Artezunat Amivas 110 mg prašek in vehikel za raztopino za injiciranje
Informacije za predpisovanje
Lista
Režim izdajanja
Omejitve predpisovanja
Oznake
- ▼
Ostale informacije
Registrirano ime
Sestava
vehikel 12 ml / 1 ml
Farmacevtska oblika
Imetnik dovoljenja
Datum veljavnosti
Zadnja posodobitev SmPC
Uporabite Mediately aplikacijo
Pridobite informacije o zdravilih hitreje.
Več kot 36k ocen
SmPC - Artezunat 110 mg
Zdravilo Artezunat Amivas se za zdravljenje bolnikov s hudo malarijo priporoča le po posvetovanju z zdravnikom, ki ima ustrezne izkušnje z zdravljenjem malarije.
Odmerjanje
Začetnemu zdravljenju hude malarije z artezunatom mora vedno slediti celotni cikel zdravljenja z ustreznim peroralnim antimalarikom.
Odrasli in otroci (od rojstva do starosti manj kot 18 let)
Priporočeni odmerek je 2,4 mg/kg (0,24 ml rekonstituirane raztopine za injiciranje na kg telesne mase) z intravensko injekcijo ob 0, 12 in 24 urah (glejte poglavji 4.4 in 5.2).
Po vsaj 24 urah (3 odmerkih) zdravljenja z zdravilom Artezunat Amivas lahko bolniki, ki ne prenašajo peroralnega zdravljenja, še naprej prejemajo intravensko zdravljenje z odmerkom 2,4 mg/kg vsakih
24 ur (od 48 ur od začetka zdravljenja dalje).
Zdravljenje z zdravilom Artezunat Amivas je treba prekiniti, kadar bolniki lahko prenašajo peroralno zdravljenje. Po prekinitvi zdravljenja z zdravilom Artezunat Amivas morajo vsi bolniki prejeti celotni cikel zdravljenja z ustrezno peroralno kombinacijo antimalarikov.
Starejši bolniki
Prilagajanje odmerka ni potrebno (glejte poglavji 4.4 in 5.2).
Okvara ledvic
Prilagajanje odmerka ni potrebno (glejte poglavje 5.2).
Okvara jeter
Prilagajanje odmerka ni potrebno (glejte poglavje 5.2). Pediatrična populacija
Prilagajanja odmerka glede na starost ali telesno maso niso priporočili (glejte poglavji 4.4 in 5.2). Način uporabe
Zdravilo Artezunat Amivas je namenjeno samo za intravensko uporabo. Rekonstituirano raztopino je treba dati kot počasno bolusno injekcijo, ki traja od 1 do 2 minuti.
Zdravilo Artezunat Amivas je treba pred uporabo rekonstituirati s priloženim vehiklom.
Zaradi nestabilnosti artezunata v vodnih raztopinah je treba rekonstituirano raztopino uporabiti v
1,5 ure po pripravi. Pri tem je treba izračunati potrebni odmerek artezunata (odmerek v mg = bolnikova telesna masa v kg x 2,4) in pred rekonstitucijo praška artezunata določiti število potrebnih vial.
Za navodila glede rekonstitucije zdravila pred dajanjem glejte poglavje 6.6. Po rekonstituciji mora biti zdravilo bistra brezbarvna raztopina brez vidnih delcev.
Preobčutljivost na učinkovino, katero koli drugo zdravilo proti malariji, ki vsebuje artemizinin, ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.
Preobčutljivost
Poročali so o alergijskih reakcijah na intravenski artezunat, vključno z anafilaksijo. Druge alergijske reakcije, o katerih so poročali, vključujejo urtikarijo, izpuščaj in pruritus (glejte poglavje 4.8).
