Signifor 30 mg prašek in vehikel za suspenzijo za injiciranje

Zdravljenje odraslih bolnikov z akromegalijo, za katere kirurški poseg ni primeren oziroma pri katerih kirurški poseg ni odpravil bolezni, pri tem pa bolezen ni ustrezno urejena z zdravljenjem z drugim analogom somatostatina.

Zdravljenje tistih odraslih bolnikov s Cushingovo boleznijo, za katere kirurški poseg ni primeren oziroma pri katerih kirurški poseg ni bil uspešen.

Zdravilo v jakosti 60 mg je namenjeno samo za zdravljenje akromegalije.

Priporočeni začetni odmerek za zdravljenje akromegalije je 40 mg pasireotida vsake 4 tedne.

Odmerek se lahko zviša na največ 60 mg pri bolnikih, pri katerih koncentraciji rastnega hormona in/ali insulinu podobnega rastnega faktorja-1 (IGF-1) nista povsem urejeni po 3 mesecih zdravljenja z zdravilom Signifor v odmerku 40 mg.

Pri sumu na neželen učinek ali premočnem odzivu na zdravljenje (IGF-1 < spodnje meje normalne vrednosti) je v nekaterih primerih treba začasno znižati odmerek zdravila Signifor. Odmerek je mogoče znižati bodisi začasno ali trajno.

Priporočeni začetni odmerek za zdravljenje Cushingove bolezni je 10 mg pasireotida z globoko intramuskularno injekcijo vsake 4 tedne.

Bolnika je treba oceniti glede kliničnih koristi po prvem mesecu zdravljenja in nato redno tekom zdravljenja. Odmerek se lahko titrira vsake 2 do 4 mesece na osnovi odziva na zdravljenje in prenašanje zdravila. Najvišji odmerek zdravila Signifor pri Cushingovi bolezni je 40 mg vsake 4 tedne. Če pri bolniku ni opaziti kliničnih koristi, je treba razmisliti o ukinitvi zdravljenja.

Za obvladovanje domnevnih neželenih učinkov ali prekomernega odziva na zdravljenje (znižanja ravni kortizola pod spodnjo mejo normalnih vrednosti) je v nekaterih primerih treba znižati odmerek zdravila Signifor ali pa zdravljenje z njim začasno prekiniti ali dokončno ukiniti.

Kliničnih podatkov glede prehoda s subkutane na intramuskularno obliko pasireotida ni na voljo. Če je takšna zamenjava potrebna, je priporočeni začetni odmerek za zdravljenje Cushingove bolezni 10 mg pasireotida z globoko intramuskularno injekcijo vsake 4 tedne. Bolnika je treba spremljati glede odziva na zdravljenje in prenašanja zdravila in po potrebi prilagoditi odmerjanje.

V primeru izpuščenega odmerka zdravila Signifor je treba izpuščeni odmerek injicirati čimprej. Naslednji odmerek nato načrtujte 4 tedne po injiciranju odmerka, tako da boste spet vzpostavili normalni razpored jemanja enega odmerka na 4 tedne.

Starejši bolniki (≥65 let)
O uporabi zdravila Signifor pri bolnikih, ki so stari več kot 65 let, je na voljo le malo podatkov, vendar ti ne kažejo, da bi bilo treba pri teh bolnikih prilagajati odmerjanje (glejte poglavje 5.2).

Okvara ledvic
Pri bolnikih z okvarjenim delovanjem ledvic prilagajanje odmerkov ni potrebno (glejte poglavje 5.2).

Okvara jeter
Pri bolnikih z blago okvarjenim delovanjem jeter (Child Pugh stopnje A) prilagajanje odmerkov ni potrebno.

Akromegalija: pri bolnikih z akromegalijo in zmerno okvaro jeter (Child Pugh stopnje B) je priporočeni začetni odmerek 20 mg vsake 4 tedne, najvišji priporočeni odmerek pri teh bolnikih pa je 40 mg vsake 4 tedne (glejte poglavje 5.2).

Cushingova bolezen: pri bolnikih s Cushingovo boleznijo in zmerno okvaro jeter (Child Pugh stopnje B) je priporočeni začetni odmerek 10 mg vsake 4 tedne, najvišji priporočeni odmerek pri teh bolnikih pa je 20 mg vsake 4 tedne (glejte poglavje 5.2).

