, vključno z antiaritmiki skupin Ia in III. Lenvatiniba ne smemo dajati, če se razvije podaljšanje intervala QT, večje od 500 ms. Lenvatinib se ponovno uvede v zmanjšanem odmerku, ko se podaljšanje QTc vrne na < 480 ms ali izhodiščno vrednost.

Motnje elektrolitov, na primer hipokaliemija, hipokalciemija ali hipomagneziemija, zvečujejo tveganje podaljšanja intervala QT; zato moramo spremljati in odpraviti motnje elektrolitov pri vseh bolnikih, preden začnemo z zdravljenjem. Med zdravljenjem moramo razmisliti o spremljanju EKG in elektrolitov (magnezij, kalij in kalcij) v rednih časovnih presledkih. Raven kalcija v krvi je treba spremljati vsaj enkrat na mesec in med zdravljenjem z lenvatinibom kalcij po potrebi nadomeščati.

Odmerjanje lenvatiniba je treba prekiniti ali odmerek prilagoditi po potrebi, odvisno od resnosti, prisotnosti sprememb EKG in trdovratnosti hipokalciemije.

Okvara supresije tiroideo stimulirajočega hormona / disfunkcija ščitnice

Pri bolnikih, zdravljenih z lenvatinibom, so poročali o hipotiroidizmu (glejte poglavje 4.8). Funkcijo ščitnice je treba spremljati pred začetkom, nato pa v rednih presledkih ves čas zdravljenja z lenvatinibom. Hipotiroidizem je treba zdraviti v skladu s standardno medicinsko prakso, da se vzdržuje evtiroidno stanje.

Lenvatinib oslabi eksogeno supresijo ščitnice (glejte poglavje 4.8). Raven tiroideo stimulirajočega hormona (TSH), je treba redno spremljati in prilagoditi dajanje ščitničnega hormona tako, da bo TSH dosegel ustrezno raven v skladu z bolnikovim terapevtskim ciljem.

Driska

Pri bolnikih, zdravljenih z lenvatinibom, so pogosto poročali o driski. Navadno se pojavi zgodaj v poteku zdravljenja (glejte poglavje 4.8). Začeti moramo takojšnjo medicinsko obravnavo driske, da preprečimo dehidracijo. Lenvatinib je treba ukiniti v primeru driske stopnje 4, ki vztraja kljub medicinski obravnavi.

Zapleti pri celjenju ran

Formalnih študij o učinku lenvatiniba na celjenje ran niso izvedli. Pri bolnikih, ki so prejemali lenvatinib, so poročali o slabšem celjenju ran. Pri bolnikih, pri katerih bo opravljen večji kirurški poseg, je treba razmisliti o začasni prekinitvi zdravljenja z lenvatinibom. Klinične izkušnje o času ponovne uvedbe lenvatiniba po večjem kirurškem posegu so omejene. Odločitev za nadaljevanje zdravljenja z lenvatinibom po večjem kirurškem posegu mora zato temeljiti na klinični presoji, ali se rane primerno celijo.

Osteonekroza čeljusti (osteonecrosis of the jaw – ONJ)

Pri bolnikih, ki so prejemali lenvatinib, so poročali o primerih ONJ. O nekaterih primerih so poročali pri bolnikih, ki so prejeli predhodno ali sočasno zdravljenje s protiresorpcijskimi zdravili za kosti, in/ali drugimi zaviralci angiogeneze, npr. bevacizumabom, zaviralci tirozin kinaze, zaviralci mTOR. Pri sočasni ali zaporedni uporabi lenvatiniba s protiresorpcijskimi zdravili in/ali drugimi zaviralci angiogeneze je zato potrebna previdnost.

Znan dejavnik tveganja so invazivni zobozdravstveni posegi. Pred zdravljenjem z lenvatinibom je treba razmisliti o zobozdravniškem pregledu in ustrezni preventivni zobozdravstveni oskrbi. Pri bolnikih, ki so predhodno prejemali ali prejemajo intravenske difosfonate, se je treba po možnosti izogniti invazivnim zobozdravstvenim posegom (glejte poglavje 4.8).

Sindrom tumorske lize

Lenvatinib lahko povzroči sindrom tumorske lize, ki se lahko konča s smrtjo. Dejavniki tveganja za sindrom tumorske lize vključujejo med drugim visoko tumorsko breme, obstoječo okvaro ledvic in dehidracijo. Takšne bolnike je treba skrbno spremljati in jih zdraviti, kot je klinično indicirano, razmisliti pa je treba tudi o profilaktični hidraciji.

Posebne skupine bolnikov

Za bolnike, ki niso bele ali azijske rase, in za bolnike, stare 75 let ali več, je na voljo malo podatkov. Lenvatinib je treba pri takih bolnikih uporabljati previdno, saj bolniki, ki pripadajo azijski rasi, in starejši bolniki lenvatinib slabše prenašajo (glejte poglavje 4.8).

Ni podatkov o uporabi lenvatiniba takoj po sorafenibu ali drugih zdravilih proti raku in lahko obstaja možno tveganje aditivnih toksičnosti, če med terapijami ni ustreznega obdobja spiranja. Najkrajše obdobje spiranja v kliničnih preskušanjih je bilo obdobje 4 tednov.

Učinek drugih zdravil na lenvatinib

Kemoterapevtiki

Sočasna uporaba lenvatiniba, karboplatina in paklitaksela ni pomembno vplivala na farmakokinetiko katere koli od teh treh učinkovin. Poleg tega sočasna uporaba everolimusa ni pomembno vplivala na farmakokinetiko lenvatiniba pri bolnikih z RCC.

