Dovprela 200 mg tablete

Zdravilo Dovprela je indicirano v kombinaciji z bedakilinom, linezolidom in moksifloksacinom za zdravljenje

• odraslih s pljučno tuberkulozo (TB), povzročeno z Mycobacterium tuberculosis, odporno proti rifampicinu, z ali brez odpornosti proti izoniazidu.

  Zdravilo Dovprela je indicirano v kombinaciji z bedakilinom in linezolidom za zdravljenje

• odraslih s pljučno TB, povzročeno z M. tuberculosis, odporno proti rifampicinu in fluorokinolonu, z ali brez odpornosti proti izoniazidu (glejte poglavja 4.2, 4.4 in 5.1).

  Pri tem je treba upoštevati uradne smernice o primerni uporabi antibakterijskih učinkovin.

Zdravljenje s pretomanidom mora uvesti in spremljati zdravnik z izkušnjami pri obravnavi tuberkuloze, povzročene z M. tuberculosis.

Pretomanid se daje v okviru neposredno nadzorovanega zdravljenja (DOT, directly observed therapy) ali v skladu z lokalno prakso.

Odmerjanje

Priporočeno odmerjanje je 200 mg (ena tableta) pretomanida enkrat na dan, za 26 tednov.

Pretomanid se lahko daje le v kombinaciji z bedakilinom (400 mg enkrat na dan za 2 tedna, čemur sledi 200 mg trikrat na teden [z vsaj 48 urami med odmerki] peroralno za skupaj 26 tednov) in linezolidom (600 mg na dan peroralno za do 26 tednov), skupaj z moksifloksacinom (400 mg enkrat na dan 26 tednov) ali brez njega. Glejte tudi informacije o trajanju zdravljenja spodaj.

V primeru potrjene pljučne TB, odporne proti rifampicinu in fluorokinolonu, z ali brez odpornosti proti izoniazidu, je treba pretomanid uporabiti v kombinaciji z bedakilinom in linezolidom, moksifloksacin pa je treba izpustiti.

Za dodatne informacije o uporabi teh zdravil je treba upoštevati informacije o zdravilu za bedakilin, linezolid in moksifloksacin.

Glejte tudi poglavje 4.4 za informacije glede spreminjanja odmerka linezolida, ki je bil uporabljen v klinični študiji ZeNix, in glejte poglavje 5.1 za podrobnosti študije.

Prekinitev zdravljenja z režimom pretomanid-bedakilin-linezolid v kombinaciji z moksifloksacinom ali brez njega (glejte tudi poglavja 4.4, 4.8 in 5.1)

• Če se zaradi katerega koli razloga ukine uporaba bedakilina ali pretomanida, je treba prekiniti uporabo celotnega režima te kombinacije.

• Če se v začetnih štirih zaporednih tednih zdravljenja trajno ukine uporaba linezolida, je treba prekiniti uporabo celotnega režima te kombinacije.

• Če se v začetnih štirih zaporednih tednih zdravljenja ukine uporaba linezolida, je režim dovoljeno nadaljevati le z bedakilinom, pretomanidom in moksifloksacinom ali brez njega.

Izpuščeni odmerki

Vse izpuščene odmerke pretomanida, bedakilina in moksifloksacina je treba nadomestiti ob koncu zdravljenja. Odmerki linezolida, izpuščene zaradi neželenih učinkov linezolida, se ob koncu zdravljenja ne nadomestijo.

Glejte informacije o zdravilu za bedakilin, linezolid in moksifloksacin za dodatne informacije o teh zdravilih.

Trajanje zdravljenja

Skupno trajanje zdravljenja s pretomanidom v kombinaciji z bedakilinom, linezolidom in moksifloksacinom ali brez njega je 26 tednov. Zdravljenje s pretomanidom v kombinaciji z bedakilinom in linezolidom se lahko podaljša na skupno 39 tednov. Takšno podaljšanje je utemeljeno, če kultura po 4 do 6 mesecih zdravljenja še vedno ni negativna, in lahko temelji na klinični presoji lečečega zdravnika (glejte poglavje 5.1).