Zdravila Signifor se ne sme uporabljati pri bolnikih s hudo okvaro jeter (Child Pugh stopnje C) (glejte poglavji 4.3 in 4.4).

Pediatrična populacija
Varnost in učinkovitost zdravila Signifor pri otrocih in mladostnikih, starih od 0 do 18 let, nista bili dokazani. Podatkov ni na voljo.

Zdravilo Signifor mora z globoko intramuskularno injekcijo dati usposobljen zdravstveni delavec. Suspenzijo zdravila Signifor je treba pripraviti šele tik pred dajanjem.

Nadaljnje intramuskularne injekcije je treba dajati izmenično v levo in desno glutealno mišico. Za navodila glede rekonstitucije zdravila pred dajanjem glejte poglavje 6.6.

Preobčutljivost na učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1. Huda okvara jeter (Child Pugh stopnje C).

Metabolizem glukoze

Pri zdravih prostovoljcih in bolnikih, ki so prejemali pasireotid, so pogosto poročali o spremembah ravni glukoze v krvi. Pri preiskovancih v kliničnih študijah s pasireotidom so opažali hiperglikemijo in redkeje tudi hipoglikemijo (glejte poglavje 4.8).

Pri bolnikih, pri katerih se je razvila hiperglikemija, se je le-ta običajno odzvala na zdravljenje z antidiabetiki. V kliničnih študijah s pasireotidom je redko prišlo do zniževanja odmerka ali prekinitve zdravljenja s pasireotidom zaradi hiperglikemije.

Kaže, da je razvoj hiperglikemije povezan z zmanjšanim sproščanjem insulina in hormonov inkretinov (to sta glukagonu podoben peptid-1 [glucagon-like peptide-1, GLP-1] in od glukoze odvisni insulinotropni polipeptid [glucose-dependent insulinotropic polypeptide, GIP]).

Pred začetkom zdravljenja s pasireotidom je treba oceniti glikemični status (razmerje med vrednostjo glukoze v plazmi na tešče in vrednostjo hemoglobina A1c [fasting plasma glucose - FPG/HbA1c]).

Razmerje FPG/HbA1c je treba v času zdravljenja spremljati v skladu z veljavnimi smernicami. Bolnik si mora sam meriti vrednost glukoze v krvi in/ali vrednost glukoze v krvi na tešče v prvih treh mesecih zdravljenja tedensko, nato pa občasno v skladu s kliničnimi potrebami in pa v prvih štirih do šestih tednih po vsakem zvišanju odmerka. Poleg tega je treba vrednosti glukoze na tešče spremljati še

4 tedne po zaključku zdravljenja, vrednosti HbA1c pa 3 mesece po zaključku zdravljenja.

Če pri bolniku, ki prejema zdravilo Signifor, pride do hiperglikemije, je priporočeno začeti z antidiabetičnim zdravljenjem oziroma prilagoditi odmerjanje antidiabetikov v skladu z veljavnimi smernicami za ukrepanje v primeru hiperglikemije. Če hiperglikemije ni mogoče odpraviti z ustreznimi zdravili, je treba odmerek zdravila Signifor znižati ali prekiniti zdravljenje z njim (glejte tudi poglavje 4.5).

V obdobju trženja zdravila Signifor so poročali o primerih ketoacidoze in sicer pri bolnikih s sladkorno boleznijo v anamnezi in pri bolnikih brez nje. Bolnike, ki kažejo znake in simptome hude metabolične acidoze je treba oceniti glede možne ketoacidoze ne glede na anamnezo sladkorne bolezni.

Pri bolnikih s slabo urejeno glikemijo (opredeljeno kot vrednost HbA1c >8 % ob antidiabetičnem zdravljenju) je treba pred začetkom zdravljenja s pasireotidom in med samim zdravljenjem z njim intenzivirati zdravljenje in nadzor sladkorne bolezni.

Jetrni testi

Pri bolnikih, ki so prejemali pasireotid, so pogosto opažali blago prehodno zvišanje vrednosti aminotransferaz. Redko so opažali tudi primere sočasno zvišanih vrednosti ALT (alanin- aminotransferaze) nad 3-kratnik zgornje meje normalnih vrednosti (ZMN) in bilirubina nad 2-kratnik ZMN (glejte poglavje 4.8). Jetrno funkcijo je priporočeno spremljati pred začetkom zdravljenja s pasireotidom za intramuskularno uporabo in po prvih dveh do treh tednih, nato pa tri mesece enkrat na mesec. Kasneje je treba jetrno funkcijo določati le, če je to klinično indicirano.