Učinek lenvatiniba na druga zdravila

Substrati CYP3A4

Klinična študija o medsebojnem delovanju zdravil (DDI – drug-drug interaction) pri bolnikih z rakom je pokazala, da se plazemske koncentracije midazolama (občutljivega substrata CYP3A in Pgp) v prisotnosti lenvatiniba ne spremenijo. Poleg tega sočasna uporaba lenvatiniba ni pomembno vplivala na farmakokinetiko everolimusa pri bolnikih z RCC. Zato med lenvatinibom in drugimi substrati CYP3A/Pgp ni pričakovati pomembnega medsebojnega delovanja.

Peroralna kontracepcijska sredstva

Trenutno ni znano, ali lenvatinib lahko zmanjša učinkovitost hormonskih kontracepcijskih sredstev, zato naj ženske, ki uporabljajo peroralna hormonska kontracepcijska sredstva, dodatno uporabijo še pregradno metodo kontracepcije (glejte poglavje 4.6).

Ženske v rodni dobi/kontracepcija pri ženskah

Ženske v rodni dobi naj med zdravljenjem z lenvatinibom in še vsaj en mesec po končanem zdravljenju ne zanosijo in naj uporabljajo zelo učinkovito kontracepcijo. Trenutno ni znano, ali lenvatinib lahko zmanjša učinkovitost hormonskih kontracepcijskih sredstev, zato naj ženske, ki uporabljajo peroralna hormonska kontracepcijska sredstva, dodatno uporabijo še pregradno metodo kontracepcije.

Nosečnost

Podatkov o uporabi lenvatiniba pri nosečnicah ni na voljo. Lenvatinib je bil embriotoksičen in teratogen, ko so ga dajali podganam in kuncem (glejte poglavje 5.3).

Lenvatinib naj se med nosečnostjo ne uporablja, če to ni nujno potrebno in le po skrbni presoji nujnosti zdravljenja za mater in tveganja za plod.

Dojenje

Ni znano, ali se lenvatinib izloča v materino mleko. Lenvatinib in njegovi presnovki se izločajo v mleko podgan (glejte poglavje 5.3).

Tveganja za novorojenčke ali dojenčke ni mogoče izključiti, zato je lenvatinib med dojenjem kontraindiciran (glejte poglavje 4.3).

Plodnost

Učinki pri ljudeh niso znani. Vendar so pri podganah, psih in opicah opazili toksičnost za moda in jajčnike (glejte poglavje 5.3).

Lenvatinib ima blag vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev, zaradi neželenih učinkov, kot sta utrujenost in omotica. Bolniki, ki opazijo te simptome, naj bodo pri vožnji in upravljanju strojev previdni.

Povzetek varnostnega profila

Varnostni profil lenvatiniba temelji na združenih podatkih, pridobljenih pri 497 bolnikih z RCC, ki so jih zdravili z lenvatinibom v kombinaciji s pembrolizumabom, vključno s tistimi v študiji 307 (CLEAR), združenimi podatki 623 bolnikov z RCC, ki so jih zdravili z lenvatinibom v kombinaciji z everolimusom, ter 458 bolnikih z DTC in 496 bolnikih s hepatocelularnim karcinomom

(HCC – hepatocellular carcinoma), ki so jih zdravili z lenvatinibom kot monoterapijo.

Lenvatinib v kombinaciji s pembrolizumabom pri RCC

Varnostni profil lenvatiniba v kombinaciji s pembrolizumabom temelji na podatkih, pridobljenih pri 497 bolnikih z RCC. Neželeni učinki, o katerih so najpogosteje poročali (pri ≥ 30 % bolnikov), so bili driska (61,8 %), hipertenzija (51,5 %), utrujenost (47,1 %), hipotiroidizem (45,1 %), zmanjšan apetit (42,1 %), navzea (39,6 %), stomatitis (36,6 %), proteinurija (33,0 %), disfonija (32,8 %) in artralgija

(32,4 %).

Najpogostejši hudi (stopnje ≥ 3) neželeni učinki (≥ 5 %) so bili hipertenzija (26,2 %), zvišane vrednosti lipaze (12,9 %), driska (9,5 %), proteinurija (8,0 %), zvišane vrednosti amilaze (7,6 %), zmanjšanje telesne mase (7,2 %) in utrujenost (5,2 %).

Zdravljenje z lenvatinibom, pembrolizumabom ali obema zdraviloma so zaradi neželenega učinka ukinili pri 33,4 % bolnikov; pri 23,7 % zdravljenje z lenvatinibom in pri 12,9 % zdravljenje z obema zdraviloma. Najpogostejši neželeni učinki (≥ 1 %), ki so privedli do ukinitve zdravljenja z lenvatinibom, pembrolizumabom ali obema zdraviloma, so bili miokardni infarkt (2,4 %), driska (2,0 %), proteinurija (1,8 %) in izpuščaj (1,4 %). Neželeni učinki, ki so najpogosteje povzročili ukinitev zdravljenja z lenvatinibom (≥ 1 %), so bili miokardni infarkt (2,2 %), proteinurija (1,8 %) in driska (1,0 %).