Zapoznela hemoliza po zdravljenju z artezunatom
Za zapoznelo hemolizo po zdravljenju z artezunatom (post-artesunat delayed haemolysis – PADH) je značilno znižanje ravni hemoglobina z laboratorijskimi dokazi hemolize (kot sta znižanje ravni haptoglobina in povišane ravni laktat dehidrogenaze), ki se pojavi najmanj 7 dni, včasih pa več tednov po začetku zdravljenja z artezunatom. Poročali so, da se PADH zelo pogosto pojavi po uspešnem zdravljenju hude malarije, začetim z intravenskim artezunatom pri potnikih, ki so se vrnili s potovanj. Tveganje za PADH je lahko največje pri bolnikih s hiperparazitemijo in mlajših otrocih. Bolnike je
treba 4 tedne po začetku zdravljenja z artezunatom spremljati glede znakov hemolitične anemije. Do spontanega okrevanja od PADH običajno pride v nekaj tednih. Vendar pa so poročali o primerih hemolitične anemije po zdravljenju z artezunatom, ki so bili dovolj resni, da je bila potrebna transfuzija. Ker so pri delu bolnikov z zapoznelo hemolizo po zdravljenju z artezunatom prisotni dokazi za imunsko hemolitično anemijo, je treba razmisliti o direktnem antiglobulinskem testu, da se ugotovi, ali je potrebno zdravljenje, npr. s kortikosteroidi. Glejte poglavje 4.8.
Retikulocitopenija
Artemizinini so in vitro pokazali neposredne zaviralne učinke na eritroidne prekurzorje pri ljudeh in zavirajo odzive kostnega mozga (zlasti prekurzorje rdečih krvnih celic) v živalskih modelih. Tako predklinični podatki za živali kot tudi podatki iz kliničnih preskušanj pri ljudeh so pokazali, da se reverzibilna retikulocitopenija pojavlja vsaj pogosto v povezavi z zdravljenjem z intravenskim artezunatom (glejte poglavje 4.8). Po prenehanju zdravljenja se število retikulocitov obnovi.
Malarija, ki jo povzročajo Plasmodium vivax, Plasmodium malariae ali Plasmodium ovale
Zdravila Artezunat Amivas niso ocenili pri zdravljenju hude malarije, ki jo povzročajo Plasmodium vivax, Plasmodium malariae ali Plasmodium ovale. Razpoložljivi podatki kažejo, da je zdravilo učinkovito proti vsem vrstam rodu Plasmodium (glejte poglavje 5.1). Ne zdravi oblik okužbe s Plasmodiumom, ki je v hipnozoitni fazi v jetrih, zato ne preprečuje recidivov malarije, ki jih povzroča Plasmodium vivax ali Plasmodium ovale. Bolniki, sprva zdravljeni z artezunatom zaradi hude malarije, ki jo povzroča P. vivax ali P. ovale, morajo prejemati zdravilo proti malariji, ki deluje proti hipnozoitnim fazam Plasmodiuma v jetrih.
Sočasna uporaba intravenskega artesunata z močnimi zaviralci encimov UGT (npr. aksitinib, vandetanib, imatinib, diklofenak) lahko poveča plazemsko izpostavljenost DHA. Če je mogoče, se je treba sočasni uporabi izognititi (glej poglavje 4.5).
Sočasna uporaba zdravila Artezunat Amivas z induktorji UGT (npr. nevirapin, ritonavir, rifampicin, karbamazepin, fenitoin) lahko zmanjša izpostavljenost DHA, kar lahko vodi do zmanjšanja ali izgube učinkovitosti. Sočasni uporabi se je treba izogniti (glej poglavje 4.5).
Nosečnost
Uporaba zdravila Artezunat Amivas v prvem trimesečju ni priporočljiva, razen če koristi za mater odtehtajo tveganje za plod (glej poglavje 4.6).
Dojenčki, mlajši od 6 mesecev
Ni dovolj kliničnih podatkov, da bi lahko potrdili varnost in učinkovitost zdravila Artezunat Amivas pri dojenčkih, mlajših od 6 mesecev. Farmakokinetično modeliranje in simulacije kažejo, da je po 2,4 mg/kg intravenskega artezunata izpostavljenost dihidroartemizininu (DHA) v plazmi pri dojenčkih, mlajših od 6 mesecev, verjetno večja kot pri starejših dojenčkih in otrocih (glejte poglavje 5.2).
Starejši bolniki
Ni dovolj kliničnih podatkov, da bi lahko potrdili varnost in učinkovitost intravenskega artezunata pri bolnikih s hudo malarijo, starejših od 65 let (glejte poglavje 5.2).