Pri bolnikih, pri katerih je prišlo do zvišanja vrednosti aminotransferaz, je treba te pogosto določati, dokler se vrednosti ne vrnejo na raven pred zdravljenjem. Zdravljenje s pasireotidom je treba prekiniti, če pride do ikterusa ali drugih znakov, ki nakazujejo klinično pomembno motnjo delovanja jeter, v primeru vztrajno zvišanih vrednosti AST (aspartat-aminotransferaze) ali ALT do 5-kratnika ZMN ali več ali v primeru, da so sočasno zvišane vrednosti ALT ali AST nad 3-kratnik ZMN in vrednosti bilirubina nad 2-kratnik ZMN. Po prekinitvi zdravljenja s pasireotidom je treba bolnike spremljati do normalizacije izvidov. Če obstaja domneva, da je nepravilno delovanje jeter povezano s pasireotidom, se zdravljenja ne sme ponovno uvesti.

Dogodki v povezavi s srčnožilnim sistemom

Pri uporabi pasireotida so poročali o bradikardiji (glejte poglavje 4.8). Skrbno spremljanje je priporočeno pri bolnikih z boleznimi srca in/ali z dejavniki tveganja za bradikardijo, kot so klinično pomembna bradikardija ali akutni miokardni infarkt v anamnezi, srčni blok visoke stopnje, kongestivno popuščanje srca (funkcijski razred NYHA III ali IV), nestabilna angina pektoris, obstojna ventrikularna tahikardija in ventrikularna fibrilacija. V nekaterih primerih je treba prilagoditi tudi odmerjanje zdravil, kot so antagonisti adrenergičnih receptorjev beta, zaviralci kalcijevih kanalčkov ali zdravil za uravnavanje elektrolitskega ravnovesja (glejte tudi poglavje 4.5).

V dveh študijah, namenjenih ugotavljanju vpliva na interval QT pri zdravih prostovoljcih, pri katerih so uporabljali obliko zdravila za subkutano uporabo, se je pri preiskavi EKG pokazalo, da pasireotid podaljšuje interval QT. Klinični pomen tega podaljšanja ni znan. V kliničnih študijah faze III pri bolnikih z akromegalijo niso ugotovili nobenih klinično pomembnih razlik v s podaljševanjem intervala QT povezanih dogodkih, med intramuskularno uporabo pasireotida in uporabo analogov somatostatina, ki so bili uporabljeni kot primerjalno zdravilo. Vsi z intervalom QT povezani dogodki so bili prehodni in so izzveneli brez terapevtskih ukrepov.

V nobeni od kliničnih študij s pasireotidom niso opažali epizod torsade de pointes.

Pasireotid je treba uporabljati previdno in skrbno pretehtati razmerje med koristmi in tveganji pri bolnikih, pri katerih obstaja pomembno tveganje za podaljšanje intervala QT, kot so bolniki:

• s prirojenim sindromom dolgega intervala QT;

• z neurejeno ali s pomembno boleznijo srca, kar vključuje nedavni miokardni infarkt, kongestivno srčno popuščanje, nestabilno angino pektoris in klinično pomembno bradikardijo;

• ki jemljejo antiaritmike ali druge učinkovine, za katere je znano, da povzročajo podaljšanje intervala QT (glejte poglavje 4.5);

• s hipokaliemijo in/ali hipomagneziemijo.

Izhodiščno EKG preiskavo je priporočeno izvesti pred začetkom zdravljenja z zdravilom Signifor. Vpliv na interval QTc je priporočeno preveriti 21 dni po začetku zdravljenja in kasneje, kadar je klinično indicirano. Hipokaliemijo in/ali hipomagneziemijo je treba odpraviti pred uvedbo zdravila Signifor, med zdravljenjem pa je treba redno spremljati vrednosti kalija in magnezija v krvi.