Odmerjanje lenvatiniba, pembrolizumaba ali obeh zdravil so zaradi neželenega učinka prekinili pri 80,1 % bolnikov; odmerjanje lenvatiniba so prekinili pri 75,3 %, odmerjanje obeh zdravil pa pri 38,6 % bolnikov. Odmerek lenvatiniba so zmanjšali pri 68,4 % bolnikov. Najpogostejši neželeni učinki (≥ 5 %), ki so privedli do zmanjšanja odmerka ali prekinitve zdravljenja z lenvatinibom, so bili driska (25,6 %), hipertenzija (16,1 %), proteinurija (13,7 %), utrujenost (13,1 %), zmanjšan apetit (10,9 %), sindrom palmarno-plantarne eritrodizestezije (PPE) (10,7 %), navzea (9,7 %), astenija (6,6 %), stomatitis (6,2 %), zvišane vrednosti lipaze (5,6 %) in bruhanje (5,6 %).

Lenvatinib v kombinaciji z everolimusom pri RCC

Varnostni profil lenvatiniba v kombinaciji z everolimusom temelji na podatkih, pridobljenih pri 623 bolnikih.

Neželeni učinki, o katerih so najpogosteje poročali (pojavili so se pri ≥ 30 % bolnikov), so bili driska (69,0 %), utrujenost (41,9 %), hipertenzija (41,7 %), zmanjšan apetit (41,6 %), stomatitis (40,6 %), navzea (38,8 %), proteinurija (34,2 %), bruhanje (32,7 %) in zmanjšanje telesne mase (31,3 %).

Najpogostejši hudi (stopnja ≥ 3) neželeni učinki (≥ 5 %) so bili hipertenzija (19,3 %), driska (13,8 %), proteinurija (8,8 %), utrujenost (7,1 %), zmanjšan apetit (6,3 %) in zmanjšanje telesne mase (5,8 %).

Prekinitev zdravljenja z lenvatinibom, everolimusom ali obema zdraviloma zaradi neželenih učinkov se je pojavila pri 27,0 % bolnikov; 21,7 % z lenvatinibom in 18,7 % z obema zdraviloma.

Najpogostejši neželeni učinki (≥ 1 %), zaradi katerih je bilo prekinjeno zdravljenje z lenvatinibom, everolimusom ali obema zdraviloma, so bili proteinurija (2,7 %), driska (1,0 %) in zmanjšan apetit (1,0 %). Neželeni učinek, ki je najpogosteje privedel do prekinitve zdravljenja z lenvatinibom (≥ 1 %), je bila proteinurija (2,1 %).

Do prekinitve odmerjanja lenvatiniba, everolimusa ali obeh zdravil zaradi neželenih učinkov je prišlo pri 82,2 % bolnikov; pri bolnikih, pri katerih so bili zbrani podatki o spremembah posameznih zdravil, so pri 74,3 % bolnikov prekinili odmerjanje levatiniba, pri 71,9 % bolnikov pa obeh zdravil.

Najpogostejši neželeni učinki (≥ 5 %), ki so povzročili zmanjšanje odmerka ali prekinitev odmerjanja lenvatiniba, so bili driska (30,4 %), utrujenost (15,3 %), proteinurija (14,7 %), zmanjšan apetit

(13,4 %), stomatitis (13,2 %), navzea (10,9 %), bruhanje (10,2 %), hipertenzija (9,2 %), astenija (7,9 %), zmanjšanje števila trombocitov (5,7 %) in zmanjšanje telesne mase (5,1 %).

Seznam neželenih učinkov

Neželeni učinki, ki so jih ugotovili v kliničnih preskušanjih ter o katerih so poročali pri uporabi lenvatiniba v obdobju trženja, so navedeni v preglednici 4. Neželeni učinki, za katere je znano, da se pojavljajo pri lenvatinibu ali dajanju posameznih komponent kombiniranega zdravljenja, se lahko pojavijo tudi med zdravljenjem s kombinacijo teh zdravil, tudi če o teh neželenih učinkih v kliničnih študijah kombiniranega zdravljenja niso poročali.

Za dodatne informacije o varnosti lenvatiniba, če se daje v kombinaciji, glejte SmPC za ustrezne komponente kombiniranega zdravljenja.

Pogostnosti so opredeljene kot:

• zelo pogosti (≥ 1/10)

• pogosti (≥ 1/100 do < 1/10)

• občasni (≥ 1/1.000 do < 1/100)

• redki (≥ 1/10.000 do < 1/1.000)

• zelo redki (< 1/10.000)

• neznana pogostnost (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov) V razvrstitvah pogostnosti so neželeni učinki navedeni po padajoči resnosti.

Preglednica 4 Neželeni učinki, o katerih so poročali pri bolnikih, zdravljenih z lenvatinibom^§

§: Pogostnosti neželenih učinkov, navedenih v preglednici 4, morda ni mogoče v celoti pripisati lenvatinibu samemu, saj so lahko k pogostnosti prispevale osnovne bolezni ali druga zdravila, ki so se uporabljala v kombinaciji z njim.

*: Glejte poglavje 4.8, Opis izbranih neželenih učinkov, za nadaljnjo karakterizacijo.

†: Vključuje primere s smrtnim izidom.