Starejša populacija (starost ≥ 65 let)

Klinični podatki o uporabi pretomanida pri starejših bolnikih so omejeni. Zato varnost in učinkovitost pretomanida pri starejših bolnikih nista bili dokazani.

Jetrna okvara

Varnost in učinkovitost pretomanida pri populaciji z okvaro jeter nista bili dokazani (glejte poglavje 4.4).

Ledvična okvara

Varnost in učinkovitost pretomanida pri populaciji z okvaro ledvic nista bili dokazani. Podatkov ni na voljo. Uporaba pri bolnikih z ledvično okvaro se ne priporoča.

Pediatrična populacija

Varnost in učinkovitost pretomanida pri otrocih in mladostnikih še nista bili dokazani. Podatkov ni na voljo.

Način uporabe

peroralna uporaba

Pretomanid je treba jemati s hrano (glejte poglavje 5.2).

Tablete je treba pogoltniti z vodo. Če bolnik ne more pogoltniti cele tablete, je dovoljeno pred dajanjem tablete le to zdrobiti in zmešati z vodo. Zdravilo je treba zaužiti nemudoma po zdrobljenju in mešanju z vodo.

Preobčutljivost na učinkovino, druge nitroimidazole ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.

Varnost in učiknovitost pretomanida ni bila dokazana za uporabo v kombinaciji z drugimi zdravili, razen z bedakilinom in linezolidom v kombinaciji z moksifloksacinom ali brez njega kot del priporočenega režima odmerjanja, zato se pretomanid ne sme uporabljati kot del kakšnega drugega režima.

Hepatotoksičnost

Z uporabo režima, ki ga sestavljajo pretomanid, bedakilin in linezolid v kombinaciji z moksifloksacinom ali brez njega, se lahko pojavi hepatotoksičnost. Spremljati je treba jetrne laboratorijske teste. Alkoholu in hepatotoksičnim zdravilom (vključno s pripravki zeliščnega izvora), razen tistim, ki so navedena med indikacijami (glejte poglavje 4.1), se je treba v času trajanja režima izogniti, kar velja zlasti za bolnike z okvarjenim delovanjem jeter.

Simptome in znake (kot so utrujenost, anoreksija, navzea, zlatenica, temen urin, občutljivost jeter in hepatomegalija) je treba obravnavati med zdravljenjem. Ob uvedbi zdravljenja in najmanj enkrat na teden v prvem mesecu zdravljenja, vsak drugi teden v drugem mesecu, in nato mesečno v času zdravljenju, kot je potrebno, je treba spremljati laboratorijske teste (alanin aminotransferaza [ALT], aspartat aminotransferaza [AST], alkalna fosfataza in bilirubin). Če se pojavijo dokazi o novi ali poslabšani jetrni disfunkciji, je treba opraviti test za virusni hepatitis in ukiniti druga hepatotoksična zdravila. Zdravljenje s celotnim režimom je treba prekiniti, če:

• Zvišanje amintransferaze spremlja zišanje skupnega bilirubina, ki je več kot 2-krat večje od zgornje normalne meje.

• Zvišanja vrednosti amintransferaze so več kot 8-krat večja od zgornje normalne meje.

• Zvišanja aminotransferaze so več kot 5-krat večja od zgornje normalne meje in trajajo več kot 2 tedna.

  Zdravljenje je dovoljeno nadaljevati z natančnim spremljanjem, ko se jetrni encimi in klinični simptomi normalizirajo.

  Spreminjanje/prekinjanje zaradi neželenih učinkov linezolida

  V času terapije bo morda potrebno spreminjanje ali prekinjanje odmerjanja linezolida za obravnavo znanih toksičnosti linezolida. Spodnja priporočila odražajo postopke, uporabljene v študiji ZeNix (glejte poglavje 5.1).