Hipokortizolizem

Pri bolnikih, ki prejemajo zdravilo Signifor, lahko zaradi zaviranja sproščanja ACTH (adrenokortikotropnega hormona) pride do hipokortizolizma. Iz tega razloga je treba spremljati

bolnika in ga poučiti o znakih in simptomih, ki so povezani s hipokortizolizmom (na primer šibkost, utrujenost, anoreksija, navzea, bruhanje, hipotenzija, hiperkaliemija, hiponatriemija, hipoglikemija). V primeru dokazanega hipokortizolizma je v nekaterih primerih treba začasno uvesti nadomestno eksogeno steroidno (glukokortikoidno) zdravljenje in/ali znižati oziroma prekiniti odmerjanje zdravila Signifor. Hitro znižanje ravni kortizola je lahko povezano z znižanjem števila levkocitov.

Žolčnik in z njim povezani dogodki

Holelitiaza (žolčni kamni) je že znan neželeni učinek analogov somatostatina in o njej so v kliničnih študijah s pasireotidom pogosto poročali (glejte poglavje 4.8). V obdobju trženja zdravila so poročali o primerih holangitisa pri bolnikih, ki so uporabljali zdravilo Signifor, in sicer je bil v večini primerov poročan kot zaplet žolčnih kamnov. Iz tega razloga je priporočeno opraviti ultrazvočni pregled žolčnika pred začetkom zdravljenja z zdravilom Signifor, v času zdravljenja pa v 6- do 12-mesečnih intervalih. Pri bolnikih, ki prejemajo zdravilo Signifor, je prisotnost žolčnih kamnov večinoma asimptomatska, simptomatske žolčne kamne pa je treba zdraviti v skladu s klinično prakso.

Hormoni hipofize

Farmakološko delovanje pasireotida posnema delovanje somatostatina, zato poleg zaviranja rastnega hormona in/ali insulinu podobnega rastnega faktorja-1 (IGF-1) pri bolnikih z akromegalijo in zaviranja ACTH/kortizola pri bolnikih s Cushingovo boleznijo ni mogoče izključiti zaviranja drugih hormonov hipofize. Iz tega razloga velja razmisliti o spremljanju delovanja hipofize (na primer o določanju vrednosti tirotropina (TSH)/prostega tiroksina (T4)), in sicer pred in občasno med zdravljenjem z zdravilom Signifor, v skladu s kliničnimi potrebami.

Vpliv na plodnost pri ženskah

Znižanje koncentracije rastnega hormona in normalizacija koncentracije insulinu podobnega rastnega faktorja-1 (IGF-1) zaradi zdravljenja bi ženskim bolnicam z akromegalijo lahko povrnila plodnost.

Podobno bi znižanje oziroma normalizacija koncentracije kortizola v serumu lahko povrnila plodnost ženskim bolnicam s Cushingovo boleznijo. Bolnicam v rodni dobi je treba svetovati, naj v času zdravljenja z zdravilom Signifor uporabljajo primerno kontracepcijo, če je to potrebno (glejte poglavje 4.6).

Motnje strjevanja krvi

V klinične študije s pasireotidom niso bili vključeni bolniki s pomembno zvišanimi vrednostmi protrombinskega časa (PČ) in parcialnega tromboplastinskega časa (PTČ) ter bolniki, ki so prejemali zdravila proti strjevanju krvi (derivate kumarina ali heparina), saj varnost sočasne uporabe s takimi antikoagulanti ni bila potrjena. Če se sočasni uporabi zdravila Signifor za intramuskularno uporabo in antikoagulantov, ki so derivati kumarina ali heparina, ni mogoče izogniti, je treba bolnike redno spremljati glede sprememb koagulacijskih parametrov (PČ in PTČ) in ustrezno prilagajati odmerke antikoagulantov.

Okvara ledvic

Zaradi povečane izpostavljenosti nevezanemu zdravilu je treba zdravilo Signifor uporabljati previdno

pri bolnikih s hudo okvaro ledvic ali končno ledvično odpovedjo (glejte poglavje 5.2).

Vsebnost natrija

To zdravilo vsebuje manj kot 1 mmol (23 mg) natrija na odmerek, kar v bistvu pomeni, da je “brez natrija”.

Predvidene farmakokinetične interakcije, ki bi lahko vplivale na pasireotid

Učinek verapamila, ki je zaviralec P-gp (P-glikoproteina), na farmakokinetiko subkutano apliciranega pasireotida so preverjali v študiji medsebojnega delovanja zdravil na zdravih prostovoljcih. Sprememb v farmakokinetiki pasireotida (v stopnji ali obsegu izpostavljenosti) niso opazili.