Informacije o pomožnih snoveh
To zdravilo vsebuje 193 mg natrija na priporočeni enkratni odmerek pri odraslem s telesno maso
60 kg, kar ustreza 9,6 % največjega dnevnega vnosa natrija za odrasle osebe, ki ga priporoča SZO in znaša 2 g. Ker sta prvi in drugi odmerek priporočena v razmiku 12 ur, bi na dan, ko se v 24-urnem obdobju uporabita dva odmerka, odmerek znašal 386 mg natrija na dan, kar ustreza 19,2 % največjega dnevnega vnosa 2 g natrija za odrasle osebe, ki ga priporoča SZO.
Po intravenski uporabi se artezunat z esterazami in encimom CYP2A6 pretvori v DHA. DHA se pretvori v neaktivne glukuronidne konjugate predvsem z UGT1A9.
Sočasna uporaba intravenskega artezunata z močnimi zaviralci encimov UGT (npr. aksitinib, vandetanib, imatinib, diklofenak) lahko poveča izpostavljenost DHA v plazmi. Sočasni uporabi se je treba izogibati, če je to mogoče (glej poglavje 4.4).
Sočasna uporaba zdravila Artezunat Amivas in induktorjev UGT (npr. nevirapina, ritonavirja, rifampicina, karbamazepina, fenitoina) lahko zmanjša izpostavljenost DHA, kar povzroči zmanjšanje ali izgubo učinkovitosti. Sočasni uporabi se je treba izogibati (glej poglavje 4.4).
Učinek artezunata in/ali DHA na druga zdravila
Omejeni podatki iz študij in vitro ter kliničnih študij medsebojnega delovanja zdravil s peroralnim artezunatom in/ali peroralnim DHA so pokazali, da DHA inducira CYP3A in zavira CYP1A2. Pri sočasni uporabi intravenskega artezunata s substrati CYP3A4 ali CYP1A2 z ozkim terapevtskim oknom je potrebna previdnost.
Nosečnost
Kliničnih izkušenj z uporabo zdravila Artezunat Amivas v prvem trimesečju nosečnosti je malo. Tveganja za plod ni mogoče izključiti. Študije na živalih so pokazale škodljiv vpliv na sposobnost razmnoževanja (glejte poglavje 5.3). Uporaba zdravila Artezunat Amivas v prvem trimesečju zato ni priporočljiva, razen če je korist za mater večja od tveganja za plod.
Zmerna količina kliničnih podatkov pri nosečnicah (med 300 in 1000 izidov nosečnosti) ne kaže nobenih malformacij ali toksičnosti za plod/novorojenčka kot posledice intravenskega dajanja artezunata pri ženskah v drugem ali tretjem trimesečju nosečnosti. Iz previdnostnih razlogov se je uporabi zdravila Artezunat Amivas v drugem in tretjem trimesečju nosečnosti bolje izogibati.
Register nosečnosti
Za spremljanje vseh nosečnosti in njihovih izidov po zdravljenju z zdravilom Artezunat Amivas je bil
vzpostavljen register nosečnosti. Dojenje
DHA, presnovek artezunata, je prisoten v materinem mleku. Ni podatkov o učinkih artezunata ali DHA na dojenega otroka ali proizvodnjo mleka. Koristi dojenja za mater in otroka je treba pretehtati v primerjavi z možnim tveganjem zaradi izpostavljenosti otroka DHA prek materinega mleka.
Plodnost
Podatki o plodnosti pri ljudeh niso na voljo.
V študijah na živalih so poročali o učinkih na moške reproduktivne organe, vendar pa študije na samicah podgan ne kažejo vpliva na plodnost (glejte poglavje 5.3).
Študije o vplivu na sposobnost vožnje in upravljanja strojev niso bile izvedene. Omotica je pogost neželen učinek zdravila Artezunat Amivas, ki lahko zmerno vpliva na bolnikovo sposobnost vožnje in upravljanje strojev. Bolnike je treba opozoriti, naj ne vozijo ali upravljajo strojev, če se počutijo utrujene ali omotične.
Povzetek varnostnega profila
Najpogostejši neželeni učinek zdravila, o katerem so poročali v kliničnih preskušanjih, je bila anemija. Čeprav se anemija kot posledica bolezni in učinkovitega zdravljenja zelo pogosto pojavlja pri bolnikih s hudo malarijo, so v kliničnih farmakoloških študijah z intravenskim artezunatom o anemiji, ki ni bila povezana z odmerkom, poročali tudi pri zdravih osebah.
