Envarsus 0,75 mg tablete s podaljšanim sproščanjem

Preprečevanje zavrnitve presadka pri odraslih prejemnikih alogenskega presadka ledvic ali jeter.

Zdravljenje zavrnitve alogenskega presadka, odporne na zdravljenje z drugimi imunosupresivi, pri odraslih bolnikih.

Zdravilo Envarsus je peroralna farmacevtska oblika takrolimusa, ki se ga jemlje enkrat na dan. Zdravljenje s takrolimusom mora natančno nadzorovati ustrezno usposobljeno in opremljeno osebje. Samo zdravniki, izkušeni v imunosupresivnem zdravljenju in vodenju bolnikov s presadki, smejo predpisovati to zdravilo in spreminjati imunosupresivno zdravljenje.

Nepazljiva, nenamerna ali nenadzorovana zamenjava farmacevtskih oblik takrolimusa s takojšnjim ali podaljšanim sproščanjem ni varna. To lahko povzroči zavrnitev presadka ali poveča incidenco neželenih učinkov, vključno s premajhno ali preveliko imunosupresijo zaradi klinično pomembnih razlik v sistemski izpostavljenosti takrolimusu. Bolniki naj ves čas ohranjajo eno farmacevtsko obliko takrolimusa z ustreznim dnevnim režimom odmerjanja; spremembe v farmacevtski obliki ali režimu naj se izvajajo le pod skrbnim nadzorom specialista za presaditve (glejte poglavji 4.4 in 4.8). Po prehodu na katero koli alternativno farmacevtsko obliko je potrebno terapevtsko nadziranje zdravila in prilagoditev odmerka, da se zagotovi stalna sistemska izpostavljenost takrolimusu.

Odmerjanje

Spodaj navedeni priporočeni začetni odmerki so namenjeni le kot smernice. Takrolimus se v začetnem pooperacijskem obdobju uporablja rutinsko skupaj z drugimi imunosupresivi. Odmerek zdravila lahko variira, odvisno od izbranega režima imunosupresivnega zdravljenja.

Odmerjanje zdravila Envarsus mora temeljiti predvsem na klinični oceni zavrnitve in prenašanja pri vsakem bolniku posebej s pomočjo spremljanja koncentracije v krvi (glejte spodaj »Terapevtsko nadziranje zdravila«). Če so opazni klinični znaki zavrnitve, je treba razmisliti o spremembi imunosupresivne sheme.

Ker je očistek takrolimusa majhen, lahko prilagajanje odmerka za vzpostavitev stanja dinamičnega

ravnovesja traja več dni.

Za preprečitev zavrnitve presadka je treba imunosupresijo vzdrževati, zato trajanja peroralnega

zdravljenja ni mogoče omejiti.

Odmerki zdravila Envarsus se med obdobjem po presaditvi običajno zmanjšajo. Potransplantacijsko izboljšanje bolnikovega stanja lahko spremeni farmakokinetiko takrolimusa in potrebne utegnejo biti dodatne prilagoditve odmerka.

Pozabljeni odmerek

Pozabljeni odmerek je treba nadomestiti še isti dan takoj, ko je možno. Naslednji dan bolnik ne sme vzeti dvojnega odmerka.

Profilaksa zavrnitve presajene ledvice

Zdravljenje z zdravilom Envarsus je treba začeti z odmerkom 0,17 mg/kg/dan enkrat na dan zjutraj.

Dajanje se mora začeti v roku 24 ur po koncu operacije.

Profilaksa zavrnitve presajenih jeter

Zdravljenje z zdravilom Envarsus je treba začeti z odmerkom 0,11 do 0,13 mg/kg/dan enkrat na dan

zjutraj. Dajanje se mora začeti v roku 24 ur po koncu operacije.

Prehod bolnikov po alogenski presaditvi, zdravljenih z zdravilom Prograf ali Advagraf, na zdravljenje z zdravilom Envarsus

Zdravilo Envarsus ni zamenljivo z drugimi obstoječimi zdravili, ki vsebujejo takrolimus (takojšnje sproščanje ali podaljšano sproščanje) na osnovi enakega odmerka.

Po alogenski presaditvi je treba pri bolnikih, pri katerih se vzdržuje odmerjanje zdravila Prograf dvakrat na dan (takojšnje sproščanje) ali zdravila Advagraf (enkrat na dan), in pri katerih je potreben prehod na zdravilo Envarsus enkrat na dan, prehod opraviti na osnovi skupnega dnevnega odmerka 1:0,7 (mg:mg), vzdrževalni odmerek zdravila Envarsus pa naj bo zato 30 % manjši od odmerka zdravila Prograf ali Advagraf.

Pri stabilnih bolnikih, ki s takrolimusa s takojšnjim sproščanjem (dvakrat na dan) preidejo na zdravilo Envarsus (enkrat na dan) na osnovi skupnega dnevnega odmerka v razmerju 1:0,7 (mg:mg), je bila sistemska izpostavljenost takrolimusu (AUC0-24) podobna kot pri takrolimusu s takojšnjim sproščanjem. Razmerje med najnižjimi vrednostmi takrolimusa (C24) in povprečni sistemski izpostavljenosti (AUC0-24) za zdravilo Envarsus je podobno kot pri takrolimusu s takojšnjim sproščanjem. Študij prehoda bolnikov z zdravila Advagraf na zdravilo Envarsus niso opravili, vendar podatki pri zdravih prostovoljcih kažejo, da velja enaka stopnja prehoda kot pri prehodu z zdravila Prograf na zdravilo Envarsus.