  Mielosupresija

  Celotno krvno sliko je treba spremljati najmanj na začetku zdravljenja, pri dveh tednih in nato mesečno pri bolnikih, ki prejemajo linezolid kot del kombiniranega režima. Hematološki parametri med posamičnimi merjenji razlikujejo, zmanjšanja pa je treba oceniti glede na bolnikovo splošno zdravstveno stanje. Spodnje smernice se lahko upoštevajo, kadar je verjetno, da je linezolid povzročil zmanjšanje števila krvnih celic. V naslednjih situacijah razmislite o premoru ali zmanjšanju odmerka linezolida na 300 mg.

• Anemija - če hemoglobin pade pod 80 g/l ali za več kot 25 % glede na vrednost ob začetku zdravljenja.

• Levkopenija - če absolutno število nevtrofilcev (ANC, Absolute Neutrophil Count) pade pod 0,75 × 10⁹/l ali močno pod izhodiščno vrednost. Preden sprejmete nadaljnje odločitve, potrdite s ponovnim testom, saj se lahko vrednosti ANC spreminjajo med dnevi ali drugače.

• Trombocitopenija - če vrednosti trombocitov padejo pod 50 × 10⁹/l ali znatno pod izhodiščno vrednost. Idealno potrdite s ponovnim testom, preden sprejmete nadaljnje odločitve.

  Ko opazite izboljšanje mielosupresije, razmislite o nadaljevanju linezolida z začetnim odmerkom ali polovico začetnega odmerka.

  Periferna nevropatija in optična nevropatija

  Periferna nevropatija, povezana z linezolidom, je na splošno reverzibilna ali se izboljša s prekinitvijo, zmanjšanjem odmerka ali prekinitvijo odmerjanja linezolida. Ko je opazno izboljšanje periferne nevropatije, je treba razmisliti o nadaljevanju uporabe linezolida z odmerkom 300 mg (polovica začetnega odmerka). V kliničnih študijah (glejte poglavje 5.1) se je incidenca prekinitev/zmanjšanja/ukinitve uporabe linezolida zaradi periferne nevtropatije stalno povečevala od približno 2 mesecev terapije do konca terapije. Spremljajte vizualne simptome pri vseh bolnikih, ki prejemajo kombinirani režim pretomanida, bedakilina in linezolida v kombinaciji z moksifloksacinom ali brez njega. Če ima bolnik simptome okvare vida, prekinite odmerjanje linezolida in bolnika takoj napotite na oftalmološki pregled za oceno znakov optične nevropatije.

  Laktacidoza

  Laktacidoza je znan neželeni učinek linezolida. Pri bolnikih, pri katerih se razvije ponavljajoča se navzea ali bruhanje, je potrebna takojšnja zdravniška ocena, vključno z oceno ravni bikarbonata in mlečne kisline, in razmisliti je treba o prekinitvi linezolida. Ko znaki in simptomi laktacidoze izzvenijo, se lahko linezolid z manjšim odmerkom in ob natančnem spremljanju ponovno uvede.

  Podaljšanje intervala QT

  O podaljšanju intervala QT so poročali s kombinacijo režima pretomanida, bedakilina in linezolida v kombinaciji z moksifloksacinom ali brez njega. Podaljšanje intervala QT je znani neželeni učinek bedakilina in moksifloksacina. Kaže, da povzroča bedakilin v kombinaciji s pretomanidom večje podaljšanje intervala QT, kot se ga pričakuje s samo bedakilinom. Vendar pa vpliva pretomanida niso povsem opredelili.

  Pred začetkom zdravljenja in vsaj mesečno med kombinacijo režima pretomanida, bedakilina in linezolida v kombinaciji z moksifloksacinom ali brez njega je treba pridobiti EKG. Ob izhodišču je treba pridobiti vrednosti kalija, kalcija in magnezija v serumu in jih popraviti, če so nenormalne. Če se odkrije podaljšanje intervala QT, je treba nadaljnje spremljati elektrolite.

  Naslednje lahko poveča tveganje podaljšanja intervala QT:

• Torsade de Pointes v anamnezi,

• družinska anamneza ali prirojen sindrom podaljšanja intervala QT,

• anamneza hipotiroidizem ali obstoječ hipotiroidizem,

• obstoječa bradiaritmija,

• srčno popuščanje ali znana strukturna bolezen srca,

• QT-interval, korigiran z metodo Fridericia (QTcF) > 450 ms (potrjeno s ponovljenim elektrokardiogramom) ali

• serumske ravni kalcija, magnezija ali kalija pod spodnjimi mejami normale.