‡: Pogostnost glede na laboratorijske podatke. Naslednji izrazi so bili združeni:

a: Miokardni infarkt vključuje miokardni infarkt in akutni miokardni infarkt. b: Vključuje vse izraze za krvavitev:

Izrazi za krvavitve, ki so se pojavile pri 5 ali več bolnikih z RCC pri zdravljenju z lenvatinibom v kombinaciji s pembrolizumabom, so bili:

epistaksa, hematurija, kontuzija, krvavitev dlesni, rektalna krvavitev, hemoptiza, ekhimoza in hematohezija.

c: Hipertenzija vključuje: hipertenzijo, hipertenzivno krizo, zvišanje diastoličnega krvnega tlaka, ortostatsko hipertenzijo in zvišanje krvnega tlaka.

d: Bolečina v prebavilih in trebuhu vključuje: nelagodje v trebuhu, bolečino v trebuhu, bolečino v spodnjem delu trebuha, bolečino v zgornjem delu trebuha, občutljivost trebuha, nelagodje v epigastriju in bolečino v prebavilih.

e: Vnetje v ustih vključuje: aftozni stomatitis, aftozno razjedo, erozijo dlesni, razjede na dlesnih, mehurje na ustni sluznici, stomatitis, glositis, razjede v ustih in vnetje sluznice.

f: Bolečina v ustih vključuje: bolečino v ustih, glosodinijo, bolečino v dlesnih, nelagodje v ustih in žrelu, bolečino v ustih in žrelu ter nelagodje v jeziku.

g: Pankreatitis vključuje: pankreatitis in akutni pankreatitis.

h: Odpoved jeter vključuje: odpoved jeter, akutno odpoved jeter in kronično odpoved jeter.

i: Jetrna encefalopatija vključuje: jetrno encefalopatijo, hepatično komo, presnovno encefalopatijo in encefalopatijo.

j: Hepatocelularna poškodba in hepatitis vključujeta: z zdravili povzročeno poškodbo jeter, steatozo jeter in holestatično poškodbo jeter.

k: Odpoved ledvic vključuje: akutno prerenalno odpoved, odpoved ledvic, akutno odpoved ledvic, akutno poškodbo ledvic in nekrozo ledvičnih tubulov.

l: Ne-gastrointestinalna fistula vključuje primere fistule, ki nastane zunaj želodca in črevesa, kot so trahealna, traheo-ezofagealna, ezofagealna, kožna fistula in fistula ženskih spolovil.

Opis izbranih neželenih učinkov

Hipertenzija (glejte poglavje 4.4)

V študiji CLEAR (glejte poglavje 5.1) so o hipertenziji poročali pri 56,3 % bolnikov v skupini, zdravljeni z lenvatinibom in pembrolizumabom, ter pri 42,6 % bolnikov v skupini, zdravljeni s sunitinibom. Pogostnost hipertenzije, prilagojena glede na izpostavljenost, je bila 0,65 epizode na bolnik-leto v skupini, zdravljeni z lenvatinibom in pembrolizumabom, ter 0,73 epizode na bolnik-leto v skupini, zdravljeni s sunitinibom. Mediani čas do nastopa pri bolnikih, zdravljenih z lenvatinibom in pembrolizumabom, je bil 0,7 meseca. Neželeni učinki stopnje 3 ali višje so se pojavili pri 28,7 %

bolnikov v skupini, zdravljeni z lenvatinibom in pembrolizumabom, v primerjavi z 19,4 % bolnikov v skupini, zdravljeni s sunitinibom. Pri 16,8 % bolnikov s hipertenzijo so prilagodili odmerjanje lenvatiniba (pri 9,1 % bolnikov so prekinili odmerjanje, pri 11,9 % bolnikov pa zmanjšali odmerek). Pri 0,9 % bolnikov so zaradi hipertenzije trajno ukinili zdravljenje z lenvatinibom.

V združeni populaciji bolnikov z RCC, zdravljeni z lenvatinibom in everolimusom, so o hipertenziji poročali pri 42,5 % bolnikov (pojavnost hipertenzije stopnje 3 ali 4 je bila 19,7 %). Pri bolnikih, pri katerih so bili zbrani podatki o posameznih spremembah zdravila, so pri 9,8 % bolnikov s hipertenzijo spremenili odmerek lenvatiniba (pri 5,3 % zmanjšanje odmerka in pri 6,2 % prekinitev odmerjanja), pri 0,9 % bolnikov pa je prišlo do trajne prekinitve zdravljenja. Mediani čas do nastopa hipertenzije pri bolnikih, zdravljenih z lenvatinibom in everolimusom, je bil 0,5 meseca.

Proteinurija (glejte poglavje 4.4)

V združeni populaciji bolnikov z RCC, zdravljeni z lenvatinibom in everolimusom, so o proteinuriji poročali pri 34,8 % bolnikov (9,0 % je bilo stopnje ≥ 3). Pri bolnikih, pri katerih so bili zbrani podatki o posameznih spremembah zdravila, so pri 15,1 % bolnikov s proteinurijo spremenili odmerek lenvatiniba (pri 9,6 % zmanjšanje odmerka in pri 9,8 % prekinitev odmerjanja), pri 2,1 % bolnikov pa je prišlo do trajne prekinitve zdravljenja. Mediani čas do nastopa proteinurije pri bolnikih, zdravljenih z lenvatinibom in everolimusom, je bil 1,4 meseca.

Odpoved ledvic in okvara ledvic (glejte poglavje 4.4)

V združeni populaciji bolnikov z RCC, zdravljeni z lenvatinibom in everolimusom, se je pri 1,3 % bolnikov pojavila ledvična odpoved (0,6 % je bilo stopnje ≥ 3), pri 5,3 % pa akutna poškodba ledvic (2,7 % je bilo stopnje ≥ 3). O dogodkih okvare ali odpovedi ledvic so poročali pri 17,2 % bolnikov (4,3 % jih je bilo stopnje ≥ 3). Pri bolnikih, pri katerih so bili zbrani podatki o posameznih spremembah zdravila, so pri 5,5 % bolnikov z dogodki okvare ali odpovedi ledvic spremenili odmerek lenvatiniba (pri 2,3 % zmanjšanje odmerka in pri 4,0 % prekinitev odmerjanja), pri 1,9 % bolnikov pa je prišlo do trajne prekinitve zdravljenja. Mediani čas do nastopa dogodkov okvare ali odpovedi ledvic pri bolnikih, zdravljenih z lenvatinibom in everolimusom, je bil 3,5 meseca.

