Aprepitant Mylan 125 mg in 80 mg trde kapsule
Informacije za predpisovanje
Lista
Režim izdajanja
Omejitve
Oznake
Interakcije s/z
Omejitve uporabe
Ostale informacije
Registrirano ime
Sestava
Aprepitant 80 mg / 1 kapsula
Farmacevtska oblika
Imetnik dovoljenja
Datum veljavnosti
Zadnja posodobitev SmPC
Uporabite Mediately aplikacijo
Pridobite informacije o zdravilih hitreje.
Več kot 36k ocen
SmPC - Aprepitant 125 mg
Preprečevanje navzee in bruhanja, ki spremljata visoko emetogeno ter srednje emetogeno kemoterapijo raka pri odraslih in mladostnikih od 12. leta starosti.
Zdravilo Aprepitant Mylan 125 mg in 80 mg se daje v sklopu kombiniranega zdravljenja (glejte poglavje 4.2).
Odmerjanje
Odrasli
Zdravilo Aprepitant Mylan se daje 3 dni po shemi zdravljenja, ki vključuje kortikosteroid in antagonist serotoninskih 5-HT3-receptorjev. Priporočeni odmerek je 125 mg peroralno enkrat na dan eno uro pred pričetkom kemoterapije 1. dan ter 80 mg peroralno enkrat na dan 2. in 3. dan zjutraj.
Za preprečevanje navzee in bruhanja pri emetogeni kemoterapiji raka pri odraslih priporočamo
zdravljenje po naslednjih shemah:
Visoko emetogena kemoterapija (Highly Emetogenic Chemotherapy Regimen)
| 1. dan | 2. dan | 3. dan | 4. dan | |
| aprepitant | 125 mg peroralno | 80 mg peroralno | 80 mg peroralno | brez |
| deksametazon | 12 mg peroralno | 8 mg peroralno | 8 mg peroralno | 8 mg peroralno |
| antagonisti 5-HT3- | Standardni odmerek | brez | brez | brez |
| receptorjev | antagonista 5-HT3- | |||
| receptorjev. | ||||
| Za pravilno odmerjanje glejte | ||||
| informacije o zdravilu za | ||||
| izbrani | ||||
| antagonist 5-HT3-receptorjev. |
Deksametazon morajo bolniki dobiti 1. dan 30 minut pred kemoterapijo, od 2. do 4. dne pa zjutraj. Odmerek deksametazona upošteva medsebojno delovanje učinkovin.
Srednje emetogena kemoterapija (Moderately Emetogenic Chemotherapy Regimen)
| 1. dan | 2. dan | 3. dan | |
| aprepitant | 125 mg peroralno | 80 mg peroralno | 80 mg peroralno |
| deksametazon | 12 mg peroralno | brez | brez |
| antagonisti 5-HT3- receptorjev | Standardni odmerek antagonista 5-HT3-receptorjev. Za pravilno odmerjanje glejte informacije o zdravilu za izbraniantagonist 5-HT3-receptorjev. | brez | brez |
Deksametazon morajo bolniki dobiti 1. dan 30 minut pred kemoterapijo. Odmerek deksametazona upošteva medsebojno delovanje učinkovin.
Pediatrična populacija
Mladostniki (stari od 12 do 17 let)
Zdravilo Aprepitant Mylan se daje 3 dni po shemi zdravljenja, ki vključuje antagonist 5-HT3- receptorjev. Priporočeni odmerek kapsul zdravila Aprepitant Mylan je 125 mg peroralno 1. dan in 80 mg peroralno 2. in 3. dan. Zdravilo Aprepitant Mylan se uporablja peroralno 1 uro pred
kemoterapijo 1., 2. in 3. dan. Če 2. in 3. dan ni uporabljena kemoterapija, je treba zdravilo Aprepitant Mylan uporabiti zjutraj. Za informacije o ustreznem odmerjanju izbranega antagonista 5-HT3- receptorjev glejte povzetek glavnih značilnosti zdravila (SmPC - Summary of Product Characteristics) izbranega antagonista 5-HT3-receptorjev. Če je sočasno z zdravilom Aprepitant Mylan uporabljen kortikosteroid, kot je deksametazon, je treba odmerek kortikosteroida zmanjšati na 50 % običajnega odmerka (glejte poglavji 5.1).
Varnost in učinkovitost 80 mg in 125 mg kapsul pri otrocih, mlajših od 12 let, nista bili dokazani. Podatkov ni na voljo.
Splošno
Podatkov o učinkovitosti v kombinaciji z drugimi kortikosteroidi in antagonisti 5-HT3-receptorjev je malo. Za dodatne informacije o sočasni uporabi s kortikosteroidi glejte poglavje 4.5. Glejte tudi SmPC sočasno uporabljenega antagonista 5-HT3-receptorjev.
Posebne skupine bolnikov
Starejši (≥ 65 let)
Pri starejših odmerka ni treba prilagoditi (glejte poglavje 5.2).
Spol
Odmerka ni treba prilagoditi glede na spol bolnika (glejte poglavje 5.2).
Okvara ledvic
Pri bolnikih z okvaro ledvic ali pri bolnikih s končno odpovedjo ledvic na hemodializi odmerka ni treba prilagoditi (glejte poglavje 5.2).
Okvara jeter
Pri bolnikih z blago okvaro jeter odmerka ni treba prilagoditi. Podatkov za bolnike z zmerno okvaro jeter je malo, podatkov za bolnike s hudo okvaro jeter pa ni. Aprepitant je treba pri teh bolnikih uporabljati previdno (glejte poglavji 5.2).
Način uporabe
Trdo kapsulo je treba pogoltniti celo.
Zdravilo Aprepitant Mylan se lahko jemlje s hrano ali brez.
Preobčutljivost na učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.
Sočasna uporaba s pimozidom, terfenadinom, astemizolom ali cisapridom (glejte poglavje 4.5).
Bolniki z zmerno do hudo okvaro jeter
Podatkov o uporabi pri bolnikih z zmerno okvaro jeter je malo. Podatkov o uporabi pri bolnikih s hudo okvaro jeter ni. Pri teh bolnikih je treba zdravilo Aprepitant Mylan uporabljati previdno (glejte poglavje 5.2).
Medsebojno delovanje s CYP3A4
Zdravilo Aprepitant Mylan je treba uporabljati previdno pri bolnikih, ki sočasno prejemajo učinkovine, ki se dajejo peroralno in se primarno presnavljajo s CYP3A4 ter imajo ozko terapevtsko območje, kot so ciklosporin, takrolimus, sirolimus, everolimus, alfentanil, derivati ergot alkaloidov, fentanil in kinidin (glejte poglavje 4.5). Poleg tega je posebna previdnost potrebna pri sočasni uporabi irinotekana, saj lahko kombinacija povzroči povečanje toksičnega učinka.
Sočasna uporaba z varfarinom (substratom CYP2C9)
Pri bolnikih, ki se kronično zdravijo z varfarinom, je treba internacionalno normalizirano razmerje (INR
- International Normalised Ratio) skrbno spremljati med zdravljenjem z zdravilom Aprepitant Mylan in še 14 dni po vsakem 3-dnevnem ciklusu zdravljenja z zdravilom Aprepitant Mylan (glejte
poglavje 4.5).