Po učinkovitem zdravljenju hude malarije z intravenskim artezunatom pri potnikih in otrocih so zelo pogosto poročali o zapozneli hemolizi po zdravljenju z artezunatom (PADH) (glejte poglavje 4.4).
Pogosto ali zelo pogosto se pojavlja retikulocitopenija, ki po končanem zdravljenju z intravenskim artezunatom izgine (glejte poglavje 4.4).
Preglednica z neželenimi učinki
Neželeni učinki, za katere menijo, da obstaja vsaj možnost, da so povezani z artezunatom, so navedeni v nadaljevanju po organskih sistemih in absolutni pogostnosti. Pogostnosti so opredeljene kot zelo pogosti (≥ 1/10), pogosti (1/100–1/10), občasni (1/1.000–1/100) in neznana pogostnost (ni mogoče določiti) (Preglednica 1).
Preglednica 1. Povzetek neželenih učinkov zdravila po organskih sistemih in| Organskisistemi | Zelo pogosti | Pogosti | Občasni | Neznana pogostnost |
| Infekcijske in parazitske bolezni | rinitis | |||
| Bolezni krvi in limfatičnega sistema | anemija, zmanjšano število retikulocitov, zapoznela hemolizapo artezunatu | imunska hemolitična anemija | ||
| Bolezni imunskega sistema | anafilaksija | |||
| Organskisistemi | Zelo pogosti | Pogosti | Občasni | Neznanapogostnost |
| Presnovne inprehranske motnje | anoreksija | |||
| Bolezni živčevja | omotica,disgevzija, glavobol | |||
| Srčne bolezni | bradikardija | podaljšan interval QT naelektrokardiogramu | ||
| Žilne bolezni | hipotenzija, flebitis | rdečica | ||
| Bolezni dihal, prsnega koša inmediastinalnega prostora | kašelj | |||
| Bolezni prebavil | bolečine vtrebuhu, driska, bruhanje | navzea, zaprtost | ||
| Bolezni jeter, žolčnika in žolčevodov | hiperbilirubinemija, zlatenica | |||
| Bolezni kože in podkožja | Stevens-Johnsonov sindrom, srbenje,izpuščaj, urtikarija | |||
| Bolezni sečil | hemoglobinurija, akutna odpoved ledvic | |||
| Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije | pireksija | utrujenost, bolečina na mestu injiciranja | ||
| Preiskave | zvečanje vrednostiALT,zvečanje vrednostiAST | |||
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.
Farmakološke lastnosti - Artezunat 110 mg
Farmakoterapevtska skupina: Antiprotozoiki, artemizinin in derivati, oznaka ATC: P01BE03.
Mehanizem delovanja
Na splošno se domneva, da je antimalarični mehanizem delovanja artezunata odvisen od aktivacije, ki vključuje z železom posredovano cepitev endoperoksidnega mostu DHA, s čimer nastane nestabilen organski prosti radikal, ki mu sledi alkilacija, pri čemer se prosti radikali vežejo na malarične beljakovine, kar povzroči uničenje membran parazita.
Aktivnost in vitro
Razpoložljivi podatki in vitro kažejo, da so 50-odstotne inhibitorne koncentracije artezunata (vrednosti IC50) na splošno primerljive za P. falciparum in druge vrste rodu Plazmodium, ki povzročajo malarijo pri ljudeh (P. vivax, P. ovale, P. malariae, P. knowlesi).
Odpornost proti artemizininu
Zmanjšana dovzetnost za artezunat in druge artemizinine, ki se klinično kaže kot počasnejše nastajanje očistka parazitov, je povezana z mutacijo v genu K13, ki kodira parazitov Kelchov propelerski protein, Kelch13.