Disfunkcija srca (glejte poglavje 4.4)

V združeni populaciji bolnikov z RCC, zdravljeni z lenvatinibom in everolimusom, so pri 3,5 % bolnikov poročali o disfunkciji srca (1,8 % jih je bilo stopnje ≥ 3). Pri bolnikih, pri katerih so bili zbrani podatki o posameznih spremembah zdravila, so pri 0,9 % bolnikov z dogodki disfunkcije srca spremenili odmerek lenvatiniba (pri 0,4 % zmanjšanje odmerka in pri 0,8 % prekinitev odmerjanja), pri 0,6 % bolnikov pa je prišlo do trajne prekinitve zdravljenja. Mediani čas do nastopa dogodkov disfunkcije srca pri bolnikih, zdravljenih z lenvatinibom in everolimusom, je bil 3,6 meseca.

Sindrom posteriorne reverzibilne encefalopatije (PRES) / sindrom reverzibilne posteriorne levkoencefalopatije (RPLS)(glejte poglavje 4.4)

V združeni populaciji bolnikov z RCC, zdravljeni z lenvatinibom in everolimusom, so poročali o enem dogodku PRES (stopnja 2), ki se je pojavil po 1,3 mesecih zdravljenja in zaradi katerega ni bila potrebna sprememba odmerka ali prekinitev odmerjanja.

Hepatotoksičnost (glejte poglavje 4.4)

V študiji CLEAR (glejte poglavje 5.1) so bili v skupini, zdravljeni z lenvatinibom in pembrolizumabom, neželeni učinki, povezani z jetri, o katerih so najpogosteje poročali, zvišanja ravni jetrnih encimov, vključno z zvišanjem alanin-aminotransferaze (11,9 %), aspartat-aminotransferaze (11,1 %) in bilirubina v krvi (4,0 %). Podobni dogodki so se pojavili v skupini, zdravljeni s sunitinibom, in sicer pri 10,3 %, 10,9 % oziroma 4,4 % bolnikov. Mediani čas do nastopa z jetri povezanih dogodkov v skupini, zdravljeni z lenvatinibom in pembrolizumabom, je bil 3,0 meseca (vse stopnje), v skupini, zdravljeni s sunitinibom, pa 0,7 meseca. Pogostnost hepatotoksičnih dogodkov,

prilagojena glede na izpostavljenost, je bila 0,39 epizode na bolnik-leto v skupini, zdravljeni z lenvatinibom in pembrolizumabom, ter 0,46 epizode na bolnik-leto v skupini, zdravljeni s sunitinibom. Z jetri povezani neželeni učinki stopnje 3 so nastopili pri 9,9 % bolnikov, zdravljenih z lenvatinibom in pembrolizumabom, ter pri 5,3 % bolnikov, zdravljenih s sunitinibom. Z jetri povezani neželeni učinki so privedli do prekinitve odmerjanja lenvatiniba pri 8,5 % bolnikov, zmanjšanja odmerka lenvatiniba pri 4,3 % bolnikov in trajne ukinitve lenvatiniba pri 1,1 % bolnikov.

V združeni populaciji bolnikov z RCC, zdravljeni z lenvatinibom in everolimusom, so najpogosteje poročani neželeni učinki, povezani z jetri, zvišanje ravni jetrnih encimov, vključno s povečanjem alanin aminotransferaze (11,9 %), aspartat aminotransferaze (11,4 %) in gama-glutamiltransferaze (2,7 %). Z jetri povezani učinki stopnje 3 so se pojavili pri 6,1 % bolnikov, zdravljenih z lenvatinibom in everolimusom. Pri bolnikih, pri katerih so bili zbrani podatki o posameznih spremembah zdravila, so pri 6,0 % bolnikov z dogodki hepatoksičnosti spremenili odmerek lenvatiniba (pri 2,8 % zmanjšanje odmerka in pri 4,2 prekinitev odmerjanja), pri 0,9 % bolnikov pa je prišlo do trajne prekinitve zdravljenja. Mediani čas do nastopa z jetri povezanih učinkov pri bolnikih, zdravljenih z lenvatinibom in everolimusom, je bil 1,8 meseca.

Arterijske trombembolije (glejte poglavje 4.4)

V študiji CLEAR (glejte poglavje 5.1) je o arterijskih trombemboličnih dogodkih poročalo 5,4 % bolnikov v skupini, zdravljeni z lenvatinibom in pembrolizumabom (od tega 3,7 % o dogodkih stopnje ≥ 3), v primerjavi z 2,1 % bolnikov v skupini, zdravljeni s sunitinibom (od tega 0,6 % o dogodkih stopnje ≥ 3). Noben dogodek se ni končal s smrtnim izidom. Pogostnost arterijskih trombemboličnih dogodkov, prilagojena glede na izpostavljenost, je bila 0,04 epizode na bolnik-leto v skupini, zdravljeni z lenvatinibom in pembrolizumabom, ter 0,02 epizode na bolnik-leto v skupini, zdravljeni s sunitinibom. Arterijski trombembolični dogodek, o katerem so najpogosteje poročali v skupini, zdravljeni z lenvatinibom in pembrolizumabom, je bil miokardni infarkt (3,4 %). V skupini, zdravljeni s sunitinibom, se je pojavil en dogodek miokardnega infarkta (0,3 %). Mediani čas do nastopa arterijskih trombemboličnih dogodkov pri bolnikih, zdravljenih z lenvatinibom in pembrolizumabom, je bil 10,4 meseca.