Sočasna uporaba s hormonskimi kontraceptivi
Med jemanjem zdravila Aprepitant Mylan in še 28 dni po koncu jemanja se lahko zmanjša učinkovitost hormonskih kontraceptivov. Med zdravljenjem z zdravilom Aprepitant Mylan in 2 meseca po zadnjem odmerku zdravila Aprepitant Mylan je treba uporabljati alternativno nehormonsko kontracepcijsko metodo (glejte poglavje 4.5).
Pomožne snovi
Kapsule zdravila Aprepitant Mylan vsebujejo saharozo. Bolniki z redko dedno intoleranco za fruktozo, malabsorpcijo glukoze/galaktoze ali pomanjkanjem saharoza-izomaltaze ne smejo jemati tega zdravila.
To zdravilo vsebuje manj kot 1 mmol natrija (23 mg) na kapsulo, kar v bistvu pomeni ‘brez natrija’.
Aprepitant (v odmerku 125 mg in 80 mg) je substrat, zmerni inhibitor in induktor CYP3A4. Aprepitant je tudi induktor CYP2C9. Med zdravljenjem z aprepitantom je CYP3A4 inhibiran. Po koncu
zdravljenja aprepitant povzroči prehodno blago indukcijo CYP2C9, CYP3A4 in glukuronidacije. Zdi se, da aprepitant ne deluje medsebojno s P-glikoproteinskim prenašalcem, na kar kaže odstotnost medsebojnega delovanja z digoksinom.
Učinek aprepitanta na farmakokinetiko drugih učinkovin
Inhibicija CYP3A4
Kot zmerni inhibitor CYP3A4 lahko aprepitant (v odmerku 125 mg in 80 mg) zveča plazemske koncentracije sočasno uporabljenih učinkovin, ki se presnavljajo s CYP3A4. Celokupna izpostavljenost peroralno vzetim substratom za CYP3A4 se lahko poveča do približno 3-krat med 3-dnevnim zdravljenjem z zdravilom Aprepitant Mylan. Pričakuje pa se manjši vpliv aprepitanta na plazemske koncentracije intravensko uporabljenih substratov za CYP3A4. Zdravila Aprepitant Mylan se ne sme uporabljati skupaj s pimozidom, terfenadinom, astemizolom ali cisapridom (glejte poglavje 4.3).
Aprepitant inhibira CYP3A4, zaradi česar bi se lahko zvečale plazemske koncentracije teh učinkovin, kar bi lahko povzročilo resne ali življenjsko nevarne reakcije. Pri sočasnem dajanju zdravila Aprepitant Mylan in učinkovin, ki se dajejo peroralno in se primarno presnavljajo s CYP3A4 ter imajo ozko terapevtsko območje, kot so ciklosporin, takrolimus, sirolimus, everolimus, alfentanil, diergotamin, ergotamin, fentanil in kinidin, svetujemo previdnost (glejte poglavje 4.4).
Kortikosteroidi
Deksametazon: Pri sočasnem jemanju z aprepitantom (po shemi 125 mg in 80 mg) je treba običajni peroralni odmerek deksametazona zmanjšati za približno 50 %. Odmerek deksametazona je bil v kliničnih preskušanjih navzee in bruhanja zaradi kemoterapije določen z upoštevanjem medsebojnega delovanja učinkovin (glejte poglavje 4.2). Pri uporabi po shemi aprepitant 125 mg skupaj z deksametazonom 20 mg per os 1. dan ter aprepitant 80 mg/dan skupaj z deksametazonom 8 mg per os od drugega do petega dne, je aprepitant 1. in 5. dan zdravljenja za 2,2-krat povečal AUC deksametazona, ki je substrat CYP3A4.
Metilprednizolon: Pri sočasni uporabi z aprepitantom (po shemi 125 mg in 80 mg) je treba običajni intravenski odmerek metilprednizolona zmanjšati za približno 25 %, običajni peroralni odmerek metilprednizolona pa za približno 50 %. Pri uporabi po shemi aprepitant 125 mg 1. dan in 80 mg/dan 2. in 3. dan skupaj z metilprednizolonom i.v. 125 mg 1. dan in 40 mg per os 2. in 3. dan je aprepitant povečal AUC metilprednizolona, ki je substrat CYP3A4, in sicer za 1,3-krat 1. dan ter za 2,5-krat
3. dan.
Pri neprekinjenem zdravljenju z metilprednizolonom se lahko pozneje, v času dveh tednov po začetku zdravljenja z aprepitantom, AUC metilprednizolona zmanjša zaradi indukcijskega učinka aprepitanta na CYP3A4. Verjetno je, da bo ta učinek pri peroralnem odmerjanju metilprednizolona izrazitejši.
Kemoterapevtiki
V farmakokinetičnih študijah aprepitant, ki so ga dajali po shemi 125 mg 1. dan in 80 mg/dan 2. in
3. dan, ni vplival na farmakokinetiko docetaksela, danega intravensko 1. dan, ali vinorelbina, danega intravensko 1. ali 8. dan. Ker je učinek aprepitanta na farmakokinetiko substratov za CYP3A4, če so dani peroralno, večji, kot če so dani intravensko, interakcije s peroralno danimi kemoterapevtiki, ki se primarno ali delno presnavljajo s CYP3A4 (npr. etopozid, vinorelbin), ne moremo izključiti. Pri bolnikih, ki dobivajo zdravila, ki se primarno ali delno presnavljajo s CYP3A4 (glejte poglavje 4.4), svetujemo previdnost, lahko je potrebno tudi dodatno spremljanje. V obdobju trženja aprepitanta so pri sočasni uporabi aprepitanta in ifosfamida poročali o pojavu nevrotoksičnosti, možnega neželenega učinka ifosfamida.
Zdravila za zaviranje imunske odzivnosti (imunosupresivi)
Med 3-dnevnim režimom preprečevanja CINV (Chemotherapy Induced Nausea and Vomiting) pričakujemo prehodno zmerno povečanje, ki mu sledi blago zmanjšanje izpostavljenosti imunosupresivom, ki se presnavljajo s CYP3A4 (npr. ciklosporin, takrolimus, everolimus in sirolimus). Zaradi kratkega 3-dnevnega režima in časovno odvisnih manjših sprememb izpostavljenosti, zmanjšanja odmerka imunosupresivov med 3-dnevno sočasno uporabo z aprepitantom ne priporočamo.
Midazolam
Pri sočasni uporabi z aprepitantom (125 mg in 80 mg) je treba upoštevati možne učinke zvečanih plazemskih koncentracij midazolama ali drugih benzodiazepinov, ki se presnavljajo s CYP3A4 (alprazolam, triazolam).
Aprepitant je povečal AUC midazolama, ki je občutljiv substrat za CYP3A4, in sicer za 2,3-krat 1. dan in za 3,3-krat 5. dan po enkratnem peroralnem odmerku midazolama 2 mg 1. in 5. dan zdravljenja z aprepitantom po shemi 125 mg 1. dan in 80 mg/dan od 2. do 5. dne.
