Mitomicin medac 1 mg/ml prašek za raztopino za injiciranje/infundiranje ali intravezikalno raztopino

Intravenska uporaba

Mitomicin se uporablja za paliativno zdravljenje tumorjev.

Intravenska uporaba mitomicina je indicirana kot monokemoterapija ali kemoterapija s kombinacijo citostatikov pri odraslih z:

• napredovanim kolorektalnim karcinomom;

• napredovanim karcinomom želodca;

• napredovanim in/ali metastatskim karcinomom dojke;

• napredovanim karcinomom požiralnika;

• napredovanim karcinomom materničnega vratu;

• nedrobnoceličnim bronhialnim karcinomom;

• napredovanim karcinomom trebušne slinavke;

• napredovanimi tumorji glave in vratu.

  Intravezikalna uporaba

  Mitomicin je indiciran za intravezikalno dajanje za preprečevanje ponovitev površinskega karcinoma sečnega mehurja pri odraslih po transuretralni resekciji.

Odmerjanje

Mitomicin smejo dajati samo zdravniki, izkušeni v tej vrsti zdravljenja, samo če je strogo indiciran in v primeru intravenske uporabe, ob stalnem spremljanju hematoloških parametrov.

Intravenska uporaba

Bistveno je, da se zdravilo injicira intravensko. Če se zdravilo injicira perivazalno, lahko na zadevnem predelu nastopi obsežna nekroza.

Če ni drugače predpisano, se mitomicin odmerja tako:

V okviru citostatske monokemoterapije se mitomicin po navadi daje intravensko kot bolusna injekcija. Priporočeni odmerki so 10 – 20 mg/m² telesne površine na vsakih 6 – 8 tednov, 8 – 12 mg/m² telesne površine na vsake 3 – 4 tedne ali 5 – 10 mg/m² telesne površine na vsakih 3 – 6 tednov, odvisno od uporabljenega terapevtskega režima.

Pri kombiniranem zdravljenju je odmerek precej manjši. Zaradi tveganja aditivne mielotoksičnosti ni dovoljeno odstopanje od preizkušenih protokolov zdravljenja, če za to ni posebnega razloga.

Intravezikalna uporaba

Uporablja se več režimov intravezikalnega zdravljenja z mitomicinom, ki se razlikujejo po odmerku mitomicina, pogostosti instilacije in trajanju zdravljenja.

Če ni navedeno drugače, je odmerek mitomicina 40 mg in se instilira v sečni mehur enkrat tedensko. Lahko se uporabijo tudi režimi z instilacijo na 2 tedna, vsak mesec ali na 3 mesece.

Specialist mora odločiti o najprimernejšem režimu ter pogostosti in trajanju zdravljenja za vsakega posameznega bolnika.

Posebne populacije

Odmerek je treba zmanjšati pri bolnikih, ki so že prestali obsežno zdravljenje s citostatikom, ter pri bolnikih z mielosupresijo in pri starejših bolnikih (velja samo pri intravenski uporabi mitomicina).

Starejši

Iz kliničnih študij ni na voljo dovolj podatkov o uporabi mitomicina pri bolnikih, starih 65 let ali več.

Okvara ledvic ali jeter

Pri uporabi zdravila pri bolnikih z okvaro ledvic ali okvaro jeter je potrebna previdnost.

Pediatrična populacija

Varnost in učinkovitost zdravila Mitomicin medac pri otrocih nista dokazani. Podatkov ni na voljo.

Način uporabe

Mitomicin je namenjen samo za injiciranje ali infundiranje v krvno žilo (intravenska uporaba) ali za intravezikalno instilacijo po raztopitvi. Primerna je tudi delna uporaba (velja samo za intravensko uporabo mitomicina).

Intravenska uporaba

Previdnostni ukrepi, potrebni pred ravnanjem z zdravilom ali dajanjem zdravila

• Zdravilo Mitomicin medac se ne sme uporabljati v mešanih injekcijah.

• Druge raztopine za injiciranje ali infundiranje je treba dajati ločeno.

• Bistveno je, da se zdravilo injicira intravensko.