V združeni populaciji bolnikov z RCC, zdravljeni z lenvatinibom in everolimusom, so o dogodkih arterijske trombembolije poročali pri 2,7 % bolnikov (2,2 % je bilo stopnje ≥ 3). Pri bolnikih, pri katerih so bili zbrani podatki o posameznih spremembah zdravila, so pri 0,6 % bolnikov z dogodki arterijske trombembolije spremenili odmerek lenvatiniba (pri 0,6 % prekinitev odmerjanja), pri 1,5 % bolnikov pa je prišlo do trajne prekinitve zdravljenja. Najpogosteje poročani dogodek arterijske trombembolije v skupini, zdravljeni z lenvatinibom in everolimusom, je bil miokardni infarkt (1,3 %). Mediani čas do nastopa dogodkov arterijske trombembolije pri bolnikih, zdravljenih z lenvatinibom in everolimusom, je bil 6,8 meseca.

Krvavitev (glejte poglavje 4.4)

V združeni populaciji bolnikov z RCC, zdravljeni z lenvatinibom in everolimusom, so o krvavitvah poročali pri 28,6 % bolnikov (3,2 % je bilo stopnje ≥ 3). Pri bolnikih, pri katerih so bili zbrani podatki o posameznih spremembah zdravila, so pri 4,9 % bolnikov s krvavitvami spremenili odmerek lenvatiniba (pri 4,2 % prekinitev odmerjanja in pri 0,8 % zmanjšanje odmerka), pri 0,6 % bolnikov pa je prišlo do trajne prekinitve zdravljenja. Najpogosteje poročani dogodki krvavitev v skupini, zdravljeni z lenvatinibom in everolimusom, so bili epistaksa (19,4 %) in hematurija (4,2 %). Mediani čas do nastopa krvavitev pri bolnikih, zdravljenih z lenvatinibom in everolimusom, je bil 1,9 meseca.

Hipokalciemija (glejte poglavje 4.4 Podaljšanje intervala QT)

V združeni populaciji bolnikov z RCC, zdravljeni z lenvatinibom in everolimusom, so o hipokalciemiji poročali pri 4,8 % bolnikov (1,1 % je bilo stopnje ≥ 3). Pri bolnikih, pri katerih so bili zbrani podatki o posameznih spremembah zdravila, so pri 0,8 % bolnikov s hipokalciemijo spremenili odmerek lenvatiniba (pri 0,6 % prekinitev odmerjanja in pri 0,4 % zmanjšanje odmerka), pri nobenem

bolniku pa ni prišlo do trajne prekinitve zdravljenja. Mediani čas do nastopa hipokalciemije pri bolnikih, zdravljenih z lenvatinibom in everolimusom, je bil 2,9 meseca.

Gastrointestinalna perforacija in nastanek fistule (glejte poglavje 4.4)

V združeni populaciji bolnikov z RCC, zdravljeni z lenvatinibom in everolimusom, so o gastrointestinalni perforaciji poročali pri 3,7 % bolnikov (2,9 % je bilo stopnje ≥ 3). Pri bolnikih, pri katerih so bili zbrani podatki o posameznih spremembah zdravila, so pri 2,1 % bolnikov z gastrointestinalno perforacijo spremenili odmerek lenvatiniba (pri 1,5 % prekinitev odmerjanja in pri 0,6 % zmanjšanje odmerka), pri 1,1 % bolnikov pa je prišlo do trajne prekinitve zdravljenja. Mediani čas do pojava gastrointestinalne perforacije pri bolnikih, zdravljenih z lenvatinibom in everolimusom, je bil 3,6 meseca.

V združeni populaciji bolnikov z RCC, zdravljeni z lenvatinibom in everolimusom, so o dogodkih z nastankom fistule poročali pri 1,0 % bolnikov (0,5 % jih je bilo stopnje ≥ 3). Pri bolnikih, pri katerih so bili zbrani podatki o posameznih spremembah zdravila, so pri 0,8 % bolnikov z gastrointestinalno perforacijo spremenili odmerek lenvatiniba (pri 0,8 % prekinitev odmerjanja), pri 0,4 % bolnikov pa je prišlo do trajne prekinitve zdravljenja. Mediani čas do nastopa dogodkov z nastankom fistule pri bolnikih, zdravljenih z lenvatinibom in everolimusom, je bil 3,7 meseca.

Ne-gastrointestinalne fistule (glejte poglavje 4.4)

Uporaba lenvatiniba je povezana s primeri fistul, vključno z reakcijami, ki so se končale s smrtjo. Poročila o fistulah, ki so zajele druge telesne dele, ne želodca ali črevesja, so opazili pri različnih indikacijah. O reakcijah so poročali ob različnih časovnih točkah med zdravljenjem, od dveh tednov do več kot enega leta po uvedbi lenvatiniba, mediana latenca je bila okrog 3 mesece.