V drugi študiji z intravenskim odmerjanjem midazolama so aprepitant dajali po shemi 125 mg 1. dan ter 80 mg/dan 2. in 3. dan, midazolam pa v odmerku 2 mg i.v. pred začetkom 3-dnevne sheme odmerjanja aprepitanta, nato pa še 4., 8. in 15. dan. Aprepitant je 4. dan povečal AUC midazolama za 25 %, 8. dan ga je zmanjšal za 19 %, 15. dan pa za 4 %. Bilo je ocenjeno, da ti učinki niso klinično pomembni.
V tretji študiji z intravenskim in s peroralnim odmerjanjem midazolama so aprepitant dajali po shemi 125 mg 1. dan ter 80 mg/dan 2. in 3. dan, skupaj z ondansetronom 32 mg 1. dan in deksametazonom 12 mg 1. dan ter 8 mg 2. do 4. dan. Ta kombinacija (to je aprepitant, ondansetron in deksametazon) je zmanjšala AUC peroralno danega midazolama 6. dan za 16 %, 8. dan za 9 %, 15. dan za 7 % in 22. dan za 17 %. Bilo je ocenjeno, da ti učinki niso klinično pomembni.
Dokončana je bila tudi dodatna študija, v kateri so bolniki prejeli midazolam intravensko in aprepitant. Bolniki so prejeli midazolam v odmerku 2 mg intravensko 1 uro po prejemu enkratnega 125 mg peroralnega odmerka aprepitanta. Plazemske vrednosti AUC midazolama so se povečale za 1,5-krat. Ti učinki ne veljajo za klinično pomembne.
Indukcija
Kot blag induktor CYP2C9, CYP3A4 in glukuronidacije lahko aprepitant zmanjša plazemske koncentracije substratov, ki se izločajo po teh poteh, v dveh tednih po uvedbi zdravljenja. Ta učinek se lahko pokaže šele po koncu 3-dnevnega zdravljenja z aprepitantom. Za substrate CYP2C9 in CYP3A4 je indukcija prehodna, največji učinek pa je dosežen v 3-5 dneh po koncu 3-dnevnega zdravljenja z aprepitantom. Učinek traja nekaj dni, potem pa počasi upada in je klinično nepomemben v dveh tednih po koncu zdravljenja z aprepitantom. Blaga indukcija glukuronidacije je vidna tudi pri odmerku 80 mg peroralno danega aprepitanta, ki se ga daje 7 dni. Podatki glede učinka na CYP2C8 in na CYP2C19 so pomanjkljivi. V tem obdobju svetujemo previdnost pri dajanju varfarina, acenokumarola, tolbutamida, fenitoina in drugih učinkovin, ki se presnavljajo s CYP2C9.
Varfarin
Pri bolnikih, ki se kronično zdravijo z varfarinom, je treba protrombinski čas (INR) skrbno spremljati med zdravljenjem z aprepitantom in 2 tedna po vsakem 3-dnevnem ciklusu zdravljenja navzee in bruhanja, povzročenima s kemoterapijo, z aprepitantom (glejte poglavje 4.4). Pri zdravih preiskovancih, stabiliziranih na kroničnem zdravljenju z varfarinom, zdravljenje z aprepitantom po shemi enkratni odmerek 125 mg 1. dan ter 80 mg/dan 2. in 3. dan ni vplivalo na plazemsko vrednost AUC R(+) ali S(-) varfarina, izmerjeno 3. dan. Vendar pa je bila 5 dni po koncu zdravljenja z aprepitantom serumska koncentracija S(-) varfarina (ki je substrat CYP2C9) izmerjena tik pred naslednjim odmerkom, za 34 % manjša, pri čemer je bila vrednost INR za 14 % nižja.
Tolbutamid
Aprepitant je pri jemanju po shemi 125 mg 1. dan ter 80 mg/dan 2. in 3. dan zmanjšal vrednost AUC tolbutamida (ki je substrat CYP2C9), ki so ga bolniki prejeli v enkratnem odmerku 500 mg peroralno pred začetkom 3-dnevne sheme odmerjanja aprepitanta ter 4., 8. in 15. dan, in sicer za 23 % 4. dan, za 28 % 8. dan in za 15 % 15. dan.
Hormonski kontraceptivi
Med jemanjem in 28 dni po koncu jemanja aprepitanta se lahko zmanjša učinkovitost hormonskih kontraceptivov. Med zdravljenjem z aprepitantom in še 2 meseca po zadnjem odmerku aprepitanta je treba uporabljati alternativno nehormonsko kontracepcijsko metodo.
V klinični študiji so enkratne odmerke peroralnega kontraceptiva, ki je vseboval etinilestradiol in noretisteron, od 1. do 21. dne dajali skupaj z aprepitantom po shemi 125 mg 8. dan in 80 mg/dan 9. in
10. dan, z ondansetronom 32 mg intravensko 8. dan in z deksametazonom danim peroralno v odmerku 12 mg 8. dan in v odmerku 8 mg/dan 9., 10. in 11. dan. Med 9. in 21. dnem je v tej študiji prišlo do kar 64 % zmanjšanja koncentracije etinilestradiola, izmerjene tik pred naslednjim odmerkom, in do 60 % zmanjšanja koncentracije noretisterona, izmerjene tik pred naslednjim odmerkom.
Antagonisti 5-HT3-receptorjev
V kliničnih študijah medsebojnega delovanja aprepitant ni imel klinično pomembnih učinkov na
farmakokinetiko ondansetrona, granisetrona ali hidrodolasetrona (aktivnega presnovka dolasetrona).
Vpliv drugih zdravil na farmakokinetiko aprepitanta
Pri sočasni uporabi aprepitanta in učinkovin, ki inhibirajo aktivnost CYP3A4 (npr. ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol, posakonazol, klaritromicin, telitromicin, nefazodon in zaviralci proteaz), je potrebna previdnost, ker se zaradi kombinacije pričakuje večkratno zvečanje plazemskih koncentracij aprepitanta (glejte poglavje 4.4).
Sočasnemu dajanju aprepitanta in učinkovin, ki močno inducirajo aktivnost CYP3A4 (npr. rifampicin, fenitoin, karbamazepin, fenobarbital), se je treba izogibati, saj se pri kombiniranju zmanjšajo plazemske koncentracije aprepitanta, zaradi česar se lahko zmanjša učinkovitost aprepitanta. Sočasno uporabo aprepitanta in pripravkov rastlinskega izvora, ki vsebujejo šentjanževko (Hypericum perforatum), odsvetujemo.
Ketokonazol
Po enkratnem odmerku 125 mg aprepitanta 5. dan 10-dnevnega zdravljenja s ketokonazolom (ki je močan inhibitor CYP3A4) v odmerku 400 mg/dan se je vrednost AUC aprepitanta povišala za približno 5-krat, srednji končni razpolovni čas aprepitanta pa se je podaljšal za približno 3-krat.
Rifampicin
Po enkratnem odmerku 375 mg aprepitanta 9. dan 14-dnevnega zdravljenja z rifampicinom (ki je močan induktor CYP3A4) v odmerku 600 mg/dan se je vrednost AUC aprepitanta znižala za 91 %, srednji končni razpolovni čas aprepitanta pa se je skrajšal za 68 %.
