Xenpozyme 20 mg prašek za koncentrat za raztopino za infundiranje
Informacije za predpisovanje
Lista
Režim izdajanja
Omejitve predpisovanja
Oznake
- ▼
Ostale informacije
Registrirano ime
Sestava
Farmacevtska oblika
Imetnik dovoljenja
Datum veljavnosti
Zadnja posodobitev SmPC
Uporabite Mediately aplikacijo
Pridobite informacije o zdravilih hitreje.
Več kot 36k ocen
SmPC - Xenpozyme 20 mg
Zdravilo Xenpozyme je indicirano kot encimska nadomestna terapija, za zdravljenje manifestacij pomanjkanja kisle sfingomielinaze (ASMD – Acid Sphingomyelinase Deficiency) izven osrednjega živčnega sistema pri pediatričnih in odraslih bolnikih s tipom A/B ali tipom B.
Zdravljenje z zdravilom Xenpozyme mora nadzorovati zdravnik, ki ima izkušnje z obravnavanjem ASMD ali drugih dednih presnovnih motenj. Infuzijo zdravila Xenpozyme mora dati zdravstveni delavec, ki ima dostop do ustrezne medicinske podpore, potrebne za obvladanje možnih hudih reakcij, na primer resnih sistemskih preobčutljivostnih reakcij.
Odmerjanje
Zaradi hitre presnove nakopičenega sfingomielina (SM) z olipudazo alfa nastanejo pro-vnetni razgradni produkti, ki lahko povzročijo z infundiranjem povezane reakcije in/ali prehodno zvišanje jetrnih encimov.
Zdravljenje z zdravilom Xenpozyme je treba vedno začeti s shemo povečevanja odmerka (glejte spodaj), da bi zmanjšali tveganje za reakcije, povezane z infundiranjem (vključno z reakcijami akutne faze), ter za zvišanje jetrnih transaminaz. Upoštevati je treba vsa navodila za odmerjanje in način uporabe (glejte spodaj) ter za pripravo in ravnanje (glejte poglavje 6.6), da bi se izognili tveganju za preveliko odmerjanje (glejte poglavje 4.9). Upoštevajte, da se povečevanje odmerka pri pediatričnih bolnikih razlikuje od tistega pri odraslih. Poleg sheme o povečevanju odmerka je treba vsak odmerek aplicirati z različno hitrostjo infundiranja ("staggered infusion rate") (glejte preglednici 3 in 4).
Za izpuščene odmerke glejte tudi spodaj. Infundiranje zdravila na domu pride v poštev šele po fazi povečevanja odmerka.
Pri bolnikih, ki imajo indeks telesne mase (ITM) ≤ 30, temelji odmerek zdravila Xenpozyme na dejanski telesni masi, pri bolnikih z ITM > 30 pa na optimalni telesni masi (glejte poglavje o bolnikih z ITM > 30).
Odrasli
Obdobje povečevanja odmerka
Priporočeni začetni odmerek zdravila Xenpozyme za odrasle je 0,1 mg/kg* (za dodatna navodila glejte tudi podpoglavje o izpuščenih odmerkih), nato pa je treba odmerek povečevati v skladu s shemo povečevanja odmerka, prikazano v preglednici 1:
Preglednica 1: Shema povečevanja odmerka pri odraslih| Odrasli bolniki (stari ≥ 18 let) | |
| Prvi odmerek (1. dan/0. teden) | 0,1 mg/kg* |
| Drugi odmerek (2. teden) | 0,3 mg/kg* |
| Tretji odmerek (4. teden) | 0,3 mg/kg* |
| Četrti odmerek (6. teden) | 0,6 mg/kg* |
| Peti odmerek (8. teden) | 0,6 mg/kg* |
| Šesti odmerek (10. teden) | 1 mg/kg* |
| Sedmi odmerek (12. teden) | 2 mg/kg* |
| Osmi odmerek (14. teden) | 3 mg/kg* (priporočeni vzdrževalni odmerek) |
*Pri bolnikih z ITM ≤ 30 je treba uporabiti dejansko telesno maso. Pri bolnikih z ITM > 30 je treba
uporabiti optimalno telesno maso, kot je opisano spodaj.
Obdobje vzdrževanja
Priporočeni vzdrževalni odmerek zdravila Xenpozyme je 3 mg/kg* na 2 tedna.
*Pri bolnikih z ITM ≤ 30 je treba uporabiti dejansko telesno maso. Pri bolnikih z ITM > 30 je treba
uporabiti optimalno telesno maso, kot je opisano spodaj.
Pediatrična populacija
Obdobje povečevanja odmerka
Priporočeni začetni odmerek zdravila Xenpozyme za pediatrične bolnike je 0,03 mg/kg* , nato pa je treba odmerek povečevati v skladu s shemo povečevanja odmerka, prikazano v preglednici 2A:
Preglednica 2A: Shema povečevanja odmerka pri pediatričnih bolnikihPediatrični bolniki (stari 0 do <18 let)
| Prvi odmerek (1. dan/0. teden) | 0,03 mg/kg* |
| Drugi odmerek (2. teden) | 0,1 mg/kg* |
| Tretji odmerek (4. teden) | 0,3 mg/kg* |
| Četrti odmerek (6. teden) | 0,3 mg/kg* |
| Peti odmerek (8. teden) | 0,6 mg/kg* |
| Šesti odmerek (10. teden) | 0,6 mg/kg* |
| Sedmi odmerek (12. teden) | 1 mg/kg* |
| Osmi odmerek (14. teden) | 2 mg/kg* |
| Deveti odmerek (16. teden) | 3 mg/kg* (priporočeni vzdrževalni odmerek) |
*Pri bolnikih z ITM ≤ 30 je treba uporabiti dejansko telesno maso. Pri bolnikih z ITM > 30 je treba
uporabiti optimalno telesno maso, kot je opisano spodaj.
Obdobje vzdrževanja
Priporočeni vzdrževalni odmerek zdravila Xenpozyme je 3 mg/kg* na 2 tedna.
*Pri bolnikih z ITM ≤ 30 je treba uporabiti dejansko telesno maso. Pri bolnikih z ITM > 30 je treba
uporabiti optimalno telesno maso, kot je opisano spodaj.
Bolniki z ITM > 30
Pri odraslih in pri pediatričnih bolnikih z indeksom telesne mase (ITM) > 30 je treba telesno maso za izračun odmerka zdravila Xenpozyme oceniti po naslednji metodi (tako za obdobje povečevanja kot za obdobje vzdrževanja odmerka):
telesna masa (kg) za izračun odmerka = 30 × (dejanska telesna višina v m)2
Primer:
bolnik z ITM 38
telesno maso 110 kg
telesno višino 1,70 m.
Potrebni odmerek izračunajte na podlagi telesne mase 30 × 1,72 = 86,7 kg.
Izpuščeni odmerki
Odmerek velja za izpuščenega, če ni uporabljen v 3 dneh od načrtovanega datuma. V primeru izpuščenega odmerka zdravila Xenpozyme je treba čim prej uporabiti naslednji odmerek, kot je opisano spodaj. Nato dajanje zdravila načrtujte na 2 tedna od datuma zadnjega dajanja.
Shema povečevanja odmerka pri uporabi zdravila Xenpozyme preprečuje hitro sproščanje katabolitov, kar lahko povzroči resne toksične reakcije kot so jetrno vnetje/zvišanje vrednosti transaminaze, resne in življenjsko nevarne z infundiranjem povezane reakcije ali celo smrt (glejte poglavja 4.4, 4.8 in 4.9). Bolnik, pri katerem zaradi izpuščenih odmerkov ni prišlo do večjega izločanja ali pri katerem obstaja sum na ponovno kopičenje, mora zdravljenje nadaljevati z manjšim odmerkom.