Celoten režim predomanida, bedakilina in linezolida v kombinaciji z moksifloksacinom ali brez njega je treba ukiniti, če se pri bolniku razvije klinično pomembna ventrikularna aritmija ali interval QTcF, večji od 500 ms (potrjen s ponovljenim EKG). Če se pojavi sinkopa, je treba pridobiti EKG za odkrivanje podaljšanja intervala QT.

Tveganje podaljšanja intervala QT za kombinirani režim ni bilo ugotovljeno pri izpostavljenosti, višji od terapevtskih ravni. Tveganje se lahko poveča, če se sistemska izpostavljenost pretomanidu poviša (glejte poglavji 4.5 in 5.2).

Pomožne snovi

Zdravilo Dovprela vsebuje laktozo. Bolniki z redko dedno intoleranco za galaktozo, odsotnostjo encima laktaze ali malabsorpcijo glukoze/galaktozene smejo jemati tega zdravila.

Zdravilo Dovprela vsebuje manj kot 1 mmol (23 mg) natrija na tableto, kar v bistvu pomeni ‘brez natrija’.

Učinki drugih zdravil na pretomanid

Induktorji CYP3A4

Pretomanid deloma presnavlja CYP3A4. Posledično se lahko med sočasno uporabo z induktorji CYP3A4 zmanjša izpostavljenost pretomanidu. V študijah medsebojnega delovanja

pretomanida z več odmerki rifampicina ali efavirenza se je vrednost AUC0-24h pretomanida zmanjšala za 66 % oziroma 35 %. Zaradi možnosti zmanjšanja terapevtskega učinka pretomanida kot posledica zmanjšanja sistemske izpostavljenosti, se je treba sočasni uporabi pretomanidnih in zmernih ali močnih, sistemsko uporabljenih induktorjev CYP3A4 (npr. efavirenza, etravirina, rifamicina, vključno z rifampicinom, rifapentinom in rifabutinom, karbamazepinom, fenitoinom, šentjanževke (Hypericum perforatum)) izogibati (glejte poglavje 4.4).

V študiji medsebojnega delovanja pretomanida z več odmerki lopoinavirja, okrepljenega z ritonavirjem, se je vrednost AUC0-24h pretomanida zmanjšala za 17 %.

Učinki pretomanida na druga zdravila

Učinek na substrate CYP2C8, CYP2C9 in CYP2C19

Študije in vitro kažejo, da je pretomanid induktor CYP2C8, medtem ko rezultati študij glede potenciala pretomanida za indukcijo CYP2C9 in 2C19 niso dokončni. Indukcije in vivo ni mogoče izključiti, ker kliničnih študij niso izvedli. Če se pretomanid uporablja sočasno s substrati CYP2C8, 2C9 in 2C19, npr. paklitakselom, varfarinom, mefenitoinom, morajo biti vsi, ki predpišejo substrate, in njihovi bolniki pozorni na morebitno zmanjšano učinkovitost teh substratov.

Učinek na substrate OAT3, OATP1B3, P-gp in BCRP

Pretomanid je in vitro zaviralec transporterja OAT3, kar lahko klinično povzroči povečane koncentracije substrata OAT3 in lahko poveča tveganje za neželene učinke teh zdravil.

Če se pretomanid daje sočasno s substrati zdravila OAT3 (npr. metotreksat, benzilpenicilin, indometacin, ciprofloksacin), je treba spremljati neželene učinke substrata OAT3 in razmisliti o zmanjšanju odmerka substrata zdravila OAT3, če je potrebno (glejte poglavje 4.4).