Podaljšanje intervala QT (glejte poglavje 4.4)

V združeni populaciji bolnikov z RCC, zdravljeni z lenvatinibom in everolimusom, so poročali o podaljšanjih intervala QTcF za več kot 60 ms pri 9,8 % bolnikov v skupini, zdravljeni z lenvatinibom in everolimusom. Incidenca intervala QTc, daljšega od 500 ms, je bila 3,3 % v skupini, zdravljeni z lenvatinibom in everolimusom. Mediani čas do nastopa dogodkov podaljšanja intervala QT pri bolnikih, zdravljenih z lenvatinibom in everolimusom, je bil 3,0 meseca.

Zvišan tiroideo stimulirajoči hormon v krvi/hipotiroidizem (glejte poglavje 4.4)

V študiji CLEAR (glejte poglavje 5.1) so o hipotiroidizmu poročali pri 47,2 % bolnikov v skupini, zdravljeni z lenvatinibom in pembrolizumabom, ter pri 26,5 % bolnikov v skupini, zdravljeni s sunitinibom. Pogostnost hipotiroidizma, prilagojena glede na izpostavljenost, je bila 0,39 epizode na bolnik-leto v skupini, zdravljeni z lenvatinibom in pembrolizumabom, ter 0,33 epizode na bolnik-leto v skupini, zdravljeni s sunitinibom. Na splošno je bila večina dogodkov hipotiroidizma v skupini, zdravljeni z lenvatinibom in pembrolizumabom, stopnje 1 ali 2. O hipotiroidizmu stopnje 3 so poročali pri 1,4 % bolnikov v skupini, zdravljeni z lenvatinibom in pembrolizumabom, medtem ko v skupini, zdravljeni s sunitinibom, o njem niso poročali. Ob izhodišču je imelo 90,0 % bolnikov v skupini, zdravljeni z lenvatinibom in pembrolizumabom, in 93,1 % bolnikov v skupini, zdravljeni s sunitinibom, izhodiščne ravni TSH ≤ zgornje meje normalnih vrednosti. Po izhodišču so opazili zvišanje ravni TSH nad zgornjo mejo normalnih vrednosti pri 85,0 % bolnikov, zdravljenih z lenvatinibom in pembrolizumabom, v primerjavi s 65,6 % bolnikov, zdravljenih s sunitinibom. Pri bolnikih, zdravljenih z lenvatinibom in pembrolizumabom, so dogodki hipotiroidizma pri 2,6 % bolnikov privedli do prilagoditve odmerjanja lenvatiniba (zmanjšanja odmerka ali prekinitve odmerjanja), pri 1 bolniku pa do ukinitve zdravljenja z lenvatinibom.

V združeni populaciji bolnikov z RCC, zdravljeni z lenvatinibom in everolimusom, se je hipotiroidizem pojavil pri 24,1 % bolnikov. Na splošno je bila večina dogodkov hipotiroidizma stopnje 1 ali 2. O hipotiroidizmu stopnje 3 so poročali pri 0,3 % bolnikov, zdravljenih z lenvatinibom in everolimusom. Mediani čas do nastopa dogodkov hipotiroidizma pri bolnikih, zdravljenih z lenvatinibom in everolimusom, je bil 2,7 meseca. V izhodišču je imelo 83,0 % bolnikov v skupini,

zdravljeni z lenvatinibom in everolimusom, ravni TSH ≤ od zgornje meje normalne ravni. Zvišanja ravni TSH > od zgornje meje normalne ravni so po izhodišču opazili pri 71,3 % bolnikov, zdravljenih z lenvatinibom in everolimusom. Med bolniki, pri katerih so zabeležili podatke o spremembah posameznih zdravil, so dogodki hipotiroidizma privedli do sprememb odmerka lenvatiniba (zmanjšanje odmerka pri 0,4 % bolnikov ali prekinitev odmerjanja pri 0,9 % bolnikov) pri 1,3 % bolnikov. O ukinitvah zdravljenja niso poročali.

Driska (glejte poglavje 4.4)

V združeni populaciji bolnikov z RCC, zdravljeni z lenvatinibom in everolimusom, so poročali o driski pri 69,0 % bolnikov (pri 13,8 % bolnikov je bila ta stopnje ≥ 3). Med bolniki, pri katerih so zabeležili podatke o spremembah posameznih zdravil, je imelo 30,4 % bolnikov spremembe odmerka lenvatiniba (17,7 % prekinitev in 19,6 % zmanjšanje), pri 0,6 % bolnikov pa je driska privedla do trajne ukinitve zdravljenja.

Pediatrična populacija

V pediatričnih študijah 216 in 231 (glejte poglavje 5.1) je bil celotni varnostni profil lenvatiniba kot samostojnega zdravila ali v kombinaciji z everolimusom skladen s tistim, ki so ga opazili pri odraslih, zdravljenih z lenvatinibom.

V študiji 216 so poročali o pnevmotoraksu pri 3 bolnikih (4,7 %) z Ewingovim sarkomom, rabdomiosarkomom (RMS) in Wilmsovim tumorjem; vsi 3 bolniki so imeli ob izhodišču pljučne metastaze. V študiji 231 so poročali o pnevmotoraksu pri 8 bolnikih (6,3 %) z vretenastoceličnim sarkomom, nediferenciranim sarkomom, rabdomiosarkomom, malignim tumorjem ovojnice perifernega živca, sinovialnim sarkomom, vretenastoceličnim sarkomom in malignim fibromiksoidnim osifikantnim tumorjem; vseh 8 bolnikov je imelo ob izhodišču pljučne metastaze ali primarno bolezen v prsnem košu ali plevralni votlini. V študiji 216 ni noben bolnik prekinil zdravljenja v študiji zaradi pnevmotoraksa; v študiji 231 pa je zdravljenje v študiji zaradi pnevmotoraksa prekinil en bolnik (za dodatne pediatrične podatke glejte tudi poglavje 4.8 SmPC zdravila Lenvima).