Pediatrična populacija
Študije medsebojnega delovanja so izvedli le pri odraslih.
Kontracepcija pri moških in ženskah
Med jemanjem aprepitanta in 28 dni po koncu jemanja se lahko zmanjša učinkovitost hormonskih kontraceptivov. Med zdravljenjem z aprepitantom in 2 meseca po zadnjem odmerku aprepitanta je treba uporabljati alternativno nehormonsko kontracepcijsko metodo (glejte poglavji 4.5).
Nosečnost
Za aprepitant ni na voljo kliničnih podatkov za nosečnice, ki so bile izpostavljene zdravilu. Možnost škodljivega vpliva aprepitanta na sposobnost razmnoževanja ni bila v celoti raziskana, saj med študijami na živalih niso mogli doseči ravni izpostavljenosti, ki bi bila višja od terapevtske izpostavljenosti pri uporabi 125 mg in 80 mg odmerka pri ljudeh. Te študije niso pokazale neposrednih ali posrednih škodljivih vplivov na nosečnost, razvoj zarodka/plodu, porod ali postnatalni razvoj (glejte poglavje 5.3). Morebitni učinki sprememb regulacije nevrokininov na sposobnost razmnoževanja niso znani. Zdravila Aprepitant Mylan se med nosečnostjo ne sme uporabljati, razen če je to nujno potrebno.
Dojenje
Aprepitant se izloča v mleko podgan. Ni znano, ali se aprepitant izloča v materino mleko, zato dojenje med zdravljenjem z zdravilom Aprepitant Mylan ni priporočljivo.
Plodnost
Možnost vpliva aprepitanta na plodnost ni bila v celoti raziskana, saj med študijami na živalih niso mogli doseči ravni izpostavljenosti, ki bi bila višja od terapevtske izpostavljenosti pri človeku. Te študije plodnosti niso pokazale neposrednih ali posrednih škodljivih učinkov na sposobnost parjenja, plodnost, razvoj zarodka/plodu ali število in gibljivost semenčic (glejte poglavje 5.3).
Zdravilo Aprepitant Mylan ima lahko blag vpliv na sposobnost vožnje, kolesarjenja in upravljanja strojev. Po zaužitju zdravila Aprepitant Mylan se lahko pojavita omotica in utrujenost (glejte poglavje 4.8).
Povzetek varnostnega profila
Varnostne značilnosti aprepitanta so ocenili pri približno 6.500 odraslih v več kot 50 študijah ter 184 otrocih in mladostnikih v 2 ključnih pediatričnih kliničnih preskušanjih.
Najpogostejši neželeni učinki, o katerih so pri zdravljenju z aprepitantom pri odraslih, ki so prejemali visoko emetogeno kemoterapijo (HEC - Highly Emetogenic Chemotherapy), poročali pogosteje kot pri standardni terapiji, so bili: kolcanje (4,6 % v primerjavi z 2,9 %), zvišanje vrednosti alanin- aminotransferaze (ALT) (2,8 % v primerjavi z 1,1 %), dispepsija (2,6 % v primerjavi z 2,0 %), zaprtje (2,4 % v primerjavi z 2,0 %), glavobol (2,0 % v primerjavi z 1,8 %) ter zmanjšan apetit (2,0 % v primerjavi z 0,5 %). Najpogostejši neželeni učinek, o katerem so pri bolnikih zdravljenih z aprepitantom, ki so prejemali srednje emetogeno kemoterapijo (MEC - Moderately Emetogenic Chemotherapy), poročali pogosteje kot pri standardni terapiji, je bila utrujenost (1,4 % v primerjavi z 0,9 %).
Najpogostejša neželena učinka, o katerih so med prejemanjem emetogene kemoterapije raka pogosteje poročali pri pediatričnih bolnikih, zdravljenih s shemo z aprepitantom, kot pri zdravljenih s kontrolno shemo, sta bila kolcanje (3,3 % v primerjavi z 0,0 %) in zardevanje (1,1 % v primerjavi z 0,0 %).
Seznam neželenih učinkov v preglednici
Spodaj so navedeni neželeni učinki, ki so jih v združeni analizi študij HEC in MEC pri aprepitantu opazili pogosteje kot pri standardnem zdravljenju pri odraslih ali pediatričnih bolnikih, in neželeni učinki iz obdobja trženja aprepitanta. Kategorije pogostnosti neželenih učinkov, navedene v preglednici, temeljijo na študijah pri odraslih; v pediatričnih študijah so bile pogostnosti podobne ali manjše, razen če je v preglednici navedeno drugače. O nekaterih manj pogostih neželenih učinkih pri odrasli populaciji v pediatričnih študijah niso poročali.
Pogostnost je opredeljena kot: zelo pogosti (≥ 1/10); pogosti (≥ 1/100 do < 1/10); občasni (≥ 1/1.000 do < 1/100); redki (≥ 1/10.000 do < 1/1.000) in zelo redki (< 1/10.000), neznana (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov).
| Organski sistem | Neželeni učinek | Pogostnost |
| Infekcijske in parazitske bolezni | kandidoza, okužba s stafilokoki | redki |
| Bolezni krvi in limfatičnega sistema | febrilna nevtropenija, anemija | občasni |
| Bolezni imunskega sistema | preobčutljivostne reakcije, vključno z anafilaktičnimi reakcijami | neznana |
| Presnovne in prehranske motnje | zmanjšan apetit | pogosti |
| polidipsija | redki | |
| Psihiatrične motnje | anksioznost | občasni |
| dezorientacija, evforično razpoloženje | redki | |
| Bolezni živčevja | glavobol | pogosti |
| omotica, somnolenca | občasni | |
| kognitivne motnje, letargija, disgevzija | redki | |
| Očesne bolezni | konjunktivitis | redki |
| Ušesne bolezni, vključno zmotnjami labirinta | tinitus | redki |
| Srčne bolezni | palpitacije | občasni |
| bradikardija, kardiovaskularne motnje | redki | |
| Žilne bolezni | vročinski oblivi/zardevanje | občasni |
| Bolezni dihal, prsnega koša in mediastinalnega prostora | kolcanje | pogosti |
| bolečine v ustih in žrelu, kihanje, kašelj, kapljanje iz nosu, draženje žrela | redki | |
| Bolezni prebavil | zaprtje, dispepsija | pogosti |
| spahovanje, navzea†, bruhanje†, gastroezofagealna refluksna bolezen, bolečine v trebuhu, suha usta, flatulenca | občasni | |
| perforacija duodenalnega ulkusa, stomatitis, napihnjen trebuh, trdo blato, nevtropenični kolitis | redki | |
| Bolezni kože in podkožja | izpuščaj, akne | občasni |
| fotosenzitivnostna reakcija, hiperhidroza, seboreja, lezije kože, srbeč izpuščaj, Stevens- Johnsonov sindrom/toksična epidermalnanekroliza | redki | |
| pruritus, urtikarija | neznana | |
| Bolezni mišično-skeletnega sistema in vezivnega tkiva | mišična oslabelost, mišični spazmi | redki |
| Bolezni sečil | disurija | občasni |
| polakisurija | redki | |
| Splošne težave in spremembe namestu aplikacije | utrujenost | pogosti |
| astenija, splošno slabo počutje | občasni | |
| edem, nelagodje v prsnem košu, motnja hoje | redki | |
| Preiskave | zvišanje vrednosti ALT | pogosti |
| zvišanje vrednosti AST, zvišanje vrednosti alkalne fosfataze v krvi | občasni | |
| prisotnost rdečih krvnih celic v urinu, znižane vrednosti natrija v krvi, zmanjšanje telesne mase, zmanjšano število nevtrofilcev, prisotnostglukoze v urinu, povečano izločanje urina | redki |
†Navzea in bruhanje sta bila parametra učinkovitosti prvih 5 dni po kemoterapiji; o njih so kot o
neželenih učinkih poročali šele po tem času. Opis izbranih neželenih učinkov
Profili neželenih učinkov pri odraslih so bili v podaljšku HEC in MEC študij z več ciklusi zdravljenja
(do 6 dodatnih ciklusov kemoterapije) na splošno podobni tistim po prvem ciklusu.