Predvidene farmakokinetične interakcije, ki bi lahko vplivale na druga zdravila

Pasireotid lahko zmanjša relativno biološko uporabnost ciklosporina. Pri sočasni uporabi pasireotida in ciklosporina je v nekaterih primerih treba prilagoditi odmerek ciklosporina za vzdrževanje njegove terapevtske ravni.

Predvidene farmakodinamične interakcije

Zdravila, ki podaljšujejo interval QT

Pasireotid je treba uporabljati previdno pri bolnikih, ki sočasno prejemajo zdravila, ki podaljšujejo interval QT, kot so antiaritmiki razreda Ia (na primer kinidin, prokainamid, dizopiramid), antiaritmiki razreda III (na primer amiodaron, dronedaron, sotalol, dofetilid, ibutilid), določeni antibiotiki (intravenski eritromicin, injekcija pentamidina, klaritromicin, moksifloksacin), določeni antipsihotiki (na primer klorpromazin, tioridazin, flufenazin, pimozid, haloperidol, tiaprid, amisulprid, sertindol, metadon), določeni antihistaminiki (na primer terfenadin, astemizol, mizolastin), antimalariki (na primer klorokin, halofantrin, lumefantrin), določeni antimikotiki (ketokonazol, z izjemo ketokonazola v šamponu) (glejte tudi poglavje 4.4).

Zdravila, ki povzročajo bradikardijo

Pri bolnikih, ki prejemajo pasireotid sočasno z zdravili, ki povzročajo bradikardijo, kot so antagonisti adrenergičnih receptorjev beta (na primer metoprolol, karteolol, propranolol, sotalol), zaviralci acetilholinesteraze (rivastigmin, fizostigmin), določeni zaviralci kalcijevih kanalčkov (na primer verapamil, diltiazem, bepridil) in določeni antiaritmiki, je treba klinično spremljati frekvenco srčnega utripa, zlasti na začetku zdravljenja (glejte poglavje 4.4).

Insulin in antidiabetiki

V nekaterih primerih je pri sočasni uporabi s pasireotidom treba prilagoditi odmerjanje (zvišati ali znižati odmerke) insulina in antidiabetičnih zdravil (na primer metformina, liraglutida, vildagliptina, nateglinida) (glejte tudi poglavje 4.4).

Nosečnost

Podatkov o uporabi pasireotida pri nosečnicah je malo. Študije na živalih, v katerih so pasireotid odmerjali subkutano, so pokazale vpliv na sposobnost razmnoževanja (glejte poglavje 5.3). Pasireotida ne uporabljajte pri nosečnicah in pri ženskah v rodni dobi, ki ne uporabljajo učinkovite kontracepcije (glejte poglavje 4.4).

Dojenje

Ni znano, ali se pasireotid izloča v materino mleko. Razpoložljivi podatki pri podganah, ki so jim pasireotid odmerjali subkutano, kažejo na izločanje pasireotida v mleko (glejte poglavje 5.3). Med zdravljenjem z zdravilom Signifor je treba prenehati z dojenjem.

Plodnost

Študije na podganah, v katerih so pasireotid odmerjali subkutano, so pokazale vpliv na reproduktivne parametre samic (glejte poglavje 5.3). Klinična pomembnost teh učinkov pri ljudeh ni znana.

Zdravilo Signifor ima lahko blag vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev. Bolnikom je treba svetovati previdnost pri vožnji ali upravljanju strojev, če so med zdravljenjem z zdravilom Signifor utrujeni, omotični ali imajo glavobol.

Povzetek varnostnega profila zdravila

Varnostni profil pasireotida za intramuskularno uporabo je bil podoben kot pri drugih zdravilih iz skupine analogov somatostatina, z izjemo povečane stopnje in pogostnosti hiperglikemije, ki so jo opažali pri intramuskularni uporabi pasireotida. Varnostni profil pasireotida za intramuskularno uporabo je bil večinoma podoben pri obeh indikacijah, torej pri akromegaliji in Cushingovi bolezni.