Pri prehodu s takrolimusa s takojšnjim sproščanjem (npr. zdravila Prograf kapsule) ali z zdravila Advagraf kapsule s podaljšanim sproščanjem na zdravilo Envarsus je treba najnižje vrednosti takrolimusa izmeriti pred prehodom in nato dva tedna po prehodu. Odmerek je treba prilagoditi, da se zagotovi vzdrževanje podobne sistemske izpostavljenosti po prehodu. Treba je pripomniti, da bodo morda bolniki črne rase potrebovali višje odmerke za doseganje ciljnih najnižjih koncentracij.

Prehod s ciklosporina na takrolimus

Pri prehodu bolnikov z zdravljenja na osnovi ciklosporina na zdravljenje na osnovi takrolimusa je potrebna previdnost (glejte poglavji 4.4 in 4.5). Kombinirana uporaba ciklosporina in takrolimusa se ne priporoča. Zdravljenje s takrolimusom je treba začeti upoštevaje koncentracijo ciklosporina v krvi in bolnikovo klinično stanje. Če je koncentracija ciklosporina v krvi zvišana, je treba uporabo odložiti. V praksi so zdravljenje na osnovi takrolimusa začenjali od 12 do 24 ur po prekinitvi ciklosporina.

Koncentracijo ciklosporina v krvi je treba nadzirati tudi še po prehodu, ker se očistek ciklosporina

lahko spremeni.

Zdravljenje zavrnitve alogenskega presadka

Za obvladanje zavrnitvenih epizod so uporabljali večje odmerke takrolimusa, dodatno zdravljenje s kortikosteroidi in uvedbo kratkih ciklusov mono-/poliklonskih protiteles. V primeru pojava toksičnosti, npr. izrazitejših neželenih učinkov (glejte poglavje 4.8) bo odmerek zdravila Envarsus morda treba zmanjšati.

Zdravljenje zavrnitve alogenskega presadka ledvic ali jeter

Pri prehodu z zdravljenja z drugimi imunosupresivi na zdravljenje s takrolimusom enkrat na dan je treba zdravljenje uvesti v začetnem peroralnem odmerku, ki je priporočen za preprečevanje zavrnitve presadka po presaditvi ledvic oziroma jeter.

Terapevtsko nadziranje zdravila

Odmerjanje mora temeljiti predvsem na klinični oceni zavrnitve in prenašanja pri vsakem bolniku posebej s pomočjo spremljanja najnižje koncentracije takrolimusa v krvi.

Kot pomoč za optimizacijo odmerjanja je na voljo več imunskih preskusov za določanje koncentracije takrolimusa v polni krvi. V literaturi objavljene koncentracije ter individualne vrednosti v klinični praksi je treba primerjati previdno in ob poznavanju uporabljene metode. V klinični praksi se za nadziranje koncentracije v polni krvi trenutno uporabljajo metode imunskega preskusa. Razmerje med najnižjimi koncentracijami takrolimusa in sistemsko izpostavljenostjo (AUC0-24) korelira in je za obe farmacevtski obliki s takojšnjim sproščanjem in za zdravilo Envarsus podobno.

V obdobju po presaditvi je treba nadzirati najmanjšo koncentracijo takrolimusa v krvi. Vzorce za določitev najmanjše koncentracije takrolimusa je treba vzeti približno 24 ur po uporabi zdravila Envarsus, tik pred naslednjim odmerkom. Najnižje koncentracije takrolimusa v krvi je treba nadzirati tudi po prehodu z zdravila s takrolimusom, prilagoditvi odmerka, spremembah imunosupresivnega režima ali sočasni uporabi učinkovin, ki lahko spremenijo koncentracije takrolimusa v polni krvi (glejte poglavje 4.5). Pogostnost nadziranja koncentracije v krvi mora temeljiti na kliničnih potrebah. Ker je takrolimus učinkovina z majhnim očistkom, lahko prilagajanje odmerka zdravila Envarsus za vzpostavitev ravnovesnega stanja traja več dni.

Analize kliničnih študij kažejo, da je mogoče večino bolnikov uspešno voditi, če je najmanjša koncentracija takrolimusa v krvi vzdrževana pod 20 ng/ml. Pri tolmačenju koncentracije v polni krvi je treba upoštevati bolnikovo klinično stanje. V klinični praksi so bile najmanjše koncentracije v polni krvi v zgodnjem obdobju po presaditvi pri prejemnikih ledvic na splošno v območju od 5 do 20 ng/ml in v območju od 5 do 15 ng/ml pri poznejšem vzdrževalnem zdravljenju.

Posebne skupine bolnikov

Starejši bolniki (> 65 let)

Trenutno ni dokazov, da bi bila pri starejših bolnikih potrebna prilagoditev odmerjanja.

Jetrna okvara

Za ohranitev najmanjše koncentracije takrolimusa v krvi znotraj priporočenega ciljnega območja bo

morda pri bolnikih s hudo okvaro jeter potrebno zmanjšanje odmerka.