Preglednica 2B: Priporočila za odmerjanje zdravila Xenpozyme za odrasle in pediatrične bolnike po enem ali več izpuščenih odmerkih.| Zaporedno izpuščeni odmerki | Obdobje povečevanja odmerka | Obbdobje vzdrževanja |
| Če je izpuščena 1infuzija *: | pred nadaljnjim povečevanjem odmerka po shemi za odrasle (preglednica 1) ali za pediatrične bolnike (preglednica 2A) je treba uporabiti zadnji odmerek, ki ga je bolnik prenašal | uporaba vzdrževalnega odmerka in ustrezna prilagoditev časovnega razporeda zdravljenja |
| Če sta izpuščeni 2zaporedni infuziji*: | pred nadaljnjim povečevanjem odmerka po shemi preglednice 1 ali preglednice 2A je treba uporabiti odmerek za eno ravan nižji od zadnjega odmerka, ki ga je bolnik prenašal (minimalen odmerek je 0,3 mg/kg) | uporaba odmerka za eno ravan nižjega od vzdrževalnega (tj. 2 mg/kg); do nadaljnjih infuzij uporaba vzdrževalnega odmerka (3 mg/kg) na 2 tedna |
| Če so izpuščene 3 zaporedne infuzije ali več*: | pri odraslih bolnikih, ki niso končali sheme povečevanja odmerka, je treba ponovno začeti s shemo povečevanja odmerka od prvega povečanega odmerka, opisanega v preglednici 1.pri pediatričnih bolnikih, ki niso zaključili sheme povečevanja odmerka, je treba ponovno začeti s shemo povečevanja odmerka, ki se začne s prvim povečanim odmerkom, opisanim v preglednici 2A. | pri odraslih bolnikih, ki so izpustili 3 ali več zaporednih odmerkov, med katerimi bi se sfingomielin lahko ponovno kopičil, naj lečeči zdravnik ponovno uvede shemo povečevanja odmerka, in sicer od prvega povečanega odmerka, opisanega v preglednici 1;pri pediatričnih bolnikih, ki so izpustili 3 ali več zaporednih odmerkov, med katerimi bi se sfingomielin lahko ponovno kopičil, naj lečeči zdravnik ponovno uvede shemo povečevanja odmerka, ki se začne s prvim povečanim odmerkom, opisanim v preglednici 2A. |
* Ob naslednji predvideni infuziji po izpuščenem odmerku je treba v primeru, da je uporabljeni odmerek 0,3 ali 0,6 mg/kg, ta odmerek uporabiti dvakrat, kot je navedeno preglednici 1 ali preglednici 2A.
Nadzorovanje vrednosti transaminaz
Pred uvedbo zdravljenja je treba izmeriti transaminaze (alanin-aminotransferaze [ALT] in aspartat-aminotransferaze [AST]) in jih kontrolirati v vseh obdobjih povečevanja odmerka (glejte poglavje 4.4). Če so transaminaze pred infundiranjem zvišane nad izhodiščno vrednost in na > 2-kratno zgornjo normalno mejo (ZNM), je treba odmerek zdravila Xenpozyme prilagoditi (ponoviti predhodni odmerek ali ga zmanjšati) ali zdravljenje začasno zadržati skladno s stopnjo zvišanja vrednosti transaminaz. Če bolnik potrebuje prilagoditev odmerka ali prekinitev zdravljenja, je treba zdravljenje znova začeti po shemi povečevanja odmerka, opisani v preglednici 1 za odrasle oz. v preglednici 2A za pediatrične bolnike in upoštevati priporočila za primer izpuščenih odmerkov (glejte poglavje o izpuščenih odmerkih).
Posebne populacije
Starejši
Bolnikom, starejšim od 65 let, odmerka ni treba prilagoditi (glejte poglavje 5.2).
Okvara jeter
Bolnikom z okvaro jeter odmerka ni treba prilagoditi (glejte poglavje 5.2).
Okvara ledvic
Bolnikom z okvaro ledvic odmerka ni treba prilagoditi (glejte poglavje 5.2).
Način uporabe
Zdravilo Xenpozyme je namenjeno le za intravensko uporabo. Infuzije je treba dajati postopoma, po
možnosti z infuzijsko črpalko.
Za navodila o rekonstituciji in razredčenju zdravila pred uporabo glejte poglavje 6.6.
Po pripravi in razredčenju je treba raztopino dati kot intravensko infuzijo. Hitrost infundiranja se lahko med infundiranjem postopoma povečuje le v primeru, da ni z infundiranjem povezanih reakcij (za primer z infundiranjem povezanih reakcij glejte poglavje 4.4.). Hitrost in trajanje infundiranja (+/- 5 min) sta za vsak korak infundiranja prikazana v preglednicah 3 in 4:
Pri določanju hitrosti infundiranja v preglednicah 3 in 4 uporabite raven odmerka iz sheme za povečevanje odmerka, ki jo najdete v preglednici 1 (za odrasle) oziroma v preglednici 2A (za pediatrične bolnike).
Preglednica 3: Hitrosti infundiranja in trajanje infundiranja pri odraslih bolnikih| Odmerek* (mg/kg) | Hitrost infundiranja Trajanje infundiranja | Približno trajanjeinfuzije | |||
| 1. korak | 2. korak | 3. korak | 4. korak | ||
| 0,1 | 20 ml/uro20 min | 60 ml/uro15 min | NP | NP | 35 min |
| 0,3 do 3 | 3,33 ml/uro20 min | 10 ml/uro20 min | 20 ml/uro20 min | 33,33 ml/uro160 min | 220 min |
hr: ure;min: minute; NP: ne pride v poštev
*Raven odmerka iz sheme za povečevanje odmerka v preglednici 1
Preglednica 4: Hitrosti infundiranja in trajanje infundiranja pri pediatričnih bolnikih| Odmerek* (mg/kg) | Hitrost infundiranja Trajanje infundiranja | Približnotrajanje infuzije | |||
| 1. korak | 2. korak | 3. korak | 4. korak | ||
| 0,03 | 0,1 mg/kg/uro med celotnim trajanjeminfundiranja | NP | NP | NP | 18 min |
| 0,1 | 0,1 mg/kg/uro20 min | potem0,3 mg/kg/uro | NP | NP | 35 min |
| 0,3 | 0,1 mg/kg/uro20 min | 0,3 mg/kg/uro20 min | potem0,6 mg/kg/uro | NP | 60 min |
| 0,6 | 0,1 mg/kg/uro20 min | 0,3 mg/kg/uro20 min | 0,6 mg/kg/uro20 min | potem1 mg/kg/uro | 80 min |
| 1 | 100 min | ||||
| 2 | 160 min | ||||
| 3 | 220 min | ||||
hr: ure; min: minute; NP: Ne pride v poštev
*Raven odmerka iz sheme za povečevanje odmerka v preglednici 2A
Med infundiranjem je treba nadzorovati znake in simptome z infundiranjem povezanih reakcij (IPR) npr. glavobol, urtikarija, zvišana telesna temperatura, navzea in bruhanje ter druge znake ali simptome preobčutljivosti. Odvisno od resnosti simptomov je treba upočasniti, prekiniti ali prenehati z infundiranjem in uvesti ustrezno zdravljenje, kot je potrebno.
V primeru hude preobčutljivostne in/ali anafilaktične reakcije je treba zdravljenje z zdravilom Xenpozyme takoj prenehati (glejte poglavje 4.4).
Po koncu infundiranja (ko je brizga ali infuzijska vrečka prazna) je treba infuzijsko linijo sprati z
9 mg/ml (0,9 %) raztopino natrijevega klorida za injekcije z isto hitrostjo, kot je bila hitrost na koncu infundiranja.
Infundiranje v domačem okolju med obdobjem vzdrževalnega zdravljenja
Infundiranje zdravila v domačem okolju pod nadzorstvom zdravstvenega delavca pride v poštev za bolnike, ki prejemajo vzdrževalni odmerek in infuzije dobro prenašajo. Odločitev za prehod na infundiranje v domačem okolju je treba sprejeti po ovrednotenju in na priporočilo zdravnika, ki je predpisal zdravilo.