Intravezikalna uporaba

To zdravilo je priporočljivo uporabljati pri njegovi optimalni vrednosti pH (pH urina > 6) in vzdrževati koncentracijo mitomicina z zmanjšanjem vnosa tekočine pred instilacijo, med njo in po

njej. Sečni mehur je treba izprazniti pred instilacijo. Mitomicin se vnese v mehur z uporabo katetra in pri nizkem tlaku. Posamezna instilacija mora trajati 1-2 uri. V tem času mora biti raztopina v

zadostnem stiku s celotno površino sluznice mehurja, zato je treba bolnika mobilizirati kolikor je mogoče. Po 2 urah mora bolnik izločiti instilirano raztopino, po možnosti v sedečem položaju.

Za navodila glede rekonstitucije in redčenja zdravila pred dajanjem glejte poglavje 6.6.

• Preobčutljivost na učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.

• Dojenje.

  Sistemsko zdravljenje

  Pancitopenija, izolirana levkopenija ali trombocitopenija, hemoragična diateza in akutne okužbe so absolutne kontraindikacije.

  Restriktivne ali obstruktivne motnje pljučne ventilacije, okvara ledvic, okvara jeter in/ali slabo splošno zdravstveno stanje so relativne kontraindikacije. Časovna povezava z obsevalno terapijo ali drugimi citostatiki je lahko dodatna kontraindikacija.

  Intravezikalno zdravljenje

  Perforacija stene sečnega mehurja, cistitis.

Ekstravazacija po sistemskem dajanju

Bistveno je, da se zdravilo injicira intravensko. Če se zdravilo injicira perivazalno, lahko na zadevnem predelu nastopi obsežna nekroza. Za preprečitev nekroze upoštevajte naslednja priporočila:

• Zdravilo vedno injicirajte v velike vene v rokah.

• Injiciranje naj ne bo neposredno intravensko, temveč v cevko infuzijskega sistema z dobrim pretokom.

• Preden odstranite kanilo po aplikaciji v osrednjo veno, jo nekaj minut spirajte z infuzijo, da odstranite morebitne ostanke mitomicina.

Če pride do ekstravazacije, se priporočata takojšnja topikalna uporaba dimetilsulfoksida (99-odstotni DMSO), ki se ponovi na 4-8 ur, in uporaba suhih hladnih obkladkov. Dovolj zgodaj (v 72 urah) se je treba posvetovati s (plastičnim) kirurgom. Sistemska injekcija 200 mg vitamina B6 lahko pomaga spodbuditi ponovno rast poškodovanega tkiva.

Ekstravazacija po intravezikalnem dajanju

Simptomi ekstravazacije po intravezikalnem dajanju mitomicina se lahko pojavijo takoj po uporabi oz. tedne ali mesece po njej. Morda ne bo znano, ali se je ekstravazacija pojavila zaradi neopažene perforacije, stanjšane muskularis proprije ali nepravilnega dajanja zdravila.

Prvi simptomi se kažejo v obliki bolečine v medenici ali trebuhu, ki se ne odziva na preprosto analgezijo. V večini primerov so kot posledico ekstravazacije v predelu okoli opazili nekrozo

(maščobnega) tkiva . Poročali so tudi o perforaciji sečnega mehurja ali nastanku fistule in/ali abscesa (glejte poglavje 4.8).

Zato morajo zdravniki razmisliti o možnosti pojava ekstravazacije, v kolikor se bolnik pritožuje nad bolečino v medenici ali trebuhu, da preprečijo resne posledice.

Splošna higiena za bolnika po instilaciji

Po mikciji je priporočljivo umivanje rok in genitalnega predela. To velja predvsem za prve mikcije po dajanju mitomicina. Mitomicin je pri ljudeh mutagen in potencialno karcinogen. Treba je preprečiti

stik zdravila s kožo in sluznicami.

Če se pojavi cistitis, je treba uvesti simptomatsko zdravljenje z lokalnimi protivnetnimi učinkovinami in analgetiki. V večini primerov se zdravljenje z mitomicinom lahko nadaljuje, po potrebi z

zmanjšanim odmerkom. Poročali so o posameznih primerih alergijskega (eozinofilnega) cistitisa, pri katerih je bilo treba zdravljenje prekiniti (glejte poglavje 4.8).