Ledvična okvara

Delovanje ledvic ne vpliva na farmakokinetiko takrolimusa (glejte poglavje 5.2), zato prilagoditev odmerka načeloma ni potrebna. Toda zaradi nefrotoksičnega potenciala takrolimusa je priporočljivo skrbno nadzirati delovanje ledvic (vključno z rednim določanjem koncentracije kreatinina v serumu, izračunavanjem očistka kreatinina in nadziranjem izločanja urina).

Rasa

Pri bolnikih črne rase bodo za dosego enakih najnižjih koncentracij morda potrebni višji odmerki takrolimusa kot pri belcih. V kliničnih študijah so pri prehodu bolnikov z zdravila Prograf dvakrat na dan na zdravilo Envarsus uporabili razmerje 1:0,85 (mg:mg).

Spol

Ni dokazov, da bi bili pri bolnikih moškega in ženskega spola potrebni različni odmerki za dosego

enakih najnižjih koncentracij.

Pediatrična populacija

Varnost in učinkovitost zdravila Envarsus pri otrocih, starih do 18 let, še nista bili dokazani.

Podatkov ni na voljo.

Način uporabe

Zdravilo Envarsus je peroralna farmacevtska oblika takrolimusa, ki se ga jemlje enkrat na dan.

Priporočeno je jemanje peroralnega odmerka zdravila Envarsus enkrat na dan zjutraj.

Bolnik mora tablete takoj po odstranitvi pretisnega omota pogoltniti cele skupaj s tekočino (najbolje z vodo). Za dosego največje absorpcije je treba zdravilo Envarsus praviloma jemati na prazen želodec (glejte poglavje 5.2).

Bolnike je treba opozoriti, da morajo biti pozorni, da ne bi pomotoma pogoltnili sušilnega sredstva.

Preobčutljivost na učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.

Preobčutljivost na druge makrolide.

S takrolimusom so opazili napake pri uporabi zdravila, vključno z nepazljivo, nenamerno ali nenadzorovano zamenjavo farmacevtskih oblik takrolimusa s takojšnjim ali podaljšanim sproščanjem. To je povzročilo hude neželene učinke, vključno z zavrnitvijo presadka, ali druge neželene učinke, ki so lahko posledica premajhne ali prevelike izpostavljenosti takrolimusu. Bolniki naj ves čas ohranjajo eno farmacevtsko obliko takrolimusa z ustreznim dnevnim režimom odmerjanja; spremembe v farmacevtski obliki ali režimu odmerjanja naj se izvajajo le pod skrbnim nadzorom specialista za presaditve (glejte poglavji 4.2 in 4.8).

Za zdravljenje zavrnitve alogenskega presadka, odporne na zdravljenje z drugimi imunosupresivi, pri odraslih bolnikih klinične študije za farmacevtsko obliko s podaljšanim sproščanjem Envarsus še niso na voljo.

Za preprečevanje zavrnitve presadka pri odraslih po alogenski presaditvi srca, pljuč, trebušne slinavke ali črevesja klinični podatki za farmacevtsko obliko s podaljšanim sproščanjem Envarsus še niso na voljo.

V začetnem obdobju po presaditvi je treba rutinsko nadzirati naslednje parametre: krvni tlak, EKG, nevrološko stanje in stanje vida, koncentracijo glukoze na tešče, elektrolite (zlasti kalij), teste delovanja jeter in ledvic, hematološke parametre, koagulacijske vrednosti in koncentracijo beljakovin v plazmi. Če se pojavijo klinično pomembne spremembe, je treba razmisliti o prilagoditvi imunosupresivne sheme.

Učinkovine z možnim medsebojnim delovanjem

Zaviralci ali induktorji CYP3A4 se smejo sočasno s takrolimusom jemati le po posvetu z zdravnikom specialistom za zdravljenje bolnikov s presadki, saj obstaja tveganje za medsebojno delovanje zdravil, zaradi katerega lahko pride do resnih neželenih učinkov, vključno z zavrnitvijo ali toksičnostjo (glejte poglavje 4.5).

Zaviralci CYP3A4

Sočasna uporaba takrolimusa z zaviralci CYP3A4 lahko zviša njegove koncentracije v krvi, kar lahko povzroči resne neželene učinke, vključno z nefrotoksičnostjo, nevrotoksičnostjo in podaljšanjem intervala QT. Priporoča se izogibanje sočasnemu jemanju močnih zaviralcev CYP3A4 (kot so ritonavir, kobicistat, ketokonazol, itrakonazol, posakonazol, vorikonazol, telitromicin, klaritromicin in josamicin) in takrolimusa. Če je sočasno jemanje neizogibno, mora zdravnik specialist za zdravljenje bolnikov s presadki pogosto spremljati koncentracije takrolimusa v krvi, s čimer je treba začeti v nekaj prvih dneh sočasnega jemanja zdravil, in po potrebi prilagoditi odmerek takrolimusa, da se zagotovi vzdrževanje nespremenjene izpostavljenosti takrolimusu. Pozorno je treba spremljati tudi ledvično funkcijo, EKG, vključno z intervalom QT, in klinično stanje bolnika.

Odmerek je treba prilagoditi na osnovi posameznega primera vsakega bolnika. Ob začetku zdravljenja

je lahko potrebno takojšnje zmanjšanje odmerka (glejte poglavje 4.5).