Klinična učinkovitost
V študiji SEAQUAMAT (South East Asian Quinine Artezunat Malaria Trial) so v odprtem, multicentričnem preskušanju, ki je potekalo v Bangladešu, Indiji, Indoneziji in Mjanmaru, 1461 bolnikov (1259 odraslih in 202 otroka, mlajša od 15 let) s hudo malarijo falciparum randomizirali na začetek intravenskega zdravljenja bodisi z artezunatom bodisi s kininom, dokler bolniki niso prenašali peroralnega zdravljenja. Artezunat so dajali intravensko v odmerku 2,4 mg/kg ob 0, 12 in 24 urah, nato pa vsakih 24 ur. Kinin so dajali intravensko v odmerku 20 mg/kg v obdobju 4 ur, nato pa v odmerku 10 mg/kg trikrat na dan v obdobju 2–8 ur. Smrtnost v populaciji, ki so jo nameravali zdraviti, je bila 14,7 % (107 od 730) v skupini, ki je prejemala artezunat, v primerjavi z 22,4 % (164 od 731) v skupini, ki je prejemala kinin, kar pomeni zmanjšanje verjetnosti smrti za 40 % glede na mesto študije (95-odstotni IZ: 21 %, 55 %; p = 0,0002). Umrljivost pri bolnikih s hudo malarijo v skupini, ki je prejemala artezunat, je bila 19,8 % (101 od 509) v primerjavi z 28,1 % (152 od 541) v skupini, ki je prejemala kinin, kar pomeni zmanjšanje verjetnosti smrti za 35 % glede na mesto študije (95-odstotni IZ: 13 %, 52 %; p = 0,003).
Preskušanje AQUAMAT (African Quinine Artezunat Malaria Trial) je bilo odprto multicentrično preskušanje, pri katerem so afriške otroke s hudo malarijo falciparum, stare manj kot 15 let (n = 5425), randomizirali na parenteralni artezunat ali parenteralni kinin v enakem odmerku kot v študiji SEAQUAMAT. Smrtnost v populaciji, ki so jo nameravali zdraviti, je bila 8,5 % (230 od 2712) v skupini, ki je prejemala artezunat, v primerjavi z 10,9 % (297 od 2713) v skupini, ki je prejemala kinin, kar pomeni zmanjšanje verjetnosti smrti za 25 % glede na mesto študije (95-odstotni IZ: 10 %, 37 %; p = 0,0022). Umrljivost pri otrocih s hudo malarijo v skupini, ki je prejemala artezunat, je bila 9,9 % (226 od 2280) v primerjavi z 12,4 % (291 od 2338) v skupini, ki je prejemala kinin, kar pomeni zmanjšanje verjetnosti smrti za 23 % glede na mesto študije (95-odstotni IZ: 7 %, 36 % (p = 0,0055).
Absorpcija
Po intravenskem dajanju artezunata v obliki bolusne injekcije, ki traja 1–2 minuti, je farmakokinetika artezunata in dihidroartemizinina v plazmi prikazana v Preglednici 2.
Preglednica 2: Povzetek farmakokinetičnih parametrov pri bolnikih s hudo malarijo
| Parameter | Artezunat | DHA |
| Cmaks (ng/ml) | 1020–3260 | 2060–3140 |
| V (l/kg) | 1,3 | 0,75 (mediana) |
| CL (l/kg/h) | 3,4 | 1,1 |
| t½ (min) | 15 | 80 |
| AUC (ng-h/ml) | 727–750 | 2017–3492 |
Porazdelitev
Artezunat in DHA se porazdelita v zunajcelično telesno tekočino. DHA se v približno 93 % veže na beljakovine pri bolnikih, okuženih z nezapleteno malarijo. Poročali so, da eritrociti, okuženi s plazmodiji, vsebujejo zelo visoke koncentracije DHA v primerjavi z ravnmi v plazmi (npr. 300-kratne v primerjavi s povprečnimi koncentracijami v plazmi).
Biotransformacija
Artezunat se s citokromom 2A6 in esterazami v krvi pretvori v DHA. V mikrosomskih inkubacijah DHA v človeških jetrih so kot edini presnovek našli DHA-glukuronid. V urinu bolnikov so odkrili
α-DHA-β-glukuronid (α-DHA-G) in spremenljivo količino tetrahidrofuranskega izomera α-DHA-G. Sam DHA je bil prisoten le v zelo majhnih količinah.
Izločanje
Artezunat se zelo hitro izloči iz krvi (v nekaj minutah) s pretvorbo v DHA. DHA se iz krvi izloči v nekaj urah po intravenskem odmerku, večinoma z izločanjem glukuronidov v urinu.