V dodatni z učinkovino nadzorovani klinični študiji, kjer je 1.169 odraslih bolnikov prejemalo aprepitant in HEC, je bil profil neželenih učinkov na splošno podoben kot pri drugih študijah HEC z aprepitantom.
Dodatni neželeni učinki, ki so jih opazili pri odraslih bolnikih, ki so prejemali aprepitant za preprečevanje pooperacijske navzee in bruhanja (PONV - postoperative nausea and vomiting) in so bili pogostejši kot pri bolnikih, ki so prejemali ondansetron, so: bolečina v zgornjem predelu trebuha, nenormalni črevesni zvoki, zaprtje*, disartrija, dispneja, hipestezija, nespečnost, mioza, navzea, senzorične motnje, neugodje v želodcu, subileus*, zmanjšanje ostrine vida in piskanje pri dihanju.
*Poročano pri bolnikih, ki so jemali večji odmerek aprepitanta.
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na:
Javna agencija Republike Slovenije za zdravila in medicinske pripomočke
Sektor za farmakovigilanco Nacionalni center za farmakovigilanco Slovenčeva ulica 22
SI-1000 Ljubljana
Tel: +386 (0)8 2000 500
Faks: +386 (0)8 2000 510
e-pošta: h-farmakovigilanca@jazmp.si spletna stran: www.jazmp.si
V primeru prevelikega odmerjanja je treba prekiniti zdravljenje z zdravilom Aprepitant Mylan ter bolniku nuditi splošno podporno zdravljenje in spremljanje. Sprožitev bruhanja z zdravili zaradi antiemetičnega delovanja aprepitanta morda ne bo učinkovito.
Aprepitanta ni mogoče odstraniti s hemodializo.
Farmakološke lastnosti - Aprepitant 125 mg
Farmakoterapevtska skupina: Antiemetiki in zdravila proti slabosti, oznaka ATC: A04AD12
Aprepitant je selektivni antagonist z visoko afiniteto na humanih receptorjih za substanco P nevrokinin 1 (NK1).
3-dnevni režim zdravljenja z aprepitantom pri odraslih
V 2 randomiziranih, dvojno slepih študijah, ki sta skupaj zajeli 1.094 odraslih bolnikov na kemoterapiji, ki je vključevala cisplatin ≥ 70 mg/m2, so primerjali aprepitant v kombinaciji z ondansetronom/deksametazonom (glejte poglavje 4.2) in standardno zdravljenje (placebo in ondansetron v odmerku 32 mg intravensko 1. dan skupaj z deksametazonom v odmerku 20 mg peroralno 1. dan in 8 mg peroralno dvakrat na dan od 2. do 4. dne). Čeprav se je v kliničnih preskušanjih uporabljal 32 mg intravenski odmerek ondansetrona, to ni več priporočeni odmerek. Za ustrezne informacije o odmerjanju glejte informacije o zdravilu za izbrani antagonist 5-HT3- receptorjev.
Učinkovitost zdravljenja je temeljila na naslednjem sestavljenem merilu: popoln odziv (opredeljen kot odsotnost bruhanja in brez rešilnega zdravljenja) primarno v 1. ciklusu. Rezultate so ovrednotili za vsako posamezno študijo ter za kombinacijo obeh študij.
Povzetek rezultatov ključne študije iz kombinirane analize je prikazan v preglednici 1.
Preglednica 1
Odstotek odraslih bolnikov, ki so prejemali visoko emetogeno kemoterapijo (HEC), z odzivom po zdravljenih skupinah in fazi – 1. ciklus
| Aprepitant | Standardnozdravljenje | Razlike* | ||
| SESTAVLJENI MERILI | (N = 521)† | (N = 524)† | ||
| % | % | % | (95 % IZ) | |
| Popoln odziv (brez bruhanja in brez rešilnega zdravljenja) | ||||
| Skupaj (0-120 ur) | 67,7 | 47,8 | 19,9 | (14,0; 25,8) |
| 0-24 ur | 86,0 | 73,2 | 12,7 | (7,9; 17,6) |
| 25-120 ur | 71,5 | 51,2 | 20,3 | (14,5; 26,1) |
| POSAMEZNI MERILI | ||||
| Brez bruhanja (brez bruhanja ne glede na to ali je bilo potrebno rešilno zdravljenje) | ||||
| Skupaj (0-120 ur) | 71,9 | 49,7 | 22,2 | (16,4; 28,0) |
| 0-24 ur | 86,8 | 74,0 | 12,7 | (8,0; 17,5) |
| 25-120 ur | 76,2 | 53,5 | 22,6 | (17,0; 28,2) |
| Brez pomembne navzee (največja ocena < 25 mm na vizualni analogni lestvici (VAS – visual analogue scale) 0–100 mm) | ||||
| Skupaj (0-120 ur) | 72,1 | 64,9 | 7,2 | (1,6; 12,8) |
| 25-120 ur | 74,0 | 66,9 | 7,1 | (1,5; 12,6) |
| * Intervali zaupanja so bili izračunani brez prilagoditve glede na spol in na sočasno kemoterapijo. Ta parametra pa sta bila vključena v primarno analizo razmerij obetov in logističnih modelov.† Za enega bolnika, ki je prejemal aprepitant, so na voljo le podatki iz akutne faze zdravljenja in je bil izključen iz celotne analize in analize zapoznele faze; za enega bolnika, ki je prejemal standardno zdravljenje, so na voljo le podatki iz zapoznele faze in je bil izključen iz celotne analize in analizeakutne faze. | ||||
Oceno časa do prvega bruhanja v kombinirani analizi prikazuje Kaplan-Meierjeva krivulja na sliki 1.
Slika 1
Odstotek odraslih bolnikov, ki so prejemali visoko emetogeno kemoterapijo (HEC), pri katerih se bruhanje ni pojavilo, glede na čas – 1. ciklus
Statistično značilne razlike v učinkovitosti so opazili tudi v vsaki od obeh posameznih študij.
851 odraslih bolnikov iz teh dveh kliničnih študij je zdravljenje nadaljevalo v podaljšku z več ciklusi, in sicer do 5 dodatnih ciklusov kemoterapije. Učinkovitost aprepitanta se je očitno ohranjala v vseh ciklusih.