Študije in vitro kažejo, da pretomanid zavira BCRP, OATP1B3 in P-gp. Kliničnih študij, ki bi preučile te interakcije, niso izvedli. Zato ni mogoče izključiti, da sočasna uporaba pretomanida z občutljivimi substrati OATP1B3 (npr. valsartanom, statini), substrati BCRP (npr. rosuvastatinom, prazosinom, gliburidom, sulfasalazinom) in substrati P-gp (npr. digoksinom, dabigatran eteksilatom, verapamilom) lahko poveča njihovo izpostavljenost. Če se pretomanid uporablja sočasno s substrati OATP1B3, BCRP ali P-gp, je treba spremljati z zdravilom povezane neželene učinke sočasno uporabljenega zdravila.

Nosečnost

Podatkov o uporabi pretomanida pri nosečnicah je zelo malo. Študije na živalih ne kažejo neposrednih ali posrednih škodljivih učinkov na razvoj zarodka in ploda (glejte poglavje 5.3).

Pretomanid se lahko med nosečnostjo uporablja le, če so ocenjene koristi za bolnika večje od morebitnih tveganj za plod.

Dojenje

Ni znano, ali se pretomanid/presnovki izločajo v materino mleko. Razpoložljivi farmakodinamični/toksikološki podatki pri živalih kažejo na izločanje pretomanida v mleko (za podrobnosti glejte poglavje 5.3). Tveganja za dojenega novorojenca/otroka ne moremo izključiti. Odločiti se je treba med prenehanjem dojenja in prenehanjem/prekinitvijo zdravljenja s pretomanidom, pri čemer je treba pretehtati prednosti dojenja za otroka in prednosti zdravljenja za mater.

Plodnost

Podatkov o učinku pretomanida na plodnost pri ljudeh ni. Peroralna uporaba pretomanida je povzročila izrazito zmanjšano plodnost pri samcih podgan (glejte poglavje 5.3).

Pretomanid ima lahko blag vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev. Pri nekaterih bolnikih, ki so jemali pretomanid, so poročali o omotici, pri nekaterih bolnikih pa je prišlo do okvare vida. To je treba upoštevati pri ocenjevanju bolnikove sposobnosti vožnje ali upravljanja strojev (glejte

poglavje 4.8).

Najpogostejši neželeni učinki med zdravljenjem s pretomanidom v kombinaciji z bedakilinom in linezolidom so bili navzea, bruhanje in povečanje vrednosti transaminaz. Bolniki so imeli periferno nevropatijo in anemijo, ki sta znana neželena učinka linezolida. Navzea, bruhanje in zvišana raven transaminaz so možni neželeni učinki na vsa tri zdravila v režimu. Najpogostejša neželena učinka med zdravljenjem s pretomanidom v kombinaciji z bedakilinom, linezolidom in moksifloksacinom sta bila zvišane vrednosti transaminaz in podaljšanje intervala QTc.

Glejte povzetek glavnih značilnosti zdravila za bedakilin, linezolid in moksifloksacin za več informacij o neželenih učinkih, ki jih povzročajo ta zdravila.

Seznam neželenih učinkov pretomanida v obliki preglednice

V spodnji preglednici so prikazani neželeni učinki zdravila, razvrščeni glede na organski sistem in pogostnost, za katere se ocenjuje, da obstaja vsaj možna povezava z režimoma zdravljenja BPaL (bedakilin, pretomanid, linezolid) in BPaLM (bedakilin, pretomanid, linezolid in moksifloksacin), in so jih opazili med naslednjimi kliničnimi preskušanji:

• Nix-TB: 109 bolnikov, zdravljenih s pretomanidom v kombinaciji z bedakilinom in linezolidom (1200 mg na dan) v obdobju 26 tednov;

• ZeNix: 45 bolnikov, zdravljenih s pretomanidom v kombinaciji z bedakilinom in linezolidom (1200 mg na dan) v obdobju 26 tednov, in 45 bolnikov, zdravljenih s pretomanidom v kombinaciji z bedakilinom in linezolidom (600 mg na dan);

• TB-PRACTECAL: 273 bolnikov, zdravljenih s pretomanidom v kombinaciji z bedakilinom in linezolidom (600 mg) skupaj z moksifloksacinom (400 mg) ali brez njega v obdobju 24 tednov (n = 151 bolnikov v skupini z režimom BPaLM + n = 122 bolnikov v skupini z režimom BPaL).