Tam, kjer se zdravilo Xenpozyme infundira, mora biti na voljo ustrezna medicinska podpora, vključno z osebjem, usposobljenim za nujno ukrepanje. Če se pojavijo anafilaktične ali druge akutne reakcije, je treba infundiranje zdravila Xenpozyme takoj prenehati, uvesti ustrezno zdravljenje in poiskati zdravniško pomoč. Če se pojavijo hude preobčutljivostne reakcije, je dovoljeno nadaljnja infundiranja opraviti le v okolju, kjer je na voljo vse potrebno za reanimacijo. Odmerek in hitrost infundiranja, ki se uporabljata v domačem okolju morata ostati enaka kot v nadzorovanem kliničnem okolju in se ju ne sme spreminjati brez nadzorstva zdravnika, ki je zdravilo predpisal. V primeru izpuščenih odmerkov ali zapoznele infuzije se je treba posvetovati z zdravnikom, ki je zdravilo predpisal, saj lahko nadaljnje infuzije potekajo v nadzorovanem kliničnem okolju.
Smrtno nevarna preobčutljivost (anafilaktične reakcije) na olipudazo alfa ali katero koli pomožno
snov, navedeno v poglavju 6.1 (glejte poglavje 4.4).
Sledljivost
Z namenom izboljšanja sledljivosti bioloških zdravil je treba jasno zabeležiti ime in številko serije
uporabljenega zdravila.
Odsotnost prehoda skozi krvno možgansko pregrado
Za zdravilo Xenpozyme ni pričakovati, da prehaja krvno-možgansko pregrado ali da modulira manifestacije bolezni v osrednjem živčevju.
Z infundiranjem povezane reakcije (IPR)
IPR so se v kliničnih študijah pojavile pri približno 60 % bolnikov, zdravljenih z zdravilom Xenpozyme. Te IPR so obsegale preobčutljivostne reakcije in reakcije akutne faze (glejte poglavje 4.8). Najpogostejše IPR so bile glavobol, urtikarija, pireksija, navzea in bruhanje (glejte poglavje 4.8). IPR so se praviloma pojavile med infundiranjem in do 24 ur po dokončanem infundiranju.
Po prevelikem odmerjanju v fazi povečevanja odmerka so se pojavili resni neželeni učinki, vključno s
smrtnimi primeri (glejte poglavji 4.2 in 4.9).
Preobčutljivost/anafilaksija
Pri bolnikih, zdravljenih z zdravilom Xenpozyme, so poročali o preobčutljivostnih reakcijah, vključno z anafilaksijo (glejte poglavje 4.8). V kliničnih študijah so se preobčutljivostne reakcije pojavile pri 9 (22,5 %) odraslih in 9 (45 %) pediatričnih bolnikih, vključno z anafilaksijo pri enem pediatričnem bolniku.
Ukrepanje
Med infundiranjem in primerno dolgo po infundiranju je treba bolnike na podlagi klinične presoje natančno opazovati. Bolnike je treba seznaniti z možnimi simptomi preobčutljivosti/anafilaksije in jim naročiti, naj v primeru simptomov takoj poiščejo zdravniško pomoč. Ukrepanje v primeru IPR mora temeljiti na resnosti znakov in simptomov ter lahko vključuje začasno prekinitev infundiranja zdravila Xenpozyme, zmanjšanje hitrosti infundiranja in/ali ustrezno zdravljenje.
Če se pojavi huda preobčutljivost ali anafilaksija, je treba zdravilo Xenpozyme nemudoma prenehati uporabljati in uvesti ustrezno zdravljenje. Zdravnik predpisovalec mora oceniti tveganja in koristi ponovne uporabe zdravila Xenpozyme po anafilaksiji ali hudi preobčutljivostni reakciji. Če zdravnik, ki je predpisal zdravilo, po anafilaksiji razmišlja o ponovni uporabi zdravila Xenpozyme, se mora glede uporabe posvetovati z lokalnim predstavnikom družbe Sanofi. Za bolnike s hudo preobčutljivostjo pride v poštev postopek desenzibilizacije na zdravilo Xenpozyme (glejte
poglavje 4.8). Pri takih bolnikih je v primeru ponovne uporabe zdravila Xenpozyme potrebna skrajna previdnost, na voljo pa mora biti vse potrebno za reanimacijo.
Če se pojavijo blage ali zmerne IPR, je mogoče hitrost infundiranja upočasniti ali infundiranje začasno ustaviti, podaljšati vsak korak posameznega infundiranja in/ali zmanjšati odmerek zdravila Xenpozyme. Če bolnik potrebuje zmanjšanje odmerka, je treba pri ponovnem povečevanju odmerka upoštevati shemo povečevanja, navedeno v preglednici 1 za odrasle in v preglednici 2A za pediatrične bolnike (glejte poglavje 4.2).
Bolnike se lahko za preprečitev ali omilitev alergijskih reakcij predhodno zdravi z antihistaminiki,
antipiretiki in/ali glukokortikoidi. Imunogenost
Pri odraslih in pediatričnih bolnikih so v kliničnih preskušanjih poročali o protitelesih proti zdravilu (ADA – antidrug antibodies), nastalih med zdravljenjem (glejte poglavje 4.8). IPR in preobčutljivostne reakcije se lahko pojavijo neodvisno od nastanka ADA. Večina IPR in preobčutljivostnih reakcij je bila blagih ali zmernih in jih je bilo mogoče obvladati s standardnimi kliničnimi praksami.
Pri bolnikih, ki se jim pojavi huda preobčutljivostna reakcija na olipudazo alfa, pride v poštev
testiranje za ADA IgE.
V kliničnih študijah sicer niso poročali o izgubi učinkovitosti, toda v primeru izgube odziva na zdravljenje pride v poštev testiranje za ADA IgG.
Prehodno zvišanje transaminaz
Med obdobjem povečevanja odmerka zdravila Xenpozyme so v kliničnih študijah poročali o prehodnem zvišanju transaminaz (ALT ali AST) v 24 do 48 urah po infundiranju (glejte poglavje 4.8). V času naslednjega načrtovanega infundiranja so se ta zvišanja transaminaz na splošno vrnila na vrednosti, opažene pred infundiranjem zdravila Xenpozyme.
Raven transaminaz (ALT in AST) je treba določiti v 1 mesecu pred uvedbo zdravljenja z zdravilom Xenpozyme (glejte poglavje 4.2). Med povečevanjem odmerka ali ob nadaljevanju zdravljenja po izpuščenih odmerkih je treba vrednosti transaminaz določiti v 72 urah pred naslednjim načrtovanim infundiranjem zdravila Xenpozyme. Če je raven transaminaz izhodiščno ali pred infundiranjem med obdobjem povečevanja odmerka > 2-krat ZNM, je treba transaminaze ponovno kontrolirati v 72 urah po koncu infundiranja. Če so transaminaze pred infundiranjem zvišane nad izhodiščno vrednost in
> 2-krat ZNM, je treba odmerek zdravila Xenpozyme prilagoditi (ponoviti predhodni odmerek ali ga zmanjšati) ali zdravljenje začasno zadržati glede na klinično presojo, skladno s stopnjo zvišanosti ravni transaminaz (glejte poglavje 4.2).
Ko je dosežen priporočeni vzdrževalni odmerek, je mogoče meritve transaminaz izvajati kot del rutinskega kliničnega vodenja ASMD.
Vsebnost natrija
Zdravilo vsebuje 0,60 mg natrija na 4 mg vialo ali 3,02 mg natrija na 20 mg vialo; to ustreza 0,03 % oz. 0,15 % največjega dnevnega vnosa natrija (2 g) za odrasle ali mladostnike in ≤ 0,08 % oz.
≤ 0,38 % največjega dnevnega vnosa za otroke mlajše od 16 let po priporočilu Svetovne zdravstvene
organizacije.
Študij medsebojnega delovanja zdravil niso izvedli. Ker je olipudaza alfa rekombinantna človeška beljakovina, ni pričakovati medsebojnih delovanj zdravil preko citokroma P450.
Ženske v rodni dobi
Ženskam v rodni dobi se svetuje, naj uporabljajo učinkovito kontracepcijo med zdravljenjem in 14 dni po zadnjem odmerku, če prenehajo jemati zdravilo Xenpozyme.
Nosečnost
Podatki o uporabi olipudaze alfa pri nosečnicah je malo. Študije na živalih so pokazale vpliv na sposobnost razmnoževanja (glejte poglavje 5.3). Zdravilo Xenpozyme ni priporočljivo pri nosečnicah in pri ženskah v rodni dobi, ki ne uporabljajo učinkovite kontracepcije, razen če možne koristi za mater odtehtajo možna tveganja, tudi tveganja za plod.