Prekinitev zdravljenja z zaviralci CYP3A4 lahko na podoben način vpliva na hitrost presnove takrolimusa, s čimer se koncentracije takrolimusa v krvi znižajo pod terapevtsko raven, zato sta potrebna pozorno spremljanje in nadzor zdravnika specialista za zdravljenje bolnikov s presadki.

Induktorji CYP3A4

Sočasna uporaba takrolimusa z induktorji CYP3A4 lahko zniža njegove koncentracije v krvi, kar lahko poveča tveganje za zavrnitev presadka. Priporoča se izogibanje sočasnemu jemanju takrolimusa z močnimi induktorji CYP3A4 (kot so rifampicin, fenitoin in karbamazepin). Če je sočasno jemanje neizogibno, mora zdravnik specialist za zdravljenje bolnikov s presadki pogosto spremljati koncentracije takrolimusa v krvi, s čimer je treba začeti v nekaj prvih dneh sočasnega jemanja zdravil, in po potrebi prilagoditi odmerek takrolimusa, da se zagotovi vzdrževanje nespremenjene izpostavljenosti takrolimusu. Pozorno je treba spremljati tudi delovanje presadka (glejte poglavje 4.5).

Prekinitev zdravljenja z induktorji CYP3A4 lahko na podoben način vpliva na hitrost presnove takrolimusa, kar privede do supraterapevtskih koncentracij takrolimusa v krvi, zato sta potrebna pozorno spremljanje in nadzor zdravnika specialista za zdravljenje bolnikov s presadki.

P-glikoprotein

Pri sočasni uporabi takrolimusa z zdravili, ki zavirajo P-glikoprotein, je potrebna previdnost, saj lahko pride do zvišanja koncentracij takrolimusa. Skrbno je treba spremljati koncentracijo takrolimusa v polni krvi in bolnikovo klinično stanje. Morda bo treba prilagoditi odmerek takrolimusa (glejte poglavje 4.5).

Zdravila rastlinskega izvora

Med jemanjem takrolimusa bolniki ne smejo uporabljati zeliščnih pripravkov, ki vsebujejo šentjanževko (Hypericum perforatum) zaradi nevarnosti za medsebojno delovanje, ki zmanjša koncentracijo takrolimusa v krvi in oslabi njegov klinični učinek (glejte poglavje 4.5).

Drugo medsebojno delovanje

Kombinirani uporabi ciklosporina in takrolimusa se je treba izogniti; pri bolnikih, ki so prej dobivali ciklosporin, je treba takrolimus uporabiti previdno (glejte poglavji 4.2 in 4.5).

Uživanju obilice kalija in uporabi diuretikov, ki varčujejo s kalijem, se je treba izogniti (glejte

poglavje 4.5).

Nekatere kombinacije takrolimusa z učinkovinami z znanimi nevrotoksičnimi učinki povečajo tveganje za te učinke (glejte poglavje 4.5).

Cepljenje

Imunosupresivi lahko poslabšajo odziv na cepljenje, zato je cepljenje med zdravljenjem s

takrolimusom lahko manj učinkovito. Izogniti se je treba uporabi živih oslabljenih cepiv. Nefrotoksičnost

Takrolimus lahko pri bolnikih po presaditvi povzroči okvaro ledvične funkcije. Akutna ledvična okvara lahko brez aktivne intervencije napreduje do kronične ledvične okvare. Bolnike z okvarjeno ledvično funkcijo je treba pozorno spremljati, saj bo odmerek takrolimusa morda treba zmanjšati.

Tveganje za nefrotoksičnost je lahko večje, če se takrolimus jemlje sočasno z zdravili, povezanimi

z nefrotoksičnostjo (glejte poglavje 4.5). Izogibati se je treba sočasni uporabi takrolimusa z zdravili, za katera je znano, da imajo nefrotoksične učinke. Ko je sočasno jemanje neizogibno, je treba pozorno spremljati najnižjo koncentracijo takrolimusa v krvi in ledvično funkcijo ter zmanjšati odmerek, če pride do nefrotoksičnosti.

Bolezni prebavil

Pri bolnikih, zdravljenih s takrolimusom, so poročali o perforaciji prebavil. Perforacija prebavil je zdravstveno pomemben dogodek, ki lahko povzroči življenjsko nevarna ali resna stanja, zato je treba razmisliti o ustreznem zdravljenju takoj, ko se pojavijo domnevni simptomi ali znaki.

Ker se lahko koncentracija takrolimusa v krvi med obdobji driske značilno spremeni, je v času driske

priporočljivo dodatno nadziranje koncentracije takrolimusa.

Očesne bolezni

Pri bolnikih, zdravljenih s takrolimusom, so poročali o očesnih motnjah, ki so včasih napredovale do izgube vida. V nekaterih primerih so poročali o prenehanju teh motenj prehodu na drugo imunosupresivno zdravljenje. Bolnikom je treba naročiti, da morajo sporočiti vsako spremembo

ostrine vida, spremembo barvnega vida, zamegljen vid ali izpad vidnega polja; v takšnih primerih je

priporočljiva takojšnja obravnava in napotitev k oftalmologu, če je potrebno.