Spodnji seznam neželenih učinkov zdravila deloma odraža varnostni profil režimov študije, saj je težko ločiti med vzročnimi povezavami med enim in drugim zdravilom. Vključena je bila populacija skupno 472 bolnikov, ki so prejemali režim BPaL v kombinaciji z moksifloksacinom ali brez njega. Neželeni učinki zdravila, za katere se meni, da jih je mogoče pripisati linezolidu, so označeni z ∆.

Neželeni učinki zdravila, ki jih je mogoče pripisati moksifloksacinu, so označeni z §.

Preglednica 1: Neželeni učinki zdravila iz kliničnih študij

* Izbrani izrazi so strnjeni na naslednji način: levkopenija (levkopenija, zmanjšano število belih krvnih celic); limfopenija (limfopenija, zmanjšano število limfocitov); periferna nevropatija (pekoč občutek, hipoestezija, hiporefleksija, periferna nevropatija, parestezija, periferna motorična nevropatija, periferna senzorična nevropatija, polineuropatija); gastritis (gastritis, kronični gastritis); akne (akne, akneformni dermatitis); mišično-skeletne bolečine (artralgija, bolečine v hrbtu, kostohondritis, mialgija, bolečine v okončinah, mišično-

skeletna bolečina, mišična napetost); zvišane vrednosti transaminaz (zvišane vrednosti alanin aminotransferaze (ALT), zvišane vrednosti aspartat aminotransferaze (AST), poškodba jeter zaradi zdravila, zvišane vrednosti jetrnih encimov, nenormalno delovanje jeter, zvišane vrednosti jetrnih testov, zvišane vrednosti transaminaze); izpuščaj (izpuščaj, eritematozni izpuščaj, makulo-papularni izpuščaj, papularni izpuščaj, vezikularni izpuščaj, pustulozni izpuščaj, nodularni izpuščaj); srbenje (pruritus, generalizirani pruritus, pruristični izpuščaj); bolečine v trebuhu (bolečine v trebuhu, bolečine v spodnjem delu trebuhu, bolečine v zgornjem delu trebuha, nelagodje v trebuhu); okvara vida (zamegljen vid, zmanjšana ostrina vida, okvara vida); zvišane vrednosti amilaze (zvišane vrednosti amilaze, hiperamilazemija); zvišane vrednosti lipaze (hiperlipazemija, zvišane vrednosti lipaze); optična nevropatija (optična nevropatija, optični nevritis); pankreatitis (pankreatitis, hemoragični pankreatitis); anemija (anemija, znižane vrednosti hemoglobina); trombocitopenija (trombocitopenija, zmanjšano število trombocitov); nevtropenija (nevtropenija, zmanjšano število nevtrofilcev); hiperbilirubinemija (hiperbilirubinemija, zvišan bilirubin v krvi); laktacidoza (laktacidoza, acidoza, zvišane vrednosti mlečne kisline v krvi, zvišane vrednosti laktata v krvi); mišični spazmi (mišični spazmi,

mišično-skeletna togost); utrujenost (utrujenost, astenija, splošno slabo počutje); ustna kandidiaza (ustna kandidiaza, glivična okužba v ustih, angularni heilitis); eritem (eritem, palmarni eritem); poliartritis (poliartritis, artropatija); bolečina v prsnem košu (bolečina v prsnem košu, angina pektoris); pankreatitis (pankreatitis, hemoragični pankreatitis); bolečina v očesu (bolečina v očesu, periorbitalna bolečina); periferno otekanje (periferni edem, periferno otekanje); gluhost (gluhost, enostranska gluhost, prevodna gluhost); suha koža (suha koža, kseroza); alergijski dermatitis ( alergijski dermatitis, dermatitis); hiperglikemija (hiperglikemija, zvišane vrednosti glukoze v krvi); kašelj (kašelj, produktivni kašelj); hipertenzija (hipertenzija, zvišan krvni tlak).

∆: Neželeni učinki zdravila, ki jih je mogoče pripisati linezolidu.