Dojenje
Ni znano, ali se olipudaza alfa pri človeku izloča v materino mleko. Olipudazo alfa so odkrili v mleku miši v laktaciji (glejte poglavje 5.3). Tveganja za dojenčka/malčka ni mogoče izključiti. Odločiti se je treba ali za prenehanje dojenja ali za prenehanje zdravljenja z zdravilom Xenpozyme, upoštevaje koristi dojenja za otroka in koristi zdravljenja za žensko.
Plodnost
Za ugotovitev možnih vplivov olipudaze alfa na plodnost moških in žensk ni podatkov. Študije na živalih ne kažejo neposrednih ali posrednih škodljivih učinkov na sposobnost razmnoževanja (glejte poglavje 5.3).
V kliničnih študijah so poročali o hipotenziji; zdravilo Xenpozyme torej lahko ima majhen vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev (glejte poglavje 4.8).
Povzetek varnostnih značilnosti
O resnih neželenih učinkih so poročali pri 1 (2,5 %) odraslem bolniku, pri katerem so se pojavile ekstrasistole ob anamnezi kardiomiopatije in pri pediatričnih bolnikih, pri katerih so se pojavile anafilaktična reakcija, urtikarija, izpuščaj, preobčutljivost in zvišanje alanin-aminotransferaze; vsak pri 1 (5%) pediatričnem bolniku. Pojavnost resnih s preobčutljivostjo povezanih IPR je bila pri pediatričnih bolnikih večja kot pri odraslih. Pri enem odraslem bolniku je bilo zdravljenje prekinjeno zaradi ponavljajočih se neželenih učinkov izpuščaja.
Najpogosteje poročani neželeni učinki zdravila so bili glavobol (31,7%), urtikarija (26,7 %), pireksija (25%), , navzea (20%), bolečina v trebuhu (16,7 %), bruhanje (16,7%), pruritus (13,3 %), mialgija (13,3 %), izpuščaj (11,7 %), bolečina v zgornjem delu trebuha (10 %), eritem (10 %) in zvišanje C-reaktivnega proteina (11,7 %%).
Seznam neželenih učinkov
Združena analiza varnosti 4 kliničnih študij (študije prenašanja pri odraslih bolnikih, ASCEND, ASCEND-Peds in podaljšane študije pri odraslih in pediatričnih bolnikih) je skupaj zajela 60 bolnikov (40 odraslih in 20 pediatričnih bolnikov), ki so prejemali zdravilo Xenpozyme v odmerkih do 3 mg/kg na 2 tedna.
Neželeni učinki, v združeni analizi varnosti kliničnih študij so navedeni v preglednici 5 po organskih sistemih in predstavljeni po kategorijah pogostnosti: zelo pogosti (≥ 1/10), pogosti (≥ 1/100 do < 1/10), občasni (≥ 1/1 000 do < 1/100), redki (≥ 1/10 000 do < 1/1 000), zelo redki (< 1/10 000), neznana pogostnost (ni mogoče oceniti na podlagi podatkov, ki so na voljo).
Preglednica 5: Neželeni učinki, ki so se v združeni analizi kliničnih študij pojavili pri bolnikih, zdravljenih z zdravilom Xenpozyme| Organski sistem | Pogostnost | |
| Zelo pogosti | Pogosti | |
| Bolezni imunskega sistema | anafilaksija in preobčutljivost | |
| Bolezni živčevja | glavobol | |
| Očesne bolezni | hiperemija oči, nelagodje v očeh, srbenje oči | |
| Srčne bolezni | palpitacije, tahikardija | |
| Žilne bolezni | hipotenzija, vročinski oblivi,zardevanje | |
| Bolezni dihal, prsnega koša inmediastinalnega prostora | edem žrela, oteklost žrela, tiščanje v žrelu, piskajoče dihanje, draženje žrela, dispneja, draženje grla | |
| Bolezni prebavil | navzea, bolečina v trebuhu, bruhanje, bolečina vzgornjem delu trebuha | driska, nelagodje v trebuhu,gastrointestinalna bolečina |
| Bolezni jeter, žolčnika in žolčevodov | bolečina v jetrih | |
| Bolezni kože in podkožja | urtikarija, pruritus,izpuščaj, eritem | angioedem, fiksen izpuščaj, papulozen izpuščaj, makularen izpuščaj, makulopapulozen izpuščaj, eritematozen izpuščaj,pruritičen izpuščaj, morbiliformen izpuščaj, papula, makula |
| Bolezni mišično-skeletnega sistema in vezivnega tkiva | mialgija | bolečine v kosteh, artralgija, bolečine v hrbtu |
| Splošne težave in spremembena mestu aplikacije | pireksija | bolečina, mrzlica, bolečina na mestu katetra, reakcija na mestu katetra, srbenje na mestu katetra, oteklost na mestu katetra,utrujenost, astenija |
| Preiskave | zvišanje C-reaktivnega proteina | zvišanje alanin-aminotransferaze, zvišanje aspartat-aminotransferaze, zvišanje feritina v serumu, nenormalni C-reaktivni protein,zvišana telesna temperatura |
Opis izbranih neželenih učinkov
Z infundiranjem povezane reakcije (IPR), vključno s preobčutljivostnimi/anafilaktičnimi reakcijami
O IPR so poročali pri 57,5 % odraslih in 65 % pediatričnih bolnikov. Simptomi IPR, o katerih so poročali najpogosteje pri odraslih bolnikih so bili glavobol (25 %), navzea (17,5 %), urtikarija (17,5 %), mialgija (12,5 %), artralgija (10 %), pireksija (10 %), pruritus (10 %), bruhanje (7,5 %), bolečina v trebuhu (7,5 %), eritem (7,5 %) in utrujenost (7,5 %). Simptomi IPR, o katerih so
najpogosteje poročali pri pediatričnih bolnikih so bili pireksija (40 %), urtikarija (40 %), bruhanje (30
%), zvišanje C-reaktivnega proteina (20 %), glavobol (20 %), navzea (20 %),eritem (15 %), izpuščaj (15 %), zvišanje feritina v serumu (15 %), bolečina v trebuhu (10 %) in pruritus (10 %). IPR so se praviloma pojavile med infundiranjem in do 24 ur po koncu infundiranja.
S preobčutljivostjo povezane IPR, vključno z anafilaksijo so se v kliničnih študijah pojavile pri
30 % bolnikih, 22,5 % odraslih in 45 % pediatričnih bolnikih. Najpogosteje opisani s preobčutljivostjo
povezani simptomi IPR so bili urtikarija (25 %), pruritus (10 %), eritem (10 %) in izpuščaj (8,3 %).
V kliničnih študijah in v obdobju po prihodu zdravila na trg so pri pediatričnih bolnikih poročali o anafilaktičnih reakcijah. Pri nekaterih od teh bolnikov so odkrili protitelesa IgE proti olipudazi alfa. Čeprav je prilagojena shema desenzibilizacije nekaterim bolnikom omogočila dolgotrajno nadaljevanje zdravljenja s priporočenim vzdrževalnim odmerkom, obstajajo tudi primeri, pri katerih desenzibilizacija ni bila uspešna in se je zdravljenje moralo ustaviti zaradi anafilaktičnih reakcij, preden je bil dosežen vzdrževalni odmerek.
Pri 2 odraslih in 3 pediatričnih bolnikih so simptome IPR spremljale spremembe laboratorijskih
vrednosti (npr. C-reaktivnega proteina, feritina), ki kažejo na reakcijo akutne faze.
Zvišanja transaminaz
Pri nekaterih bolnikih, zdravljenih z zdravilom Xenpozyme, so se v kliničnih študijah med obdobjem povečevanja odmerka od 24 do 48 ur po infundiranju pojavila prehodna zvišanja transaminaz (ALT ali AST). Ta zvišanja so se do naslednjega načrtovanega infundiranja na splošno vrnila na raven transaminaz pred infundiranjem.