Posebne populacije
Starejši bolniki
Za bolnike s hudo malarijo, stare 65 let ali več, farmakokinetični podatki po intravenskem odmerjanju artezunata niso na voljo (glejte poglavji 4.2 in 4.4).
Okvara ledvic
Za bolnike z okvaro delovanja ledvic farmakokinetični podatki niso na voljo. Podatki iz kliničnih preskušanj pri bolnikih s hudo malarijo in spremljajočo ledvično okvaro na začetku zdravljenja kažejo, da prilagajanje odmerka ni potrebno.
Okvara jeter
Za bolnike z okvaro delovanja jeter farmakokinetični podatki niso na voljo. Podatki iz kliničnih preskušanj pri bolnikih s hudo malarijo in spremljajočo okvaro jeter na začetku zdravljenja kažejo, da prilagajanje odmerka ni potrebno.
Pediatrična populacija
Farmakokinetičnih podatkov o uporabi intravenskega artezunata pri novorojenčkih in dojenčkih je malo. S fiziološko podprtim modeliranjem in simulacijami farmakokinetike napovedujejo, da bo izpostavljenost v plazmi pri dojenčkih, mlajših od 6 mesecev, verjetno večja kot pri dojenčkih, starejših od 6 mesecev (glejte poglavje 4.4).
Farmacevtski podatki - Artezunat 110 mg
Vehikel
mononatrijev fosfat monohidrat dinatrijev fosfat dihidrat
koncentrirana fosforjeva kislina (za prilagoditev pH) natrijev hidroksid (za prilagoditev pH)
voda za injekcije
V primeru pomanjkanja študij kompatibilnosti zdravila ne smemo mešati z drugimi zdravili.
4 leti
Kemična in fizikalna stabilnost med uporabo je bila dokazana za 1,5 ure pri 25 °C. Z mikrobiološkega stališča je treba zdravilo porabiti takoj, razen če je način odpiranja/rekonstitucije/redčenja tak, da preprečuje tveganje onesnaženja z mikrobi.
Če se zdravilo ne porabi takoj, je za čas in pogoje shranjevanja med uporabo odgovoren uporabnik.
Za shranjevanje zdravila niso potrebna posebna navodila.
Za pogoje shranjevanja po rekonstituciji zdravila glejte poglavje 6.3.
Prašek je na voljo v stekleni viali tipa I z zamaškom iz bromobutilne gume brez lateksa in aluminijastim tesnilom ter vsebuje 110 mg artezunata.
Topilo je dobavljeno v stekleni viali tipa I, zaprti z gumijastim zamaškom iz bromobutilne ali klorobutilne gume brez lateksa in z aluminijastim tesnilom, ki vsebuje 12 ml sterilne 0,3 M pufrske raztopine natrijevega fosfata za rekonstitucijo
Eno pakiranje vsebuje 2 ali 4 viale s praškom artezunata in 2 ali 4 viale z vehiklom natrijevega
fosfatnega pufra.
Na trgu morda ni vseh navedenih pakiranj.
Navodila za rekonstitucijo
Z iglo in injekcijsko brizgo izvlecite 11 ml priloženega 0,3 M natrijevega fosfatnega pufra in ga vbrizgajte v vialo s praškom Artezunat Amivas za injiciranje (končna koncentracija artezunata po rekonstituciji je 10 mg/ml). Nežno vrtite (ne stresajte) do 5 ali 6 minut, dokler se prašek popolnoma ne raztopi in ni več vidnih delcev.
Navodila za uporabo in odstranjevanje
Raztopino v viali preglejte, da se prepričate, da v njej ni vidnih delcev in da raztopina ni spremenila barve. Zdravila ne injicirajte, če je raztopina spremenjene barve ali vsebuje delce.
Rekonstituirano raztopino injicirajte intravensko kot počasno bolusno injekcijo, ki traja od 1 do
2 minuti. Zdravila ne dajajte v obliki neprekinjene intravenske infuzije. Vialo in neporabljeno zdravilo po uporabi zavrzite.
Neuporabljeno zdravilo ali odpadni material zavrzite v skladu z lokalnimi predpisi.