§: Neželeni učinki zdravila, ki jih je mogoče pripisati moksifloksacinu.

Opis izbranih neželenih učinkov

Zvišane vrednosti transaminaz

V preskušanju Nix-TB, v katerem je bilo s pretomanidom v kombinaciji z bedakilinom in linezolidom zdravljenih 109 bolnikov, skupaj z bolniki ZeNix, ki so bili zdravljeni v skupinah z odmerki linezolida 26 tednov, je imelo 19 % bolnikov neželeni učinek zvišane vrednosti transaminases (zelo pogosti).

Razen enega bolnika, ki je umrl zaradi pljučnice in sepse, so lahko vsi bolniki, ki so imeli zvišane vrednosti transaminaz, po prekinitvi zdravljenje nadaljevali in končali poln cikel zdravljenja.

V preskušanju TB-PRACTECAL, v katerem so skupaj z režimom BPaL dajali moksifloksacin, so o zvišanih vrednostih transaminaz kot neželenem učinku zdravila poročali pri 58 (38,4 %) bolnikih v skupini z režimom BPaLM, pri čemer je en bolnik lahko poročal o več kot enem priporočenem izrazu,

ki so jih nato strnili v kategorijo »zvišane vrednosti transaminaz«. Resnost dogodkov je bila večinoma

1. ali 2. stopnje, 6 bolnikov pa je poročalo o 3. stopnji; pri 5 bolnikih je neželeni učinek izzvenel, izid pri enem bolniku pa ni znan.

Podaljšanje intervala QT na EKG

Podaljšanje intervala QT je znani neželeni učinek bedakilina. Kaže, da povzroča bedakilin v kombinaciji s pretomanidom in moksifloksacinom ali brez njega večje podaljšanje intervala QT, kot se ga pričakuje s samo bedakilinom. Vendar pa vpliva pretomanida niso povsem opredelili. V preskušanju Nix-TB se je pri 6 bolnikih (5,5 %, pogosti) kot neželeni učinek, povezan z zdravljenjem, pojavilo podaljšanje QT v elektrokardiogramu. V celotnem preskušanju Nix-TB ni bilo za nobenega bolnika poročan QTcF zaradi zdravljenja več kot 480 ms. Za enega bolnika je bila poročana sprememba QTcF od izhodišča več kot 60 ms. V preskušanju ZeNix pri bolnikih v skupini, zdravljeni 26 tednov, podaljšanje QT v elektrokardiogramu ni bilo opaženo. V preskušanju TB-PRACTECAL je o podaljšanju intervala QT, povezanem s preučevanimi zdravili, poročalo 46 (30,5 %) bolnikov, pri čemer je samo 1 bolnik poročal o resnosti podaljšanja intervala QT 3. stopnje, neželeni učinek pa je izzvenel.

Mielosupresija

Mielosupresija je znani neželeni učinek linezolida. V preskušanju Nix-TB je imelo 37 % (zelo pogosti) bolnikov anemijo, kot najbolj pogosti neželeni učinek hematopoetske citopenije, ki se pripisuje linezolidu. Večina citopenij se je začela po 2 tednih zdravljenja. Celokupno so imeli trije bolniki citopenije, ki so bile obravnavane kot resne: nevtropenija pri 1 bolniku in anemija pri

2 bolnikih. Vsi 3 resni neželeni učinki so povzročili bodisi začasno prekinitev zdravljenja z linezolidom ali začasno prekinitev zdravljenja s pretomanidom, bedakilinom in linezolidom; in vsi so izzveneli.

V preskušanju ZeNix je bila večja incidenca neželenih učinkov mielosupresije v skupinah, zdravljenih 26 tednov, 28,9 % v skupini s 1200 mg linezolida v primerjavi s 13,3 % v skupini s 600 mg linezolida. Večina primerov prehodnih neželenih učinkov mielosupresije, povezanih z zdravljenjem, je bila po resnosti 1. ali 2. stopnje. Celokupno se je večina prvih neželenih učinkov mielosupresije povezanih z zdravljenjem pojavila v prvih 9 tednih zdravljenja, razen v skupini zdravljenja, ki je prejemala odmerek 1200 mg 26 tednov; v tej skupini se je približno pol neželenih učinkov pojavilo po 9. tednu.