V randomizirani, dvojno slepi študiji, ki je skupaj zajela 866 odraslih bolnikov (864 žensk, 2 moška),
ki so dobivali kemoterapijo s ciklofosfamidom 750 – 1500 mg/m2 ali ciklofosfamidom 500 -
1500 mg/m2 in doksorubicinom (≤ 60 mg/m2) ali epirubicinom (≤ 100 mg/m2), so primerjali aprepitant v kombinaciji z ondansetronom/deksametazonom (glejte poglavje 4.2) ter standardno zdravljenje (placebo in ondansetron v odmerku 8 mg peroralno (dvakrat 1. dan ter na 12 ur 2. in 3. dan) skupaj z deksametazonom v odmerku 20 mg peroralno 1. dan).
Učinkovitost zdravljenja je temeljila na oceni naslednjega sestavljenega merila: popoln odziv (opredeljen kot odsotnost bruhanja in brez rešilnega zdravljenja) primarno v 1. ciklusu.
Povzetek ključnih rezultatov študije je prikazan v preglednici 2.
Preglednica 2
Odstotek odraslih bolnikov z odzivom po zdravljenih skupinah in fazi – 1. ciklus srednje emetogene kemoterapije (MEC)
| Aprepitant | Standardnozdravljenje | Razlike* | ||
| SESTAVLJENI MERILI | (N = 433)† | (N = 424)† | ||
| % | % | % | (95 % IZ) | |
| Popoln odziv (brez bruhanja in brez rešilnega zdravljenja) | ||||
| Skupaj (0-120 ur) | 50,8 | 42,5 | 8,3 | (1,6; 15,0) |
| 0-24 ur | 75,7 | 69,0 | 6,7 | (0,7; 12,7) |
| 25-120 ur | 55,4 | 49,1 | 6,3 | (-0,4; 13,0) |
| POSAMEZNI MERILI | ||||
| Brez bruhanja (brez bruhanja ne glede na to ali je bilo potrebno rešilno zdravljenje) | ||||
| Skupaj (0-120 ur) | 75,7 | 58,7 | 17,0 | (10,8; 23,2) |
| 0-24 ur | 87,5 | 77,3 | 10,2 | (5,1; 15,3) |
| 25-120 ur | 80,8 | 69,1 | 11,7 | (5,9; 17,5) |
| Brez pomembne navzee (največja ocena < 25 mm na vizualni analogni lestvici 0–100 mm) | ||||
| Skupaj (0-120 ur) | 60,9 | 55,7 | 5,3 | (-1,3; 11,9) |
| 0-24 ur | 79,5 | 78,3 | 1,3 | (-4,2; 6,8) |
| 25-120 ur | 65,3 | 61,5 | 3,9 | (-2,6; 10,3) |
| *Intervali zaupanja so bili izračunani brez prilagoditve glede na starost (< 55 let, ≥ 55 let) in preiskovano skupino. Ta parametra pa sta bila vključena v primarno analizo razmerij obetov in logističnih modelov.† Za enega bolnika, ki je prejemal aprepitant, so na voljo le podatki iz akutne faze zdravljenja in je bilizključen iz celotne analize in analize zapoznele faze. | ||||
V isti klinični študiji je 744 odraslih bolnikov nadaljevalo v podaljšku z več ciklusi, in sicer do 3
dodatne cikluse kemoterapije. Učinkovitost aprepitanta se je očitno ohranjala v vseh ciklusih.
V drugi multicentrični, randomizirani, dvojno slepi, klinični študiji z vzporednima skupinama so primerjali aprepitant s standardno obliko zdravljenja pri 848 odraslih bolnikih (652 žensk, 196 moških) na kemoterapiji, ki je vključevala katerikoli intravenski odmerek oksaliplatina, karboplatina, epirubicina, idarubicina, ifosfamida, irinotekana, daunorubicina, doksorubicina; ciklofosfamid intravensko (< 1500 mg/m2) ali citarabin intravensko (> 1 g/m2). Bolniki, ki so prejemali aprepitant, so dobivali kemoterapijo zaradi različnih tipov tumorja, med njimi 52 % bolnikov zaradi raka na dojkah, 21 % zaradi gastrointestinalnega raka, vključno s kolorektalnim rakom, 13 % zaradi pljučnega raka in 6 % zaradi raka rodil. Aprepitant v kombinaciji z ondansetronom/deksametazonom (glejte
poglavje 4.2) so primerjali s standardno obliko zdravljenja (placebo v kombinaciji z ondansetronom v odmerku 8 mg peroralno (dvakrat 1. dan in vsakih 12 ur 2. in 3. dan) skupaj z deksametazonom v odmerku 20 mg peroralno 1. dan).
Učinkovitost zdravljenja je temeljila na naslednjih primarnih in ključnih sekundarnih končnih ciljih: odsotnost bruhanja v celotnem obdobju (0 do 120 ur po kemoterapiji), ocena varnosti in prenašanja aprepitanta pri zdravljenju navzee in bruhanja zaradi kemoterapije (CINV) ter popoln odziv (opredeljen kot odsotnost bruhanja in brez rešilnega zdravljenja) v celotnem obdobju (0 do 120 ur po kemoterapiji). Poleg tega je bil eksploratorni končni cilj opredeljen kot brez pomembne navzee v celotnem obdobju (0 do 120 ur po kemoterapiji) ter v post-hoc analizi akutne in zapoznele faze.
Povzetek ključnih rezultatov študije je prikazan v preglednici 3.
Preglednica 3
Odstotek odraslih bolnikov z odzivom po zdravljenih skupinah in fazi v študiji 2 – 1. ciklus srednje emetogene kemoterapije (MEC)
| Aprepitant | Standardnozdravljenje | Razlike* | ||
| SESTAVLJENI MERILI | (N=425) | (N=406) | ||
| % | % | % | (95 % IZ) | |
| Popoln odziv (brez bruhanja in brez rešilnega zdravljenja) | ||||
| Skupaj (0-120 ur) | 68,7 | 56,3 | 12,4 | (5,9; 18,9) |
| 0-24 ur | 89,2 | 80,3 | 8,9 | (4,0; 13,8) |
| 25-120 ur | 70,8 | 60,9 | 9,9 | (3,5; 16,3) |
| Brez bruhanja (brez bruhanja ne glede na to ali je bilo potrebno rešilno zdravljenje) | ||||
| Skupaj (0-120 ur) | 76,2 | 62,1 | 14,1 | (7,9; 20,3) |
| 0-24 ur | 92,0 | 83,7 | 8,3 | (3,9; 12,7) |
| 25-120 ur | 77,9 | 66,8 | 11,1 | (5,1; 17,1) |
| Brez pomembne navzee (največja ocena < 25 mm na vizualni analogni lestvici 0–100 mm) | ||||
| Skupaj (0-120 ur) | 73,6 | 66,4 | 7,2 | (1,0; 13,4) |
| 0-24 ur | 90,9 | 86,3 | 4,6 | (0,2; 9,0) |
| 25-120 ur | 74,9 | 69,5 | 5,4 | (-0,7; 11,5) |
| *Intervali zaupanja so bili izračunani brez prilagoditve glede na spol ali področje. Ta parametra pa stabila vključena v primarno analizo z uporabo logističnih modelov. | ||||
Korist kombiniranega zdravljenja z aprepitantom v celotni populaciji študije je bila večinoma ocenjena na osnovi rezultatov, ki so jih opazili pri slabo nadzorovanih bolnikih s standardno shemo zdravljenja, kot npr. pri ženskah; kljub temu so bili rezultati številčno boljši ne glede na starost, tip tumorja ali spol. Popoln odziv na aprepitant je bil dosežen pri 209/324 (65 %) ženskah in 83/101 (82 %) moških, na standardno obliko zdravljenja pa pri 161/320 (50 %) ženskah in 68/87 (78 %) moških.