Starejši

Starejši bolniki imajo pogosto poslabšane fiziološke funkcije in depresijo kostnega mozga, ki je lahko dolgotrajna, zato je treba tem bolnikom dajati mitomicin posebej previdno in pozorno spremljati njihovo stanje.

Toksičnost za kostni mozeg

Zaradi toksičnih učinkov mitomicina na kostni mozeg je treba druge mielotoksične terapije (zlasti druge citostatike in obsevanje) uporabljati posebej previdno, da se zmanjša tveganje aditivne mielosupresije.

Dolgotrajno zdravljenje lahko povzroči kumulativne toksične učinke na kostni mozeg. Ker se toksični učinki zdravila po dolgotrajni uporabi nakopičijo, se lahko supresija kostnega mozga kaže z zamikom in je najizrazitejša po 4 – 6 tednih. Zato je odmerek pogosto treba prilagoditi posameznemu bolniku.

Pri bolnikih, ki so se sočasno zdravili z intravenskim mitomicinom in drugimi antineoplastičnimi zdravili, so poročali o pojavu akutne levkemije (v nekaterih primerih po predlevkemični fazi) in mielodisplastičnega sindroma.

Če se pojavijo pljučni simptomi, ki jih ni mogoče pripisati osnovni bolezni, je treba zdravljenje takoj opustiti. Pri toksičnih učinkih na pljuča je lahko učinkovito zdravljenje s steroidi.

Zdravljenje je treba takoj opustiti tudi, če nastopijo simptomi hemolize ali motnje v delovanju ledvic (nefrotoksičnost). Če se pojavi hemolitično-uremični sindrom (HUS: nepopravljiva okvara ledvic, mikroangiopatična hemolitična anemija [sindrom MAHA] in trombocitopenija), je izid pogosto smrten.

Pri intravenskih odmerkih > 30 mg mitomicina/m² telesne površine so opazili mikroangiopatično-hemolitično anemijo. Priporoča se natančno spremljanje delovanja ledvic. Po intravezikalni uporabi mitomicina doslej niso opazili nobenega primera MAHA.

Nove ugotovitve kažejo, da je za odstranitev imunskih kompleksov, za katere se zdi, da imajo pomembno vlogo pri nastopu simptomov zaradi imunoadsorpcije s kolonami stafilokoknega proteina A, lahko primeren terapevtski preizkus.

Priporočeni pregledi in previdnostni ukrepi pri intravenski uporabi:

Pred začetkom zdravljenja

• Celotna krvna slika.

• Test delovanja pljuč ob sumu na že prisotno pljučno disfunkcijo.

• Test delovanja ledvic za izključitev ledvične insuficience.

• Test delovanja jeter za izključitev jetrne insuficience.

  Med zdravljenjem

• Redno spremljanje krvne slike.

• Natančno spremljanje delovanja ledvic.

Možno medsebojno delovanje pri sistemskem zdravljenju

Mogoče so mielotoksične interakcije z drugimi oblikami zdravljenja (zlasti z drugimi citotoksičnimi zdravili in obsevanjem), toksičnimi za kostni mozeg.

Kombinacija z vinka alkaloidi ali bleomicinom lahko poveča pljučno toksičnost.

Poročali so o povečanem tveganju za hemolitično-uremični sindrom pri bolnikih, ki se sočasno zdravijo z intravenskim mitomicinom in 5-fluorouracilom ali tamoksifenom.

Pri študijah na živalih je piridoksin hidroklorid (vitamin B6) povzročil izgubo učinka mitomicina.

V času zdravljenja z mitomicinom je injiciranje z živimi cepivi kontraindicirano, saj bi lahko povečalo tveganje okužbe z živim cepivom.

Mitomicin lahko poveča kardiotoksičnost doksorubicina.

Nosečnost

Mitomicin je genotoksičen in lahko negativno vpliva na razvoj zarodka (glejte poglavje 5.3). Zdravila Mitomicin medac se ne sme uporabljati med nosečnostjo. Če je zdravljenje noseče bolnice življenjsko pomembno, je treba zagotoviti medicinsko svetovanje glede tveganja škodljivih učinkov, povezanih z zdravljenjem, na otroka.