Trombotična mikroangiopatija (TMA) (vključno s trombotično trombocitopenično purpuro (TTP) in

hemolitično-uremičnim sindromom (HUS))

Pri bolnikih s hemolitično anemijo, trombocitopenijo, utrujenostjo, nihajočimi nevrološkimi manifestacijami, ledvično okvaro in zvišano telesno temperaturo je treba razmisliti o diagnozi TMA, vključno s trombotično trombocitopenično purpuro (TTP) in hemolitično-uremičnim sindromom (HUS), ki včasih vodijo do odpovedi ledvic ali se končajo s smrtjo. Če se diagnosticira TMA, je potrebno takojšnje zdravljenje in po presoji lečečega zdravnika je treba razmisliti o prekinitvi takrolimusa.

Sočasna uporaba takrolimusa in zaviralca tarče rapamicina pri sesalcih (mTOR – mammalian Target of Rapamycin) (npr. sirolimus, everolimus) lahko poveča tveganje za trombotično mikroangiopatijo (vključno s trombotično trombocitopenično purpuro in hemolitično-uremičnim sindromom).

Srčne bolezni

Ventrikularno hipertrofijo ali hipertrofijo septuma, opisani kot kardiomiopatije, so opazili v redkih primerih zdravljenja bolnikov s takrolimusom. Večina primerov je bila reverzibilna in se je pojavila v primerih, ko je bila najmanjša koncentracija takrolimusa v krvi veliko večja, kot je priporočena

najvišja raven. Drugi dejavniki, za katere je ugotovljeno, da povečujejo tveganje za te klinične motnje, so obstoječa bolezen srca, jemanje kortikosteroidov, hipertenzija, moteno delovanje ledvic ali jeter, okužbe, preobremenitev s tekočino in edemi. Glede na to je treba zelo ogrožene bolnike, ki se zdravijo z intenzivno imunosupresijo, nadzorovati s preiskavami, kot sta ehokardiografija ali EKG, in sicer pred presaditvijo in po njej (npr. uvodoma po 3 mesecih in potem pri 9 – 12 mesecih). Če se pojavijo nenormalnosti, je treba razmisliti o zmanjšanju odmerka takrolimusa ali o prehodu na drugo imunosupresivno zdravilo. Takrolimus lahko podaljša interval QT, vendar za zdaj ni prepričljivih dokazov, da bi povzročal Torsades de pointes. Previdnost je potrebna pri bolnikih, ki imajo ugotovljen prirojeni sindrom podaljšanega QT intervala, ali pa obstaja sum, da imajo ta sindrom.

Limfoproliferativnie bolezni in malignosti

Pri bolnikih, ki so se zdravili s takrolimusom, so poročali o pojavu z Epstein-Barr virusom (EBV) povezanih limfoproliferativnih boleznih in drugih malignih obolenj, vključno s kožnimi raki in Kaposijevim sarkomom (glejte poglavje 4.8). Pri kombiniranem zdravljenju z imunosupresivi, npr. sočasni uporabi antilimfocitnih protiteles (npr. baziliksimab, daklizumab), se tveganje za pojav z EBV povezanih limfoproliferativnih bolezni poveča. Poročali so, da pri EBV-VCA (antigen virusne kapside) negativnih bolnikih obstaja večje tveganje za razvoj limfoproliferativnih bolezni. Pri tej skupini bolnikov je pred začetkom zdravljenja z zdravilom Envarsus treba izvesti serološko testiranje na EBV-VCA. Med zdravljenjem je priporočljivo skrbno nadziranje z EBV-PCR (verižna reakcija s polimerazo). Pozitiven EBV-PCR lahko traja mesece in sam po sebi ni kazalec limfoproliferativne bolezni ali limfoma.

Pri bolnikih, ki so prejemali takrolimus, so poročali o Kaposijevem sarkomu, vključno s primeri z agresivno obliko bolezni in smrtnimi izidi. V nekaterih primerih so po zmanjšanju intenzivnosti imunosupresivnega zdravljenja opazili regresijo Kaposijevega sarkoma.

Tako kot pri drugih močnih imunosupresivih tudi pri tem zdravilu tveganje za sekundarnega raka ni

znano.

Enako kot pri drugih imunosupresivnih sredstvih obstaja potencialno tveganje za maligne kožne spremembe, zato je treba izpostavljenost sončni in ultravijolični svetlobi omejiti: bolnik naj nosi varovalna oblačila in naj uporablja sredstvo za sončenje z visokim zaščitnim faktorjem.

Okužba vključno z oportunističnimi okužbami

Pri bolnikih, zdravljenih z imunosupresivi, vključno z zdravilom Envarsus, je večje tveganje za okužbe, vključno z oportunističnimi okužbami (bakterijske, glivične, virusne in protozojske), kot so okužba s citomegalovirusom (CMV), nefropatija, povezana z virusom BK, in progresivna multifokalna levkoencefalopatija (PML), povezana z virusom JC. Pri teh bolnikih je tudi večje tveganje za pojav okužb z virusnim hepatitisom (na primer reaktivacija okužbe s hepatitisom B ali C ali prva okužba z njima, kot tudi s hepatitisom E, ki lahko postane kronična). Ti dve okužbi sta pogosto povezani z visokim imunosupresivnim bremenom in lahko vodita v resna ali smrtna stanja, vključno z zavrnitvijo presadka. Zdravniki naj pomislijo nanju pri ugotavljanju diagnoze pri imunosuprimiranih bolnikih, pri katerih se slabša delovanje jeter ali ledvic ali so prisotni nevrološki simptomi. Preventiva in obvladovanje morajo biti v skladu z ustreznimi kliničnimi smernicami.