Pediatrična populacija
V randomizirani, dvojno slepi, s primerjalno učinkovino nadzorovani klinični študiji, ki je vključevala 302 otrok in mladostnikov (starih od 6 mesecev do 17 let), ki so prejemali srednje ali visoko emetogeno kemoterapijo, so primerjali shemo z aprepitantom in kontrolno shemo za preprečevanje navzee in bruhanja zaradi kemoterapije (CINV). Učinkovitost sheme z aprepitantom so ocenili v enem samem ciklusu (1. ciklus). Bolniki so imeli možnost v naslednjih ciklusih (na izbiro od 2. do 6. ciklusa) odprto prejemati aprepitant, vendar učinkovitosti v teh neobveznih ciklusih niso ocenili.
Shema z aprepitantom je za mladostnike, stare od 12 do 17 let (n = 47), obsegala kapsulo s 125 mg aprepitanta peroralno 1. dan in 80 mg/dan 2. in 3. dan v kombinaciji z ondansetronom 1. dan. Shema z aprepitantom za otroke, stare od 6 mesecev do manj kot 12 let (n = 105), je obsegala 3,0 mg/kg (do 125 mg) aprepitanta v obliki praška za peroralno suspenzijo peroralno 1. dan in 2,0 mg/kg (do 80 mg) peroralno na 2. in 3. dan v kombinaciji z ondansetronom 1. dan. Kontrolna shema za mladostnike, stare od 12 do 17 let (n = 48), in otroke, stare od 6 mesecev do manj kot 12 let (n = 102), je obsegala placebo 1., 2. in 3. dan v kombinaciji z ondansetronom 1. dan. Aprepitant ali placebo so uporabili
1 uro pred začetkom kemoterapije, ondansetron pa 30 minut pred začetkom kemoterapije. Uporaba intravenskega deksametazona je bila dovoljena kot del antiemetične sheme pri pediatričnih bolnikih v obeh starostnih skupinah, po zdravnikovi presoji. Pri pediatričnih bolnikih, ki so prejemali aprepitant, je bilo potrebno zmanjšanje (za 50 %) odmerka deksametazona.
Pediatričnim bolnikom, ki so prejemali kontrolno shemo, odmerka ni bilo treba zmanjšati. Kot del sheme je v 1. ciklusu uporabljalo deksametazon 29 % pediatričnih bolnikov, ki so prejemali shemo z aprepitantom, in 28 % tistih, ki so prejemali kontrolno shemo.
Antiemetično delovanje aprepitanta so ocenili v 5-dnevnem (120-urnem) obdobju po uvedbi kemoterapije 1. dan. Primarni končni cilj je bil popoln odziv v zapozneli fazi (od 25 do 120 ur po uvedbi kemoterapije) v 1. ciklusu. Povzetek ključnih rezultatov študije je prikazan v preglednici 4.
Preglednica 4
Število (%) pediatričnih bolnikov s popolnim odzivom in brez bruhanja po zdravljenih skupinah in fazi – 1. ciklus (populacija z-namenom-zdravljenja (ITT – Intent to treat))
| Shema z aprepitantom n/m (%) | Kontrolna shema n/m (%) | |
| PRIMARNI KONČNI CILJ | ||
| Popoln odziv* – zapoznela faza | 77/152 (50,7)† | 39/150 (26,0) |
| DRUGI VNAPREJ OPREDELJENI KONČNI CILJI | ||
| Popoln odziv* – akutna faza | 101/152 (66,4)‡ | 78/150 (52,0) |
| Popoln odziv* – celotna faza | 61/152 (40,1)† | 30/150 (20,0) |
| Brez bruhanja§ – celotna faza | 71/152 (46,7)† | 32/150 (21,3) |
| *Popoln odziv = brez bruhanja ali bljuvanja ali siljenja na bruhanje in brez uporabe rešilnega zdravila.†p < 0,01 v primerjavi s kontrolno shemo‡p < 0,05 v primerjavi s kontrolno shemo§Brez bruhanja = brez bruhanja ali bljuvanja ali siljenja na bruhanjen/m = število bolnikov z želenim odzivom/število vseh vključenih bolnikov na določeni časovni točki. Akutna faza: od 0 do 24 ur po začetku kemoterapije.Zapoznela faza: od 25 do 120 ur po začetku kemoterapije. Celotna faza: od 0 do 120 ur po začetku kemoterapije. | ||
Ocenjeni čas do prvega bruhanja po uvedbi kemoterapije je bil pri shemi z aprepitantom daljši (ocenjeni mediani čas do prvega bruhanja je bil 94,5 ure) kot pri kontrolni shemi (ocenjeni mediani čas do prvega bruhanja je bil 26,0 ur), kot prikazujeta Kaplan-Meierjevi krivulji na sliki 2.
Slika 2
Čas do prvega bruhanja od začetka dajanja kemoterapije - pediatrični bolniki v celotni fazi - 1. ciklus (populacija z-namenom-zdravljenja)
Analiza učinkovitosti v podpopulacijah v 1. ciklusu je pokazala, da je shema z aprepitantom povzročila boljši nadzor končnih ciljev - popolnega odziva - kot kontrolna shema, ne glede na starostno kategorijo, spol, uporabo deksametazona za antiemetično profilakso ter emetogenost kemoterapije.
Farmakokinetika aprepitanta ni linearna. Tako očistek kot absolutna biološka uporabnost se zmanjšujeta z večanjem odmerka.
Absorpcija
Povprečna absolutna biološka uporabnost po peroralnem zaužitju kapsule z 80 mg aprepitanta je 67 %, pri kapsuli s 125 mg aprepitanta pa 59 %. Povprečna največja plazemska koncentracija (Cmax) aprepitanta je dosežena po približno 4 urah (tmax). Po peroralnem zaužitju kapsule skupaj z običajnim zajtrkom z 800 kcal se je AUC aprepitanta povečala za največ 40 %. Menimo, da to povečanje ni klinično pomembno.
Farmakokinetika aprepitanta je v območju kliničnih odmerkov nelinearna. Pri zdravih mladih odraslih je bilo povečanje AUC0–∞ za 26 % višje kot pri sorazmernem odmerku posameznih 80 mg in 125 mg odmerkov, ki so ju preiskovanci prejeli siti.