Dojenje

Mitomicin se izloča v materino mleko. Zaradi dokazanih mutagenih, teratogenih in karcinogenih učinkov je treba med zdravljenjem z zdravilom Mitomicin medac prenehati z dojenjem (glejte poglavje 4.3).

Plodnost

Ženske med zdravljenjem z mitomicinom ne smejo zanositi. Če bolnica med zdravljenjem zanosi, je treba zagotoviti genetsko svetovanje. Ženske v rodni dobi morajo med kemoterapijo in še 6 mesecev po njej uporabljati učinkovito kontracepcijo ali prakticirati spolno abstinenco.

Mitomicin je genotoksičen. Zato se moškim, ki se zdravijo z mitomicinom, odsvetuje, da bi zaplodili otroka med zdravljenjem in do 6 mesecev po njem. Pred začetkom zdravljenja naj se posvetujejo o shranitvi sperme, ker po zdravljenju z mitomicinom obstaja možnost ireverzibilne neplodnosti.

Tudi če se to zdravilo uporablja po navodilih, lahko povzroči navzeo in bruhanje, s čimer tako

poslabša odzivni čas, da se zmanjša sposobnost vožnje ali upravljanja strojev. Ob sočasnem uživanju alkohola je to še verjetneje.

Neželeni učinki so navedeni spodaj glede na organski sistem in pogostnost. Pogostnost je opredeljena kot:

Zelo pogosti (≥1/10), pogosti (≥1/100 do <1/10), občasni (≥1/1.000 do <1/100), redki (≥1/10.000 do

<1/1.000), zelo redki (<1/10.000), neznana (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov). Možni neželeni učinki sistemskega zdravljenja

Najpogostejši neželeni učinki sistemske uporabe mitomicina so prebavni simptomi, kot so navzea in bruhanje ter supresija kostnega mozga z levkopenijo in večinoma prevladujočo trombocitopenijo.

Supresija kostnega mozga se pojavi pri do 65 % bolnikov. Ker je učinek pri dolgotrajni uporabi kumulativen, supresija kostnega mozga pogosto omejuje odmerek.

Pri do 10 % bolnikov je treba pričakovati resne toksične učinke na organe v obliki intersticijske pljučnice ali nefrotoksičnosti.

Mitomicin je lahko hepatotoksičen.

Možni neželeni učinki intravezikalnega zdravljenja

Neželeni učinki so lahko posledica raztopine za intravezikalno instilacijo ali globoke resekcije.

Najpogostejši neželeni učinki intravezikalno uporabljenega mitomicina so alergijske kožne reakcije v obliki lokalnega eksantema (npr. kontaktni dermatitis, tudi v obliki palmarnega in plantarnega eritema) in cistitisa.

Po intravezikalnem dajanju dosežejo sistemski obtok samo manjše količine mitomicina. Kljub temu so v zelo redkih primerih poročali o naslednjih sistemskih neželenih učinkih:

Možni sistemski neželeni učinki, ki se zelo redko pojavijo po intravezikalnem dajanju:

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na:

Javna agencija Republike Slovenije za zdravila in medicinske pripomočke Sektor za farmakovigilanco

Nacionalni center za farmakovigilanco Slovenčeva ulica 22

SI-1000 Ljubljana

Tel: +386 (0)8 2000 500

Faks: +386 (0)8 2000 510

e-pošta: h-farmakovigilanca@jazmp.si spletna stran: www.jazmp.si

Ob prevelikem odmerjanju je treba pričakovati hudo mielotoksičnost ali celo mieloftizo, pri čemer polni klinični učinek nastopi šele po približno 2 tednih.

Obdobje, v katerem število levkocitov pade na najnižjo vrednost, je lahko 4 tedne. Ob sumu na prevelik odmerek je treba uvesti dolgotrajno in natančno spremljanje hematoloških parametrov.

Vendar do zdaj ni bilo poročil o primerih prevelikega odmerjanja pri intravezikalnem dajanju mitomicina.

Ker ni na voljo nobeno učinkovito protisredstvo, je zdravilo treba vedno uporabljati skrajno previdno.