Akromegalija

Pri akromegaliji ocena varnosti temelji na študijah faze I, II in III pri 491 bolnikih, ki so prejemali pasireotid (419 bolnikov je prejemalo pasireotid za intramuskularno uporabo in 72 pasireotid za subkutano uporabo). Po podatkih o varnosti, združenih iz študij faze III z oznakama C2305 in C2402, so bili najpogostejši (s pogostnostjo ≥1/10) naslednji neželeni učinki (navedeni po pogostnosti): diareja (najpogostejši neželeni učinek v študiji C2305), holelitiaza, hiperglikemija (najpogostejši neželeni učinek v študiji C2402) in sladkorna bolezen. Stopnji neželenih učinkov 3 in 4 po enotnih kriterijih za vrednotenje neželenih učinkov (Common Toxicity Criteria, CTC) sta bili najpogosteje povezani s hiperglikemijo.

Cushingova bolezen

Pri Cushingovi bolezni ocena varnosti oblike za intramuskularno dajanje temelji na podatkih 150 bolnikov, ki so prejemali pasireotid v študiji faze III z oznako G2304 (mediano trajanje izpostavljenosti zdravilu: 57 tednov). Bolniki so bili randomizirani v razmerju 1:1 na prejemanje

začetnih odmerkov bodisi 10 mg ali 30 mg pasireotida z možnostjo zviševanja do najvišjega odmerka 40 mg vsakih 28 dni. Najpogostejši neželeni učinki (s pogostnostjo ≥ 1/10) v študiji faze III z oznako G2304 so bili hiperglikemija, diareja, holelitiaza in sladkorna bolezen. Pogostnost in izraženost neželenih učinkov sta bili pogosto večji pri uporabi višjega začetnega odmerka 30 mg, vendar to ne velja za vse neželene učinke.

Tabelarični pregled neželenih učinkov

Neželeni učinki v preglednici 1 vključujejo dogodke, o katerih so poročali v ključnih študijah oblike za intramuskularno dajanje pri bolnikih z akromegalijo in tistih s Cushingovo boleznijo. Neželeni učinki so navedeni po organskih sistemih v skladu s klasifikacijo MedDRA. V posamezni skupini organskega sistema so neželeni učinki navedeni po pogostnosti. V vsaki pogostnostni skupini so neželeni učinki navedeni po padajoči resnosti. Kategorije pogostnosti so opredeljene takole: zelo pogosti (≥1/10); pogosti (≥1/100 do <1/10); občasni (≥1/1000 do <1/100); neznana (pogostnosti ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov).

Preglednica 1 Neželeni učinki pasireotida za intramuskularno uporabo po prednostnih izrazih

Opis izbranih neželenih učinkov

Motnje metabolizma glukoze Akromegalija

Pri bolnikih z akromegalijo so izmed patoloških laboratorijskih izvidov stopnje 3/4 v dveh študijah faze III največkrat poročali o zvišani vrednosti glukoze v krvi na tešče. V študiji C2305 so o stopnji 3 zvišanja vrednosti glukoze v krvi na tešče poročali pri 9,7 % bolnikov z akromegalijo, ki so prejemali

pasireotid za intramuskularno uporabo, in pri 0,6 % bolnikov, ki so prejemali oktreotid za intramuskularno uporabo. O stopnji 4 so poročali pri 0,6 % bolnikov, ki so prejemali pasireotid za intramuskularno uporabo, in 0 % bolnikov, ki so prejemali oktreotid za intramuskularno uporabo. V študiji C2402 so o stopnji 3 zvišanja vrednosti glukoze v krvi na tešče poročali pri 14,3 % oziroma 17,7 % bolnikov z akromegalijo, ki so prejemali pasireotid za intramuskularno uporabo v odmerku 40 mg oziroma v odmerku 60 mg, in pri nobenem od bolnikov iz aktivne kontrolne skupine. Pri dveh bolnikih, ki pred tem še nista bila zdravljena, so poročali o pojavu nujnih stanj zaradi hiperglikemije

(diabetični ketoacidozi in diabetični hiperglikemični komi) po zvišanju odmerka pasireotida na 60 mg; v enem primeru je šlo za bolnika z nezdravljeno hiperglikemijo in HbA1c >8 % pred začetkom zdravljenja s pasireotidom in v drugem primeru za bolnika z nezdravljeno hiperglikemijo in s koncentracijo glukoze na tešče 359 mg/dl. V obeh študijah sta povprečna vrednost glukoze v krvi na tešče in povprečna vrednost HbA1c dosegli najvišje vrednosti v prvih treh mesecih zdravljenja s pasireotidom za intramuskularno uporabo. Pri bolnikih, ki pred tem še niso bili zdravljeni

(študija C2305), je bilo povprečno absolutno zvišanje vrednosti glukoze v krvi na tešče in vrednosti HbA1c približno enako pri večini načrtovanih meritev pri vseh bolnikih, ki so prejemali pasireotid za intramuskularno uporabo, ne glede na izhodiščne vrednosti.