V celoti se je po 52 tednih zdravljenja z zdravilom Xenpozyme ALT znižala za povprečno 46,9 % in AST za povprečno 40,2 % v primerjavi z izhodiščem. Pri odraslih bolnikih je bila pri vseh 16 bolnikih z zvišano izhodiščno vrednostjo ALT vrednost ALT v normalnem območju, in 10 od 12 bolnikov z zvišano izhodiščno vrednostjo AST je imelo vrednost AST v normalnem območju.
Imunogenost
V celoti so se protitelesa proti zdravilu (ADA) pojavila pri 19 od 40 (47,5 %) odraslih in pri 15 od 20 (75 %) pediatričnih bolnikov, zdravljenih z zdravilom Xenpozyme. Mediani čas od prve infuzije zdravila Xenpozyme do serokonverzije je bil pri odraslih približno 52 tednov in pri pediatričnih bolnikih približno 12 tednov. Večina ADA-pozitivnih bolnikov (16 od 19 odraslih in 10 od
15 pediatričnih bolnikov) je imela nizek odziv ADA (najvišji titer ≤ 400) ali so znova postali ADA-negativni. Trije odrasli ADA-pozitivni bolniki in 4 pediatrični ADA-pozitivni bolniki so razvili vmesne odzive ADA (najvišji titer je znašal 800–6400). Osem od 19 odraslih ADA-pozitivnih bolnikov in 9 do 15 pediatričnih ADA-pozitivnih bolnikov je imelo nevtralizacijska protitelesa (NAb), ki so zavirala aktivnost olipudaze alfa. Le 2 odrasla bolnika in 3 pediatrični bolniki so imeli NAb v več kot eni časovni točki. En pediatrični bolnik je imel anafilaktično reakcijo in so se mu razvila ADA IgE ter ADA IgG z največjim titrom 1600.
Ne v odrasli ne v pediatrični populaciji niso opažali, da bi ADA vplivala na farmakokinetiko in učinkovitost zdravila Xenpozyme. Delež bolnikov, ki so imeli med zdravljenjem nastale IPR (vključno s preobčuljivostnimi reakcijami), je bil večji med bolniki, ki so se jim med zdravljenjem pojavila ADA, kot med tistimi, ki se jim takšna protitelesa niso pojavila (70,6 % v primerjavi z 46,2 %).
Pediatrična populacija
Razen pojavnosti s preobčutljivostjo povezanih IPR, ki je bila pri pediatričnih bolnikih večja kot pri odraslih, so bile varnostne značilnosti zdravila Xenpozyme pri pediatričnih in odraslih bolnikih podobne.
Dolgotrajna uporaba
Mediana trajanja izpostavljenosti je bila pri odraslih bolnikih 4,95 leta (razpon: 0,4 do 9,6 leta), pri pediatričnih bolnikih pa 6,15 leta (razpon: 4,3 do 8,2 leta). Na splošno se je vzorec neželenih učinkov pri odraslih in pediatričnih bolnikih dolgoročno skladal z vzorcem, opaženim v prvih letih zdravljenja.
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.
Pri pediatričnih bolnikih so med povečevanjem odmerka poročali o primerih prevelikega odmerjanja zdravila Xenpozyme. Pri nekaterih od teh bolnikov so se v 24 urah po začetku zdravljenja pojavili resni neželeni učinki, vključno s smrtnimi primeri. Glavne klinične ugotovitve so vključevale dihalno odpoved, hipotenzijo, izrazito zvišanje jetrnih funkcijskih testov in gastrointestinalno krvavitev.
Za preveliko odmerjanje zdravila Xenpozyme ni znanega specifičnega antidota. V primeru prevelikega odmerjanja je treba infundiranje takoj ustaviti, bolnika pa je treba v bolnišničnem okolju natančno nadzirati glede pojava z infundiranjem povezanih reakcij, vključno z reakcijami akutne faze.
Za obvladovanje neželenih učinkov, glejte poglavji 4.4 in 4.8.
Farmakološke lastnosti - Xenpozyme 20 mg
Farmakoterapevtska skupina: Druga zdravila za bolezni prebavil in presnove, Encimi. Oznaka ATC: A16AB25.
Mehanizem delovanja
Olipudaza alfa je rekombinantna človeška kisla sfingomielinaza, ki zmanjša kopičenje sfingomielina (SM) v organih bolnikov z ASMD (Acid Sphingomyelinase Deficiency).
Klinična učinkovitost in varnost
Učinkovitost olipudaze alfa so ocenili v 3 kliničnih študijah (ASCEND študija pri odraslih bolnikih, ASCEND-Peds študija pri pediatričnih bolnikih in podaljšana študija pri odraslih in pediatričnih bolnikih), v katere je bilo skupno vključenih 61 bolnikov z ASMD.
Klinična študija pri odraslih bolnikih
Študija ASCEND je multicentrična, randomizirana, dvojno slepa, s placebom nadzorovana študija II./III. faze s ponavljajočimi se odmerki pri odraslih bolnikih z ASMD tipa A/B in B. Skupno 36 bolnikov je bilo v razmerju 1:1 randomiziranih na zdravilo Xenpozyme ali placebo. Zdravljenje v obeh skupinah je potekalo z intravenskim infundiranjem enkrat na 2 tedna. Bolnikom, ki so prejemali olipudazo alfa, so odmerek titrirali od 0,1 mg/kg do ciljnega odmerka 3 mg/kg. Študija je bila
razdeljena v 2 zaporedni obdobji: randomizirano, s placebom nadzorovano, dvojno slepo obdobje primarne analize (OPA), ki je trajalo do 52. tedna, in nadaljnje obdobje podaljšanega zdravljenja (OPZ) ki je trajalo do 4 leta.
Bolniki, v OPA randomizirani v skupino s placebom, so v OPZ prešli na zdravljenje z učinkovino, tako da so dosegli ciljni odmerek 3 mg/kg, bolniki, ki so bili od začetka v skupini z zdravilom Xenpozyme, pa so nadaljevali zdravljenje.
V študijo vključeni bolniki so imeli difuzijsko kapaciteto pljuč za ogljikov monoksid (DLco) ≤ 70 % predvidene normalne vrednosti, z magnetno resonanco (MR) izmerjen volumen vranice ≥ 6-kraten mnogokratnik normalne vrednosti (MN) ter s splenomegalijo povezano oceno (SRS – Splenomegaly Related Score) ≥ 5. Na splošno so bile demografske značilnosti in značilnosti bolezni ob začetku zdravljenja v obeh skupinah podobne. Mediana starost bolnikov je bila 30 let (razpon: 18-66 let).
Povprečna starost (standardni odklon, SO) ob diagnozi ASMD je bila 18 (18,4) let. Izhodiščno so nevrološke manifestacije opazili pri 9 od 36 odraslih bolnikov (25 %) s klinično diagnozo skladno z ASMD tipa A/B. Preostalih 27 bolnikov je imelo klinično diagnozo skladno z ASMD tipa B.
Ta študija je obsegala 2 ločena primarna opazovana dogodka: odstotno spremembo DLco (v % predvidene normalne vrednosti) ter volumna vranice (v MN), izmerjenega z MR, od izhodišča do
52. tedna. Sekundarni opazovani dogodki so vključevali odstotno spremembo volumna jeter (v MN) in števila trombocitov od izhodišča do 52. tedna. Ocenili so tudi farmakodinamične parametre (koncentracijo ceramida in lizosfingomielina [deaciliran SM ]).
Med 52-tedenskim primarnim obdobjem za analizo so v skupini z zdravilom Xenpozyme v primerjavi
s skupino s placebom opažali izboljšanje povprečne odstotne spremembe % predvidene DLco
(p = 0,0004) in volumna vranice (p < 0,0001) ter povprečnega volumna jeter (p < 0,0001) in števila trombocitov (p = 0,0185). V 26. tednu zdravljenja, na prvi oceni opazovanega dogodka po odmerku, je bilo ugotovljeno značilno izboljšanje povprečne odstotne spremembe % predvidene DLco, volumna vranice, volumna jeter in števila trombocitov.
Rezultati v OPA 52. teden so prikazani v preglednici 6.