Sindrom posteriorne reverzibilne encefalopatije (PRES)

Pri bolnikih, zdravljenih s takrolimusom, so poročali o razvoju sindroma posteriorne reverzibilne encefalopatije (PRES). Če se pri bolnikih, ki jemljejo takrolimus, pojavijo znaki, ki kažejo na PRES, kot so glavobol, spremenjeno duševno stanje, krči in motnje vida, je treba izvesti radiološko slikanje (npr. MRS). Če se ugotovi prisotnost PRES, je potreben ustrezen nadzor krvnega tlaka in epileptičnih napadov ter takojšnja prekinitev sistemske uporabe takrolimusa. Večina bolnikov po uvedbi ustreznih ukrepov povsem okreva.

Čista aplazija rdečih krvnih celic

Pri bolnikih, zdravljenih s takrolimusom, so poročali o primerih čiste aplazije rdečih krvnih celic (PRCA, pure red cell aplasia). Pri vseh bolnikih so poročali o dejavnikih tveganja za PRCA, kot so okužba s parvovirusom B19, osnovna bolezen ali sočasno jemanje zdravil, povezanih s PRCA.

Posebne populacije

Pri bolnikih, ki niso bele rase in bolnikih z večjim imunološkim tveganjem (npr. retransplantacija,

dokaz panelnih reaktivnih protiteles (PRA)) je izkušenj malo.

Pri bolnikih s hudo okvaro jeter bo morda potrebno zmanjšanje odmerka (glejte poglavje 4.2). Pomožne snovi

Zdravilo Envarsus vsebuje laktozo. Bolniki z redko dedno intoleranco za galaktozo, odsotnostjo encima laktaze ali malabsorpcijo glukoze/galaktoze ne smejo jemati tega zdravila.

Presnovno medsebojno delovanje

Presnova sistemsko razpoložljivega takrolimusa poteka z jetrnim CYP3A4. Obstajajo tudi dokazi o gastrointestinalni presnovi s CYP3A4 v črevesni steni. Sočasna uporaba zdravil ali zeliščnih pripravkov, ki zavirajo ali inducirajo CYP3A4, lahko vpliva na presnovo takrolimusa in zviša ali zniža njegovo koncentracijo v krvi. Prekinitev zdravljenja s takšnimi zdravili ali zeliščnimi pripravki lahko na podoben način vpliva na hitrost presnove takrolimusa in posledično na njegove koncentracije v krvi.

Farmakokinetične študije so pokazale, da je zvišanje koncentracij takrolimusa v krvi ob sočasnem jemanju z zaviralci CYP3A4 v glavnem posledica večje biološke uporabnosti peroralnega takrolimusa zaradi zaviranja gastrointestinalne presnove. Učinek na jetrni očistek je manj izrazit.

Zelo priporočljivo je, da koncentracijo takrolimusa v krvi in delovanje presadka, podaljšanje intervala QT (s pomočjo EKG), ledvično funkcijo in druge neželene učinke, vključno z nevrotoksičnostjo, skrbno nadzira zdravnik specialist za zdravljenje bolnikov s presadki, kadarkoli se sočasno uporabljajo

učinkovine, ki lahko spremenijo presnovo CYP3A4, in po potrebi prilagodi ali prekine odmerek takrolimusa, da bi se ohranila približno enaka izpostavljenost takrolimusu (glejte poglavji 4.2 in 4.4). Bolnike je treba na podoben način pozorno spremljati, ko takrolimus jemljejo sočasno z več učinkovinami, ki vplivajo na CYP3A4, saj se vplivi na izpostavljenost takrolimusu lahko povečajo ali izničijo.

Zdravila, ki vplivajo na presnovo takrolimusa, so navedena v spodnji preglednici. Primeri medsebojnega delovanja zdravil niso vseobsežni ali celoviti, zato je ob sočasnem jemanju takrolimusa s posameznim zdravilom treba preveriti povzetek glavnih značilnosti zadevnega zdravila in se seznaniti z informacijami, povezanimi s presnovno potjo, medsebojnim delovanjem, morebitnimi tveganji, ter z informacijami glede določenih ukrepov, ki jih je treba sprejeti glede sočasnega jemanja zdravil.

Zdravila, ki vplivajo na takrolimus

Sočasna uporaba takrolimusa in zaviralca tarče rapamicina pri sesalcih (mTOR) (npr. sirolimus, everolimus) lahko poveča tveganje za trombotično mikroangiopatijo (vključno s trombotično trombocitopenično purpuro in hemolitično-uremičnim sindromom) (glejte poglavje 4.4).

Izogibati se je treba vnosu velikih količin kalija in uporabi diuretikov, ki varčujejo s kalijem (npr. amilorid, triamteren ali spironolakton), saj je zdravljenje s takrolimusom lahko povezano s hiperkaliemijo ali lahko poslabša predhodno obstoječo hiperkaliemijo (glejte poglavje 4.4). Potrebna je previdnost, če se takrolimus jemlje sočasno z ostalimi učinkovinami, ki povečajo nivo serumskega kalija, kot sta trimetoprim in kotrimoksazol (trimetoprim/sulfametoksazol), saj je trimetoprim, kot tudi amilorid, poznan kot diuretik, ki varčuje s kalijem. Priporoča se skrbno spremljanje nivoja serumskega kalija.