V dveh ključnih študijah pri bolnikih z akromegalijo so opažali višjo stopnjo in večjo pogostnost hiperglikemije pri intramuskularni uporabi zdravila Signifor kot pri uporabi primerjalnih zdravil (oktreotida za intramuskularno uporabo ali lanreotida za globoko subkutano injiciranje). V analizi združenih podatkov dveh ključnih študij je skupna pogostnost vseh s hiperglikemijo povezanih neželenih učinkov znašala 58,6 % (za vse stopnje) oziroma 9,9 % (za stopnji 3 in 4 po kriterijih CTC) pri uporabi zdravila Signifor za intramuskularno uporabo v primerjavi z 18,0 % (za vse stopnje) oziroma 1,1 % (za stopnji 3 in 4 po kriterijih CTC) pri uporabi primerjalnega zdravila. V ključni študiji z bolniki, pri katerih bolezen ni bila ustrezno urejena s katerim od drugih analogov somatostatina, je bil delež bolnikov, ki pred tem niso prejemali antidiabetikov, v času študije pa so se morali začeti zdraviti z njimi, 17,5 % v skupini z zdravilom Signifor 40 mg in 16,1 % v skupini z zdravilom Signifor 60 mg v primerjavi z 1,5 % v skupini s primerjalnim zdravilom. V ključni študiji z bolniki, ki pred tem še niso bili zdravljeni, je delež bolnikov, ki so se morali začeti zdraviti z antidiabetiki v času študije, znašal 36 % v skupini z zdravilom Signifor v primerjavi s 4,4 % v skupini s primerjalnim zdravilom.

Cushingova bolezen

Pri bolnikih s Cushingovo boleznijo je bila zvišana vrednost glukoze v plazmi na tešče (fasting plasma glucose, FPG) najpogosteje prijavljeni patološki laboratorijski izvid stopnje 3 po kriterijih CTC (pri 14,7 % bolnikov) v študiji faze III z oznako G2304, pri čemer niso poročali o nobenem primeru patološkega izvida stopnje 4. Pri bolnikih, ki so imeli ob vstopu v študijo normalne vrednosti glukoze v krvi, je bilo povprečno zvišanje vrednosti HbA1c manj izrazito kot pri bolnikih s predstopnjo sladkorne bolezni ali sladkorno boleznijo. Povprečne vrednosti glukoze v plazmi na tešče so se v prvem mesecu zdravljenja pogosto zvišale, v naslednjih mesecih pa so opažali njihovo znižanje in stabilizacijo. Zvišanja vrednosti glukoze v plazmi na tešče in HbA1c so bila odvisna od višine odmerka, vrednosti pa so se po prekinitvi odmerjanja intramuskularnega pasireotida večinoma znižale, a so ostale višje od izhodiščnih. Skupna pogostnost vseh s hiperglikemijo povezanih neželenih učinkov je bila 75,3 % (za vse stopnje) oziroma 22,7 % (za stopnjo 3 po kriterijih CTC). Zaradi hiperglikemije kot neželenega učinka so sodelovanje v študiji prekinili 3 bolniki (2,0 %), zaradi sladkorne bolezni pa 4 bolniki (2,7 %).

Zvišanje vrednosti glukoze v krvi na tešče in vrednosti HbA1c, ki so ga opažali pri zdravljenju s

pasireotidom za intramuskularno uporabo, je po prekinitvi zdravljenja izzvenelo.

Pri bolnikih, ki prejemajo zdravilo Signifor, je priporočeno spremljanje vrednosti glukoze v krvi

(glejte poglavje 4.4).