Po peroralnem zaužitju enega 125 mg odmerka aprepitanta 1. dan ter 80 mg enkrat na dan 2. in 3. dan je AUC0–24 ur (povprečje±SD) znašala 19,6 ± 2,5 μg●h/ml 1. dan ter 21,2 ± 6,3 μg●h/ml 3. dan. Cmax
je znašala 1,6 ± 0,36 μg/ml 1. dan ter 1,4 ± 0,22 μg/ml 3. dan.
Porazdelitev
Aprepitant se močno veže na beljakovine, povprečno 97 %. Geometrični srednji navidezni volumen
porazdelitve v stanju dinamičnega ravnovesja (Vdss) je pri ljudeh približno 66 l.
Biotransformacija
Aprepitant se v veliki meri presnavlja. Pri zdravih mladih odraslih je 72 ur po enkratnem 100 mg intravenskem odmerku [14C]-fosaprepitanta, predzdravila aprepitanta, približno 19 % radioaktivnosti v plazmi prispeval aprepitant, kar kaže na znatno prisotnost presnovkov v plazmi. V humani plazmi so identificirali 12 presnovkov aprepitanta. Presnova aprepitanta poteka večinoma z oksidacijo na morfolinskem obroču in na njegovih stranskih verigah; aktivnost tako nastalih presnovkov je šibka.
Študije in vitro s humanimi jetrnimi mikrosomi kažejo, da se aprepitant presnavlja predvsem s CYP3A4 in morda z manjšim prispevkom CYP1A2 in CYP2C19.
Izločanje
Aprepitant se ne izloča nespremenjen z urinom. Presnovki se izločajo z urinom ter prek izločanja z žolčem v blatu. Pri zdravih preiskovancih se je po enkratnem 100 mg intravenskem odmerku [14C]- fosaprepitanta, predzdravila aprepitanta, 57 % radioaktivnosti izločilo v urinu, 45 % pa v blatu.
Plazemski očistek aprepitanta je odvisen od odmerka in se manjša z večanjem odmerka. V območju terapevtskih odmerkov znaša od približno 60 do 72 ml/min. Končni razpolovni čas je znašal v razponu od približno 9 do 13 ur.
Farmakokinetika pri posebnih skupinah bolnikov
Starejši: Po enkratnem peroralnem odmerku 125 mg aprepitanta 1. dan ter 80 mg enkrat na dan od drugega do petega dne je bila vrednost AUC0–24h aprepitanta pri starejših preiskovancih (≥ 65 let) večja kot pri mlajših odraslih preiskovancih, in sicer 1. dan za 21 %, 5. dan pa za 36 %. Cmax je bila pri starejših preiskovancih 1. dan za 10 % večja, 5. dan pa za 24 % večja kot pri mlajših odraslih preiskovancih. Te razlike ne veljajo za klinično pomembne. Odmerka aprepitanta pri starejših ni treba prilagoditi.
Spol: Po enkratnem peroralnem odmerku 125 mg aprepitanta je Cmax aprepitanta pri ženskah za 16 % večja kot pri moških. Razpolovni čas aprepitanta je pri ženskah za 25 % krajši kot pri moških, tmax pa je približno enak. Te razlike ne veljajo za klinično pomembne. Odmerka aprepitanta ni treba prilagoditi glede na spol.
Okvara jeter: Blaga okvara jeter (razred A po Child-Pugh-ovi klasifikaciji) na farmakokinetiko aprepitanta ne vpliva v tolikšni meri, da bi bilo to klinično pomembno. Pri bolnikih z blago okvaro jeter odmerka ni treba prilagoditi. Iz razpoložljivih podatkov ni mogoče sklepati, kakšen je vpliv zmerne okvare jeter (razred B po Child-Pugh-ovi klasifikaciji) na farmakokinetiko aprepitanta.
Kliničnih ali farmakokinetičnih podatkov o aprepitantu pri bolnikih s hudo okvaro jeter (razred C po Child-Pugh-ovi klasifikaciji) ni.
Okvara ledvic: Bolnikom s hudo okvaro ledvic (očistek kreatinina < 30 ml/min) ter bolnikom s končno odpovedjo ledvic (ESRD – End Stage Renal Disease), ki so potrebovali hemodializo, so dali enkraten 240 mg odmerek aprepitanta.
Pri bolnikih s hudo okvaro ledvic je bila vrednost AUC0-∞ celokupnega aprepitanta (nevezanega in vezanega na beljakovine) za 21 % nižja, vrednost Cmax pa je bila za 32 % nižja kot pri zdravih preiskovancih. Pri bolnikih s končno odpovedjo ledvic na hemodializi je bila vrednost AUC0-∞ celokupnega aprepitanta za 42 % nižja, vrednost Cmax pa je bila za 32 % nižja. Zaradi nekoliko manjše vezave aprepitanta na beljakovine pri bolnikih z okvaro ledvic se vrednost AUC farmakološko aktivnega nevezanega aprepitanta v primerjavi z zdravimi preiskovanci ni bistveno spremenila.
Hemodializa, opravljena 4 ali 48 ur po odmerjanju, ni pomembno vplivala na farmakokinetiko aprepitanta; v dializatu se je izločilo manj kot 0,2 % odmerka.
Pri bolnikih z okvaro ledvic ali pri bolnikih s končno odpovedjo ledvic na hemodializi odmerka aprepitanta ni treba prilagoditi.
Pediatrična populacija: V okviru 3-dnevne sheme je bila pri uporabi kapsul z aprepitantom (po shemi 125 mg, 80 mg in 80 mg) pri mladostnikih (starih od 12 do 17 let) pri večini bolnikov dosežena AUC0-24h nad 17 µg•h/ml 1. dan, koncentracije (Cmin) ob koncu 2. in 3. dne pa so bile nad 0,4 µg/ml. Mediana največja koncentracija v plazmi (Cmax) je bila 1. dan približno 1,3 µg/ml in je bila dosežena po približno 4 urah. V okviru 3-dnevne sheme je bila pri uporabi aprepitanta v obliki praška za peroralno suspenzijo (po shemi 3 mg/kg, 2 mg/kg in 2 mg/kg) pri bolnikih, starih od 6 mesecev do manj kot
12 let, pri večini bolnikov dosežena AUC0-24h nad 17 µg•h/ml 1. dan, koncentracije (Cmin) ob koncu 2. in 3. dne pa so bile nad 0,1 µg/ml. Mediana največja koncentracija v plazmi (Cmax) je bila 1. dan približno 1,2 µg/ml in je bila dosežena po 5 do 7 urah.
Populacijska farmakokinetična analiza aprepitanta pri pediatričnih bolnikih (starih od 6 mesecev do 17 let) kaže, da spol in rasa nimata klinično pomembnega vpliva na farmakokinetiko aprepitanta.
Razmerje med koncentracijo in učinkom
S študijami pozitronske emisijske tomografije (PET) pri zdravih mladih moških so z uporabo visoko specifičnega označevalca receptorjev NK1 ugotovili, da aprepitant prodre v možgane in zasede receptorje NK1, pri čemer je stopnja zasedenosti odvisna od odmerka in plazemske koncentracije.
Predvidevajo, da plazemske koncentracije aprepitanta, ki jih dosežemo s 3 dni trajajočim zdravljenjem z aprepitantom pri odraslih, zagotavljajo več kot 95 % zasedenost možganskih receptorjev NK1.