V fazi 1 (kohorta s kombinacijo zdravil za ugotavljanje odmerka) študije 216 so bili najpogosteje (≥ 40 %) poročani neželeni učinki hipertenzija, hipotiroidizem, hipertrigliceridemija, bolečina v

trebuhu in driska; v fazi 2 (razširjena kohorta s kombinacijo zdravil) pa so bili najpogosteje (≥ 35 %) poročani neželeni učinki hipertrigliceridemija, proteinurija, driska, zmanjšano število limfocitov, zmanjšano število belih krvnih celic, zvišana raven holesterola v krvi, utrujenost in zmanjšano število trombocitov.

V študiji 231 so bili najpogosteje (≥ 15 %) poročani neželeni učinki hipotiroidizem, hipertenzija, proteinurija, zmanjšan apetit, driska in zmanjšano število trombocitov.

Druge posebne skupine bolnikov

Starejši bolniki

V študiji CLEAR se je pri starejših bolnikih (≥ 75 let) pogosteje (razlika ≥ 10 %) pojavljala proteinurija kot pri mlajših bolnikih (< 65 let).

V združeni populaciji bolnikov z RCC, zdravljeni z lenvatinibom in everolimusom, so imeli starejši bolniki (≥ 75 let) večjo (razlika ≥ 10 %) incidenco zmanjšanega števila krvnih ploščic, zmanjšanje telesne mase, proteinurije in hipertenzije kot mlajši bolniki (< 65 let).

Spol

V študiji CLEAR se je pri moških pogosteje (razlika ≥ 10 %) kot pri ženskah pojavljala driska.

V združeni populaciji bolnikov z RCC, zdravljeni z lenvatinibom in everolimusom, so imele ženske večjo (razlika ≥ 10 %) incidenco navzee, bruhanja, astenije in hipertenzije kot moški.

Rasa

V študiji CLEAR so imeli bolniki azijske rase večjo incidenco (razlika ≥ 10 %) sindroma palmarno-plantarne eritrodizestezije, proteinurije in hipotiroidizma (vključno z zvišanim tiroideo

stimulirajočim hormonom v krvi) kot bolniki bele rase, bolniki bele rase pa so imeli večjo incidenco utrujenosti, navzee, artralgije, bruhanja in astenije.

V združeni populaciji bolnikov z RCC, zdravljeni z lenvatinibom in everolimusom, so imeli bolniki azijske rase večjo (razlika ≥ 10 %) incidenco hipotiroidizma, stomatitisa, zmanjšanega števila krvnih ploščic, proteinurije, disfonije, PPE in hipertenzije kot bolniki bele rase, bolniki bele rase pa so imeli večjo incidenco navzee, astenije, utrujenosti in hiperholesterolemije.

Izhodiščna hipertenzija

V študiji CLEAR so imeli bolniki z izhodiščno hipertenzijo večjo incidenco proteinurije kot bolniki brez izhodiščne hipertenzije.

Izhodiščna sladkorna bolezen

V združeni populaciji bolnikov z RCC, zdravljeni z lenvatinibom in everolimusom, so imeli bolniki z izhodiščno sladkorno boleznijo večjo incidenco (razlika ≥ 10 %) proteinurije kot tisti brez izhodiščne sladkorne bolezni.

Okvara jeter

Podatkov o bolnikih z RCC in izhodiščno okvaro jeter je malo.

Okvara ledvic

Med bolniki z RCC, zdravljenimi z lenvatinibom in everolimusom, so imeli bolniki z izhodiščno okvaro ledvic večjo incidenco trombocitopenije ali zmanjšanega števila krvnih ploščic v primerjavi z bolniki z normalno funkcijo ledvic.

Bolniki s telesno maso < 60 kg

Med bolniki z RCC, zdravljenimi z lenvatinibom in everolimusom, so imeli tisti z nizko telesno maso (< 60 kg) večjo incidenco (razlika ≥ 10 %) zmanjšanega števila krvnih ploščic in hipertenzije.

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.

Največja odmerka lenvatiniba, ki so ju klinično proučevali, sta bila 32 mg in 40 mg na dan. V kliničnih preskušanjih je prišlo tudi do nehotenih napak pri dajanju zdravila, ki so imele za posledico enkratne odmerke od 40 mg do 48 mg. Najpogosteje opaženi neželeni učinki zdravila pri teh odmerkih so bili hipertenzija, navzea, driska, utrujenost, stomatitis, proteinurija, glavobol in poslabšanje PPE. Poročali so tudi o prevelikem odmerjanju lenvatiniba, kjer so bili enkratni odmerki 6-krat do 10-krat večji od priporočenega dnevnega odmerka. Ti primeri so bili povezani z neželenimi učinki, ki so se ujemali z znanim varnostnim profilom lenvatiniba (t. j. odpoved ledvic in popuščanje srca), ali pa so bili brez neželenih učinkov.

Za prevelik odmerek lenvatiniba ni specifičnega antidota. V primeru suma na prevelik odmerek moramo prenehati dajati lenvatinib in po potrebi zagotoviti ustrezno podporno nego.