Vpliv takrolimusa na presnovo drugih zdravil

Takrolimus je znan zaviralec CYP3A4, zato lahko njegova sočasna uporaba z zdravili, ki se

presnavljajo s CYP3A4, vpliva na presnovo takšnih zdravil.

Pri sočasni uporabi takrolimusa se razpolovni čas ciklosporina podaljša. Poleg tega se lahko pojavijo sinergistični/aditivni nefrotoksični učinki. Zato kombinirana uporaba ciklosporina in takrolimusa ni priporočljiva; pri bolnikih, ki so prej dobivali ciklosporin, je treba takrolimus uporabiti previdno (glejte poglavji 4.2 in 4.4).

Dokazano je, da takrolimus zvišuje koncentracijo fenitoina v krvi.

Takrolimus lahko zmanjša očistek steroidnih kontraceptivov in tako povzroči večjo izpostavljenost hormonom. Zato je pri odločanju za kontracepcijsko zaščito potrebna posebna previdnost.

O interakcijah med takrolimusom in statini je na voljo malo podatkov. Klinični podatki kažejo, da sočasna uporaba takrolimusa v glavnem ne spremeni farmakokinetike statinov.

Podatki zbrani na živalih kažejo, da bi takrolimus lahko zmanjšal očistek in podaljšal razpolovni čas

pentobarbitala in antipirina.

Mikofenolna kislina

Previdnost je potrebna pri prehodu s kombiniranega zdravljenja s ciklosporinom, ki ovira enterohepatično kroženje mikofenolne kisline, na takrolimus, ki tega učinka nima, kajti takšen prehod lahko spremeni izpostavljenost mikofenolni kislini. Zdravila, ki ovirajo enterohepatično kroženje mikofenolne kisline, lahko zmanjšajo plazemsko koncentracijo in učinkovitost mikofenolne kisline. V primeru prehoda s ciklosporina na takrolimus ali obratno je lahko ustrezno terapevtsko spremljanje mikofenolne kisline.

Druge interakcije, ki so povzročile klinično škodljive učinke

Imunosupresivi lahko poslabšajo odziv na cepljenje, zato je cepljenje med zdravljenjem

s takrolimusom lahko manj učinkovito. Izogibati se je treba uporabi živih oslabljenih cepiv (glejte poglavje 4.4).

Pediatrična populacija

Študije medsebojnega delovanja so izvedli le pri odraslih.

Nosečnost

Podatki pri ženskah kažejo, da takrolimus prehaja skozi placento. Pri novorojenčku obstaja tveganje za

hiperkaliemijo (npr. pojavnost 7,2 % pri novorojenčkih, tj. 8 od 111), ki pa se spontano normalizira. Zdravljenje s takrolimusom pride v poštev tudi pri nosečnicah, če ni varnejše alternative in če pričakovana korist opravičuje možno tveganje za plod. V primeru izpostavljenosti in utero je novorojenčka priporočljivo spremljati glede možnih neželenih učinkov takrolimusa (zlasti učinki na ledvice).

Rezultati neintervencijske študije varnosti po izdaji dovoljenja za promet (EUPAS37025)

V študiji varnosti po izdaji dovoljenja za promet so analizirali 2905 primerov nosečnosti iz mednarodnega registra presaditev za preučevanje nosečnosti (ang. Transplant Pregnancy Registry International – TPRI) za oceno rezultatov pri ženskah, zdravljenih s takrolimusom (383 prospektivnih poročil, vključno z 247 bolnicami s presajeno ledvico in 136 bolnicami s presajenimi jetri), in tistih, ki so se zdravile z drugimi imunosupresivi. Rezultati študije na podlagi omejenih podatkov

(289 primerov prospektivno poročanih nosečnosti, pri katerih je bila posameznica izpostavljena takrolimusu v prvem trimesečju) niso pokazali povečanega tveganja za večje malformacije. Pri ženskah, zdravljenih s takrolimusom, je bila opažena večja prevalenca spontanega splava v primerjavi z ženskami, ki so se zdravile z alternativnimi imunosupresivi. Tudi pri bolnicah s presajeno ledvico je bila prevalenca preeklampsije večja pri ženskah, zdravljenih s takrolimusom. Vendar na splošno ni bilo zadostnih dokazov za opredelitev tveganja za ta izida. Pri bolnicah s presajenimi jetri in ledvico, ki so bile izpostavljene takrolimusu, je bilo 45–55 % živorojenih otrok rojenih prezgodaj, pri čemer jih je 75–85 % imelo glede na svojo gestacijsko starost normalno porodno telesno maso. Podobne rezultate so opazili tudi pri drugih imunosupresivih, vendar pa je bilo dokazov, ki bi omejevali zaključke, malo.

Pri podganah in kuncih je takrolimus povzročil embriofetalne toksične učinke v odmerkih, ki so imeli toksične učinke pri materah (glejte poglavje 5.3).

Dojenje

Podatki pri ljudeh kažejo, da se takrolimus izloča v materino mleko. Ker ni mogoče izključiti škodljivih učinkov na novorojenčka, ženske med uporabo zdravila Envarsus ne smejo dojiti.

Plodnost

Pri podganah je takrolimus negativno učinkoval na plodnost samcev; kazal se je z zmanjšanjem števila in gibljivosti spermijev (glejte poglavje 5.3).