Bolezni prebavil

Pri uporabi zdravila Signifor so pogosto poročali o boleznih prebavil. Ti učinki so bili običajno nizke stopnje, zdravstveni posegi pa zaradi njih niso bili potrebni in so se z nadaljevanjem zdravljenja izboljšali. Pri bolnikih z akromegalijo, pri katerih bolezen ni bila ustrezno urejena, so bolezni prebavil

opažali manj pogosto kot pri bolnikih, ki predhodno še niso bili zdravljeni.

Reakcije na mestu injiciranja

V študijah faze III so bile reakcije na mestu injiciranja (na primer bolečina na mestu injiciranja in neprijeten občutek na mestu injiciranja) večinoma stopnje 1 ali 2. Pogostnost takih dogodkov je bila največja v prvih 3 mesecih zdravljenja. V študijah akromegalije so bili ti dogodki primerljivi med bolniki, ki so prejemali pasireotid za intramuskularno uporabo, in tistimi, ki so prejemali oktreotid za intramuskularno uporabo, pri tem pa so bili pri bolnikih, pri katerih bolezen ni bila ustrezno urejena, manj pogosti kot pri bolnikih, ki predhodno še niso bili zdravljeni.

Podaljšanje intervala QT

V študiji akromegalije z oznako C2305 je bil delež bolnikov, pri katerih je na novo prišlo do pomembnega podaljšanja intervalov QT/QTc, približno enak v skupini bolnikov s pasireotidom za intramuskularno uporabo in v skupini bolnikov z oktreotidom za intramuskularno uporabo v času do navzkrižne zamenjave študijskih zdravil. Opaznih izrednih vrednosti je bilo pri tem le malo. O intervalu QTcF, daljšem od 480 ms so poročali pri 3 bolnikih iz skupine s pasireotidom za intramuskularno uporabo in pri 2 bolnikih iz skupine z oktreotidom za intramuskularno uporabo. O podaljšanju intervala QTcF za več kot 60 ms od izhodiščne vrednosti so za zgoraj navedeni skupini poročali pri 2 bolnikih v primerjavi z enim. V študiji C2402 je bila edina opazna izredna vrednost trajanje intervala QTcF več kot 480 ms pri enem bolniku iz skupine s pasireotidom za intramuskularno uporabo v odmerku 40 mg. V študiji Cushingove bolezni z oznako G2304 so o intervalu QTcF, daljšem od 480 ms, poročali pri 2 bolnikih. Intervalov QTcF s trajanjem > 500 ms niso opažali v nobeni od ključnih študij.

Jetrni encimi

Pri uporabi analogov somatostatina so poročali o prehodnem zvišanju vrednosti jetrnih encimov, kar so opažali tudi pri zdravih osebah in bolnikih, ki so v kliničnih študijah prejemali pasireotid. Zvišanja vrednosti jetrnih encimov so bila večinoma asimptomatska in nizke stopnje ter so z nadaljevanjem zdravljenja povsem izzvenela. Pri zdravljenju s subkutano obliko zdravila so opažali nekaj primerov sočasno zvišanih vrednosti ALT nad 3-kratnik ZMN in vrednosti bilirubina nad 2-kratnik ZMN, česar pa niso opažali pri bolnikih, ki so prejemali pasireotid za intramuskularno uporabo. V vseh opaženih primerih so sočasno zvišanje vrednosti ugotovili v prvih desetih dneh zdravljenja. Po prekinitvi zdravljenja so bolniki okrevali brez kliničnih posledic, izvidi testov jetrne funkcije pa so se vrnili na izhodiščne vrednosti.

Pred in med zdravljenjem z zdravilom Signifor je priporočeno spremljanje vrednosti jetrnih encimov

(glejte poglavje 4.4), in sicer v skladu s kliničnimi potrebami.

Encimi trebušne slinavke

Pri bolnikih, ki so v kliničnih študijah prejemali pasireotid, so opažali asimptomatsko zvišanje vrednosti lipaze in amilaze. Zvišanja so bila večinoma nizke stopnje in so z nadaljevanjem zdravljenja povsem izzvenela. Vnetje trebušne slinavke je možen neželeni učinek pri uporabi analogov somatostatina, in sicer zaradi povezave med holelitiazo in akutnim vnetjem trebušne slinavke.

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.

V primeru prevelikega odmerjanja je priporočeno začeti z ustreznim podpornim zdravljenjem v skladu z bolnikovim kliničnim stanjem, dokler simptomi niso odpravljeni.