V združenih podatkih študij so o resnih neželenih učinkih anemije poročali pri 2 bolnikih v skupini z 1200 mg linezolida, v skupini s 600 mg linezolida pa pri nobenem.

V preskušanju TB-PRACTECAL je o mielosupresiji kot neželenem učinku zdravila poročalo

52 bolnikov v skupini z režimom BPaLM, od tega je 27 (18 %) bolnikov poročalo o levkopeniji, 26 (17,2 %) bolnikov o nevtropeniji in 21 (14 %) bolnikov o anemiji, pri čemer je en bolnik lahko

poročal o več kot enem priporočenem izrazu. Resnost 3. stopnje ali višje so opazili pri 6 bolnikih, pri

čemer je pri 4 bolnikih neželeni učinek izzvenel, izid pri 2 bolnikih pa ni znan.

Periferna nevropatija

Periferna nevropatija je znani neželeni učinek linezolida. V preskušanju Nix-TB je imelo periferno nevropatijo 81 % (zelo pogosti) bolnikov. V preskušanju ZeNix so v skupini zdravljenja, ki je

26 tednov prejemala odmerek 1200 mg, poročali o periferni nevropatiji, ki se je pojavila kot neželeni učinek, povezan z zdravljenjem, pri 17 bolnikih (37,8 %); v enem od primerov je neželeni učinek privedel do ukinitve zdravljenja. V skupini zdravljenja, ki je 26 tednov prejemala odmerek 600 mg, so o periferni nevropatiji poročali pri manjšem številu bolnikov, 11 (24,4 %), in pri nobenem od teh bolnikov ni bilo treba prekiniti ali ukiniti zdravljenja z linezolidom.

Večina teh neželenih učinkov je bila 1. stopnje in se je pojavila po 8 tednih.

Ko so v preskušanju TB-PRACTECAL v skupini z režimom BPaLM pretomanid v okviru režima BPaL dajali skupaj z moksifloksacinom, je 13 (8,6 %) bolnikov poročalo o priporočenih izrazih, strnjenih v periferno nevropatijo, pri čemer je bila resnost dogodkov večinoma 1. stopnje ali

1. stopnje, vsi dogodki pa so izzveneli.

   Optična nevropatija

   Optična nevropatija je znani neželeni učinek linezolida. Dva bolnika (2 %, pogosti) v preskušanju Nix-TB sta imela optično nevropatijo, oba po 16 tednih zdravljenja. Oba sta bila resna in potrjena v preiskavi retine kot optična nevropatija/nevritis, povzročila pa sta prekinitev zdravljenja z linezolidom; oba neželena učinka sta izzvenela.

   Celokupno so v preskušanju ZeNix o optični nevropatiji kot neželenem učinku, povezanim z zdravljenjem, poročali pri 4 bolnikih (2,2 %). Vsi 4 bolniki so bili v skupini zdravljenja, ki je

   26 tednov prejemala odmerek 1200 mg linezolida (8,9 %). Najhujša stopnja resnosti je bila 1. stopnja (blago) pri 1 bolniku, 2. stopnja (zmerno) pri 2 bolnikih in 3. stopnja (hudo) pri 1 bolniku. Za vse bolnike je bil linezolid trajno ukinjen, razen za 1, pri katerem se je neželeni učinek pojavil že po končanem zdravljenju. Neželeni učinek je nastopil po 3 mesecih zdravljenja in je izzvenel. Pri prejemanju odmerka 600 mg linezolida v preskušanju ZeNix niso poročali o nobenem primeru neželenega učinka optične nevropatije.

   Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

   Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.

Izkušenj z akutnim prevelikim odmerjanjem pretomanida ni. V primeru namernega ali nenamernega prevelikega odmerjanja je treba sprejeti splošne ukrepe za podporo osnovnih vitalnih funkcij, vključno s spremljanjem vitalnih znakov in EKG.