Zdravilo Envarsus ima lahko blag vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev. Takrolimus lahko povzroči motnje vida in nevrološke motnje. Ta učinek se lahko stopnjuje, če se zdravilo Envarsus uporablja skupaj z alkoholom.

Povzetek varnostnega profila

Najpogostejši neželeni učinki, o katerih so poročali za takrolimus (pojavili so se pri > 10 % bolnikov), so tremor, ledvična okvara, hiperglikemična stanja, sladkorna bolezen, hiperkaliemija, okužbe, hipertenzija in nespečnost.

Seznam neželenih učinkov v obliki preglednice

Pogostnost neželenih učinkov je opredeljena kot sledi: zelo pogosti (≥ 1/10); pogosti (≥ 1/100 do

< 1/10); občasni (≥ 1/1 000 do < 1/100); redki (≥ 1/10 000 do < 1/1 000); zelo redki (< 1/10 000); neznana (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov). V razvrstitvah pogostosti so neželeni učinki navedeni po padajoči resnosti.

Infekcijske in parazitske bolezni

Bolnike med zdravljenjem s takrolimusom pogosto bolj ogrožajo okužbe (virusne, bakterijske, glivične, protozojske). Potek obstoječih okužb se lahko poslabša. Pojavijo se lahko generalizirane in lokalizirane okužbe.

Pri bolnikih, zdravljenih z imunosupresivi, vključno s takrolimusom, so poročali o primerih okužbe s CMV, nefropatije, povezane z virusom BK, kot tudi progresivne multifokalne levkoencefalopatije (PML), povezane z virusom JC.

Benigne in maligne neoplazme (vključno s cistami in polipi)

Bolnike, ki prejemajo imunosupresive, bolj ogroža pojav malignih obolenj. V povezavi z zdravljenjem s takrolimusom so poročali o benignih in malignih novotvorbah, vključno z limfoproliferativnimi boleznimi, povezanimi z EBV, kožnimi malignimi novotvorbami in Kaposijevim sarkomom.

Bolezni imunskega sistema

Pri bolnikih, ki so dobivali takrolimus, so opisane alergijske in anafilaktoidne reakcije (glejte poglavje 4.4).

Opazili so napake pri uporabi zdravila, vključno z nepazljivo, nenamerno ali nenadzorovano zamenjavo farmacevtskih oblik takrolimusa s takojšnjim ali podaljšanim sproščanjem. Poročali so o več povezanih primerih zavrnitve presadka.

V kliničnih študijah pri bolnikih s presaditvijo ledvic, ki so jemali zdravilo Envarsus, so bili najpogosteje poročani neželeni učinki (pojavili so se pri vsaj 2 % bolnikov) tremor, sladkorna bolezen, zvišanje kreatinina v krvi, okužbe sečil, hipertenzija, okužba z virusom BK, okvara ledvic, driska, toksičnost na različne učinkovine in toksična nefropatija, za katere je znano, da se pri imunosupresivnem zdravljenju pojavljajo pri zadevni populaciji bolnikov. Kaže, da ni značilne razlike v vzorcu neželenih učinkov, ki so domnevno povezane s študijskim zdravilom, med zdravilom Envarsus enkrat na dan in kapsulami takrolimusa s takojšnjim sproščanjem (zdravilo Prograf).

V kliničnih študijah pri bolnikih s presaditvijo jeter, ki so jemali zdravilo Envarsus, so bili najpogosteje poročani neželeni učinki (pojavili so se pri vsaj 2 % bolnikov) tremor, glabovol, utrujenost, hiperkaliemija, hipertenzija, odpoved ledvic, zvišanje kreatinina v krvi, omotica,

hepatitis C, mišični spazmi, okužba s tineo, levkopenija, sinusitis in okužbe zgornjih dihal, za katere je znano, da se pri imunosupresivnem zdravljenju pojavljajo pri zadevni populaciji bolnikov. Kot kaže, pri prejemnikih presajene ledvice ni značilne razlike v vzorcu neželenih učinkov, ki so domnevno povezani z zdravilom Envarsus enkrat na dan in kapsulami takrolimusa s takojšnjim sproščanjem (zdravilo Prograf).

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.

Izkušenj s prevelikim odmerjanjem je malo. Poročali so o več primerih naključnega prevelikega odmerjanja takrolimusa. Med simptomi so bili tremor, glavobol, navzea in bruhanje, okužbe, urtikarija, letargija, zvišanje dušika iz sečnine v krvi, povečanje koncentracije kreatinina v serumu in zvišanje ravni alanin-aminotransferaze.

Specifičnega antidota za takrolimus ni na voljo. Če pride do prevelikega odmerjanja, je treba uporabiti

splošne podporne ukrepe in simptomatsko zdravljenje.

Glede na veliko molekulsko maso, slabo vodotopnost in izdatno vezavo na eritrocite in beljakovine v plazmi je mogoče pričakovati, da se takrolimus ne bo dializiral. Pri posameznih bolnikih z zelo veliko koncentracijo v plazmi sta toksične koncentracije učinkovito zmanjšali hemofiltracija ali hemodiafiltracija. Pri peroralni intoksikaciji lahko pomaga izpiranje želodca in/ali uporaba adsorbentov (npr. aktivnega oglja), če so uporabljeni kmalu po zaužitju.

Vendar je treba opozoriti, da ni neposrednih izkušenj s prevelikim odmerjanjem zdravila Envarsus.