Preglednica 6: Povprečni (SO) opazovani dogodki učinkovitosti izhodiščno in povprečna odstotna sprememba (SN) po metodi najmanjših kvadratov (mNK) od izhodišča od 52. tedna| Placebo (n = 18) | Zdravilo Xenpozyme(n = 18) | Razlika [95 % IZ] | Vrednost p* | |
| Primarni opazovani dogodki | ||||
| Povprečni % predvidene DLco izhodiščnoOdstotna sprememba %predvidene DLco od izhodišča do52. tedna | 48,5 (10,8)3 (3,4) | 49,4 (11)22 (3,3) | NP19 (4,8)[9,3; 28,7] | NP 0,0004 |
| Povprečni volumen vranice (MN) izhodiščnoOdstotna sprememba volumnavranice od izhodišča do 52. tedna | 11,2 (3,8)0,5 (2,5) | 11,7 (4,9)-39,4 (2,4) | NP-39,9 (3,5)[-47,1; -32,1] | NP< 0,0001 |
| Sekundarni opazovani dogodki | ||||
| Povprečni volumen jeter (MN) izhodiščnoOdstotna sprememba volumnajeter od izhodišča do 52. tedna | 1,6 (0,5)-1,5 (2,54) | 1,4 (0,3)-28,1 (2,5) | NP-26,6 (3,6)[-33,9; -19,3] | NP< 0,0001 |
| Povprečno število trombocitov(109/l) izhodiščnoOdstotna sprememba števila trombocitov od izhodišča do 52.tedna | 115,6 (36,3)2,5 (4,2) | 107,2 (26,9)16,8 (4,0) | NP+14,3 (5,8)[2,6; 26,1] | NP 0,0185 |
*Statistično značilno po prilagoditvi za večkratna testiranja.
Poleg tega se je lizosfingomielin, katerega koncentracija je v plazmi bolnikov z ASMD občutno zvišana, pomembno znižal; to odraža zmanjšanje vsebnosti sfingomielina v tkivu. Povprečna odstotna sprememba po mNK koncentracije lizosfingomielina v plazmi pred infundiranjem od izhodišča do
52. tedna je bila v skupini z zdravilom Xenpozyme 77,7 % (3,9) in v skupini s placebom 5,0 % (4,2). Histopatološko ocenjena vsebnost sfingomielina v jetrih se je od izhodišča do 52. tedna v skupini z zdravilom Xenpozyme zmanjšala za 92,0 % (SN: 8,1) in v skupini s placebom za +10,3 % (SN: 7,8).
Sedemnajst od 18 bolnikov, ki so predhodno prejemali placebo, in 18 od 18 bolnikov, ki so predhodno prejemali olipudazo alfa 52 tednov (OPA), je začelo ali nadaljevalo zdravljenje z olipudazo alfa do 4 leta. Dolgotrajni učinki olipudaze alfa na opazovani dogodek učinkovitosti po 104 tednih so prikazani na slikah 1 in 2 in v preglednici 7.
Slika 1: Grafični prikaz povprečij po mNK (95 % IZ) odstotne spremembe DLco (% predvidene) od izhodišča do 104. tedna – populacija mZNZNavpične daljice pomenijo 95 % IZ za povprečja po mNK.
Povprečja po mNK in 95 % IZ temeljijo na metodi mešanega modela za ponavljajoče se meritve;
uporabljeni so podatki do 104. tedna.
Bolniki v skupini s placebom/zdravilom Xenpozyme so do 52. tedna prejemali placebo, nato pa so
prešli na olipudazo alfa.
Slika 2: Grafični prikaz povprečij po mNK (95 % IZ) odstotne spremembe volumna vranice (MN) od izhodišča do 104. tedna – populacija mZNZNavpične daljice pomenijo 95 % IZ za povprečja po mNK.
Povprečja po mNK in 95 % IZ temeljijo na metodi mešanega modela za ponavljajoče se meritve;
uporabljeni so podatki do 104. tedna.
Bolniki v skupini s placebom/zdravilom Xenpozyme so do 52. tedna prejemali placebo, nato pa so
prešli na olipudazo alfa.
Preglednica 7: Odstotna sprememba (SN) po mNK volumna jeter (MN) in števila trombocitov (109/l) od izhodišča do 104. tedna pri bolnikih, ki so 104 tedne prejemali olipudazo alfa| Skupina, ki je prehodno prejemala olipudazo alfa | ||
| 52. teden (začetekOPZ) | 104. teden | |
| NOdstotna sprememba volumna jeter (SO) | 17-27,8 (2,5) | 14-33,4 (2,2) |
| NOdstotna sprememba številatrombocitov (SO) | 1816,6 (4,0) | 1324,9 (6,9) |
N: število bolnikov
Podaljšana študija pri odraslih bolnikih
Pet odraslih bolnikov, ki so sodelovali v odprti študiji z naraščajočim odmerkom pri bolnikih z ASMD, je nadaljevalo zdravljenje v odprtem podaljšanju študije in so olipudazo alfa prejemali do > 9 let.
Pri odraslih so med študijo ugotovili dolgotrajna izboljšanja % predvidene DLco, volumna vranice in jeter ter števila trombocitov v primerjavi z izhodiščem (glejte preglednico 8).
Preglednica 8: Povprečna odstotna sprememba (std. odklon) parametrov učinkovitosti od izhodišča do 78. meseca| 78. mesec(N = 5) | |
| Odstotna sprememba % predvidene DLco (SO) | 55,3 % (48,1) |
| Odstotna sprememba volumna vranice (SO) | - 59,5 % (4,7) |
| Odstotna sprememba volumna jeter (SO) | -43,7 % (16,7) |
| Odstotna sprememba števila trombocitov (SO) | 38,5 % (14,7) |
N: število bolnikov
Pediatrična populacija
Študija ASCEND-Peds (klinična študija 1./2. faze) je multicentrična, odprta študija s ponavljajočimi se odmerki za oceno varnosti in prenašanja olipudaze alfa, 64 tednov uporabljanega pri pediatričnih bolnikih v starosti < 18 let z ASMD (tipa A/B in B). Poleg tega so 52. teden eksplorativno ocenili opazovane dogodke učinkovitosti, povezane z organomegalijo, delovanjem pljuč in jeter ter linearno rastjo.
Skupno 20 bolnikom (4 mladostnikom v starosti od 12 do < 18 let, 9 otrokom v starosti od 6 do
< 12 let in 7 dojenčkom/otrokom v starosti < 6 let) so povečevali odmerek olipudaze alfa po shemi za povečevanje, in sicer od 0,03 mg/kg do ciljnega odmerka 3 mg/kg. Zdravljenje je potekalo z intravenskim infundiranjem enkrat na 2 tedna do 64 tednov.
V študijo vključeni bolniki so imeli z MR izmerjen volumen vranice ≥ 5 MN. Porazdelitev bolnikov po starosti je bila od 1,5 do 17,5 leta in oba spola sta bila zastopana enako. Povprečna starost (std. odklon) ob diagnozi ASMD je bila 2,5 (2,5) leta. Izhodiščno so nevrološke manifestacije opazili pri 8 od 20 pediatričnih bolnikov (40 %) s klinično diagnozo skladno z ASMD tipa A/B. Preostalih 12 bolnikov je imelo klinično diagnozo skladno z ASMD tipa B.
Zdravljenje z olipudazo alfa je po 52 tednih v primerjavi z izhodiščem izboljšalo povprečno odstotno spremembo % predvidene DLco, volumna vranice in jeter, števila trombocitov in napredovanja linearne rasti (merjeno z Z-vrednostjo telesne višine) (glejte preglednico 9).
Preglednica 9: Povprečna odstotna sprememba (SN) ali sprememba parametrov učinkovitosti (SO) po mNK od izhodišča do 52. tedna (celotna starostna kohorta)| Izhodiščnavrednost (n = 20) | 52. teden(n = 20) | |
| Povprečni % predvidene DLco (SO) | 54,8 (14,2) | 71,7 (14,8) |
| Odstotna sprememba % predvidene DLco* | 32,9 (8,3) | |
| 95 % IZ | 13,4; 52,5 | |
| Povprečni volumen vranice (MN) (SO) | 19,0 (8,8) | 9,3 (3,9) |
| Odstotna sprememba volumna vranice | -49,2 (2,0) | |
| (v MN) | -53,4; -45,0 | |
| 95 % IZ | ||
| Povprečni volumen jeter (MN) (SO) | 2,7 (0,7) | 1,5 (0,3) |
| Odstotna sprememba volumna jeter (v MN) | -40,6 (1,7) | |
| 95 % IZ | -44,1; -37,1 | |
| Povprečno število trombocitov (109/l) (SO) | 137,7 (62,3) | 173,6 (60,5) |
| Odstotna sprememba števila trombocitov | 34,0 (7,6) | |
| 95 % IZ | 17,9; 50,1 | |
| Povprečne Z-vrednosti višine (SO) | -2,1 (0,8) | -1,6 (0,8) |
| Sprememba Z-vrednosti višine | 0,6 (0,4) | |
| 95 % IZ | (0,38; 0,73) |
*DLco so ocenili pri 9 pediatričnih bolnikih, starih ≥ 5 let, ki so bili sposobni opraviti test, spremembo Z-vrednosti telesne višine pa so ocenili pri 19 pediatričnih bolnikih.
Poleg tega se je po 52 tednih zdravljenja pred infundiranjem izmerjena povprečna (po mNK) plazemska koncentracija ceramida zmanjšala za 57 % (SN: 5,1) in lizosfingomielina za 87,2 % (SN: 1,3) v primerjavi z izhodiščem.
Učinki olipudaze alfa na volumen vranice in jeter, trombocitov ter Z-vrednost telesne višine so bili
vidni v vseh starostnih kohortah otrok, vključenih v študijo.
Podaljšanje študije pri pediatričnih bolnikih
Dvajset pediatričnih bolnikov, ki so sodelovali v študiji ASCEND-Peds, je nadaljevalo zdravljenje v
odprtem podaljšanju študije in so olipudazo alfa prejemali do > 8 let.
Pri pediatričnih bolnikih so med študijo ugotavljali dolgotrajna izboljšanja parametrov učinkovitosti (% predvidene DLco, volumna vranice in jeter, števila trombocitov, Z-vrednosti telesne višine in kostne starosti) do 48. meseca (glejte preglednico 10).
Preglednica 10: Povprečna odstotna sprememba ali sprememba (std. odklon) parametrov učinkovitosti od izhodišča do 48. meseca (vse starostne kohorte)| 48. mesec | |
| NOdstotna sprememba % predvidene DLco (SO) | 560,3 (58,5) |
| NOdstotna sprememba volumna vranice (SO) | 7-69,1 (4,1) |
| NOdstotna sprememba volumna jeter (SO) | 7-55,4 (11,0) |
| NOdstotna sprememba števila trombocitov (SO) | 535,8 (42,4) |
| NSprememba Z-vrednosti telesne višine (SO) | 52,3 (0,8) |
| NSprememba starosti kosti (meseci) (SO) | 718,5 (19,0) |
N: število bolnikov
Farmakokinetiko olipudaze alfa so ocenili pri 49 odraslih bolnikih z ASMD iz vseh kliničnih študij, ki so prejeli enkratne ali večkratne odmerke. Z uporabo odmerka 3 mg/kg na 2 tedna sta bili v stanju dinamičnega ravnovesja povprečna (odstotni koeficient variacije, KV%) največja koncentracija (Cmax) 30,2 µg/ml (17 %) in površina pod krivuljo koncentracije skozi čas med odmernim intervalom
(AUC0-τ) 607 µg.h/ml (20 %).
Absorpcija
Absorpcije ni, ker se zdravilo Xenpozyme uporablja intravensko. Porazdelitev
Ocenjeni povprečni (KV%) volumen porazdelitve olipudaze alfa je 13,1 l (18 %). Biotransformacija
Olipudaza alfa je rekombinanten človeški encim, ki se predvidoma odstrani s proteolitično razgradnjo
v majhne peptide in aminokisline.
Izločanje
Povprečni (KV%) očistek olipudaze alfa je 0,331 l/uro (22 %). Povprečni terminalni razpolovni čas
(t1/2) je segal od 31,9 do 37,6 ure. Linearnost/nelinearnost
Olipudaza alfa je imela v razponu odmerkov od 0,03 do 3 mg/kg linearno farmakokinetiko. Upoštevaje shemo povečevanja odmerka od 0,1 do vzdrževalnega odmerka 3 mg/kg enkrat na 2 tedna je bilo kopičenje olipudaze alfa v plazmi minimalno.
Posebne populacije
Farmakokinetika olipudaze alfa se med spoloma ni klinično pomembno razlikovala.
Populacijska farmakokinetična analiza je pokazala, da je bila izpostavljenost pri azijskih bolnikih (n = 2) in pri bolnikih drugih ras (n = 2) v okviru razponov, opaženih pri bolnikih bele rase.
Starejši (stari ≥ 65 let)
Populacijska farmakokinetična analiza ni pokazala razlike v izpostavljenosti pri starejših bolnikih (v klinične študije zdravila Xenpozyme sta bila vključena samo 2 bolnika v starosti od 65 do 75 let).
Pediatrični bolniki
Farmakokinetiko olipudaze alfa so ocenili pri 20 pediatričnih bolnikih: pri 4 mladostnikih, 9 otrocih in 7 otrocih/dojenčkih (preglednica 8). Izpostavljenost olipudazi alfa je bila pri pediatričnih bolnikih manjša kot pri odraslih bolnikih, vendar razlika ni bila ocenjena kot klinično pomembna.
Preglednica 11: Povprečne (KV%) farmakokinetične vrednosti olipudaze alfa po uporabi odmerka 3 mg/kg na 2 tedna pri mladostnikih, otrocih in otrocih/dojenčkih z ASMD| Starostna skupina | Starost (leta) | Cmax (µg/ml) | AUC0-τ (µg.h/ml) |
| Mladostnik (n = 4) | 12, < 18 | 27,5 (8) | 529 (7) |
| Otrok (n = 9) | 6, < 12 | 24,0 (10) | 450 (15) |
| Otrok/dojenček(n = 7) | < 6 | 22,8 (8) | 403 (11) |
| Opisne statistike predstavljajo post hoc ocene izpostavljenosti v stanju dinamičnega ravnovesja z uporabo populacijske farmakokinetične analize.AUC0-τ: površina pod krivuljo koncentracije v plazmi skozi čas v odmernem intervalu, Cmax: največja koncentracija v plazmi, n: skupno število bolnikov. | |||
Okvara jeter
Olipudaza alfa je rekombinantna beljakovina in se predvidoma odstrani s proteolitično razgradnjo. Zato ni pričakovati, da bi okvarjeno delovanje jeter vplivalo na farmakokinetiko olipudaze alfa.
Okvara ledvic
V študijo ASCEND so bili vključeni 4 bolniki (11,1 %) z blago okvaro ledvic (60 ml/min ≤ očistek kreatinina < 90 ml/min). Pri bolnikih z blago okvaro ledvic ni klinično pomembne razlike v farmakokinetiki olipudaze alfa. Vpliv zmerne do hude okvare ledvic na farmakokinetiko olipudaze alfa ni znan. Ni pričakovati, da bi se olipudaza alfa odstranjevala z izločanjem skozi ledvice. Zato ni pričakovati, da bi okvara ledvic vplivala na farmakokinetiko olipudaze alfa.
Farmacevtski podatki - Xenpozyme 20 mg
L-metionin
Natrijev hidrogenfosfat heptahidrat Natrijev dihidrogenfosfat monohidrat Saharoza
V primeru pomanjkanja študij kompatibilnosti zdravila ne smemo mešati z drugimi zdravili.
Neodprte viale:
60 mesecev.
Rekonstituirano zdravilo:
Po rekonstituciji s sterilno vodo za injekcije so kemična, fizikalna in mikrobiološka stabilnost med uporabo dokazane za 24 ur na temperaturi od 2 do 8 °C ali 6 ur na sobni temperaturi (do 25 °C).
Iz mikrobiološkega vidika je treba zdravilo uporabiti takoj. Če ni uporabljeno takoj po redčenju, so čas in pogoji shranjevanja odgovornost uporabnika; čas naj praviloma ne preseže 24 ur na temperaturi od 2 do 8 °C.
Razredčeno zdravilo:
Po redčenju z 9 mg/ml (0,9%) raztopino natrijevega klorida za injekcije so kemična, fizikalna in mikrobiološka stabilnost med uporabo dokazane v koncentracijah od 0,1 mg/ml do 3,5 mg/ml za 24 ur na temperaturi od 2 do 8 °C ter do 12 ur (vključno s časom infundiranja) v primeru shranjevanja na sobni temperaturi (do 25 °C).
Iz mikrobiološkega vidika je treba zdravilo uporabiti takoj. Če ni uporabljeno takoj po redčenju, so čas in pogoji shranjevanja odgovornost uporabnika; čas običajno ne sme preseči 24 ur na temperaturi od 2 do 8 °C in potem 12 ur (vključno s časom infundiranja) na sobni temperaturi (do 25 °C).
Shranjujte v hladilniku (2°C do 8 °C).
Za pogoje shranjevanja po rekonstituciji in redčenju zdravila glejte poglavje 6.3.
Xenpozyme 4 mg prašek za koncentrat za raztopino za infundiranje
4 mg praška za koncentrat za raztopino za infundiranje v 5 ml viali (iz stekla tipa I) s silikoniziranim klorobutil-elastomernim liofilizacijskim zamaškom in aluminijsko zaporo s plastično odstraljivo zaporko.
Eno pakiranje vsebuje 1, 5 ali 10 vial. Na trgu morda ni vseh navedenih pakiranj.
Xenpozyme 20 mg prašek za koncentrat za raztopino za infundiranje
20 mg praška za koncentrat za raztopino za infundiranje v 20 ml viali (iz stekla tipa I) s silikoniziranim klorobutil-elastomernim liofilizacijskim zamaškom in aluminijsko zaporo s plastično odstraljivo zaporko.
Eno pakiranje vsebuje 1, 5, 10 ali 25 vial. Na trgu morda ni vseh navedenih pakiranj.
Viale so samo za enkratno uporabo.
Infuzije je treba dajati postopoma, po možnosti z infuzijsko črpalko.
Priprava raztopine za odmerjanje
Prašek za koncentrat za raztopino za infundiranje je treba rekonstituirati s sterilno vodo za injekcije, razredčiti z 9 mg/ml (0,9%) raztopino natrijevega klorida za injekcije in nato dati v intravenski infuziji.
Postopke rekonstitucije in razredčenja je treba opraviti v aseptičnih pogojih. Med pripravo raztopine za infundiranje se ne sme nikoli uporabiti filtrirnih pripomočkov. Pazite, da med postopkom rekonstitucije in redčenja ne pride do penjenja.
-
Glede na bolnikovo telesno maso in predpisani odmerek določite število vial, ki jih je treba
rekonstituirati.
Bolnikova telesna masa (kg) × odmerek (mg/kg) = odmerek za bolnika (v mg). Ko se npr. uporablja 20 mg viale je odmerek za bolnika (v mg), deljen z 20 mg/viala = število vial za rekonstitucijo. Če izračunano število vial ni celo število, vrednost zaokrožite navzgor na naslednje celo število.
-
Vzemite potrebno število vial iz hladilnika in jih pustite stati približno 20 do 30 minut, da dosežejo sobno temperaturo.
-
Rekonstituirajte vsako vialo tako, da vanjo injicirate: 1,1 ml sterilne vode za injekcije v 4 mg vialo
5,1 ml sterilne vode za injekcije v 20 mg vialo
za dodajanje morate uporabiti postopek počasnega dodajanja po kapljicah na notranjo steno
viale.
-
Vsako vialo previdno nagibajte in vrtite. V vsaki viali bo bistra, brezbarvna raztopina s koncentracijo 4 mg/ml.
-
Rekonstituirano raztopino v vialah preglejte in preverite, da ne vsebuje delcev in ni spremenjene barve. Raztopina zdravila Xenpozyme mora biti bistra in brezbarvna. Vial, v katerih so neprozorni delci ali v katerih je vsebina spremenjene barve, se ne sme uporabiti.
-
Iz ustreznega števila vial vzemite količino rekonstituirane raztopine, ki ustreza predpisanemu odmerku, in jo razredčite z 9 mg/ml (0,9 %) raztopino natrijevega klorida za injekcije, in sicer v brizgi ali infuzijski vrečki, odvisno od količine za infundiranje (za priporočeno skupno količino za infundiranje glede na bolnikovo starost in/ali telesno maso glejte preglednico 12).
Preglednica 12: Priporočeni volumni za infundiranje
Telesna masa≥ 3 kg do < 10 kg Telesna masa≥ 10 kg do < 20 kg Telesna masa≥ 20 kg(pediatričnibolniki, stari< 18 let) Odrasli bolniki(≥ 18 let) Odmerek (mg/kg) Celotni volumen za infundiranje (ml) Celotni volumen za infundiranje (ml) Celotni volumen za infundiranje(ml) Celotni volumen za infundiranje(ml) 0,03 Variabilen volumen se razlikuje glede na telesno maso Variabilen volumen se razlikuje glede na telesno maso 5 ni relevantno 0,1 Variabilen volumen se razlikuje glede na telesno maso 5 10 20 0,3 5 10 20 100 0,6 10 20 50 100 1 20 50 100 100 2 50 75 200 100 3 50 100 250 100 -
Za variabilne končne količine infuzije na podlagi telesne mase pri pediatričnih bolnikih (glejte
preglednico 12):
-
Raztopino za infundiranje s koncentracijo 0,1 mg/ml pripravite tako, da v prazno 10-ml brizgo dodate 0,25 ml (1 mg) rekonstituirane raztopine, pripravljene v koraku 3), in 9,75 ml
9 mg/ml (0,9 % ) raztopine natrijevega klorida za injekcije.
-
Izračunajte količino (ml), potrebno za odmerek za bolnika (mg).
Primer: 0,3 mg ÷ 0,1 mg/ml = 3 ml
-
Navodila za razredčenje celotne količine ≤ 5 ml in ≤ 20 ml z brizgo:
-
Počasi vbrizgajte potrebno količino rekonstituirane raztopine po notranji steni prazne brizge.
-
Počasi dodajte zadostno količino 9 mg/ml (0,9%) raztopine natrijevega klorida za injekcije, da boste dobili potrebno skupno količino infuzije (pazite, da v brizgi ne pride do penjenja).
-
-
Navodila za razredčenje celotne količine ≥ 50 ml z infuzijsko vrečko:
-
Prazna infuzijska vrečka:
-
V sterilno infuzijsko vrečko ustrezne velikosti počasi vbrizgajte potrebno količino rekonstituirane raztopine iz koraka 3) v sterilno infuzijsko vrečko ustrezne velikosti.
-
Počasi dodajte zadostno količino 9 mg/ml (0,9 %) raztopine natrijevega klorida za injekcije, da boste dobili potrebni skupni volumen infuzije (pazite, da v vrečki ne pride do penjenja).
-
-
Napolnjena infuzijska vrečka:
-
Iz infuzijske vrečke, napolnjene z 9 mg/ml (0,9 %) raztopino natrijevega klorida za injekcije, odvzemite tako količino fiziološke raztopine, da boste dobili končno količino, kot je navedeno v preglednici 12.
-
V infuzijsko vrečko počasi dodajte potrebno količino rekonstituirane raztopine, iz koraka 3) (pazite, da v vrečki ne pride do penjenja).
-
-
-
-
-
Previdno obračajte brizgo ali infuzijsko vrečko, da boste raztopino premešali. Ne stresajte. Ker gre za raztopino beljakovin, se po razredčenju včasih pojavi rahla flokulacija (opazna kot tanka prosojna vlakna).
-
Razredčeno raztopino je treba med dajanjem filtrirati skozi linijski 0,2-µm filter z majhno vezavo na beljakovine.
-
Po končanem infundiranju je treba infuzijsko linijo sprati z 9 mg/ml (0,9 %) raztopino natrijevega klorida za injekcije z isto hitrostjo, kot je bila hitrost na koncu infundiranja.
Odstranjevanje
Neporabljeno zdravilo ali odpadni material zavrzite v skladu z lokalnimi predpisi.